ТАДЕКС

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ТАДЕКС

(TADEX)

Склад:

діюча речовина: тадалафіл;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить тадалафілу 5 мг або 20 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат, опадрай II 32K14834 (лактози моногідрат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), тріацетин, заліза оксид червоний (Е 172)).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості.

для 5 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору, круглої форми, з тисненням «S60» з одного боку та гладкі з іншого;

для 20 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору, капсулоподібної форми, з тисненням «S55» з одного боку та гладкі з іншого.

 

Фармакотерапевтична група. Засоби для лікування порушень ерекції. Тадалафіл.

Код АТХ G04B E08.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Тадалафіл є селективним оборотним інгібітором циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) – специфічної фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ 5). Коли сексуальна стимуляція спричиняє локальне вивільнення оксиду азоту, інгібування ФДЕ 5 тадалафілом продукує підвищені рівні цГМФ у печеристому тілі. Це призводить до релаксації гладких м’язів і припливу крові до тканин статевого члена, створюючи тим самим ерекцію. Тадалафіл не діє без сексуальної стимуляції.

Ефект інгібування концентрації цГМФ у печеристому тілі також спостерігається у гладких м’язах простати, сечовому міхурі та їх судинах, що переносять кров до вищевказаних органів. Судинна релаксація, яка при цьому виникає, призводить до підвищення перфузії крові та може  бути причиною зменшення симптомів доброякісної гіперплазії передміхурової залози. Ці судинні ефекти можуть бути доповнені інгібуванням активності аферентних нервів сечового міхура та релаксацією гладких м’язів простати і сечового міхура.

Фармакодинамічні ефекти.

Дослідження in vitro показали, що тадалафіл є селективним інгібітором ФДЕ 5. ФДЕ 5 – фермент, який був знайдений у гладких м’язах печеристого тіла, судинних і вісцеральних гладких м’язах, скелетних м’язах, тромбоцитах, нирках, легенях і мозочку. Вплив тадалафілу на ФДЕ 5 сильніший, ніж на інші фосфодіестерази. Дія тадалафілу на ФДЕ 5 у 10 000 разів перевищує його вплив на ферменти ФДЕ 1, ФДЕ 2 і ФДЕ 4, що є наявними у серці, мозку,  судинах, печінці,  лейкоцитах,  скелетній  мускулатурі та інших органах. Тадалафіл у 10000  разів потужніший щодо ФДЕ 5 порівняно із ФДЕ 3, що є ферментом, наявним у серці та кровоносних судинах. Ця селективність щодо ФДЕ 5 порівняно із ФДЕ 3 важлива, оскільки ФДЕ 3 є ферментом, який відіграє певну роль у скороченні серцевого м’яза. Крім того, тадалафіл приблизно у 700 разів потужніший щодо ФДЕ 5 порівняно із ФДЕ 6, що є ферментом, наявним у сітківці і відповідальним за фототрансдукцію. Тадалафіл також у 10000 разів потужніший щодо ФДЕ 5 порівняно із ФДЕ 7, ФДЕ 8, ФДЕ 9 і ФДЕ 10.

Клінічна ефективність та безпека.

Тадалафіл, введений здоровим добровольцям, не виявляв істотної різниці порівняно з плацебо за показниками систолічного та діастолічного артеріального тиску у положенні пацієнта лежачи (середнє максимальне зниження 1,6/0,8 мм рт. ст. відповідно), систолічного та діастолічного артеріального тиску у положенні пацієнта стоячи (середнє максимальне зниження 0,2/4,6 мм рт. ст. відповідно) та істотної зміни частоти серцевих скорочень.

У ході дослідження впливу тадалафілу на зір з використанням тесту оцінки кольорового сприйняття Farnsworth-Munsell 100 Hue було встановлено, що тадалафіл не погіршує розпізнавання кольорів (синій/зелений). Отримані дані клінічного дослідження підтверджують низьку спорідненість тадалафілу щодо ФДЕ 6 порівняно з ФДЕ 5. У ході всіх клінічних досліджень рідко (< 0,1 %) повідомляли про зміни в розпізнаванні кольорів.

Було проведено три клінічних дослідження з участю чоловіків для оцінки потенційного впливу на сперматогенез тадалафілу в дозі 10 мг (одне дослідження тривалістю 6 місяців) та в дозі 20 мг (одне дослідження тривалістю 6 місяців і одне — тривалістю 9 місяців) при частоті прийому 1 раз/добу. У ході двох із трьох досліджень спостерігалося клінічно незначуще зниження кількості та концентрації сперми, асоційоване з прийомом тадалафілу. Ці ефекти не були пов’язані зі змінами інших характеристик, таких як рухливість сперматозоїдів, морфологія та рівень фолікулостимулюючого гормону в крові.

Еректильна дисфункція.

Тадалафіл у дозах від 2 мг до 100 мг оцінювався у ході 16 клінічних досліджень з участю 250 пацієнтів, які включали пацієнтів з еректильною дисфункцією різної тяжкості (помірна, середньої тяжкості, значна), різної етіології, пацієнтів різного віку (від 21 до 86 років) та різних етнічних груп. У більшості пацієнтів еректильна дисфункція спостерігалася протягом не менше, ніж 1 року. У ході первинних досліджень ефективності коефіцієнт покращення стану становив 81 % у групі тадалафілу порівняно з 35 % у групі плацебо. Крім того, у пацієнтів з еректильною дисфункцією різних ступенів тяжкості повідомляли про покращення стану під час прийому тадалафілу (коефіцієнт успішних спроб становив 86 %, 83 % та 72 % у пацієнтів з еректильною дисфункцією помірної, середньої та значної тяжкості відповідно порівняно з 45 %, 42 % та 19 % у групі плацебо). У ході первинних досліджень ефективності коефіцієнт успішних спроб становив 75 % у групі тадалафілу порівняно з 32 % у групі плацебо.

У ході дослідження тривалістю 12 тижнів з участю 186 пацієнтів (142 пацієнти отримували тадалафіл, 44 пацієнти – плацебо) із вторинною еректильною дисфункцією відносно пошкодження спинного мозку тадалафіл виявляв значне покращення еректильної функції, а у середньому коефіцієнт успішних спроб при прийомі тадалафілу в дозі 10 мг або 20 мг (підбір дози, застосування за потреби) становив 48 % у групі тадалафілу, порівняно з 17 % у групі плацебо.

Доброякісна гіперплазія передміхурової залози.

Застосування тадалафілу досліджували у ході чотирьох клінічних досліджень, що тривали
12 тижнів, з участю 1500 пацієнтів із симптомами доброякісної гіперплазії передміхурової залози. У ході цих клінічних досліджень тадалафілу в дозі 5 мг продемонстрував покращення стану пацієнта за загальною міжнародною шкалою простатичних симптомів (МШПС) порівняно з плацебо (оцінки покращення за МШПС при прийомі тадалафілу у дозі 5 мг  становлять –4,8, –5,6, –6,1 та –6,3,  порівняно з  –2,2, –3,6 –3,8, –4,2 у разі прийому плацебо). Покращення стану пацієнта за загальною міжнародною шкалою простатичних симптомів (МШПС) спостерігалося вже після 1 тижня лікування. В одному з клінічних досліджень, де як активний компаратор також  був включений тамсулозин у дозі 0,4 мг, оцінки покращення за МШПС при прийомі тадалафілу у дозі 5 мг, тамсулозину та плацебо становили –6,3, –5,7 –4,2 відповідно.

У ході одного з цих досліджень оцінювали як покращення еректильної функції, так і послаблення симптомiв доброякісної гіперплазії передміхурової залози у пацієнтів, які мали обидва стани. Покращення еректильної функції за міжнародним індексом оцінки еректильної функції та за міжнародною шкалою простатичних симптомів становило 6,5 та –6,1 у разі прийому тадалафілу в дозі 5 мг порівняно з 1,8 та –3,8 у групі плацебо відповідно. У середньому відсоток успішних спроб статевого акту на одну особу в дослідженні становив 71,9 % у групі прийому тадалафілу в дозуванні 5 мг, а в групі плацебо — 48,3 %.

Підтримка досягнутого ефекту тадалафілу оцінювалася у ході додаткового відкритого дослідження, за результатами якого було встановлено, що покращення за загальною міжнародною шкалою простатичних симптомів, що спостерігалося протягом 12 тижнів, зберігається додатково до 1 року після лікування тадалафілом у дозі 5 мг.

Діти.

Було проведено одне дослідження з участю дітей з м’язовою дистрофією Дюшена (МДД), у якому підтверджених доказів ефективності не було продемонстровано. Це дослідження ефективності тадалафілу було рандомізованим подвійним сліпим плацебо-контрольованим у трьох паралельних групах з участю 331 дитини чоловічої статі віком від 7 до 14 років з МДД, які одночасно отримували терапію кортикостероїдами. Дослідження включало 48-тижневий подвійний сліпий період, під час якого пацієнти були розділені на групи прийому тадалафілу 0,3 мг/кг, тадалафілу 0,6 мг/кг або плацебо щоденно. Тадалафіл не продемонстрував ефективності у первинній кінцевій точці щодо сповільнення зниження швидкості ходьби, виміряної за зміною дистанції у тесті з 6-хвилинною ходьбою (ТШХ). Зміна середнього значення дистанції у ТШХ, розрахованого за методом найменших квадратів, на 48 тижні становила 51,0 м у групі плацебо порівняно з 64,7 м у групі тадалафілу 0,3 мг/кг (р=0,307) та 59,1 м у групі тадалафілу 0,6 мг/кг (р=0,538). Підтверджену ефективність також не було виявлено і під час повторних аналізів результатів даного дослідження. Загальні результати з безпеки, отримані в цьому дослідженні, в цілому відповідали відомому профілю безпеки тадалафілу та небажаним явищам, очікуваним у педіатричній популяції МДД при лікуванні кортикостероїдами.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Тадалафіл добре всмоктується після прийому внутрішньо. Середня максимальна концентрація у плазмі (С_max) крові досягається в середньому через 2 години після прийому. Абсолютна біодоступність тадалафілу після прийому перорально не встановлювалась.

Швидкість і ступінь всмоктування тадалафілу не залежать від вживання їжі, тому Тадекс можна приймати з їжею або без. Час уведення дози (ранок або вечір) не мав клінічно значущого впливу на швидкість і ступінь всмоктування.

Розподіл. Середній об’єм розподілу становить приблизно 63 л, вказуючи на те, що тадалафіл розподіляється у тканини. При терапевтичних концентраціях 94 % тадалафілу у плазмі крові зв’язано з протеїнами. На зв’язування з протеїнами не впливає порушення ниркової функції.

Менше 0,0005 % уведеної дози було виявлено у спермі здорових добровольців.

Метаболізм. Тадалафіл переважно метаболізується ізоформою 3А4 цитохрому Р450 (CYP). Основним циркулюючим метаболітом є метилкатехолглюкуронід. Цей метаболіт має активність відносно ФДЕ 5 у 13000 разів менше, ніж тадалафіл. Таким чином очікується, що метаболіт не буде проявляти клінічної активності у концентраціях, що спостерігаються.

Виведення. Кліренс перорального тадалафілу становить 2,5 л/годину, а середній період напіввиведення – 17,5 години у здорових добровольців. Тадалафіл виводиться переважно у вигляді неактивних метаболітів, більшою мірою з фекаліями (приблизно 61 % дози) і меншою – із сечею (майже 36 % дози).

Лінійність/нелінійність фармакокінетики. Фармакокінетика тадалафілу у здорових добровольців лінійно пропорційна часу і дозі. У діапазоні доз від 2,5 до 20 мг площа під кривою «концентрація-час» (AUC) підвищується пропорційно дозі. Постійна концентрація у плазмі крові досягається протягом 5 днів при щоденному прийомі 1 раз на добу.

Фармакокінетика препарату однакова у пацієнтів з еректильною дисфункцією та у пацієнтів без неї.

Окремі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Здорові добровольці  літнього віку (віком від 65 років) мали нижчі значення кліренсу тадалафілу при прийомі внутрішньо, що призводило до підвищення на 25 % експозиції (AUC) порівняно зі здоровими добровольцями віком 19-45 років. Цей віковий ефект не є клінічно значущим і не потребує регулювання дози.

Ниркова недостатність. У процесі досліджень із клінічної фармакології із застосуванням разової дози тадалафілу (5–20 мг) AUC тадалафілу майже подвоїлася у пацієнтів зі слабкою (кліренс креатиніну від 51 до 80 мл/хв) або помірною (кліренс креатиніну від 31 до 50 мл/хв) нирковою недостатністю, також у пацієнтів з останньою стадією ниркової хвороби на діалізі. У пацієнтів, які знаходилися на гемодіалізі, С_max була на 41 % вища, ніж у здорових добровольців.

Впливом гемодіалізу на виведення тадалафілу можна знехтувати.

Печінкова недостатність Експозиція тадалафілу (AUC) у пацієнтів зі слабкою та помірною печінковою недостатністю (класи А та В за шкалою Чайлда–П’ю) є порівнянною з експозицією у здорових добровольців при застосуванні дози 10 мг. Дані щодо безпечності призначення тадалафілу пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда–П’ю) обмежені. Немає даних щодо застосування тадалафілу в дозі один раз на добу пацієнтам із печінковою недостатністю. Лікар повинен уважно оцінити індивідуальні переваги/ризики призначення Тадексу в дозуванні один раз на добу.

Пацієнти, хворі на цукровий діабет. Експозиція тадалафілу (AUC) у хворих на цукровий діабет була приблизно на 19 % нижча, ніж значення AUC у здорових добровольців. Ця різниця в експозиції не потребує регулювання дози.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Для дозування 5 мг. Лікування еректильної дисфункції у дорослих чоловіків. Препарат ефективний для лікування еректильної дисфункції при наявності статевої стимуляції.

Лікування симптомів доброякісної гіперплазії передміхурової залози у дорослих чоловіків.

Для дозування 20 мг. Лікування еректильної дисфункції у дорослих чоловіків. Препарат ефективний при наявності статевої стимуляції.

Тадекс не показаний для застосування жінкам.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до тадалафілу або до будь-якого іншого компонента препарату.

Відомо, що тадалафіл має властивість посилювати гіпотензивний ефект нітратів. Вважається, що це є наслідком комбінованого впливу ефектів нітратів та тадалафілу на шлях оксид азоту/цГМФ. Таким чином, тадалафіл протипоказаний пацієнтам, які застосовують органічні нітрати у будь-якій лікарській формі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Тадекс не слід застосовувати чоловікам із серцевими захворюваннями, для яких статева активність є небажаною. Лікарі повинні зважати на потенційний серцевий ризик статевої активності для пацієнтів з уже наявними серцево-судинними захворюваннями.

Нижчезазначені групи пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями не були включені у клінічні дослідження, тому застосування тадалафілу для них протипоказане:

- пацієнти з інфарктом міокарда протягом останніх 90 днів;

- пацієнти з нестабільною стенокардією або стенокардією, що виникає під час статевих актів;

- пацієнти із серцевою недостатністю, що відповідає класу 2 або вище за класифікацією Нью-Йоркської Асоціації Серця, протягом останніх 6 місяців;

- пацієнти з неконтрольованими аритміями, артеріальною гіпотензією (< 90/50 мм рт. ст.) або неконтрольованою гіпертензією;

- пацієнти після інсульту, що стався протягом останніх 6 місяців.

Тадекс протипоказаний пацієнтам із втратою зору одного ока в результаті неартеріальної передньої ішемічної оптичної нейропатії (НАПІОН) незалежно від того, чи було це пов’язано із попереднім впливом інгібіторів ФДЕ 5 (див. розділ «Особливості застосування»).

Супутнє застосування інгібіторів ФДЕ 5, у тому числі тадалафілу, зі стимуляторами гуанілатциклази, такими як ріоцигуат, протипоказано, оскільки потенційно це може призвести до симптоматичної гіпотензії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження щодо взаємодій було проведено для дозувань 10 мг та 20 мг, дані вказані нижче.

Клінічно значуща взаємодія при застосуванні вищих доз не може бути виключена, якщо така спостерігалася при застосуванні тадалафілу в нижчих дозах (10 мг).

Вплив інших лікарських засобів на тадалафіл.

Інгібітори цитохрому CYP450.

Тадалафіл метаболізується переважно CYP3A4. Селективний інгібітор CYP3A4 — кетаконазол

(200 мг щоденно) — збільшує площу під кривою «концентрація — час» (AUC) тадалафілу (10 мг) у 2 рази та С_max на 15 % щодо значень AUC і С_max одного тадалафілу. Кетоконазол (400 мг на добу) збільшує площу під кривою «концентрація — час» (AUC) тадалафілу (20 мг) у 4 рази, а С_max — на 22 %. Ритонавір, інгібітор протеаз (200 мг двічі на добу), що інгібує CYP3A4, CYP2С9, CYP2С19 та CYP2D6, збільшує площу під кривою «концентрація — час» (AUC) тадалафілу (20 мг) у 2 рази, не змінюючи С_max. Хоча специфічні взаємодії не були досліджені, інші інгібітори протеази, такі як саквінавір та інші інгібітори CYP3A4, такі як еритроміцин, кларитроміцин, ітраконазол та грейпфрутовий сік, слід призначати з обережністю, оскільки очікується, що при сумісному застосуванні вони підвищуватимуть концентрацію тадалафілу у плазмі крові (див. розділ «Особливості застосування»). Як наслідок, може підвищуватись частота виникнення побічних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»).

Транспортери.

Вплив транспортерів, наприклад p-глікопротеїнів,  на розподіл тадалафілу невідомий. Таким чином, існує імовірність лікарської взаємодії, опосередкованої інгібуванням транспортерів.

Індуктори цитохрому CYP450.

Індуктор CYP3A4 рифампіцин знижує величину AUC тадалафілу на 88 % порівняно зі значенням AUC при прийомі лише тадалафілу (10 мг). Можна припустити, що таке зниження концентрації призведе до зниження ефективності тадалафілу. Супутнє застосування інших індукторів CYP3A4, таких як фенобарбітал, фенітоїн та карбамазепін, також може знижувати концентрацію тадалафілу у плазмі крові.

Вплив тадалафілу на інші лікарські препарати.

Нітрати. У ході клінічних досліджень тадалафіл (5 мг, 10 мг, 20 мг) виявляв властивість посилювати гіпотензивні ефекти нітратів. Таким чином, застосування Тадексу пацієнтам, які отримують лікування органічними нітратами у будь-якій формі, протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Якщо для пацієнта, якому призначено тадалафіл у будь-якій дозі (2,5-20 мг), застосування нітратів є медичною необхідністю при загрозливому для життя стані, то перед застосуванням препаратів нітратів має минути не менше 48 годин після останнього прийому препарату. У такому випадку застосування нітратів повинно відбуватися під пильним медичним наглядом із належним моніторингом гемодинамічних показників.

Антигіпертензивні препарати (в тому числі блокатори кальцієвих каналів).

Під час сумісного призначення тадалафілу (у дозуванні 5 мг один раз на добу або у вигляді разової дози по 20 мг) із блокатором α-адренорецепторів доксазозином (4–8 мг на добу) спостерігалося значне посилення гіпотензивного ефекту останнього. Цей ефект триває до 12 годин і може проявлятися окремими симптомами, в тому числі у вигляді запаморочення. Така комбінація препаратів не рекомендується до застосування (див. розділ «Особливості застосування»).

У ході досліджень взаємодії з участю обмеженої кількості здорових добровольців не повідомляли про вищевказані ефекти при сумісному застосуванні з алфузозином або тамсулозином. Слід з обережністю призначати тадалафіл пацієнтам, які отримують лікування будь-якими блокаторами

α-адренорецепторів, особливо особам літнього віку. Лікування слід розпочинати з мінімального дозування та поступово збільшувати дозу. У ході досліджень клінічної фармакодинаміки вивчали потенціал тадалафілу посилювати гіпотензивні ефекти основних антигіпертензивних препаратів. Досліджували основні класи препаратів: блокатори кальцієвих каналів (амлодипін), інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (еналаприл), блокатори β-адренорецепторів (метопролол), тіазидні діуретики (бендрофлуазид) та блокатори рецепторів ангіотензину II (самостійно та в комбінації з тіазидними діуретиками, блокаторами кальцієвих каналів, блокаторами β-адренорецепторів та/або блокаторами α-адренорецепторів). Тадалафіл (у дозі 10 мг, крім досліджень взаємодії з блокаторами рецепторів ангіотензину II та амлодипіну, де вивчали ефект дози 20 мг) не виявляв значущої взаємодії із вищеперерахованими класами лікарських засобів. У ході іншого дослідження клінічної фармакології досліджували супутнє застосування тадалафілу (в дозі 20 мг) з декількома гіпотензивними препаратами (до чотирьох). У пацієнтів, які приймали декілька антигіпертензивних засобів, зміни артеріального тиску залежали від рівня контролю артеріального тиску. Таким чином, у пацієнтів з добре контрольованою гіпертензією зниження тиску було незначним та відповідало такому у здорових добровольців. У пацієнтів з важкоконтрольованою артеріальною гіпертензією спостерігалося більше зниження артеріального тиску, хоча  у більшості пацієнтів таке зниження тиску не супроводжувалося гіпотензивними симптомами. У пацієнтів, які отримують супутню терапію антигіпертензивними лікарськими засобами, застосування тадалафілу в дозі 20 мг може призводити до зниження артеріального тиску, яке (крім випадку супутнього застосування з блокаторами α-адренорецепторів) загалом є незначним та клінічно незначущим. Аналіз даних третьої фази клінічного дослідження не виявив різниці у побічних реакціях, що виникали у пацієнтів, які отримували лікування тадалафілом із супутнім застосуванням антигіпертензивних засобів та лікування тільки тадалафілом. Незважаючи на це, необхідно надавати відповідні рекомендації щодо можливого зниження артеріального тиску пацієнтам, які лікуються гіпотензивними лікарськими засобами та Тадексом.

Ріоцигуат.

У ході доклінічних досліджень був виявлений адитивний гіпотензивний ефект при супутньому прийомі інгібіторів ФДЕ 5 з ріоцигуатом. У ході клінічних досліджень було виявлено, що ріоцигуат посилює гіпотензивну дію інгібіторів ФДЕ 5. Не було доказів сприятливого клінічного ефекту цієї комбінації у досліджуваній популяції. Супутнє застосування ріоцигуату з інгібіторами ФДЕ 5, в тому числі тадалафілом, протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Інгібітори 5-α-редуктази.

У ході клінічного дослідження, в якому порівнювали сумісне застосування тадалафілу у дозі 5 мг та фінастериду у дозі 5 мг із прийомом плацебо та фінастериду у дозі 5 мг для усунення симптомів доброякісної гіперплазії передміхурової залози, не було виявлено жодних нових побічних реакцій. Проте, оскільки дослідження взаємодії лікарських засобів з метою оцінки ефектів тадалафілу та інгібіторів 5-α-редуктази не проводили, слід з обережністю призначати тадалафіл пацієнтам, які отримують лікування інгібіторами 5-α-редуктази.

CYP1А2 субстрати (наприклад теофілін).

У ході дослідження клінічної фармакології при прийомі тадалафілу (в дозі 10 мг) з теофіліном (неселективним інгібітором фосфодіестерази) не спостерігалося ніякої фармакокінетичної взаємодії. Єдиним фармакодинамічним ефектом було незначне підвищення серцевого ритму. Необхідно враховувати можливість виникнення цього ефекту при сумісному застосуванні тадалафілу та теофіліну, незважаючи на те, що він є незначним та не має клінічної значущості.

Етинілестрадіол та тербуталін.

Тадалафіл підвищував біодоступність пероральних лікарських форм з етинілестрадіолом. Таке збільшення біодоступності можна очікувати при сумісному застосуванні з тербуталіном (перорально), хоча клінічні наслідки цієї комбінації невідомі.

Алкоголь.

Алкоголь (середня максимальна концентрація 0,08 %) не впливав на супутнє застосування тадалафілу (в дозі 10 або 20 мг). Також не спостерігалося змін концентрації тадалафілу протягом наступних 3 годин після одночасного прийому алкоголю з тадалафілом. Алкоголь застосовували таким чином, щоб досягнути максимального рівня абсорбції алкоголю (прийом натще після нічного голодування та без прийому їжі протягом 2 годин після застосування алкоголю). Прийом тадалафілу (в дозі 20 мг) не призводив до статистично значущого зниження середніх значень артеріального тиску на тлі прийому алкоголю (0,7 г/кг або приблизно 180 мл 40 % алкоголю (горілки) чоловіком з масою тіла 80 кг), проте у деяких пацієнтів спостерігалося постуральне запаморочення і ортостатична гіпотензія. Прийом тадалафілу на тлі нижчих доз алкоголю (0,6 г/кг) не спричиняв гіпотензію, а запаморочення спостерігалося з тією ж частотою, що і при прийомі тільки алкоголю. Вплив алкоголю на пізнавальні функції не посилювався при супутньому застосування тадалафілу (в дозі 10 мг).

Лікарські засоби, що метаболізуються з участю цитохрому Р450.

Не очікується, що тадалафіл спричинятиме клінічно значуще інгібування або індукування кліренсу лікарських засобів, що метаболізуються ізоформами CYP450. У ході клінічних досліджень було доведено, що тадалафіл не інгібує і не індукує ізоформи CYP450, в т. ч. CYP3А4, CYP1А2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 та CYP2C19.

CYP2С9 субстрати (наприклад R-варфарин).

Тадалафіл (у  дозі  10 мг  та  20 мг)  не  мав  клінічно  значущого ефекту на експозицію (AUC)

S-варфарину або R-варфарину (CYP2С9 субстрати), а також не мав впливу на протромбіновий час, індукований варфарином.

Аспірин.

Тадалафіл (у дозі 10 мг та 20 мг) не потенціював збільшення часу кровотечі, спричиненої ацетилсаліциловою кислотою.

Протидіабетичні лікарські засоби.

Специфічних досліджень взаємодії тадалафілу із протидіабетичними лікарськими засобами не проводили.

 

Особливості застосування.

Перед початком лікування препаратом Тадекс.

Перед застосуванням препарату лікарю слід зібрати медичний анамнез і провести обстеження фізичного стану пацієнта, визначити потенційні першопричини еректильної дисфункції і доброякісної гіперплазії передміхурової залози та призначити відповідний курс лікування.

Перед початком будь-якого лікування еректильної дисфункції лікарі повинні зважати на стан серцево-судинної системи пацієнтів, оскільки існує певний ступінь серцевого ризику, асоційований зі статевою активністю. Тадалафіл має судинорозширювальний ефект, що може призводити до незначного та транзиторного зниження артеріального тиску (див. розділ «Фармакологічні властивості») та потенціювання гіпотензивного ефекту нітратів (див. розділ «Протипоказання»).

Перед початком терапії тадалафілом симптомів доброякісної гіперплазії передміхурової залози необхідно обстежити пацієнта для виключення можливої карциноми передміхурової залози та ретельно оцінити стан серцево-судинної системи (див. розділ «Протипоказання»).

Оцінка еректильної дисфункції повинна включати визначення потенційної першопричини та її належне лікування після відповідного медичного обстеження. Невідомо, чи є ефективним Тадекс для пацієнтів, які перенесли операцію на тазових кістках або радикальну простатектомію без збереження нервів.

Серцево-судинна система.

У постмаркетинговий період та/або у ході клінічних досліджень повідомляли про серйозні явища з боку серцево-судинної системи, в тому числі про інфаркт міокарда, раптову серцеву смерть, нестабільну стенокардію, шлуночкову аритмію, порушення мозкового кровообігу, транзиторну ішемічну атаку, біль у грудях, серцебиття та тахікардію. Більшість пацієнтів, у яких спостерігалися такі побічні реакції, мали фактори ризику з боку серцево-судинної системи. У той же час наразі неможливо точно встановити, чи вищевказані явища пов’язані з факторами ризику, застосуванням Тадекс, статевою активністю пацієнтів або з комбінацією цих чи інших факторів.

У пацієнтів, які отримують супутнє лікування антигіпертензивними засобами, тадалафіл може посилити зниження артеріального тиску. Якщо розпочато щоденну терапію Тадексом, слід розглянути клінічну необхідність підбору дози антигіпертензивної терапії.

Необхідно з обережністю призначати Тадекс пацієнтам, які приймають α₁-блокатори, тому що у деяких пацієнтів одночасний прийом цих препаратів може призвести до симптоматичної гіпотензії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Не рекомендується комбіноване застосування тадалафілу та доксазозину.

Органи зору.

Повідомляли про випадки погіршення зору та неартеріальну передню ішемічну оптичну нейропатію (НАПІОН) під час застосування препарату та інших інгібіторів ФДЕ 5. Аналіз даних обзерваційних досліджень показав підвищення ризику розвитку гострої НАПІОН у чоловіків з еректильною дисфункцією після застосування тадалафілу або інших інгібіторів ФДЕ 5. Оскільки підвищення такого розвитку може виникнути у всіх пацієнтів, які застосовують тадалафіл, лікар повинен попередити пацієнта про необхідність негайного припинення застосування тадалафілу та звернення за медичною допомогою у разі раптової втрати зору (див. розділ «Протипоказання»).

Погіршення або раптова втрата слуху.

Повідомляли про випадки раптової втрати слуху після застосування тадалафілу. Незалежно від того, чи були наявні інші фактори ризику (такі як вік, наявність діабету, гіпертензії та випадки втрати слуху в анамнезі), пацієнтів потрібно попередити про необхідність припинення застосування тадалафілу та звернення за медичною допомогою у разі раптового погіршення або втрати слуху.

Ниркова та печінкова недостатність.

Щоденне застосування препарату Тадекс не рекомендується пацієнтам із серйозними нирковими порушеннями у зв’язку з підвищеною експозицією (AUC) тадалафілу, обмеженим клінічним досвідом та слабкою здатністю впливати на його кліренс за допомогою діалізу.

Клінічні дані про призначення препарату для щоденного застосування пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлда–П’ю) обмежені.

Застосування препарату щоденно як для лікування еректильної дисфункції, так і для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози не оцінювали у пацієнтів із печінковою недостатністю. Перш ніж призначити Тадекс, лікар повинен ретельно оцінити індивідуальні переваги/ризик терапії.

Пріапізм та анатомічна деформація статевого члена.

Якщо у пацієнта виникає ерекція, що триває 4 години або більше, йому необхідно негайно звертатися за медичною допомогою. Якщо не буде проведено негайне лікування пріапізму, це може призвести до ушкодження тканин статевого члена та довготривалої втрати потенції.

Необхідно з обережністю призначати Тадекс пацієнтам з анатомічними деформаціями статевого члена (такими як кутове викривлення, кавернозний фіброз або хвороба Пейроні) чи пацієнтам, які мають стани, що можуть сприяти пріапізму (такі як серпоподібноклітинна анемія, мієломна хвороба або лейкемія).

Супутнє застосування з інгібіторами CYP3A4.

Необхідно з обережністю призначати Тадекс пацієнтам, які вживають інгібітори CYP3A4 (ритонавір, саквінавір, кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин), оскільки при сумісному застосуванні з тадалафілом спостерігається збільшення експозиції тадалафілу (AUC)
(див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Супутнє застосування з іншими лікарськими засобами для лікування еректильної дисфункції.

Безпечність та ефективність застосування Тадексу в комбінації з іншими інгібіторами ФДЕ 5 або іншими засобами для лікування еректильної дисфункції не досліджували, тому необхідно інформувати пацієнтів про те, що не слід приймати Тадекс у подібних комбінаціях.

Лактоза.

Препарат містить лактози моногідрат, тому пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції та дефіцитом лактази Лаппа не слід застосовувати препарат.

Натрій.

Для дозування 5 мг: цей лікарський засіб містить менше ніж 0,3 ммоль (або 6 мг)/дозу натрію.

Для дозування 20 мг: цей лікарський засіб містить менше ніж 1,1 ммоль (або 26 мг)/дозу натрію.

Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Тадекс не показаний для застосування жінкам.

Фертильність. У ході двох клінічних досліджень було встановлено, що порушення фертильності не очікується у людей, хоча в окремих чоловіків спостерігалося зниження концентрації сперми.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив Тадексу на здатність керувати машинами та механізмами незначний. Хоча частота повідомлень про явища запаморочення у ході клінічних досліджень із застосуванням плацебо та у ході клінічних досліджень із застосуванням тадалафілу була подібна, пацієнти повинні знати, як впливає на них Тадекс, перш ніж керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Для перорального застосування. Слід приймати таблетки Тадексу з рекомендованим вмістом діючої речовини.

Еректильна дисфункція у дорослих чоловіків.

Рекомендована доза становить 10 мг* перед передбачуваною статевою активністю, незалежно від прийому їжі. Пацієнтам, у яких тадалафіл у дозі 10 мг* не спричиняє бажаного ефекту, можна застосовувати дозу 20 мг.

Препарат можна приймати за 30 хвилин перед статевою активністю. Ефективність тадалафілу зберігається до 36 годин після прийому дози.

Максимальна рекомендована частота прийому — один раз на добу.

Тадалафіл у дозі 10 мг* та 20 мг призначений для застосування перед передбачуваною статевою активністю та не рекомендований для щоденного застосування.

Якщо передбачається часте застосування тадалафілу (принаймні двічі на тиждень), режим щоденного застосування більш низьких доз Тадексу може бути більш доцільним, виходячи з вибору пацієнта та рішення лікаря. Для таких пацієнтів рекомендована доза становить
5 мг/добу приблизно в однаковий час. Дозу можна зменшувати до 2,5 мг/добу* (застосовувати препарати тадалафілу у відповідному дозуванні у зв’язку з неможливістю поділу таблетки), виходячи з індивідуальної толерантності. Доцільність тривалого щоденного застосування слід періодично переглядати.

Доброякісна гіперплазія передміхурової залози у дорослих чоловіків (лише 5 мг тадалафілу).

Для щоденного застосування рекомендована доза становить 5 мг/добу приблизно в один і той самий час, незалежно від прийому їжі. Для лікування дорослих чоловіків з еректильною дисфункцією та симптомами доброякісної гіперплазії передміхурової залози рекомендована доза для щоденного застосування становить 5 мг/добу приблизно в один і той самий час. Для пацієнтів із непереносимістю тадалафілу у дозі 5 мг/добу при лікуванні доброякісної гіперплазії передміхурової залози слід розглянути застосування альтернативної терапії, з огляду на те що ефективність тадалафілу у дозі 2,5 мг/добу* для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози не оцінювали.

Особливі групи пацієнтів.

Чоловіки літнього віку. Корекція дози не потрібна.

Чоловіки, які мають ниркову недостатність. Корекція дози не потрібна для пацієнтів із легкою та помірною нирковою недостатністю. Для пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю максимальна рекомендована доза становить 10 мг*  при застосуванні таблеток відповідного дозування. Щоденне застосування тадалафілу в дозі 2,5 мг* або 5 мг не рекомендовано для лікування пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю та доброякісною гіперплазією передміхурової залози або еректильною дисфункцією (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Чоловіки, які мають печінкову недостатність. Для лікування еректильної дисфункції рекомендована доза тадалафілу становить 10 мг* перед передбачуваною статевою активністю і не залежить від прийому їжі. Клінічні дані щодо безпеки застосування препарату пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда–П’ю) обмежені; у разі призначення лікар повинен уважно оцінити індивідуальні переваги/ризики. Немає даних щодо застосування тадалафілу в дозі вище 10 мг* пацієнтам із печінковою недостатністю. Немає даних щодо застосування тадалафілу в дозі 2,5 мг* або 5 мг  один раз на добу пацієнтам із печінковою недостатністю; тому у разі призначення лікар повинен уважно оцінити індивідуальні переваги/ризики призначення Тадексу в дозі 5 мг один раз на добу.

Чоловіки, які мають цукровий діабет. Корекція дози не потрібна.

Діти. Препарат не призначений для застосування дітям.

Особливі застереження при утилізації. Невикористаний препарат або відходи слід утилізувати відповідно до діючих нормативних вимог.

*Препарати тадалафіл застосовувати у відповідному дозуванні.

 

Діти.

Препарат не призначений для застосування дітям (віком до 18 років).

 

Передозування.

Симптоми. При одноразовому застосуванні здоровим добровольцям тадалафілу в дозі до 500 мг і при багаторазовому застосуванні тадалафілу пацієнтам до 100 мг на добу небажані ефекти були аналогічні тим, що спостерігалися при застосуванні менших доз препарату.

Лікування. У разі передозування, якщо треба, слід застосовувати стандартну симптоматичну терапію. На елімінацію тадалафілу гемодіаліз впливав неістотно.

 

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки лікарського засобу.

Небажаними ефектами, про які повідомляли найчастіше при лікуванні еректильної дисфункції або доброякісної гіперплазії передміхурової залози, були головний біль, диспепсія, біль у спині, міалгія, частота виникнення яких зростала зі збільшенням дози препарату. Побічні реакції були короткотривалими, загалом від легких до помірних. Більшість випадків появи головного болю при щоденному прийомі тадалафілу в дозах 2,5 мг, 5 мг спостерігалася протягом перших 10–30 діб після початку лікування.

 

Табличні дані побічних реакцій.

Нижченаведена таблиця містить дані стосовно побічних реакцій зі спонтанних повідомлень та плацебо-контрольованих клінічних досліджень (включали в цілому 8022 пацієнти, які отримували тадалафіл, та 4422 пацієнти, які отримували плацебо) із застосування тадалафілу за потребою та щоденного застосування для лікування еректильної дисфункції і щоденного застосування для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози.

Дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000  та < 1/100), рідко (≥ 1/10000  та  

< 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (частота не може бути встановлена виходячи із наявних даних).

 

Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко
З боку імунної системи
		Реакції гіперчутливості	Ангіоневротичний набряк2
З боку нервової системи
	Головний біль	Запаморочення	Порушення мозкового кровообігу1 (включаючи геморагічні явища), втрата свідомості, транзиторна ішемічна атака1, мігрень2, судоми2, транзиторна амнезія
З боку органів зору
		Нечіткість зору, відчуття болю в очах	Дефекти поля зору, набряк повік, кон’юнктивальна гіперемія, неартеріальна передня оптична ішемічна нейропатія (НАПІОН)2, оклюзія вен сітківки2
З боку органів слуху та рівноваги
		Дзвін у вухах	Раптова втрата слуху
З боку серця1
		Тахікардія, серцебиття	Інфаркт міокарда, нестабільна стенокардія2, шлуночкова аритмія2
З боку судин
	Припливи	Артеріальна гіпотензія3, артеріальна гіпертензія
З боку респіраторної системи
	Закладеність носа	Диспное, носова кровотеча
З боку шлунково-кишкового тракту
	Диспепсія	Абдомінальний біль, блювання, нудота,  гастроезофагеальний рефлюкс
З боку шкіри та підшкірних тканин
		Висипання	Кропив’янка, синдром Стівенса–Джонсона2, ексфоліативний дерматит2, гіпергідроз (надмірне потовиділення)
З боку опорно-рухового апарату, сполучної та кістково-м’язової тканини
	Біль у спині, міалгія, біль у кінцівках
З боку нирок та сечовидільної системи
		Гематурія
З боку репродуктивної системи
		Подовжена ерекція	Пріапізм, кровотеча зі  статевого члена, гемоспермія
Загальні розлади та стан у місці введення
		Біль у грудях1, периферичні набряки, слабкість	Набряк обличчя2, раптова серцева смерть1,2

¹ Більшість пацієнтів, у яких спостерігалися такі побічні реакції, мали фактори ризику з боку серцево-судинної системи. (див. розділ «Особливості застосування»).

² Побічні реакції з постмаркетингових досліджень, які не спостерігалися в ході інших клінічних досліджень.

³ Частіше повідомлялося у разі застосування тадалафілу разом з антигіпертензивними засобами.

 

Окремі побічні реакції. Повідомляли про трохи вищу частоту аномалій на ЕКГ, у першу чергу про синусову брадикардію, у пацієнтів, які отримували тадалафіл 1 раз на добу, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо. Більшість цих аномалій на ЕКГ не були пов’язані з проявом побічних реакцій.

Особливі групи пацієнтів. Дані щодо застосування тадалафілу пацієнтам віком від 65 років у ході клінічних досліджень, як для лікування еректильної дисфункції, так і для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози, обмежені. У ході клінічних досліджень під час застосування тадалафілу за потребою (в дозі 20 мг) для лікування еректильної дисфункції  діарея частіше виникала у пацієнтів віком понад 65 років. У ході клінічних досліджень під час застосування тадалафілу в дозі 5 мг один раз на добу для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози явища запаморочення та діареї частіше спостерігалися у пацієнтів віком від 75 років.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °C.

 

Упаковка.

Для 5 мг: 14 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері. По 1 блістеру в картонній коробці.

Для 20 мг: по 1 або по 4 таблетки, вкриті плівковою оболонкою, у блістері. По 1 блістеру в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

№1, Норсен Індастрі Роуд, Норсен Індастрі Парк оф Сонг Шан Лейк, Донгуан, Гуандун 523808, Китай.

 

Заявник. ТОВ «Деканта».

 

Місцезнаходження заявника.

Україна, 02132, м.Київ, вул. Зарічна, 2, корпус 3, офіс 92. Тел.: +380-98-956-75-00.