ТАКПАН

ІНСТРУКЦІЯ 

для медичного застосування лікарського засобу

ТАКПАН

Склад:

діюча речовина: такролімус;

1 капсула містить такролімусу (у вигляді такролімусу моногідрату) 0,5 мг або 1 мг, або 5 мг;

допоміжні речовини: гіпромелоза Е-5, гіпромелоза Е-15, лактоза безводна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172) (капсули 0,5 мг), заліза оксид червоний (Е 172) (капсули 5,0 мг).

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

0,5 мг: світло-жовті/ світло-жовті тверді желатинові капсули розміром «5», які містять білий або майже білий гранульований порошок.

1 мг: білі/ білі тверді желатинові капсули розміром «5», які містять білий або майже білий гранульований порошок.

5 мг: рожеві/ рожеві  тверді желатинові капсули розміром «4», які містять білий або майже білий гранульований порошок.

Фармакотерапевтична група.

Інгібітори кальциневрину. Код АТХ L04A D02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. На молекулярному рівні ефекти такролімусу зумовлюються зв’язуванням з цитозольним білком (FKBP12), який відповідає за внутрішньоклітинну акумуляцію препарату. Комплекс FKBP12-такролімус специфічно і конкурентно зв’язується з кальциневрином та інгібує його, що призводить до кальцієзалежного інгібування Т-клітинних сигнальних шляхів трансдукції, і таким чином запобігає транскрипції дискретної групи лімфокінних генів.

Такролімус – це високоактивний імуносупресивний препарат, який пригнічує формування цитотоксичних лімфоцитів, які в основному відповідають за відторгнення трансплантата, знижують активацію Т-клітин, залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин, а також формування лімфокінів (таких як інтерлейкіни-2, -3 та γ-інтерферон), експресію рецептора інтерлейкіну-2.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Такролімус абсорбується зі шлунково-кишкового тракту. Концентрації (С_mах) такролімусу в крові досягають піка приблизно через 1–3 години. У деяких пацієнтів препарат невідривно абсорбується протягом тривалого періоду, досягаючи відносно рівного профілю абсорбції.

Біодоступність такролімусу при прийомі внутрішньо становить у середньому 20–25 %.

Після перорального застосування 0,3 мг/кг/добу у більшості пацієнтів з трансплантатом печінки рівноважні концентрації препарату досягалися протягом 3 днів.

Швидкість та ступінь всмоктування такролімусу вища у разі прийому препарату натще. При одночасному застосуванні препарату з їжею знижувалася швидкість та ступінь абсорбції такролімусу, особливо після прийому їжі з високим вмістом жиру. Вплив їжі з високим вмістом вуглеводів менш виражений.

У пацієнтів з трансплантатом печінки у стабільному стані біодоступність препарату знижувалась при пероральному застосуванні препарату після вживання їжі з помірним вмістом жирів. Було відзначено також зниження площі під фармакокінетичною кривою AUC (27 %), максимальної концентрації С_maх (50 %) та збільшення t_maх (173 %) у нерозведеній крові. При одночасному застосуванні препарату з їжею знижувалась швидкість та ступінь абсорбції препарату.

У пацієнтів з трансплантатами нирок у стабільному стані при пероральному застосуванні препарату одразу після стандартного легкого сніданку вплив на пероральну біодоступність менш виражений. Було відзначено зниження площі під фармакокінетичною кривою AUC (2–12 %) та максимальної концентрації С_maх (15– 38 %) і збільшення t_maх (38–80 %) у нерозведеній крові.

Виділення жовчі не впливає на абсорбцію препарату.

Спостерігається сильна кореляція між AUC та мінімальними рівнями препарату у нерозведеній крові при досягненні рівноважного стану. У зв’язку з цим моніторинг мінімальних рівнів препарату у нерозведеній крові може допомогти адекватно оцінити системний вплив препарату.

Розподіл.

Характер розподілу такролімусу після внутрішньовенного введення можна описати як двофазовий.

У системному кровотоку такролімус значною мірою зв’язується з еритроцитами. Співвідношення нерозведена кров/ плазмова концентрація становить приблизно 20 : 1. У плазмі крові препарат значною мірою зв’язується з білками (> 98,8 %), в основному із сироватковими альбуміном та α-1-кислим глікопротеїном.

Такролімус широко розподіляється в організмі. Рівноважний об’єм розподілу на основі плазмових концентрацій становить приблизно 1300 л (здорові добровольці). Відповідний показник на основі нерозведеної крові у середньому становить 47,6 л.

Такролімус – препарат з низьким рівнем кліренсу. У здорових добровольців середнє значення загального кліренсу, який оцінюється за концентраціями препарату в нерозведеній крові, становить 2,25 л/год. У дорослих пацієнтів з трансплантатом печінки, нирок та серця значення цього параметра становили 4,1 л/год, 6,7 л/год та 3,9 л/год відповідно. У дітей з трансплантатом печінки значення загального кліренсу приблизно в 2 рази вище, ніж у дорослих хворих із трансплантатом печінки.

Слід взяти до уваги фактори, які призводять до підвищеного кліренсу: низький рівень гематокриту та білка (призводить до підвищення рівня незв’язаної фракції такролімусу) чи підвищення метаболізму внаслідок прийому кортикостероїдів.

Період напіввиведення такролімусу є тривалим та змінним. У здорових добровольців середнє значення періоду напіввиведення з нерозведеної крові становить приблизно 43 години. У дорослих пацієнтів та дітей з трансплантатом печінки період напіввиведення в середньому становить 11,7 години та 12,4 години відповідно порівняно з 15,6 години у дорослих пацієнтів з трансплантатом нирки. У пацієнтів з трансплантатом підвищення кліренсу препарату призводить до зменшення періоду напіввиведення.

Метаболізм.

Такролімус метаболізується у печінці, головним чином цитохромом Р4503А4. Такролімус також метаболізується значною мірою в кишечнику.

Встановлено кілька метаболітів. При використанні моделей іп vitro виявлено, що тільки один метаболіт має істотну імуносупресивну активність. Інші метаболіти мають слабку або нульову активність. У системному кровообігу наявний тільки один метаболіт у низькій концентрації. Таким чином, метаболіти не впливають на фармакологічну активність такролімусу.

Елімінація.

Після перорального введення такролімусу, міченого ізотопом ¹⁴С, більшість радіоактивно міченого препарату виводилося з фекаліями. Приблизно 2 % виводиться з сечею. Менше  1 % незміненого такролімусу було виявлено в сечі та фекаліях, що вказує на те, що такролімус практично повністю метаболізується до елімінації. Основним шляхом елімінації є жовч.

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика відторгнення при алотрансплантації печінки, нирок або серця. Лікування відторгнення алотрансплантата, резистентного до лікування іншими імуносупресивними лікарськими засобами.

Протипоказання. Гіперчутливість до такролімусу, інших макролідів або до будь-якої з допоміжних речовин.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Метаболічні взаємодії

Системно доступний такролімус метаболізується у печінці СYР3А4. Існують також докази шлунково-кишкового метаболізму СYР3А4 у стінці кишечнику. Одночасний прийом лікарських засобів, у т. ч. рослинного походження, з інгібуючою або індукційною дією на СYР3А4 може впливати на метаболізм такролімусу і відповідно підвищувати або зменшувати концентрації такролімусу у крові.

При одночасному застосуванні речовин, що можуть змінювати метаболізм СYР3А4, рекомендується уважно стежити за рівнем такролімусу в крові, інтервалом QT (ЕКГ), функцією нирок та, якщо необхідно, перервати лікування або змінити дозу такролімусу для підтримки еквівалентної експозиції такролімусу (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Інгібітори метаболізму

У разі застосування нижченаведених лікарських засобів можливе збільшення рівня такролімусу в крові.

Сильні взаємодії спостерігалися з протигрибковими лікарськими засобами, такими як кетоконазол, флуконазол, ітраконазол та вориконазол, макролідним антибіотиком еритроміцином, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад, ритонавір, нелфінавір, саквінавір), інгібіторами протеази вірусу гепатиту С (ВГС) (наприклад, телапревір, боцепревір). Одночасне застосування цих речовин може спричинити необхідність зменшувати дози такролімусу майже у всіх пацієнтів.

Слабші взаємодії спостерігалися з клотримазолом, кларитроміцином, джозаміцином, ніфедипіном, нікардипіном, дилтіаземом, верапамілом, аміодароном, даназолом, етинілестрадіолом, омепразолом, нефазодоном і лікарськими засобами, що містять екстракт лимонника (Schisandra sphenanthera).

У дослідженнях іn vitro було виділено потенційні інгібітори метаболізму такролімусу: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, міконазол, мідазолам, нілвадипін, норетистерон, хінідин, тамоксифен, тролеандоміцин.

Грейпфрутовий сік може збільшити рівень такролімусу в крові, тому слід уникати його застосування.

Лансопразол і циклоспорин можуть інгібувати процес СYР3А4-опосередкованого метаболізму такролімусу і тим самим збільшити концентрацію такролімусу в крові.

Інші взаємодії, що потенційно призводять до збільшення рівня такролімусу в крові

Такролімус значною мірою зв’язується з білками плазми крові. Можливі взаємодії з іншими активними речовинами, які мають високу спорідненість з білками плазми (наприклад, не стероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), пероральні антикоагулянти або пероральні протидіабетичні засоби).

Інші потенційні взаємодії, які можуть збільшити системний вплив такролімусу, включають взаємодії з прокінетичним лікарським засобом метоклопрамідом, з циметидином і магній-алюміній-гідроксидом.

Індуктори метаболізму

На основі клінічного досвіду було встановлено, що концентрацію такролімусу в крові можуть зменшити нижченазвані препарати.

Сильні взаємодії спостерігалися з рифампіцином, фенітоїном, лікарськими засобами на основі звіробою; при цьому може бути необхідним збільшення дози такролімусу майже для всіх хворих. Клінічно значущі взаємодії спостерігалися також з фенобарбіталом. Підтримувальні дози кортикостероїдів знижують концентрацію такролімусу в крові.

Високі дози преднізолону або метилпреднізолону, що застосовуються для лікування гострого відторгнення, можуть збільшувати або зменшувати рівні такролімусу в крові. Карбамазепін, метамізол та ізоніазид можуть знижувати концентрації такролімусу в крові.

Вплив такролімусу на метаболізм інших лікарських засобів

Такролімус – відомий інгібітор СYР3А4, тому одночасне застосування такролімусу з лікарськими засобами, які метаболізуються з участю СYР3А4, може впливати на метаболізм таких лікарських засобів.

Період напіввиведення циклоспорину продовжується, коли одночасно застосовується такролімус. Крім того, може мати місце синергічний ефект/ додатковий нефротоксичний вплив. З цих причин комбіноване введення циклоспорину і такролімусу не рекомендується, а лікарю слід проявляти обережність, призначаючи такролімус пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Такролімус може спричинити підвищення рівня фенітоїну в крові.

Такролімус може зменшити терапевтичний діапазон гормональних контрацептивів, що зазвичай призводить до збільшення гормональної експозиції. Це слід брати до уваги, обираючи методи контрацепції.

Відомостей про взаємодію між такролімусом і статинами недостатньо. Клінічні дані свідчать про те, що фармакокінетика статинів значною мірою не змінюється при одночасному застосуванні з такролімусом.

Дослідження на тваринах показали, що такролімус може зменшити кліренс і збільшити період напіврозпаду пентобарбіталу та феназону.

Інші взаємодії, що призводять до клінічно шкідливих наслідків

Одночасне застосування такролімусу з лікарськими засобами, які мають нефротоксичну або нейротоксичну дію, може збільшити ці ефекти (наприклад, аміноглікозиди, інгібітори гірази (ДНК-топоізомераза II роду), ванкоміцин, котримоксазол, нестероїдні протизапальні засоби, ганцикловір або ацикловір). Відзначається підвищена нефротоксичність після застосування амфотерицину В та ібупрофену у поєднанні з такролімусом.

Оскільки лікування такролімусом може спричинити гіперкаліємію або посилити прояви вже наявної гіперкаліємії, слід уникати підвищеного споживання калію та застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад, амілорид, триамтерен, спіронолактон) (див. розділ «Особливості застосування»).

Імуносупресанти можуть вплинути на відповідь на вакцинацію, тому ефект від проведення вакцинації при лікуванні такролімусом може бути зменшеним. Слід уникати застосування ослаблених живих вакцин (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування.

Відзначалися помилки при застосуванні лікарського засобу, у тому числі при випадковій, ненавмисній або неконтрольованій заміні лікарських форм такролімусу негайного вивільнення або пролонгованої дії. Вони можуть призвести до виникнення серйозних побічних реакцій, у тому числі відторгнення трансплантата або інших побічних реакцій, які можуть бути наслідком або недостатньої, або надмірної дії такролімусу. Пацієнтам слід застосовувати одну лікарську форму такролімусу з відповідним режимом дозування; зміна лікарської форми або режиму застосування повинна відбуватися тільки під пильним наглядом фахівця з трансплантації (див. розділ «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

У початковий посттрансплантаційний період слід проводити моніторинг таких параметрів: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний статус і стан зору, рівень глікемії натще, концентрація електролітів (особливо калію), показники печінкової і ниркової функції, гематологічні показники, коагулограма, рівень білка в крові. При наявності клінічно значущих змін необхідна корекція імуносупресивної терапії.

У разі одночасного застосування лікарських засобів, з якими можлива взаємодія, особливо інгібіторів СYР3А4 (таких як телапревір, боцепревір, ритонавір, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, телітроміцин або кларитроміцин) або індукторів СYР3А4 (таких як рифампіцин, рифабутин), необхідно контролювати рівень такролімусу в крові, щоб підтримувати необхідні показники експозиції такролімусу.

Слід уникати одночасного застосування рослинних препаратів, що містять звіробій (Нуреrісиm реrfоrаtиm), через ризик виникнення взаємодій, що призводять до зниження рівня такролімусу в крові і зниження терапевтичного ефекту такролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Потрібно уникати одночасного застосування циклоспорину і такролімусу, з обережністю застосовувати такролімус пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід уникати прийому препаратів/продуктів, що містять високу кількість калію, або калійзберігаючих діуретиків (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У разі одночасного застосування такролімусу з лікарськими засобами, які мають нефротоксичну або нейротоксичну дію, підвищується ризик виникнення нефротоксичних і нейротоксичних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вакцинація

Імуносупресанти можуть вплинути на відповідь на вакцинацію: вакцинація може бути менш ефективною при лікуванні такролімусом. Слід уникати використання живих ослаблених вакцин.

Шлунково-кишкові розлади

У пацієнтів, які отримували такролімус, спостерігалися шлунково-кишкові перфорації. Перфорація шлунково-кишкового тракту є медично важливим ускладненням, що може призвести до стану, що загрожує життю. У разі появи відповідних симптомів слід негайно призначити адекватне лікування.

При діареї рівні такролімусу в крові можуть значно змінюватися; потрібен додатковий ретельний моніторинг концентрацій такролімусу в крові.

Серцеві захворювання

Випадки гіпертрофії шлуночків або гіпертрофії перегородок серця, про які повідомлялося як про кардіоміопатії, відзначалися рідко. У більшості випадків гіпертрофія міокарда була оборотна, спостерігалася переважно у дітей при концентраціях такролімусу в крові, що перевищували максимальні рекомендовані рівні. До інших факторів, що підвищують ризик цього небажаного явища, належать: захворювання серця в анамнезі, застосування кортикостероїдів, артеріальна гіпертензія, ниркова і печінкова дисфункція, інфекції, гіперволемія, набряки. Стан пацієнтів, які мають високий ризик, особливо діти молодшого віку та пацієнти, які отримують інтенсивну імуносупресивну терапію, до і після трансплантації (через 3 місяці і потім через 9–12 місяців) необхідно контролювати, проводити ехокардіографічний та ЕКГ-контроль. Якщо виявлено аномалії, слід розглянути питання про зниження дози лікарського засобу або заміну препарату на інший імунодепресант.

Такролімус може подовжувати інтервал QT і спричиняти torsades de pointes. Слід дотримуватися обережності щодо пацієнтів з факторами ризику подовження інтервалу QT, включаючи пацієнтів з подовженням інтервалу QT в індивідуальному або сімейному анамнезі, пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, брадіаритмією, порушенням рівня електролітів. Потрібно бути обережним щодо пацієнтів з діагностованим чи підозрюваним вродженим синдромом подовження інтервалу QT або набутим подовженим інтервалом QT, щодо пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, що подовжують інтервал QT (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лімфопроліферативні захворювання і злоякісні новоутворення

У пацієнтів, які лікувалися препаратом Такпан, можливий розвиток лімфопроліферативних захворювань, асоційованих з вірусом Епштейна – Барр (ВЕБ) (див. розділ «Побічні ефекти»). Пацієнтам, яких перевели на лікування препаратом, не слід одночасно застосовувати анти-лімфоцити. У серонегативних ВЕБ-капсидних антигенах дітей віком до 2 років спостерігався підвищений ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань. Таким чином, у пацієнтів цієї групи перед початком лікування необхідно проводити серологічне дослідження на визначення ВЕБ- капсидного антигена. Протягом лікування потрібно контролювати ПЛР (полімеразну ланцюгову реакцію) вірусу Епштейна – Барр. Позитивна ПЛР ВЕБ може не бути показником лімфопроліферативних захворювань чи лімфоми.

У зв’язку з ризиком виникнення злоякісних новоутворень шкіри необхідно обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолетового випромінювання, слід носити захисний одяг і використовувати сонцезахисний крем з високим фактором захисту.

Ризик виникнення вторинного раку невідомий (див. розділ «Побічні реакції»).

Синдром оборотної постеріорної енцефалопатії

Як повідомлялося, у пацієнтів, які отримували такролімус, розвивається синдром оборотної постеріорної енцефалопатії (СОПЕ). Якщо у пацієнтів, які приймають такролімус, відзначаються симптоми СОПЕ, такі як головний біль, зміни психічного стану, судоми та порушення зору, слід проводити відповідні діагностичні процедури (наприклад, МРТ). При діагностуванні синдрому СОПЕ необхідно негайно припинити системне застосування такролімусу, проводити адекватний контроль рівня артеріального тиску. Більшість пацієнтів повністю одужували після проведеного відповідного лікування.

Опортуністичні інфекції

У пацієнтів, які отримують імунодепресанти, у тому числі лікарський засіб Такпан, існує підвищений ризик виникнення опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних та протозойних). Можлива нефропатія, зумовлена ВК-вірусами, і мультифокальна лейкоенцефалопатія, зумовлена JС-вірусами. Ці інфекції часто пов’язані з високим загальним імуносупресивним навантаженням і можуть призводити до серйозних або летальних наслідків, що слід брати до уваги лікарям при проведенні диференціальної діагностики у пацієнтів при погіршенні функції нирок або появі неврологічних симптомів.

Випадки істинної еритроцитарної аплазії

У пацієнтів, які отримували такролімус, спостерігалися випадки істинної еритроцитарної аплазії (ІЕА). У всіх цих пацієнтів були фактори ризику ІЕА, такі як інфекція парвовірусу В 19, наявність основного захворювання або одночасний прийом лікарських засобів, пов’язаних з ІЕА.

Допоміжні речовини

Лікарський засіб Такпан містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, недостатністю лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Препарат може проникати через плаценту.

Деякі дані щодо реципієнтів після пересадки органів свідчать про відсутність підвищеного ризику негативного впливу на перебіг і наслідок вагітності при застосуванні такролімусу порівняно з іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Однак були зареєстровані випадки спонтанного аборту. Інші епідеміологічні дані на сьогодні відсутні. Лікування такролімусом вагітних жінок можливе лише у випадках, коли відсутня безпечніша альтернатива і коли можлива користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода. З метою виявлення потенційних побічних ефектів такролімусу рекомендується контролювати стан новонароджених, матері яких під час вагітності приймали такролімус (особливо стан нирок). Існує ризик виникнення передчасних пологів (37 тижнів), а також ризик появи гіперкаліємії у новонародженого, яка, однак, зникає сама собою.

У дослідженнях на тваринах такролімус спричиняв прояви ембріофетальної токсичності у дозах, які спричиняють материнську токсичність.

Фертильність

У тварин відзначався негативний вплив такролімусу на чоловічу фертильність: зниження кількості сперматозоїдів і їх рухливості.

Період годування груддю

Такролімус проникає у грудне молоко. Через те, що виключити несприятливий вплив такролімусу на новонародженого неможливо, жінкам, які приймають Такпан, слід припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Такролімус може спричинити зорові та неврологічні порушення. Ці реакції можуть посилюватися при одночасному застосуванні препарату з алкоголем.

Спосіб застосування та дози.

Терапія лікарським засобом Такпан вимагає ретельного контролю з боку кваліфікованого персоналу, що має у розпорядженні відповідне обладнання. Призначати цей лікарський засіб і вносити зміни у курс імуносупресивної терапії можуть тільки лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії у пацієнтів з пересадженими органами.

Випадкова, ненавмисна або неконтрольована заміна лікарської форми препарату з негайним або тривалим вивільненням такролімусу є небезпечною. Це може призвести до відторгнення трансплантата та збільшує ризик побічних реакцій, у тому числі недостатньої або надмірної імуносупресії у зв’язку з клінічно значущими відмінностями у системному впливі такролімусу. Пацієнти повинні застосовувати одну лікарську форму такролімусу з відповідним графіком дозування; зміна лікарської форми або режиму застосування повинна відбуватися тільки під ретельним наглядом фахівця з трансплантації (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні ефекти»). Після переведення на будь-яку іншу альтернативну лікарську форму необхідно контролювати концентрацію такролімусу в крові і проводити корекцію дози препарату для підтримки системної експозиції такролімусу на адекватному рівні.

Дозування лікарського засобу Такпан слід встановлювати у першу чергу на основі клінічної оцінки ризику відторгнення, індивідуальної переносимості лікарського засобу та рівня такролімусу в крові (див. нижче рекомендації щодо визначення мінімальної концентрації в крові). При появі клінічних симптомів відторгнення слід розглянути необхідність корекції режиму імуносупресивної терапії.

Лікарський засіб Такпан застосовують внутрішньовенно та перорально. Якщо потрібно, вміст капсул можна розчинити у воді та вводити через назогастральний зонд.

У початковий післяопераційний період лікарський засіб Такпан зазвичай застосовують одночасно з іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Дозу лікарського засобу можна змінювати залежно від обраної імуносупресивної терапії.

Спосіб застосування

Рекомендується розподілити добову пероральну дозу препарату на 2 прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Капсули слід приймати одразу ж після виймання їх з блістерної упаковки. Капсули необхідно проковтнути, запиваючи рідиною (краще – водою).

Для досягнення максимальної абсорбції препарат слід приймати на порожній шлунок (натще) або як мінімум за 1 годину до або через 2–3 години після прийому їжі.

Для профілактики відторгнення трансплантата стан імуносупресії необхідно підтримувати постійно; отже, тривалість терапії необмежена.

Трансплантація печінки

Профілактика відторгнення трансплантата у дорослих

Пероральну терапію лікарським засобом Такпан слід розпочинати з добової дози 0,1–0,2 мг/кг, яку розділяють на 2 прийоми (вранці і ввечері). Прийом препарату розпочинати через 12 годин після оперативного втручання.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, слід вводити препарат  внутрішньовенно у відповідній лікарській формі внутрішньовенно інфузійно протягом 24 годин у дозі 0,01–0,05 мг/кг/добу.

Профілактика відторгнення трансплантата у дітей

Початкову дозу препарату для перорального застосування 0,3 мг/кг/добу слід розподілити на 2 прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Якщо клінічний стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, слід вводити такролімус внутрішньовенно інфузійно протягом 24 годин в дозі 0,05мг/кг/добу.

Підтримувальна терапія дорослих та дітей

Під час підтримувальної терапії доза лікарського засобу, як правило, знижується. У деяких випадках можливо відмінити препарати супутньої імуносупресивної терапії, застосовуючи лікарський засіб Тапкан як монотерапію. Покращення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає необхідність у корекції дози препарату.

Лікування відторгнення у дорослих та дітей

Для лікування епізодів відторгнення необхідне застосування більш високих доз лікарського засобу Такпан разом із додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознаки токсичності (див. розділ «Побічні ефекти»), може виникнути необхідність у зниженні дози лікарського засобу.

При переведенні пацієнтів на терапію лікарським засобом Такпан рекомендуються ті самі початкові дози, як і при первинній імуносупресії.

Про переведення пацієнтів з терапії циклоспорином на лікарський засіб Такпан див. нижче розділи «Особливі популяції», «Перехід з циклоспорину на такролімус».

Трансплантація нирки

Профілактика відторгнення трансплантата у дорослих

Пероральну терапію лікарським засобом необхідно розпочинати з дози 0,2–0,3 мг/кг/добу, розподіливши її на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Терапію препаратом слід розпочинати протягом 24 годин після завершення операції.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, слід вводити такролімус внутрішньовенно інфузійно протягом 24 годин в дозі 0,05–0,1 мг/кг/добу.

Профілактика відторгнення трансплантата у дітей

Пероральну терапію лікарським засобом необхідно розпочинати з дозування 0,3 мг/кг/добу, розподіливши її на 2 прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, слід вводити такролімус внутрішньовенно інфузійно протягом 24 годин у дозі 0,075–0,1 мг/кг/добу.

Підтримувальна терапія дорослих та дітей

Під час підтримувальної терапії дозу лікарського засобу Такпан слід знижувати. У деяких випадках можна відмінити препарати супутньої імуносупресивної терапії, застосовуючи лікарський засіб Такпан як базовий компонент подвійної терапії. Покращення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає необхідність у корекції дози препарату.

Лікування реакції відторгнення у дорослих та дітей

Для лікування епізодів відторгнення необхідне застосування більш високих доз лікарського засобу разом із додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознаки токсичності (див. розділ «Побічні ефекти»), може виникнути необхідність у зниженні дози лікарського засобу.

При переведенні пацієнтів на терапію лікарським засобом Такпан рекомендуються ті самі початкові дози, як і при первинній імуносупресії.

Про переведення пацієнтів з терапії циклоспорином на лікарський засіб Такпан див. нижче розділи «Особливі популяції», «Перехід з циклоспорину на такролімус».

Трансплантація серця

Профілактика відторгнення трансплантата у дорослих

Лікарський засіб можна застосовувати разом з антитілами індукції (з урахуванням відкладеного початку терапії лікарським засобом) або без таких для клінічно стабільних хворих.

Після індукції антитілами пероральну терапію лікарським засобом необхідно розпочинати з дози 0,075 мг/кг/добу, розподіливши її на 2 прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Застосування препарату слід розпочинати протягом 5 діб після завершення операції, як тільки стабілізується клінічний стан хворого. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, слід вводити такролімус внутрішньовенно інфузійно протягом 24 годин у дозі 0,01–0,02 мг/кг/добу.

Опубліковано альтернативний підхід, при якому пероральний прийом такролімусу розпочинається протягом 12 годин після трансплантації. Цей підхід застосовують до пацієнтів без ознак порушень функції  внутрішніх  органів (наприклад, нирки). У цьому випадку такролімус у початковій дозі 2–4 мг/добу комбінують з мікофенолату мофетилом та кортикостероїдами або з сиролімусом та кортикостероїдами.

Профілактика відторгнення трансплантата у дітей

Після трансплантації серця у дітей первинну імуносупресію лікарським засобом Такпан можна проводити як разом з індукцією антитілами, так і без такої.

У випадках, коли індукція антитілами не проводиться, такролімус в іншій лікарській формі вводиться внутрішньовенно інфузійно протягом 24 годин у дозі 0,03–0,05 мг/кг/добу до досягнення концентрації такролімусу у нерозведеній крові 15–25 нг/мл. При першій же клінічній можливості необхідно перевести пацієнта на пероральний прийом препарату у початковій дозі 0,3 мг/кг/добу, яку застосовують через 8–12 годин після закінчення внутрішньовенної інфузії.

Після індукції антитілами пероральну терапію лікарським засобом необхідно розпочинати з дози 0,1–0,3 мг/кг/добу, розподіливши її на 2 прийоми (наприклад, зранку та ввечері).

Підтримувальна терапія дорослих та дітей

Під час підтримувальної терапії дози лікарського засобу Такпан зменшують. Покращення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає необхідність у корекції дози препарату.

Лікування відторгнення у дорослих та дітей

Для лікування епізодів відторгнення необхідне застосування більш високих доз лікарського засобу Такпан разом із додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл.

При переведенні дорослих пацієнтів на терапію лікарським засобом Такпан початкову дозу препарату 0,15 мг/кг/добу слід розподілити на 2 прийоми (наприклад, зранку та ввечері).

При переведенні дітей на терапію лікарським засобом Такпан початкову дозу препарату 0,2–0,3 мг/кг/добу слід розподілити на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Інформація щодо переведення пацієнтів із терапії циклоспорином на лікарський засіб Такпан викладена у розділі «Особливості застосування».

Лікування відторгнення при трансплантації інших органів

Лікування пацієнтів з трансплантацією легень лікарським засобом Такпан слід розпочинати з дози 0,1–0,15 мг/кг/добу, пацієнтів з трансплантацією підшлункової залози з дози 0,2 мг/кг/добу, з трансплантацією кишечнику з дози – 0,3 мг/кг/добу.

Особливі популяції

Печінкова недостатність

Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки для підтримки мінімального рівня такролімусу в крові у межах рекомендованого терапевтичного діапазону може потребуватися зниження дози такролімусу.

Ниркова недостатність

Оскільки функція нирок не впливає на фармакокінетику такролімусу, необхідність у корекції дози відсутня. Проте у зв’язку з нефротоксичним потенціалом такролімусу рекомендовано здійснювати ретельний моніторинг функції нирок (включаючи показники концентрації креатиніну в сироватці крові, розрахунок кліренсу креатиніну та моніторинг діурезу).

Пацієнти літнього віку

Свідчення про те, що пацієнтам літнього віку необхідні особливі дози препарату, відсутні.

Перехід з циклоспорину на такролімус

Слід дотримуватися обережності при переведенні пацієнтів з базової терапії циклоспорином на базову терапію такролімусом (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Терапію лікарським засобом Такпан необхідно розпочинати після визначення концентрації циклоспорину у плазмі крові та аналізу клінічного стану пацієнта. Переведення слід відкласти при наявності підвищеного рівня циклоспорину в крові. На практиці терапія лікарським засобом Такпан розпочинається через 12–24 години після припинення застосування циклоспорину. Після переходу рекомендується контролювати рівень циклоспорину в крові, оскільки можливий вплив на кліренс циклоспорину в крові.

Рекомендації щодо досягнення необхідного рівня концентрації препарату у нерозведеній крові

Дозу препарату слід призначати відповідно до результатів клінічної оцінки процесу відторгнення та переносимості препарату пацієнтом.

З метою оптимізації дозування препарату концентрацію такролімусу у нерозведеній крові визначають за допомогою імунних методів, включаючи напівавтоматичний імуноферментний аналіз на мікрочастинках. Порівняння даних щодо концентрації такролімусу в крові, які опубліковані в медичній літературі, з індивідуальними клінічними показниками потрібно проводити зважено, на підставі знань та розуміння методу оцінки, що застосовувався. У сучасній медичній практиці для визначення концентрації такролімусу у нерозведеній крові використовують імунні методи.

У ранній період після операції слід контролювати мінімальні рівні такролімусу в нерозведеній крові. При пероральному прийомі мінімальні рівні такролімусу в нерозведеній крові слід визначати кожні 12 годин безпосередньо перед прийомом наступної дози. Частота визначення рівня препарату в крові залежить від клінічних потреб. Оскільки лікарський засіб Такпан є препаратом з низьким рівнем кліренсу, коригування режиму дозування може зайняти кілька днів до того моменту, коли зміни рівнів препарату в крові стануть очевидними. Мінімальні рівні препарату в крові слід визначати приблизно 2 рази на тиждень протягом раннього посттрансплантаційного періоду, а потім періодично під час підтримувальної терапії. Також необхідно контролювати мінімальні рівні такролімусу в крові після зміни дози препарату, зміни імуносупресивного режиму або після сумісного застосування з препаратами, що можуть вплинути на концентрації такролімусу в нерозведеній крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Результати аналізу досліджень дають змогу припустити, що можна успішно проводити лікування більшості пацієнтів, якщо мінімальні рівні такролімусу в крові підтримуються нижче 20 нг/мл. Інтерпретуючи дані щодо концентрації препарату у нерозведеній крові, важливо оцінювати клінічний стан пацієнта.

У клінічній практиці протягом раннього періоду після проведення трансплантації мінімальні рівні препарату в нерозведеній крові зазвичай коливалися у межах 5–20 нг/мл після трансплантації печінки та 10–20 нг/мл після трансплантації нирки і серця. Надалі під час підтримувальної терапії після трансплантації печінки, нирки і серця концентрації препарату у крові варіюють від 5 до 15 нг/мл.

Діти. Для досягнення необхідного рівня препарату в крові дітям, як правило, потрібні дози у 1,5–2 рази вищі, ніж дорослим.

Передозування.

Відомості щодо передозування обмежені. Відзначено кілька випадків випадкового передозування препарату, при цьому спостерігались такі симптоми: тремор, головний біль, нудота, блювання, інфекції, кропив’янка, летаргічний стан, збільшення рівня азоту сечовини в крові та підвищення сироваткових концентрацій креатиніну,  збільшення рівнів аланінамінотрансферази.

Специфічний антидот до препарату відсутній. У разі передозування необхідно вжити стандартні підтримувальні заходи та провести симптоматичне лікування.

У зв’язку з високою молекулярною масою такролімусу, поганою розчинністю у воді та вираженим зв’язуванням з еритроцитами та білками плазми крові діаліз неефективний. У окремих хворих з дуже високими концентраціями такролімусу в крові були ефективні гемофільтрація або діафільтрація. У разі перорального передозування може бути ефективним промивання шлунка та/або приймання адсорбентів (таких як активоване вугілля), якщо ці заходи розпочати одразу після прийому препарату.

Побічні реакції.

У зв’язку з особливостями основного захворювання і великою кількістю лікарських препаратів, що застосовуються одночасно після трансплантації, профіль небажаних явищ імунодепресантів точно встановити складно.

Багато з небажаних явищ, наведених нижче, оборотні і зникають після зниження дози. При пероральному застосуванні відзначається менша кількість випадків побічних реакцій порівняно з внутрішньовенним застосуванням.

Біль у кінцівках описується в ряді опублікованих звітів про випадки захворювання як частина індукованого інгібіторами кальциневрину больового синдрому (КІБС). Цей біль, як правило, є   двобічним, симетричним, тяжким, висхідним у нижніх кінцівках, може бути пов'язаний з високим терапевтичним рівнем такролімусу і може реагувати на зменшення дози такролімусу. У деяких випадках було необхідно перейти на альтернативну імуносупресію.

Побічні реакції класифіковані за системами органів і за частотою прояву: дуже часто (> 1/10), часто (від > 1/100 до < 1/10), нечасто (від > 1/1000 до < 1/100), рідко (від > 1/10 000 до < 1/10 000), дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (для встановлення частоти даних недостатньо).

Інфекції та інвазії

На тлі терапії такролімусом, як і іншими сильнодіючими імуносупресантами, у пацієнтів часто існує підвищений ризик розвитку інфекцій (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних). Може погіршитися перебіг уже наявних інфекцій. Можуть виникати прояви як місцевих, так і генералізованих інфекцій.

У пацієнтів, які отримують імуносупресанти, у тому числі лікарський засіб Такпан, спостерігалася нефропатія, асоційована з вірусом ВК, а також випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), асоційованої з вірусом JC.

Новоутворення (доброякісні, злоякісні та неуточнені)

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, існує підвищений ризик розвитку злоякісних новоутворень. При застосуванні такролімусу повідомлялося як про доброякісні, так і про злоякісні новоутворення, у тому числі вірус Епштейна – Барра, асоційовані лімфопроліферативні захворювання та злоякісні новоутворення шкіри.

З боку крові та лімфатичної системи

Часто: анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лейкоцитоз, відхилення від норми кількості еритроцитів.

Нечасто: коагулопатії, зміни показників коагуляції і кровотечі, панцитопенія, нейтропенія.

Рідко: тромбоцитарна тромбоцитопенічна пурпура, гіпопротромбінемія.

Частота невідома: істинна еритроцитарна аплазія, агранулоцитоз, гемолітична анемія.

З боку імунної системи

У пацієнтів, які отримували такролімус, відзначалися алергічні та анафілактоїдні реакції (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку ендокринної системи

Рідко: гірсутизм.

З боку метаболізму та харчування

Дуже часто: гіперглікемічні стани, цукровий діабет, гіперкаліємія.

Часто: гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, затримка рідини, гіперурикемія, зниження апетиту, анорексія, метаболічний ацидоз, гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, інші порушення електролітів.

Нечасто: зневоднення, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія, гіпоглікемія.

З боку психіки

Дуже часто: безсоння.

Часто: симптоми тривожності, сплутаність свідомості і дезорієнтація, депресія, пригнічений настрій, розлади та порушення настрою, нічні кошмари, галюцинації, психічні розлади.

Нечасто: психотичний розлад.

З боку нервової системи

Дуже часто: тремор, головний біль.

Часто: судоми, порушення свідомості, парестезії та дизестезії, периферичні нейропатії, запаморочення, порушення почерку, розлади нервової системи.

Нечасто: кома, крововиливи у центральній нервовій системі та порушення мозкового кровообігу, паралічі та парези, енцефалопатія, порушення мовлення та артикуляції, амнезія. Рідко: гіпертонія. Дуже рідко: міастенія.

З боку органів зору

Часто: затуманення зору, світлобоязнь, розлади з боку очей.Нечасто: катаракта. Рідко: сліпота.

З боку органів слуху і рівноваги

Часто: шум у вухах. Нечасто: зниження слуху. Рідко: нейросенсорна глухота. Дуже рідко: порушення слуху.

Кардіальні розлади

Часто: ішемічні коронарні розлади, тахікардія.

Нечасто: шлуночкові аритмії та зупинка серця, серцева недостатність, кардіоміопатії, гіпертрофія шлуночків, суправентрикулярні аритмії, серцебиття, патологічні показники на ЕКГ, порушення ритму і частоти серцевих скорочень та пульсу. Рідко: перикардит.

Дуже рідко: патологічні показники ехокардіографії, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, аритмія типу torsades de pointes.

З боку судинної системи

Дуже часто: артеріальна гіпертензія. Часто: кровотечі, тромбоемболічні та ішемічні ускладнення, периферичні судинні розлади, судинні гіпотензивні розлади. Нечасто: інфаркт, венозний тромбоз глибоких вен кінцівок, шок.

З боку системи дихання

Часто: задишка, легеневі паренхіматозні розлади, плевральний випіт, фарингіт, кашель, закладеність носа та риніт. Нечасто: дихальна недостатність, розлади з боку дихальних шляхів, бронхіальна астма. Рідко: гострий респіраторний дистрес-синдром.

З боку травної системи

Дуже часто: діарея, нудота.

Часто: запальні захворювання шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові виразки та перфорації, шлунково-кишкові кровотечі, стоматит і виразки, асцит, блювання, шлунково-кишковий та абдомінальний біль, диспептичні прояви, запор, метеоризм, відчуття здуття і розтягнення у животі, рідкі випорожнення, шлунково-кишкові прояви.

Нечасто: паралітична кишкова непрохідність, перитоніт, гострий і хронічний панкреатит, підвищений рівень амілази в крові, гастроезофагальна рефлюксна хвороба, порушення евакуаторної функції шлунка.

 Рідко: часткова непрохідність кишечнику (субілеус ), псевдокісти підшлункової залози.

З боку гепатобіліарної системи

Часто: порушення функції печінки та печінкових ферментів, холестаз, жовтяниця, гепатоцелюлярні ураження, гепатит, холангіт.

Рідко: тромбоз печінкової артерії, венооклюзивні захворювання печінки.

Дуже рідко: печінкова недостатність, стеноз жовчовивідної протоки.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Часто: свербіж, висипання, алопеція, акне, гіпергідроз.

Нечасто: дерматит, світлочутливість.

Рідко: токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).

Дуже рідко: синдром Стівенса–Джонсона.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Часто: біль у суглобах, судоми м’язів, біль у кінцівках, біль у спині. Нечасто: розлади суглобів.

З боку сечовидільної системи

Дуже часто: ниркова недостатність.

Часто: ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, олігурія, тубулярний некроз, токсична нефропатія, порушення показників сечі, розлади з боку сечового міхура та уретри. Нечасто: анурія, гемолітичний уремічний синдром.

Дуже рідко: нефропатія, геморагічний цистит.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасто: дисменорея і маткова кровотеча.

Загальні розлади

Часто: астенічні стани, гарячкові стани, набряки, біль та дискомфорт, підвищення рівня лужної фосфатази у крові, збільшення маси тіла, порушення терморегуляції.

Нечасто: поліорганна недостатність, грипоподібний синдром, порушення сприйняття температури навколишнього середовища, відчуття тиску у грудях, відчуття тривожності, погіршення самопочуття, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові, зниження маси тіла.

Рідко: спрага, падіння, стискаючий біль у грудній клітці, зниження рухливості, виразки.

Дуже рідко: збільшення маси жирової тканини.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення

Часто: первинна дисфункція трансплантата.

Повідомлялося про помилки у лікуванні, у тому числі про випадкову, ненавмисну або неконтрольовану заміну препаратів такролімусу негайного або пролонгованого вивільнення. Повідомлялося про випадки відторгнення трансплантата (частота не може бути оцінена на основі наявних даних).

Термін придатності. 2 роки (з дати виробництва форми in bulk).

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 ºС.

Упаковка. По 10 капсул твердих у блістері, по 6 або по 5 блістерів у картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ТОВ «ЛЮМ’ЄР ФАРМА»

(пакування із форми in bulk фірми-виробника Панацея Біотек Лтд., Індія).

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 04073, м. Київ, пр-т Московський, буд. 13.