ТАЛФАТРЕКС-Е

 

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

Талфатрекс-Е

(Talfatrax-E)

 

Склад:

діючі речовини: емтрицитабін, тенофовіру алафенаміду фумарат;

1 таблетка по 200 мг/25 мг містить:

емтрицитабіну 200 мг; тенофовіру алафенаміду фумарату еквівалентно тенофовіру алафенаміду 25 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат,

покриття Opadry White 03F580097: гіпромелоза, титану діоксид (E 171), макрогол, тальк.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки від білого до майже білого кольору, овальної форми, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «J 57» з одного боку і гладенькими з іншого боку.

 

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування; противірусні засоби для лікування

ВІЛ-інфекцій, комбінації. Код ATХ J05A R17.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Емтрицитабін є нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази (NRTI) та нуклеозидним аналогом 2'-дезоксицитидину. Емтрицитабін фосфорилюється клітинними ферментами з утворенням емтрицитабіну трифосфату. Емтрицитабін трифосфат пригнічує реплікацію ВІЛ шляхом включення у вірусну дезоксирибонуклеїнову кислоту (ДНК) за допомогою зворотної транскриптази ВІЛ (RT), що призводить до руйнування ланцюжків вірусної ДНК. Емтрицитабін має активність проти ВІЛ-1, ВІЛ-2 та гепатиту В.

Тенофовіру алафенамід  є нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази (NtRTI) та фосфонамідним пропрепаратом тенофовіру (2'-деоксіаденозин-монофосфатний аналог). Тенофовіру алафенамід  проникає у клітини, і завдяки підвищеній стабільності плазми крові  та внутрішньоклітинній активації за рахунок гідролізу катепсином А тенафовіру алафенамід ефективніший, ніж тенофовіру дизопроксилу фумарат, у концентрації тенофовіру в мононуклеарних клітинах периферичної крові (PBMCs). Внутрішньоклітинний тенофовір згодом фосфорилюється до фармакологічно активного метаболіту тенофовіру дифосфату. Тенофовір дифосфат пригнічує реплікацію ВІЛ шляхом включення у вірусну ДНК методом RT HIV, що призводить до обриву ланцюга ДНК.

Тенофовір активний проти ВІЛ-1, ВІЛ-2 та ВГВ.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Емтрицитабін швидко всмоктується після перорального прийому, пікові концентрації у плазмі крові спостерігаються через 1-2 години після введення дози. Після багаторазового перорального прийому емтрицитабіну (середнє значення ± SD) пік концентрації емтрицитабіну в рівноважному стані у плазмі крові (C _max ) становив 1,8 ± 0,7 мкг/мл, а площа під кривою концентрація-час у плазмі крові протягом 24-годинного інтервалу дозування (AUC) становила 10,0 ± 3,1 мкг • год/мл. Середня стабільна концентрація у плазмі крові в рівноважному стані через 24 години після введення дози дорівнювала або перевищувала середнє значення IC90 in vitro для активності проти ВІЛ-1. Системний вплив емтрицитабіну не змінювався, якщо емтрицитабін приймали з їжею.

Після прийому їжі здоровими добровольцями спостерігалися пікові концентрації у плазмі крові приблизно через 1 годину після введення тенофовіру алафенаміду, що вводився у вигляді F/TAF (25 мг) або E/C/F/TAF (10 мг). Середнє значення C _max та AUC_last , (середнє значення ± SD) після прийому одноразової дози алафенаміду тенофовіру в Емтрицитабін + Тенофовір після їжі становило 0,21 ± 0,13 мкг/мл і 0,25 ± 0,11 мкг • год/мл відповідно. Середнє значення C _max та AUC_last після одноразового прийому 10 мг дози тенофовіру алафенаміду, що вводиться в E/C/F/TAF, становило 0,21 ± 0,10 мкг/мл та 0,25 ± 0,08 мкг • год/мл відповідно.

Порівняно із застосуванням тенофовіру алафенаміду натщесерце застосування тенофовіру алафенаміду з їжею з високим вмістом жиру (~ 800 ккал, 50 % жиру) призвело до зменшення C_max тенофовіру алафенаміду  (15-37 %) та збільшення AUC _last (17-77 %).

Розподіл

Зв’язування емтрицитабіну з білками плазми крові in vitro становило < 4 % і не залежить від концентрації в діапазоні від 0,02 до 200 мкг/мл. Середнє співвідношення концентрації у плазмі крові та крові становить приблизно 1,0, а середнє співвідношення концентрації у спермі та плазмової концентрації становить приблизно 4,0. Зв’язування тенофовіру з білками плазми крові in vitro становить <0,7 % і не залежить від концентрації в діапазоні від 0,01 до 25 мкг/мл. Зв’язування ex vivo алафенаміду тенофовіру з білками плазми людини у зразках, відібраних під час клінічних досліджень, становило близько 80 %.

Метаболізм

Дослідження in vitro вказують, що емтрицитабін не є інгібітором ферментів CYP людини.

Після введення [¹⁴C] -емтрицитабіну повне відновлення дози емтрицитабіну було досягнено в сечі (~ 86 %) та фекаліях (~ 14 %). 13 % дози було виділено з сечею у вигляді трьох передбачуваних метаболітів. Біотрансформація емтрицитабіну включає окислення тіолової частини з утворенням 3’-сульфоксидних діастереомерів (~ 9 % дози) та кон’югацію з глюкуроновою кислотою з утворенням 2’-О-глюкуроніду (~ 4 % дози). Інших метаболітів не виявлено.

Метаболізм є основним шляхом елімінації тенофовіру алафенаміду у людини, що становить > 80 % пероральної дози. Дослідження in vitro показали, що тенофовіру алафенамід метаболізується до тенофовіру (основного метаболіту) карбоксилестеразою-1 у гепатоцитах і катепсином А в мононуклеарних клітинах периферичної крові (включаючи лімфоцити та інші клітини-мішені ВІЛ) та макрофаги; а також під дією карбоксілестерази-1 у гепатоцитах. In vivo тенофовіру алафенамід  гідролізується всередині клітин з утворенням тенофовіру (основного метаболіту), який фосфорилюється до активного метаболіту - тенофовіру дифосфату. У клінічних дослідженнях на людях пероральна доза тенофовіру алафенаміду 10 мг (прийнята з емтрицитабіном та елвітегравіром та кобіцистатом) призвела до підвищення концентрації тенофовіру дифосфату у мононуклеарних клітинах периферичної крові у 4 рази та зниження концентрації тенофовіру у плазмі крові у вигляді фумарату) (приймати з емтрицитабіном та елвітегравіром та кобіцистатом).

In vitro тенофовіру алафенамід не метаболізується за допомогою CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6. Тенофовіру алафенамід мінімально метаболізується за допомогою CYP3A4. При одночасному застосуванні з помірним індуктором CYP3A ефавіренцом  експозиція тенофовіру алафенаміду суттєво не змінювалася. Після введення тенофовіру алафенаміду плазмова [¹⁴ C] -радіоактивність показала час-залежний профіль з тенофовіром алафенамідом  як найпоширенішим видом у перші кілька годин та сечовою кислотою в решту періоду.

Виведення

Емтрицитабін головним чином виводиться нирками приблизно 86 % та приблизно 14 % – з калом. 13 % дози емтрицитабіну визначалося в сечі у вигляді трьох метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну в середньому становив 307 мл/хв. Після перорального прийому період напіввиведення емтрицитабіну становить приблизно 10 годин.

Виведення нирками інтактного тенофовіру алафенаміду є незначним шляхом, при якому <1 % дози виводиться із сечею. Тенофовіру алафенамід  в основному виводиться після метаболізму до тенофовіру. Тенофовіру алафенамід та тенофовір мають середній період напіввиведення з плазми крові 0,51 та 32,37 години відповідно. Тенофовір виводиться нирками як шляхом клубочкової фільтрації, так і шляхом активної канальцевої секреції.

Фармакокінетика у спеціальних групах

Не виявлено клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці за віком, статтю або етнічною приналежністю.

Педіатрична популяція

Експозиції емтрицитабіну і тенофовіру алафенаміду (у поєднанні з елвітегравіром і кобіцистатом) досягнуті у 24 дітей у віці від 12 до < 18 років, які отримували емтрицитабін і тенофовір алафенамід у поєднанні з елвітегравіром і кобіцистатом, схожі з експозиціями, досягнутими у дорослих пацієнтів, які не отримували лікування.

Ниркова недостатність

Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці тенофовіру алафенаміду або тенофовіру між здоровими людьми та пацієнтами з тяжким порушенням функції нирок (розрахунковий CrCl ≥ 15 мл/хв і < 30 мл/хв) у дослідженні фази 1 тенофовіру алафенаміду не спостерігалося. В окремому дослідженні 1 фази, присвяченому тільки емтрицитабіну, середня системна експозиція емтрицитабіну була вищою у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (розрахунковий CrCl < 30 мл/хв) (33,7 мкг-год/мл), ніж у пацієнтів із нормальною функцією нирок (11,8 мкг-год/мл). Безпека емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (розрахунковий CrCl ≥ 15 мл/хв та < 30 мл/хв) не встановлена.

Експозиція емтрицитабіну та тенофовіру у 12 пацієнтів із термінальною стадією захворювання нирок (розрахунковий CrCl < 15 мл/хв) на хронічному гемодіалізі, які отримували емтрицитабін та тенофовір алафенамід у комбінації з елвітегравіром та кобіцистатом у вигляді комбінованої/F TAF) у дослідженні GS-US-292-1825 була значно вищою, ніж у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці тенофовіру алафенаміду у пацієнтів з термінальною стадією хвороби нирок на хронічному гемодіалізі порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок не спостерігалося. Не було виявлено нових проблем безпеки у пацієнтів із термінальною стадією захворювання, що перебувають на хронічному гемодіалізі, які отримують емтрицитабін та тенофовір алафенамід у комбінації з елвітегравіром та кобіцистатом у вигляді комбінованої таблетки з фіксованою дозою

Фармакокінетичні дані щодо емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду у пацієнтів із термінальною стадією захворювання нирок (розрахунковий CrCl < 15 мл/хв), що не перебувають на хронічному гемодіалізі, відсутні. Безпека емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду у цих пацієнтів не встановлена.

Печінкова недостатність

Фармакокінетика емтрицитабіну не досліджувалася у пацієнтів із печінковою недостатністю; проте емтрицитабін не піддається значному метаболізму ферментами печінки, тому вплив печінкової недостатності має бути обмеженим.

Клінічно значущих змін у фармакокінетиці тенофовіру алафенаміду або його метаболіту тенофовіру у пацієнтів із легкою або помірною печінковою недостатністю не спостерігалося. У пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю загальні плазмові концентрації тенофовіру алафенаміду та тенофовіру нижчі, ніж у пацієнтів з нормальною печінковою функцією. З поправкою на зв'язування з білками незв'язані (вільні) плазмові концентрації тенофовіру алафенаміду при тяжкій печінковій недостатності та нормальній печінковій функції подібні.

Коінфекція вірусом гепатиту В та/або гепатиту С

Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду не була повністю вивчена у пацієнтів з коінфекцією HBV та/або HCV.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування ВІЛ-1 інфекції

Препарат Талфатрекс-Е призначати у комбінованій антиретровірусній терапії для лікування ВІЛ-1-інфікованих дорослих та підлітків (віком від 12 років з масою тіла не менше 35 кг).

Доконтактна профілактика

Препарат Талфатрекс-Е показаний для доконтактної профілактики з метою зниження ризику інфікування ВІЛ-1 статевим шляхом у чоловіків групи ризику, які мають одностатеві контакти з чоловіками, включаючи підлітків (з масою тіла не менше 35 кг).

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючих речовин або будь-якої з допоміжних речовин.

Використання для доконтактної профілактики в осіб із невідомим статусом ВІЛ-1.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії  проводили тільки у дорослих пацієнтів.

Препарат не слід застосовувати одночасно з лікарськими засобами, що містять тенофовіру алафенамід, тенофовіру дизопроксил, емтрицитабін, ламівудин або адефовір дипівоксил.

Емтрицитабін

Дослідження in vitro та клінічної фармакокінетичної взаємодії лікарських засобів показали, що потенціал для CYP-опосередкованих взаємодій з участю емтрицитабіну з іншими лікарськими засобами низький. Одночасне застосування емтрицитабіну з лікарськими засобами, що виводяться шляхом активної канальцевої секреції, може призвести до підвищення концентрації емтрицитабіну та/або лікарських засобів, що застосовують одночасно. Лікарські засоби, що знижують функцію нирок, можуть підвищувати концентрацію емтрицитабіну.

Тенофовір алафенамід

Тенофовір алафенамід транспортується Р-глікопротеїном (P-gp) і білком стійкості до раку молочної залози (BCRP). Лікарські засоби, що сильно впливають на активність P-gp і BCRP, можуть призвести до змін всмоктування тенофовіру алафенаміду. Очікується, що лікарські засоби, які є індукторами P-gp (наприклад, рифампіцин, рифабутин, карбамазепін, фенобарбітал), знижують всмоктування тенофовіру алафенаміду, що призведе до зниження концентрації тенофовіру алафенаміду у плазмі крові, що, у свою чергу, може призвести до втрати терапевтичного ефекту препарату та розвитку резистентності. Очікується, що одночасне застосування препарату з іншими лікарськими засобами, що пригнічують активність P-gp та BCRP (наприклад, кобіцистат, ритонавір, циклоспорин), може підвищити абсорбцію та концентрацію тенофовіру алафенаміду у плазмі крові. Згідно з даними дослідження in vitro, не очікується, що одночасне застосування тенофовіру алафенаміду та інгібіторів ксантиноксидази (наприклад, фебуксостату) не призведе до збільшення системної експозиції тенофовіру in vivo.

Тенофовір алафенамід не є інгібітором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6 in vitro. Він не є інгібітором чи індуктором CYP3A in vivo. Тенофовір алафенамід є субстратом OATP1B1 та OATP1B3 in vitro. На розподіл тенофовіру алафенаміду в організмі може впливати активність OATP1B1 та OATP1B3.

Інші взаємодії

Тенофовір алафенамід не є інгібітором людського дифосфату уридину глюкуронозилтрансферази (UGT) 1A1 in vitro. Невідомо, чи є тенофовіру алафенамід інгібітором інших ферментів UGT. Емтрицитабін не інгібував реакцію глюкуронізації неспецифічного субстрату UGT in vitro.

Взаємодія між компонентами препарату та потенційними супутніми лікарськими засобами наведена в таблиці 1 (збільшення вказано як «↑», зменшення як «↓», відсутність змін як «↔»). Описані лікарські взаємодії спостерігалися під час досліджень, проведених з лікарським засобом, або компонентами препарату як окремими лікарськими засобами та/або в комбінації, або є потенційними лікарськими взаємодіями, які можуть виникнути з препаратом.

 

            Взаємодія між компонентами препарату та іншими лікарськими засобами

                                                                                                                                                   Таблиця 1

Лікарські засоби за напрямками лікування 1	Вплив на рівень концентрації лікарських засобів. Середнє значення відсоткової зміни AUC, Cmax, Cmin2	Рекомендація щодо одночасного застосування з препаратом
АНТИІНФЕКЦІЙНІ ЗАСОБИ
Протигрибкові засоби
Кетоконазол Ітраконазол	Взаємодія не вивчена ні з одним із компонентів препарату. Очікується, що одночасне застосування кетоконазолу та ітраконазолу, які є потужними інгібіторами P-gp, призведе до підвищення концентрації тенофовіру алафенаміду у плазмі крові.	Рекомендована доза препарату становить 200/10 мг 1 раз на добу.
Флуконазол Ісавуконазол	Взаємодія не вивчена ні з одним із компонентів препарату. Одночасне застосування флуконазолу або ізавуконазолу може підвищити концентрацію тенофовіру алафенаміду у плазмі крові.	Доза препарату призначається відповідно до супутньої антиретровірусної терапії.
Антимікобактеріальні засоби
Рифабутин Рифампіцин Рифапентин	Взаємодія не вивчена ні з одним із компонентів препарату. Одночасне застосування рифампіцину, рифабутину та рифапентину, які є індукторами P-gp, може зменшити концентрацію тенофовіру алафенаміду у плазмі крові, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту та розвитку резистентності.	Одночасне застосування препарату та рифабутину рифампіцину або рифапентину не рекомендується.
Антивірусні  засоби  для  лікування  інфекції  вірусу  гепатиту С
Ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)/софосбувір (400 мг 1 раз на добу), емтрицитабін (200 мг 1 раз на добу)/ тенофовіру алафенамід (10 мг 1 раз на добу) 3	Ледіпасвір: AUC: ↑ 79 % Cmax: ↑ 65 % Cmin: ↑ 93 % Софосбувір: AUC: ↑ 47 % Cmax: ↑ 29 % Метаболіт софосбувіру GS-331007: AUC: ↑ 48 % Cmax: ↔ Cmin: ↑ 66 % Емтрицитабін: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір алафенамід: AUC: ↔ Cmax: ↔	Корекція дози ледіпасвіру або софосбувіру не потрібна. Дозу препарату призначати відповідно до супутньої антиретровірусної терапії.
Ледіпасвір (90 мг 1 раз на добу)/софосбувір (400 мг 1 раз на добу), емтрицитабін (200 мг 1 раз на добу)/тенофовіру алафенамід (25 мг 1 раз на добу) 4	Ледіпасвір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Софосбувір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Метаболіт софосбувіру GS-331007: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Емтрицитабін: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір алафенамід: AUC: ↑ 32 % Cmax: ↔	Корекція дози ледіпасвіру або софосбувіру не потрібна. Дозу препарату призначати відповідно до супутньої антиретровірусної терапії.
Софосбувір (400 мг 1 раз на добу)/велпатасвір (100 мг 1 раз на добу), емтрицитабін (200 мг 1 раз на добу)/тенофовіру алафенамід (10 мг 1 раз на добу)3	Софосбувір: AUC: ↑ 37 % Cmax: ↔ Метаболіт софосбувіру GS-331007: AUC: ↑ 48 % Cmax: ↔ Cmin: ↑ 58 % Велпатасвір: AUC: ↑ 50 % Cmax: ↑ 30 % Cmin: ↑ 60 % Емтрицитабін: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір алафенамід: AUC: ↔ Cmax: ↓ 20 %	Корекція дози софосбувіру, велпатасвіру або воксилапревіру не потрібна. Дозу препарату призначати відповідно до супутньої антиретровірусної терапії.
Софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (400 мг/ 100 мг/100 мг+100 мг 1 раз на добу)7/емтрицитабін (200 мг 1 раз на добу)/тенофовіру алафенамід (10 мг 1 раз на добу)3	Софосбувір: AUC: ↔ Cmax: ↑ 27 % Метаболіт софосбувіру GS-331007: AUC: ↑ 43 % Cmax: ↔ Велпатасвір: AUC: ↔ Cmin: ↑ 46 % Cmax: ↔ Воксилапревір: AUC: ↑ 171 % Cmin: ↑ 350 % Cmax: ↑ 92 % Емтрицитабін: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Тенофовір алафенамід: AUC: ↔ Cmax: ↓ 21 %
Софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (400 мг/ 100 мг/100 мг+100 мг 1 раз на добу)7/емтрицитабін (200 мг 1 раз на добу)/тенофовіру алафенамід (25 мг 1 раз на добу)4	Софосбувір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Метаболіт софосбувіру GS-331007: AUC: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвір: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Воксилапревір: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Емтрицитабін: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Тенофовір алафенамід: AUC: ↑ 52 % Cmax: ↑ 32 %	Корекція дози софосбувіру, велпатасвіру або воксилапревіру не потрібна. Дозу препарату призначати відповідно до супутньої антиретровірусної терапії.
АНТИРЕТРОВІРУСНІ ЗАСОБИ
Інгібітори протеази ВІЛ
Атазанавір/кобіцистат (300 мг/150 мг 1 раз на добу), тенофовіру алафенамід (10 мг)	Тенофовір алафенамід: AUC: ↑ 75 % Cmax: ↑ 80 % Атазанавір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	Рекомендована доза препарату становить 200/10 мг 1 раз на добу.
Атазанавір/ритонавір (300/100 мг 1 раз на добу), тенофовіру алафенамід (10 мг)	Тенофовір алафенамід: AUC: ↑ 91 % Cmax: ↑ 77 % Атазанавір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	Рекомендована доза препарату становить 200/10 мг 1 раз на добу.
Дарунавір/кобіцистат (800/150 мг 1 раз на добу), тенофовіру алафенамід (25 мг 1 раз на добу)5	Тенофовір алафенамід: AUC: ↔ Cmax: ↔ Тенофовір: AUC: ↑ 224 % Cmax: ↑ 216 % Cmin: ↑ 221 % Дарунавір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	Рекомендована доза препарату становить 200/10 мг 1 раз на добу.
Дарунавір/ритонавір (800/100 мг 1 раз на добу), тенофовіру алафенамід (10 мг 1 раз на добу)	Тенофовір алафенамід: AUC: ↔ Cmax: ↔ Тенофовір: AUC: ↑ 105 % Cmax: ↑ 142 % Дарунавір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	Рекомендована доза препарату становить 200/10 мг 1 раз на добу.
Лопінавір/ритонавір (800/200 мг 1 раз на добу), тенофовіру алафенамід (10 мг 1 раз на добу)	Тенофовір алафенамід: AUC: ↑ 47 % Cmax: ↑ 119 % Лопінавір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	Рекомендована доза препарату становить 200/10 мг 1 раз на добу.
Типранавір/ритонавір	Взаємодія з жодним із компонентів препарату не вивчена. Типранавір/ритонавір призводить до індукції P-gp. Очікується, що експозиція тенофовіру алафенаміду зменшиться при застосуванні типранавіру/ритонавіру в комбінації з препаратом	Одночасне застосування не рекомендується.
Інші інгібітори протеази	Ефект невідомий.	Немає даних, щоб дати рекомендації щодо дозування для одночасного застосування з іншими інгібіторами протеази.
Інші антиретровірусні препарати від ВІЛ
Долутегравір (50 мг 1 раз на добу), тенофовіру алафенамід (10 мг 1 раз на добу)3	Тенофовір алафенамід: AUC: ↔ Cmax: ↔ Долутегравір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	Рекомендована доза препарату становить 200/25 мг 1 раз на добу.
Рилпівірин (25 мг 1 раз на добу), тенофовіру алафенамід (25 мг 1 раз на добу)	Тенофовір алафенамід: AUC: ↔ Cmax: ↔ Рілпівірин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	Рекомендована доза препарату становить 200/25 мг 1 раз на добу.
Ефавіренц (600 мг 1 раз на добу), тенофовіру алафенамід (40 мг 1 раз на добу)4	Тенофовір алафенамід: AUC: ↓ 14 % Cmax: ↓ 22 %	Рекомендована доза препарату становить 200/25 мг 1 раз на добу.
Маравірок Невірапін Ралтегравір	Взаємодія з жодним із компонентів препарату не вивчена. Очікується, що маравірок, невірапін або ралтегравір не впливатимуть на експозицію тенофовіру алафенаміду, а також не вплинуть на метаболічні шляхи та шляхи виведення, що мають відношення до маравіроку, невірапіну або ралтегравіру.	Рекомендована доза препарату становить 200/25 мг 1 раз на добу.
ПРОТИСУДОМНІ ЗАСОБИ
Окскарбазепін Фенобарбітал Фенітоїн	Взаємодія з жодним із компонентів препарту не вивчена. Одночасне застосування окскарбазепіну, фенобарбіталу або фенітоїну, які є індукторами P-gp, може зменшити концентрацію тенофовіру алафенаміду у плазмі крові, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту та розвитку резистентності.	Одночасне застосування препарату та окскарбазепіну, фенобарбіталу або фенітоїну не рекомендується.
Карбамазепін (титрований від 100 мг до 300 мг двічі на добу), емтрицитабін/тенофовіру алафенамід (200 мг/25 мг 1 раз на добу) 5,6	Тенофовір алафенамід: AUC: ↓ 55 % Cmax: ↓ 57 % Одночасне застосування карбамазепіну, індуктора P-gp, знижує концентрацію тенофовіру алафенаміду у плазмі крові, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту та розвитку резистентності.	Одночасне застосування не рекомендується.
АНТИДЕПРЕСАНТИ
Сертралін (50 мг 1 раз на добу), тенофовіру алафенамід (10 мг 1 раз на добу)3	Тенофовір алафенамід: AUC: ↔ Cmax: ↔ Сертралін: AUC: ↑ 9 % Cmax: ↑ 14 %	Корекція дози сертраліну не потрібна. Дозу препарату призначати відповідно до супутньої антиретровірусної терапії.
РОСЛИННІ  ПРЕПАРАТИ
Звіробій (Hypericum perforatum)	Взаємодія не вивчена ні з одним із компонентів препарату. Одночасне застосування звіробою, індуктора P-gp, може зменшити концентрацію тенофовіру алафенаміду у плазмі крові, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту та розвитку резистентності.	Не рекомендується одночасне застосування препарату зі звіробоєм.
ІМУНОСУПРЕСАНТИ
Циклоспорин	Взаємодія не вивчена ні з одним із компонентів препарату. Очікується, що одночасне застосування циклоспорину, потужного інгібітора P-gp, призведе до підвищення концентрації тенофовіру алафенаміду у плазмі крові.	Рекомендована доза препарату становить 200/10 мг 1 раз на добу.
ПЕРОРАЛЬНІ  КОНТРАЦЕПТИВИ
Норгестимат (0,180/0,215/0,250 мг 1 раз на добу), етинілестрадіол (0,025 мг 1 раз на добу), емтрицитабін/тенофовіру алафенамід (200/25 мг 1 раз на добу)5	Норелгестромін: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Норгестрел: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Етинілестрадіол: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔	Корекція дози норгестимату/етинілестрадіолу не потрібна. Дозу препарату призначати відповідно до супутньої антиретровірусної терапії.
СЕДАТИВНІ/СНОДІЙНІ ЗАСОБИ
Перорально введений мідазолам (2,5 мг разова доза), тенофовіру алафенамід (25 мг один раз на добу)	Мідазолам: AUC: ↔ Cmax: ↔	Корекція дози мідазоламу не потрібна. Дозу препарату призначати відповідно до супутньої антиретровірусної терапії.
Внутрішньовенне введення мідазоламу (1 мг разова доза), тенофовіру алафенаміду (25 мг 1 раз на добу)	Мідазолам: AUC: ↔ Cmax: ↔

 

¹ Якщо вказано дози, то це дози, які використовуються в клінічних дослідженнях взаємодії лікарських засобів.

² Якщо є дані досліджень взаємодії лікарських засобів.

³Дослідження, проведене з фіксованою дозою комбінованої таблетки елвітегравір/кобіцистат/ емтрицитабін/тенофовіру алафенамід.

⁴Дослідження, проведене з комбінованою таблеткою емтрицитабін/рилпівірин/тенофовіру алафенамід.

⁵ Дослідження, проведене з емтрицитабіном/тенофовіром алафенамідом

⁶ У цьому дослідженні емтрицитабін/тенофовіру алафенамід приймали під час їди.

⁷ Дослідження, проведене із застосуванням додаткової дози воксилапревіру в дозі 100 мг для досягнення очікуваного впливу воксилапревіру у пацієнтів, інфікованих ВГС.

 

Особливості застосування.

Загальна стратегія профілактики інфекції ВІЛ-1

Препарат не завжди ефективний для запобігання зараженню ВІЛ-1. Час настання захисту після початку прийому препарату невідомий.

Доконтактну профілактику препаратом для зниження ризику інфікування ВІЛ-1 слід використовувати як частину комплексної стратегії профілактики для зниження ризику інфікування статевим шляхом. Окремим особам слід регулярно надавати консультації щодо використання інших заходів профілактики (наприклад, постійне та правильне використання презервативів, знання ВІЛ-1 статусу партнера, регулярне тестування на інфекції, що передаються статевим шляхом, які можуть сприяти передачі ВІЛ-1).

Ефективність препарату для доконтактної профілактики ВІЛ-інфекції у дорослих та підлітків, які мають вагінальні статеві контакти (або їхніх партнерів), ще не встановлена. Є обмежені дані щодо ефективності препарату для доконтактної профілактики у трансгендерних жінок.

Ризик резистентності при невиявленій інфекції ВІЛ-1:

Препарат слід застосовувати для зниження ризику зараження ВІЛ-1 лише в осіб із підтвердженим ВІЛ-негативним статусом. Необхідно періодично (наприклад, принаймні кожні 3 місяці) підтверджувати ВІЛ-негативність осіб за допомогою комбінованого тесту на антиген/антитіло під час прийому лікарського засобу для доконтактної профілактики.

Талфатрекс-Е сам по собі не є повною схемою лікування ВІЛ-1, і мутації резистентності до ВІЛ-1 виникали в осіб із невиявленою ВІЛ-інфекцією, які приймають лише Талфатрекс-Е.

Якщо спостерігаються клінічні симптоми, що відповідають гострій ВІЛ-1 інфекції, і є підозра на нещодавнє (менше 1 місяця) зараження ВІЛ-1, слід дотримуватися місцевих клінічних рекомендацій та використовувати затверджений або дозволений тест для діагностики гострої чи первинної ВІЛ-1 інфекції.

Важливість дотримання

Ефективність препарату у зниженні ризику зараження ВІЛ-1 тісно пов’язана з дотриманістю прийому препарату, про що свідчить вимірюваний рівень препарату в крові. Неінфікованих ВІЛ-1 осіб слід регулярно консультувати щодо суворого дотримання рекомендованого графіка щоденного прийому препарату.

 

 

Пацієнти з ВІЛ та супутнім інфікуванням вірусами гепатиту типів B або C.

Пацієнти з хронічним гепатитом типів В або С, які проходять антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки.

Безпека та ефективність застосування препарату Талфатрекс-Е у пацієнтів з ВІЛ та одночасним інфікуванням вірусом гепатиту  C не встановлені.

Припинення лікування препаратом Талфатрекс-Е у пацієнтів з ВІЛ та супутнім інфікуванням вірусами гепатиту типів B (HBV) може бути пов’язане з тяжким гострим погіршенням перебігу гепатиту. За пацієнтами, які мають супутнє інфікування ВІЛ та гепатитом В (HBV) і які припиняють прийом препарату Талфатрекс-Е, слід встановити пильне спостереження шляхом як клінічного, так і наступного лабораторного дослідження принаймні протягом кількох місяців після припинення лікування. У разі необхідності може бути виправданим початок терапії проти гепатиту В, особливо в осіб із прогресуючим захворюванням печінки або цирозом, оскільки загострення гепатиту після лікування може призвести до печінкової декомпенсації.

Безпека та ефективність препарату для доконтактної профілактики в осіб, інфекованих гепатитом В (HBV) або С (HCV), не встановлені.

Захворювання печінки

Безпека та ефективність застосування препарату Талфатрекс-Е не були встановлені у пацієнтів зі значними основними порушеннями функції печінки.

Пацієнти, у яких раніше були порушення функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ), і за ними слід спостерігати відповідно до стандартної практики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки, слід розглянути необхідність перерви у лікуванні або його відміни.

Маса тіла та метаболічні показники

Під час антиретровірусної терапії може спостерігатися збільшення маси тіла та рівня ліпідів та глюкози в крові. Такі зміни частково можуть бути пов’язані з контролем над захворюваннями та стилем життя. Що стосується ліпідів, то в деяких випадках є докази ефекту лікування, тоді як щодо збільшення маси тіла немає вагомих доказів, пов’язаних з будь-яким конкретним лікуванням. Для моніторингу рівня ліпідів та глюкози в крові робиться посилання на встановлені рекомендації щодо лікування ВІЛ. У разі клінічної необхідності слід контролювати порушення метаболізму ліпідів.

Порушення мітохондріальної функції після внутрішньоутробного впливу

Аналоги нуклеозидів призводять до ураження мітохондрій різного ступеня, що найбільш виражено при застосувані ставудину, диданозину та зидовудину. Надходили повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів в утробі та/або у постнатальний період; вони переважно стосуються лікування схемами, що містять зидовудин. Основними побічними реакціями, про які повідомляли, були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Зазначені несприятливі явища зазвичай були тимчасовими. Рідко повідомляли про пізні неврологічні розлади (гіпертонус, судоми, порушення поведінки). На даний час невідомо, чи неврологічні порушення є тимчасовими, чи постійними. Будь-яка дитина, яка зазнала впливу аналогів нуклеозиду та нуклеотиду в утробі, має пройти клінічне та лабораторне обстеження стосовно можливого порушення мітохондріальної функції у разі наявності відповідних неврологічних симптомів. Ці результати не впливають на чинні національні рекомендації застосовувати антиретровірусне лікування вагітним жінкам для профілактики вертикальної передачі ВІЛ.

 

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії (combination antiretroviral therapy – CART) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові умовно-патогенні мікроорганізми, що спричинить серйозні клінічні стани або посилення симптомів. Типово такі реакції спостерігалися протягом перших кількох тижнів або місяців початку CART. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та (або) осередкові мікобактеріальні інфекції та пневмонія Pneumocystis jiroveci. Будь-які запальні симптоми слід оцінювати та, у разі необхідності, призначати лікування.

Також повідомляли, що аутоімунні розлади (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит) також виникають в умовах імунної реактивації; однак повідомлений час до початку є різним, і ці події можуть відбуватися через багато місяців після початку лікування.

Пацієнти з ВІЛ-1 з прихованими мутаціями

Слід уникати застосування препарату пацієнтам, яких вже лікували антиретровірусними препаратами, зі штамами ВІЛ-І, що мають мутацію K65R

Потрійна нуклеозидна терапія

Надходили повідомлення про високу частоту вірусологічно невдалого лікування та появу резистентності на ранній стадії, якщо тенофовіру дизопроксил поєднували з ламівудином та абакавіром, а також з ламівудином та диданозином у режимі прийому 1 раз на добу. Тому такі ж самі проблеми можуть спостерігатися, якщо Талфатрекс-Е застосовувати з третім нуклеозидним аналогом.

Опортуністичні інфекції

У пацієнтів, які отримують Талфатрекс-Е або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, може продовжуватися розвиток опортуністичних інфекцій та інших ускладнень ВІЛ-інфекції, а отже, вони мають залишатися під пильним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід лікування пацієнтів із захворюваннями, пов’язаними з ВІЛ.

Остеонекроз

Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжке пригнічення імунітету, високе значення індексу маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися, зокрема, у пацієнтів із розвиненим ВІЛ-захворюванням та/або у разі тривалої КАРТ. Пацієнтам слід порадити звернутися до лікаря, якщо вони відчувають біль у суглобах, негнучкість суглобів або утруднення під час рухів.

Нефротоксичність

Повідомлялося про випадки ниркової недостатності, включаючи гостру ниркову недостатність та проксимальну ниркову тубулопатію, при застосуванні препаратів, що містять тенофовір алафенамід.

Не можна виключати потенційний ризик нефротоксичності через хронічний вплив низького рівня тенофовіру внаслідок застосування тенофовіру алафенаміду.

У всіх пацієнтів перед або на початку лікування препаратом слід оцінити функцію нирок та контролювати її під час терапії по мірі клінічної необхідності. У пацієнтів, у яких розвивається клінічно значиме зниження функції нирок або ознаки проксимальної ниркової тубулопатії, слід розглянути питання про припинення прийому препарату.

Пацієнти з термінальною стадією захворювання нирок на хронічному гемодіалізі

Як правило, слід уникати застосування лікарського засобу, але його можна застосовувати дорослим із термінальною стадією захворювання нирок (оцінка CrCl <15 мл / хв) на хронічному гемодіалізі, якщо потенційна користь перевищують потенційні ризики. У дослідженні емтрицитабіну + тенофовіру алафенаміду у комбінації з ельвітегравіром + кобіцистатом у вигляді комбінованої таблетки з фіксованою дозою (E/C/F/TAF) у ВІЛ-1 інфікованих дорослих із термінальною стадією захворювання нирок (оцінка CrCl <15 мл/хв) на хронічному гемодіалізі ефективність зберігалася протягом 48 тижнів, але вплив емтрицитабіну був значно вищим, ніж у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Хоча нових проблем з безпекою не виявлено, наслідки збільшення експозиції емтрицитабіну залишаються невизначеними.

Одночасне застосування з іншими лікарськими препаратами

Талфатрекс–Е не слід застосовувати одночасно з певними протисудомними препаратами (наприклад, карбамазепіном, окскарбазепіном, фенобарбіталом та фенітоїном), антимікобактеріальними препаратами (наприклад, рифампіцином, рифабутином, рифапентином), звіробоєм і інгібіторами протеази ВІЛ протеїну іншими, ніж атазанавір, лопінавір та дарунавір.

Талфатрекс–Е не слід застосовувати одночасно з лікарськими засобами, що містять тенофовіру алафенамід, тенофовіру дизопроксил, емтрицитабін, ламівудин або адефовіру дипівоксил.

Попередження, пов’язані з вмістом допоміжних речовин.

Препарат містить 40 мг натрію з розрахунку на 1 таблетку. Це необхідно враховувати пацієнтам, які дотримуються дієти з контролем споживання натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Немає відповідних та добре контрольованих досліджень застосування Талфатрекс–Е та його компонентів у вагітних. Відсутні або обмежені дані (менше 300 наслідків вагітності) щодо застосування тенофовіру алафенаміду вагітним жінкам. Однак велика кількість даних про вагітних жінок (понад 1000 виявлених наслідків) вказує на відсутність мальформації або токсичності для ембріона/новонародженого, пов’язаної з емтрицитабіном

Дослідження на тваринах не вказують на прямий або непрямий шкідливий вплив емтрицитабіну на параметри фертильності, вагітність, розвиток плода, пологи або постнатальний розвиток. Дослідження тенофовіру алафенаміду на тваринах не показали жодних доказів шкідливого впливу на параметри фертильності, вагітність або розвиток плода.

Талфатрекс–Е може бути застосований у період вагітності тільки якщо очікувана користь перевищує ризики.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає тенафовіру алафенамід у грудне молоко людини. У дослідженнях на тваринах було показано, що тенофовіру алафенамід проникає у молоко. Емтрицитабін проникає у грудне молоко людини.

Недостатньо інформації про вплив емтрицитабіну та тенофовіру на новонароджених/ немовлят. Тому Талфатрекс–Е не слід застосовувати у період годування груддю.

Щоб уникнути передачі ВІЛ дитині, жінкам, які живуть з ВІЛ, рекомендується не годувати немовлят груддю.

Фертильність.

Немає даних щодо впливу препарату на здатність до народжування у людей. Дослідження на тваринах не вказують на шкідливий вплив емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду на фертильність.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат може незначно впливати на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами.

Пацієнти мають бути поінформовані, що можливе запаморочення під час лікування емтрицитабіном та тенофовіром алафенамідом.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування ВІЛ-інфекції у дорослих та підлітків віком від 12 років з масою тіла не менше 35 кг: Лікування повинен призначати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.

Талфатрекс–Е слід застосовувати, як показано в таблиці 2.

    Доза препарату Талфатрекс–Е відповідно до третього препарату в режимі лікування ВІЛ.

                                                                                                                                                Таблиця 2

Доза препарату Талфатрекс–Е	Третій агент у схемі лікування ВІЛ
Емтрицитабін + Тенофовіру алафенамід 200/25 мг один раз на добу	Долутегравір, ефавіренц, маравірок, невірапін, рілпівірин, ралтегравір

 

Доконтактна профілактика ВІЛ у чоловіків, які мають одностатеві контакти з чоловіками, включаючи підлітків (вагою не менше 35 кг)

Одна таблетка 200/25 мг один раз на добу.

Пропущені дози

Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату і з моменту належного прийому пройшло не більше 18 годин, пацієнту слід якомога швидше прийняти лікарський засіб та продовжити дотримуватися звичайного розкладу прийому препарату. Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату і з моменту належного прийому пройшло більше 18 годин, тобто майже настав час приймати наступну дозу препарату, пацієнту не слід приймати пропущену дозу, а треба продовжити прийом препарату в звичайному режимі.

Якщо протягом 1 години після прийому препарату у пацієнта виникло блювання, йому слід прийняти ще одну таблетку.

Пацієнти літнього віку

Для пацієнтів літнього віку не потрібно коригувати дозу препарату.

Порушення функції нирок

Не потрібно коригування дози препарату у дорослих та підлітків (віком від 12 років та масою тіла не менше 35 кг) із розрахунковим кліренсом креатиніну (CrCl) ≥ 30 мл/хв. Застосування лікарського засобу слід припинити для пацієнтів з оціненим вмістом CrCl, який під час лікування знижується нижче 30 мл/хв.

Корекція дози препарату Талфатрекс–Е не потрібна дорослим із термінальною стадією ниркової недостатності (оцінка CrCl <15 мл/хв) на хронічному гемодіалізі; однак застосування препарату слід, як правило, уникати, але можна застосовувати цим пацієнтам, якщо потенційна користь переважає потенційний ризик. У дні гемодіалізу слід приймати препарат після завершення лікування гемодіалізом.

Застосування Талфатрекс–Е не рекомендується для пацієнтів із розрахунковим вмістом         CrCl ≥ 15 мл/хв і <30 мл/хв або <15 мл/хв, які не перебувають на хронічному гемодіалізі, оскільки безпека препарату не встановлена у цих груп населення.

Немає даних про призначення дітям віком до 18 років із термінальною стадією захворювання нирок.

Порушення функції печінки

У пацієнтів із порушеннями функції печінки коригування дози препарату не потрібне.

 

 

Жінки

Ефективність препарату для доконтактної профілактики у дорослих жінок та жінок-підлітків, які мають вагінальні статеві контакти (або їхніх партнерів), поки що не встановлена.

Спосіб застосування

Препарат слід приймати перорально, один раз на добу з їжею або без їжі. Таблетку, вкриту плівковою оболонкою, рекомендується не розжовувати та не подрібнювати через гіркий смак.

Пацієнтам, які не можуть проковтнути таблетку цілком, таблетку можна розділити навпіл і ковтнути обидві половини одну за одною, гарантуючи, що повна доза буде прийнята негайно.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Талфатрекс–Е дітям віком до 12 років або масою тіла до 35 кг не були встановлені. Даних немає.

 

Передозування.

Якщо сталося передозування, за пацієнтом слід спостерігати для виявлення ознак токсичності. Лікування передозування лікарським засобом складається із загальних допоміжних заходів, включаючи моніторинг життєво важливих показників, а також спостереження за клінічним статусом пацієнта.

Емтрицитабін можна вивести за допомогою гемодіалізу, який видаляє приблизно 30 % дози емтрицитабіну протягом тригодинного періоду діалізу, починаючи з 1,5 години після прийому емтрицитабіну. Тенофовір ефективно виводиться гемодіалізом з коефіцієнтом екстракції приблизно 54 %. Невідомо, чи виводиться емтрицитабін або тенофовір шляхом перитонеального діалізу.

 

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки.

Лікування ВІЛ-1 інфекції. Оцінка побічних реакцій ґрунтується на даних з безпеки, отриманих у всіх дослідженнях фази 2 та 3, у яких ВІЛ-1-інфіковані пацієнти отримували препарати, що містять емтрицитабін та тенофовір алафенамід, а також із постмаркетингового досвіду. У клінічних дослідженнях дорослих пацієнтів, які не отримують лікування, емтріцитабін і тенофовір алафенамід з елвітегравіром та кобіцистатом у вигляді комбінованої таблетки з фіксованою дозою елвітегравір 150 мг/кобіцистат 150 мг/емтрицитабін 200 мг/теноф /F/TAF) протягом 144 тижнів, найчастіше реєструвалися такі побічні реакції, як діарея (7 %), нудота (11 %) та головний біль (6 %).

Доконтактна профілактика: у подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні (GS-US-412-2055) що тривало 96 тижнів, протягом якого

5387 неінфікованих ВІЛ-1 цисгендерних чоловіків і трансгендерних жінок, які мають статеві контакти з чоловіками, не було виявлено нових побічних реакцій на емтрицитабін/тенофовіру алафенаміду фумарат або емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат (FTC/TDF) при застосуванні один раз на добу для доконтактної профілактики ВІЛ-1. Найпоширенішою побічною реакцією в учасників, які отримували емтрицитабін/тенофовіру алафенаміду фумарат, була діарея (5 %), нудота (4 %), головний біль і втома (2 % відповідно). Вплив на біомаркери захворювань нирок і кісток був подібним до тих, що спостерігалися при лікуванні ВІЛ-1 емтрицитабіном/тенофовіром алафенаміду фумаратом. Жодних додаткових побічних реакцій на емтрицитабін/тенофовір алафенаміду фумарат не було виявлено з 96-го по 144-й тиждень в учасників, які отримували препарат відкрито.

Зведена таблиця побічних реакцій

Побічні реакції в таблиці перераховані за класами системних органів та частотою.

Частоту визначають наступним чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10) і нечасто (≥ 1/1000 до <1/100).

 

 

 

 

 

Перелік побічних реакцій ¹

 

Частота	Побічна реакція
З боку кровоносної та лімфатичної системи
Нечасто:	анемія2
Психічні розлади
Часто:	аномальні сновидіння
З боку нервової системи
Часто:	Головний біль, запаморочення
З боку травної системи
Дуже часто:	нудота
Часто:	діарея, блювання, біль у животі, метеоризм
Нечасто:	диспепсія
З боку шкіри та підшкірної целюлярної тканини
Часто:	Висип
Нечасто:	Ангіодема3,4, свербіж, кропив'янка4
З боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини
Нечасто:		артралгія
Системні порушення та порушення, пов’язані зі способом прийому
Часто:		Втома

 

¹ За винятком ангіодеми³, анемії та кропив'янки (див. виноски 2, 3 та 4), всі побічні реакції були виявлені в ході клінічних досліджень препаратів, що містять F/TAF. Частота народження була отримана з клінічних досліджень ІІІ фази E/C/F/TAF у 866 дорослих пацієнтів, які не отримували лікування, протягом 144 тижнів лікування (GS-US-292-0104 та GS-US-292-0111).

² Ця побічна реакція не спостерігалася у клінічних дослідженнях F/TAF-вмісних препаратів, але була виявлена ​​в ході клінічних досліджень або постмаркетингового досвіду застосування емтрицитабіну при використанні з іншими антиретровірусними препаратами.

³ Ця побічна реакція була визначена під час постмаркетингових спостережень за емтрицитабін-вмісними препаратами.

⁴ Ця побічна реакція була визначена під час постмаркетингових спостережень за препаратами, що містять тенофовіру алафенамід.

 

 

 

Опис окремих побічних реакцій.

Синдром імунної реактивації.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени. Також повідомляли про аутоімунні порушення (таких як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит); однак, час початку прийому препарату більш варіабельний, і ці події можуть відбутися через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз.

Випадки остеонекрозу спостерігалися у пацієнтів із факторами ризику, розвиненим ВІЛ-захворюванням або яким тривалий час застосовували комбіновану антиретровірусну терапію (CART). Частота виникнення зазначеного явища невідома.

Зміни лабораторних аналізах ліпідів

У дослідженнях з участю пацієнтів, які раніше не отримували лікування, спостерігалося збільшення порівняно з початковим рівнем як у групах лікування тенофовіру алафенаміду фумарату, так і тенофовіру дизопроксилу фумарату, що містять параметри ліпідів натще, загальний холестерин, прямі ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ) і ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ)-холестерин, та тригліцериди на 144 тижні. Середнє збільшення цих параметрів  порівняно з початковим рівнем була вищою в групі E/C/F/TAF  порівняно з групою елвітегравіру 150 мг/кобіцистату 150 мг/емтрицитабіну 200 мг/тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату) 245 мг (E/C/F/TDF) на 144 тижні (р < 0,001 для різниці між групами лікування для загального холестерину натще, прямого холестерину ЛПНЩ і ЛПВЩ і тригліцеридів). Медіана (Q1, Q3) зміни співвідношення загального холестерину та холестерину ЛПВЩ порівняно з початковим рівнем на 144-му тижні становила 0,2 (-0,3, 0,7) у групі E/C/F/TAF і 0,1 (-0,4, 0,6) у групі E /C/F/TDF (p = 0,006 для різниці між групами лікування).

У дослідженні пацієнтів з вірусологічною супресією, які перейшли з емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату на емтрицитабін/тенофовіру алафенамід, за збереження третього антиретровірусного препарату (дослідження GS-US-311-1089), спостерігалося збільшення, порівняно з початковим рівнем, показників ліпідів натще, загального холестерину, прямого холестерину ЛПНЩ та тригліцеридів у групі емтрицитабін/тенофовіру алафенамід порівняно з незначними змінами в групі емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату (p ≤ 0,009 для різниці між групами у змінах порівняно з початковим рівнем). Порівняно з початковим рівнем середні значення холестерину ЛПВЩ та глюкози натще, а також співвідношення загального холестерину та холестерину ЛПВЩ натще в обох групах на 96-му тижні лікування змінилися незначно. Жодна зі змін не вважалася клінічно значущою.

У дослідженні дорослих пацієнтів з вірусологічною супресією, що перейшли з абакавіру/ламівудину на емтрицитабін/тенофовіру алафенамід при збереженні третього антиретровірусного препарату (дослідження GS-US-311-1717), спостерігалися мінімальні зміни ліпідних показників.

Метаболічні порушення.

Маса тіла, рівень ліпідів та глюкози у крові можуть збільшитися протягом антиретровірусної терапії.

Педіатрична популяція

Безпека емтрицитабіну і тенофовіру алафенаміду оцінювалася протягом 48 тижнів у відкритому клінічному дослідженні (GS-US-292-0106), в якому ВІЛ-1-інфіковані педіатричні пацієнти у віці від 12 до < 18 років отримували емтрицитабін і тенофовір алафенамід у комбінації з елвітегравіром та кобіцистатом у вигляді комбінованої таблетки з фіксованою дозою. Профіль безпеки емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду у поєднанні з елвітегравіром та кобіцистатом у 50 пацієнтів підліткового віку відповідали  профілю безпеки у дорослих.

Інші особливі групи пацієнтів

Пацієнти з нирковою недостатністю

Безпека емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду оцінювалася протягом 144 тижнів у відкритому клінічному дослідженні (GS-US-292-0112), у якому брали участь 248 пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, які раніше не отримували лікування (n = 6), або вірусологічно пригнічених (n = 242) із порушенням функції нирок легкого та помірного ступеня (оцінена швидкість клубочкової фільтрації за методом Кокрофта-Голта [eGFRCG]: 30-69 мл/хв) отримували емтрицитабін та тенофовіру алафенамід у комбінації з елвітегравіром та кобіцистатом у вигляді фіксованої комбінації. Профіль безпеки у пацієнтів із легкою та помірною нирковою недостатністю був подібним до такого у пацієнтів із нормальною функцією нирок.

Безпека емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду оцінювалася протягом 48 тижнів у відкритому клінічному дослідженні з однією групою (GS-US-292-1825), у якому брали участь 55 вірусологічно пригнічених ВІЛ-1 пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (eGFRCG < 15 мл/хв) на хронічному гемодіалізі отримували емтрицитабін та тенофовіру алафенамід у комбінації з елвітегравіром та кобіцистатом у вигляді комбінованої таблетки з фіксованою дозою. Не було виявлено нових проблем безпеки у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на хронічному гемодіалізі, які отримували емтрицитабін та тенофовіру алафенамід у комбінації з елвітегравіром та кобіцистатом у вигляді комбінованої таблетки з фіксованою дозою.

Пацієнти, які одночасно інфіковані ВІЛ та ВГВ

Безпеку емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду в комбінації з елвітегравіром та кобіцистатом у вигляді комбінованої таблетки з фіксованою дозою (елвітегравір/кобіцистат/емтрицитабін/тенофовіру алафенамід [E/C/F/TAF]) оцінювали у 72 пацієнтів із супутніми ВІЛ/ ВГВ, вони отримували лікування від ВІЛ у відкритому клінічному дослідженні (GS-US-292-1249) протягом 48 тижня, в якому пацієнтів було переведено з іншого антиретровірусного режиму (який включав тенофовіру дизопроксилу фумарат [TДФ] у 69 із 72 пацієнтів) на E/C/F/TAF. Виходячи з цих обмежених даних, профіль безпеки емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду у комбінації з елвітегравіром та кобіцистатом у вигляді комбінованої таблетки з фіксованою дозою у пацієнтів із супутньою інфекцією ВІЛ/ВГВ був подібним до такого у пацієнтів із моноінфекцією ВІЛ-1.

Звітування про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua та за адресою ТОВ «Маклеодс Фармасьютикалс Лімітед», 02081, м. Київ, Здолбунівська, 7Д, тел./факс: (044) 574-42-94,           Е-mail: pv_ukraine@macleodspharma.com".

 

Термін придатності.  

2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 30 таблеток у флаконі, по 1 флакону в картонній упаковці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Маклеодс Фармасьютикалс Лімітед.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Віледж Тхеда, ПО Лодхімайра, Техсіл Бадді, Дістрікт Солан, Хімачал Прадеш, 174101, Індія.