ТАФНЕКСТ - ЕМ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ТАФНЕКСТ - ЕМ

(TAFNEXT - ЕМ)

Склад:

діючі речовини: емтрицитабін, тенофовіру алафенамід;

1 таблетка містить емтрицитабіну 200 мг, тенофовіру алафенаміду геміфумарату, еквівалентно тенофовіру алафенаміду 25 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелоза; магнію стеарат; Opadry II pink 85F94172 (спирт полівініловий (Е 1203), титану діоксид (Е 171), макрогол (Е 1521), тальк (Е 553b), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172)).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору, овальної форми, двоопуклі, з написом «V» з одного боку і «21» – з іншого.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусний засіб для системного застосування. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації. Код АТХ J05A R17.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Емтрицитабін є нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази та нуклеозидним аналогом 2-дезоксицитидину. Емтрицитабін фосфорилюється клітинними ферментами, у результаті чого утворюється трифосфат емтрицитабіну. Трифосфат емтрицитабіну пригнічує реплікацію ВІЛ через проникнення до вірусної ДНК шляхом зворотної транскриптази ВІЛ, що призводить до обриву ДНК-ланцюга. Емтрицитабін чинить дію на ВІЛ-1, ВІЛ-2 та вірус гепатиту В.

Тенофовіру алафенамід є нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази та фосфоноамідатною неактивною формою тенофовіру (аналог 2-дезоксиаденозин-монофосфату). Тенофовіру алафенамід може проникати до клітин, а за рахунок підвищеної стабільності у плазмі крові та внутрішньоклітинної активації через гідроліз за допомогою катепсину А тенофовіру алафенамід є більш ефективним, ніж тенофовіру дизопроксил, що пов’язано з концентрацією тенофовіру в мононуклеарних клітинах периферійної крові (у тому числі в лімфоцитах та інших клітинах-мішенях ВІЛ) і макрофагах. Внутрішньоклітинний тенофовір далі фосфорилюється, перетворюючись на фармакологічно активний метаболіт – дифосфат тенофовіру. Дифосфат тенофовіру пригнічує реплікацію ВІЛ через проникнення до вірусної ДНК шляхом зворотної транскриптази ВІЛ, що призводить до обриву ДНК-ланцюга. Тенофовір чинить дію на ВІЛ-1, ВІЛ-2 та вірус гепатиту В.

Противірусна дія in vitro

Емтрицитабін і тенофовіру алафенамід продемонстрували синергічну противірусну активність у клітинних культурах. Не спостерігалося антагонізму з емтрицитабіном або тенофовіру алафенамідом у комбінації з іншими антиретровірусними засобами.

Противірусна активність емтрицитабіну щодо лабораторних і клінічних штамів ВІЛ-1 оцінювалася на лініях лімфобластоїдних клітин, клітинній лінії MAGI CCR5, а також на мононуклеарних клітинах периферійної крові. Значення EC₅₀ емтрицитабіну варіювались у діапазоні від 0,0013 до 0,64 мкмоль. Емтрицитабін виявляв противірусну активність у культурі клітин проти ВІЛ-1 класів A, B, C, D, E, F та G (значення EC₅₀ варіювались від 0,007 до 0,075 мкмоль) і демонстрував специфічну активність проти ВІЛ-2 (значення EC₅₀ варіювались від 0,007 до 1,5 мкмоль).

Противірусна активність тенофовіру алафенаміду щодо лабораторних і клінічних штамів ВІЛ-1 підтипу В оцінювалася на лініях лімфобластоїдних клітин, мононуклеарних клітинах периферійної крові, первинних моноцитах/макрофагах, а також на лімфоцитах CD4+-T. Значення EC₅₀ тенофовіру алафенаміду варіювались у діапазоні від 2,0 до 14,7 нмоль. Тенофовіру алафенамід показав противірусну активність у клітинній культурі щодо ВІЛ-1 усіх монофілетичних груп (M, N та O), включаючи підтипи A, B, C, D, E, F та G (значення EC₅₀ варіювались у діапазоні від 0,10 до 12,0 нмоль), а також продемонстрував штам-специфічну активність щодо ВІЛ-2 (значення EC₅₀ варіювались у діапазоні від 0,91 до 2,63 нмоль).

Резистентність

In vitro

Знижена чутливість до емтрицитабіну пов’язана з мутаціями M184V/I у зворотній транскриптазі ВІЛ-1.

Штами ВІЛ-1 зі зниженою чутливістю до тенофовіру алафенаміду виявляють мутацію K65R у зворотній транскриптазі ВІЛ-1. Крім того, у зворотній транскриптазі ВІЛ-1 тимчасово спостерігалась мутація K70E.

Перехресна резистентність в інфікованих ВІЛ-1 пацієнтів, які не отримували попереднього лікування або мають недостатню вірусологічну відповідь

Стійкі до емтрицитабіну віруси із заміщенням M184V/I мали перехресну резистентність до ламівудину, однак залишались чутливими до диданозину, ставудину, тенофовіру та зидовудину.

Мутації K65R та K70E призводили до зниженої чутливості до абакавіру, диданозину, ламівудину, емтрицитабіну та тенофовіру, однак зберігали чутливість до зидовудину.

Стійкий до мультинуклеозидів ВІЛ-1 з мутацією подвійної вставки T69S або комплексом мутацій Q151M, включаючи K65R, продемонстрував знижену чутливість до тенофовіру алафенаміду.

In vivo – доконтактна профілактика (ДКП)

У дослідженні за участю неінфікованих ВІЛ-1 цисгендерних чоловіків і трансгендерних жінок, які мають секс із чоловіками та мають ризик інфікування ВІЛ-1, які отримували фіксовану комбінацію емтрицитабін/тенофовіру алафенамід або емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат для доконтактної профілактики ВІЛ-1, було проведено генотипування на учасниках, у яких під час дослідження діагностовано ВІЛ і які мали РНК ВІЛ-1 ≥ 400 копій/мл (7 із 8 учасників отримували фіксовану комбінацію емтрицитабін/тенофовіру алафенамід під час сліпої фази та 3 учасники отримували фіксовану комбінацію емтрицитабін/тенофовіру алафенамід під час відкритої фази, у тому числі 2, які перейшли з емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату до емтрицитабіну/тенофовіру алафенаміду на тижні 96). Розвиток заміщень, пов’язаних із резистентністю до емтрицитабіну, не спостерігався у пацієнтів, які застосовували емтрицитабін/тенофовіру алафенамід за стандартним тестуванням резистентності.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Емтрицитабін швидко та екстенсивно всмоктується після перорального прийому з максимальною концентрацією (C_max) у плазмі крові, що спостерігається через 1–2 години після прийому дози. Після перорального застосування багаторазової дози емтрицитабіну 20 ВІЛ-інфікованим пацієнтам (середнє ± стандартне відхилення) C_max емтрицитабіну в плазмі крові у стабільному стані становила 1,8 ± 0,7 мкг/мл, а площа під кривою «концентрація в плазмі – час» (AUC) протягом 24-годинного інтервалу дозування становила 10,0 ± 3,1 мкг•год/мл. Середня рівноважна мінімальна концентрація (C_min) в плазмі крові через 24 години після введення дорівнювала або перевищувала середнє значення IC90 in vitro для активності проти ВІЛ-1.

Системний вплив емтрицитабіну не змінювався, коли емтрицитабін застосовували з їжею.

Після вживання їжі здоровими добровольцями пікова концентрація в плазмі крові спостерігалися приблизно через 1 годину після прийому дози тенофовіру алафенаміду, який застосовувався у вигляді F/TAF (25 мг) або E/C/F/TAF (10 мг). Середні C_max і AUC_last (середнє значення ± стандартне відхилення) за умов годування після одноразової дози 25 мг тенофовіру алафенаміду в F/TAF становили 0,21 ± 0,13 мкг/мл і 0,25 ± 0,11 мкг•год/мл відповідно. Середні C_max і AUC_last після одноразової дози 10 мг тенофовіру алафенаміду, введеної в E/C/F/TAF, становили 0,21 ± 0,10 мкг/мл і 0,25 ± 0,08 мкг•год/мл відповідно.

Порівняно з умовами голодування прийом тенофовіру алафенаміду з їжею з високим вмістом жиру (~ 800 ккал, 50 % жиру) призводив до зниження C_max тенофовіру алафенаміду (15-37 %) і збільшення AUC_last (17-77 %).

Розподіл

Зв’язування емтрицитабіну з білками плазми крові людини in vitro було зафіксовано на рівні < 4 % і не залежало від концентрації препарату в діапазоні 0,02-200 мкг/мл. При максимальній концентрації в плазмі крові коефіцієнт відношення середньої концентрації препарату в плазмі крові до середньої концентрації препарату в крові становив ~ 1,0, а коефіцієнт відношення середньої концентрації препарату в спермі до середньої концентрації препарату в плазмі крові становив ~ 4,0.

Зв’язування тенофовіру з білками плазми крові людини in vitro було зафіксовано на рівні < 0,7 % і не залежало від концентрації препарату в діапазоні від 0,0125 мкг/мл. Зв’язування тенофовіру алафенаміду з білками плазми крові людини ex vivo у зразках, відібраних у процесі клінічних досліджень, було зафіксовано приблизно на рівні 80 %.

Біотрансформація

Результати досліджень in vitro вказують на те, що емтрицитабін не є інгібітором ферментів CYP людини. Після перорального прийому [¹⁴C]-емтрицитабіну повне виведення дози цього препарату відбувалось зі сечею (~ 86 %) та калом (~ 14 %). 13 % дози виводилось із сечею у вигляді трьох гіпотетичних метаболітів. Біотрансформація емтрицитабіну передбачає окиснення тіольної групи, що призводить до утворення діастереоізомерів 3-сульфоксиду (~ 9 % дози), а також кон’югацію з глюкуроновою кислотою, що призводить до утворення   2-O-глюкуроніду (~ 4 % дози). Інших метаболітів, що могли бути ідентифіковані, не виявлено.

Метаболізм є основним шляхом виведення тенофовіру алафенаміду з організму людини – > 80 % пероральної дози. Результати досліджень in vitro продемонстрували, що тенофовіру алафенамід метаболізується до тенофовіру (основний метаболіт) за участю кате псину A в мононуклеарних клітинах периферійної крові (у тому числі в лімфоцитах та інших клітинах‑мішенях ВІЛ) і макрофагах, а також за участю карбоксилестерази-1 в гепатоцитах. В умовах in vivo тенофовіру алафенамід гідролізується в середині клітин, що призводить до утворення тенофовіру (основного метаболіту), який фосфорилюється, перетворюючись на активний метаболіт – дифосфат тенофовіру.

В умовах in vitro тенофовіру алафенамід не метаболізується за участю CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6. Тенофовіру алафенамід мінімально метаболізується за участю CYP3A4. Після прийому разом із помірним модельним препаратом ефавірензом – індуктором CYP3A – дія тенофовіру алафенаміду суттєво не змінювалася. Після прийому тенофовіру алафенаміду радіоактивність у плазмі крові, обумовлена [¹⁴C], показала профіль залежності від часу, згідно з яким тенофовіру алафенамід був найбільш представленим препаратом протягом перших кількох годин, а сечова кислота – решту часу.

Виведення

Екскреція емтрицитабіну здійснюється переважно нирками з повним виведенням дози із сечею (приблизно 86 %) та калом (приблизно 14 %). 13 % дози емтрицитабіну виводились із сечею у вигляді трьох метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну в середньому становив 307 мл/хв. Після перорального прийому період напіввиведення емтрицитабіну триває приблизно 10 годин.

Ниркова екскреція тенофовіру алафенаміду в незміненому вигляді – це допоміжний шлях, що забезпечує виведення менше ніж 1 % дози із сечею. Тенофовіру алафенамід виводиться головним чином після перетворення в процесі метаболізму на тенофовір. Тенофовіру алафенамід і тенофовір мають середній період напіввиведення з плазми крові тривалістю 0,51 та 32,37 години відповідно. Тенофовір виводиться з організму нирками шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції.

Фармакокінетика в особливих популяціях

Вік, стать та етнічна приналежність

Не виявлено жодних клінічно значущих фармакокінетичних відмінностей для емтрицитабіну або тенофовіру алафенаміду через вік, стать або етнічну приналежність.

Порушення функції нирок

Не спостерігалося жодних клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці тенофовіру алафенаміду чи тенофовіру між здоровими добровольцями та пацієнтами з тяжкою нирковою недостатністю (орієнтовний кліренс креатиніну (CrCl) > 15 мл/хв та < 30 мл/хв) у дослідженні 1 фази тенофовіру алафенаміду. В окремому дослідженні зі застосуванням лише емтрицитабіну середній показник системної дії емтрицитабіну був вищим у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (очікуваний CrCl – менше 30 мл/хв) (33,7 мкг•г/мл), ніж в учасників із нормальною функцією нирок (11,8 мкг•г/мл). Безпека емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду не встановлена для пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (орієнтовний CrCl ≥ 15 мл/хв та < 30 мл/хв).

Концентрація емтрицитабіну та тенофовіру у 12 пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (очікуваний CrCl – 15 мл/хв) на хронічному гемодіалізі, які отримували емтрицитабін і тенофовіру алафенамід у комбінації з елвітегравіром і кобіцистатом у вигляді комбінованої таблетки з фіксованою дозою (E/C/F/TAF) у дослідженні, була значно вищою, ніж у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці тенофовіру алафенаміду в пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності на хронічному гемодіалізі порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок не спостерігалося. Нових проблем з безпеки в пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності на хронічному гемодіалізі, які отримували таблетки з фіксованою дозою (E/C/F/TAF), виявлено не було (див. розділ «Побічні реакції»).

Дані щодо фармакокінетичних властивостей емтрицитабіну або тенофовіру алафенаміду при застосуванні пацієнтам із термінальною стадією ниркової недостатності (очікуваний CrCl – менше 15 мл/хв), що не перебували на хронічному гемодіалізі, відсутні. Безпеку застосування емтрицитабіну або тенофовіру алафенаміду таким пацієнтам встановлено не було.

Печінкова недостатність

Фармакокінетика емтрицитабіну не досліджувалась у пацієнтів із порушеннями функції печінки, однак участь печінкових ферментів у метаболізмі емтрицитабіну не суттєва, тому вплив печінкової недостатності має бути обмеженим.

Серед пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеня клінічно значущі зміни фармакокінетичних параметрів тенофовіру алафенаміду або його метаболіту тенофовіру не спостерігались. У хворих з тяжкою печінковою недостатністю загальна концентрація тенофовіру алафенаміду та тенофовіру в плазмі крові є меншою, ніж у пацієнтів із нормальною функцією печінки. Після корекції з урахуванням зв’язування з білками концентрація незв’язаного (вільного) тенофовіру алафенаміду в плазмі крові при тяжкій печінковій недостатності та нормальній функції печінки є подібною.

Одночасне інфікування пацієнтів з ВІЛ вірусом гепатиту B та/або гепатиту C

Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду не була повною мірою оцінена у пацієнтів, інфікованих також вірусом гепатиту B та/або гепатиту C.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування інфекції ВІЛ-1

Показаний у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами для лікування дорослих та підлітків (віком від 12 років з масою тіла не менше 35 кг), інфікованих вірусом імунодефіциту людини типу 1 (ВІЛ-1).

Доконтактна профілактика (ДКП)

Показаний для доконтактної профілактики з метою зниження ризику інфікування ВІЛ-1 статевим шляхом у чоловіків групи ризику, включаючи підлітків (з масою тіла не менше 35 кг).

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Застосування для ДКП в осіб із невідомим статусом ВІЛ-1.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження з вивчення взаємодії проводились тільки за участю дорослих пацієнтів.

Лікарський засіб Тафнекст - ЕМ не слід приймати одночасно з лікарськими засобами, що містять тенофовіру алафенамід, тенофовіру дизопроксил, емтрицитабін, ламівудин або адефовіру дипівоксил.

Емтрицитабін

Результати лабораторних і клінічних досліджень фармакокінетики взаємодії лікарських засобів продемонстрували, що можливість опосередкованої CYP взаємодії між емтрицитабіном та іншими лікарськими засобами є низькою. Прийом емтрицитабіну разом із лікарськими засобами, що виводяться шляхом активної канальцевої секреції, може підвищити концентрацію емтрицитабіну та/або лікарського засобу, що приймається разом із ним. Лікарські засоби, що послабляють функцію нирок, можуть підвищити концентрацію емтрицитабіну.

Тенофовіру алафенамід

Тенофовіру алафенамід транспортується P-gp та білком резистентності раку молочної залози (BCRP). Лікарські засоби, що значно впливають на активність P-gp та BCRP, можуть призвести до змін у процесі всмоктування тенофовіру алафенаміду. Очікується, що лікарські засоби, які індукують активність P-gp (наприклад, рифампіцин, рифабутин, карбамазепін, фенобарбітал), знижуватимуть всмоктування тенофовіру алафенаміду, що призведе до зниження концентрації тенофовіру алафенаміду в плазмі крові, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту препарату Тафнекст - ЕМ та розвитку опору. Очікується, що одночасне застосування препарату Тафнекст - ЕМ з іншими лікарськими засобами, які пригнічують активність P-gp та BCRP (наприклад, кобіцистат, ритонавір, циклоспорин), збільшить всмоктування та концентрацію тенофовіру алафенаміду. Згідно з даними дослідження in vitro, одночасне застосування тенофовіру алафенаміду та інгібіторів ксантиноксидази (наприклад, фебуксостату) не очікується, що збільшуватиме системний вплив тенофовіру in vivo.

Тенофовіру алафенамід не є інгібітором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6 in vitro. Він не є інгібітором або індуктором CYP3A in vivo. Тенофовіру алафенамід є субстратом OATP1B1 та OATP1B3 in vitro. На розподіл тенофовіру алафенаміду в організмі може впливати активність OATP1B1 та OATP1B3.

Інші взаємодії

Тенофовіру алафенамід не є інгібітором ферментів UGT1A1 людини в умовах in vitro. Невідомо, чи є тенофовіру алафенамід інгібітором інших ферментів UGT. Емтрицитабін не інгібував реакцію глюкуронізації неспецифічного субстрату UGT in vitro.

Взаємодії між компонентами фіксованої комбінації та потенційно застосовуваними лікарськими засобами наведені в таблиці (збільшення позначається як «↑», зменшення як «↓», відсутність змін як «↔»). Описані взаємодії базуються на дослідженнях, проведених із фіксованою комбінацією, або її компонентами як окремими агентами та/або в комбінації, або є потенційними лікарськими взаємодіями, які можуть виникати.

 

Лікарські засоби за терапевтичними напрямками1		Вплив на рівень лікарських засобів. Середня відсоткова зміна AUC, Cmax, Cmin2	Рекомендації щодо одночасного застосування з фіксованою комбінацією
ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ ПРЕПАРАТИ
Протигрибкові засоби
Кетоконазол Ітраконазол		Взаємодія не досліджена з жодним із компонентів фіксованої комбінації. Очікується, що одночасне застосування кетоконазолу або ітраконазолу, які є потужними інгібіторами P-gp, призведе до підвищення концентрації тенофовіру алафенаміду в плазмі крові.	Лікування ВІЛ-1: рекомендована доза фіксованої комбінації становить 200/10 мг один раз на добу.
Флуконазол Ізавуконазол		Взаємодія не досліджена з жодним із компонентів фіксованої комбінації. Одночасне застосування флуконазолу або ізавуконазолу може підвищити концентрацію тенофовіру алафенаміду в плазмі крові.	Лікування ВІЛ-1: дозування відповідно до супутнього антиретровірусного препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Антимікобактеріальні препарати
Рифабутин Рифампіцин Рифапентин		Взаємодія не досліджена з жодним із компонентів фіксованої комбінації. Одночасне застосування рифампіцину, рифабутину та рифапентину, які є індукторами     P-gp, може знизити концентрацію тенофовіру алафенаміду в плазмі крові, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту та розвитку резистентності.	Одночасне застосування фіксованої комбінації та рифабутину, рифампіцину або рифапентину не рекомендується.
Лікарські засоби для лікування гепатиту С
Ледіпасвір (90 мг один раз на добу)/ софосбувір (400 мг один раз на добу), емтрицитабін (200 мг один раз на добу)/ тенофовіру алафенамід (10 мг один раз на добу)3		Ледіпасвір: AUC: ↑ 79 %; Cmax: ↑ 65 %; Cmin: ↑ 93 % Софосбувір: AUC: ↑ 47 %; Cmax: ↑ 29 % Софосбувіру метаболіт GS-331007: AUC: ↑ 48 %; Cmax: ↔ Cmin: ↑ 66 % Емтрицитабін: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовіру алафенамід: AUC: ↔ Cmax: ↔	Корекція дози ледіпасвіру або софосбувіру не потрібна. Лікування ВІЛ-1: дозування відповідно до супутнього антиретровірусного препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Ледіпасвір (90 мг один раз на добу)/ софосбувір (400 мг один раз на добу), емтрицитабін (200 мг один раз на добу)/ тенофовіру алафенамід (25 мг один раз на добу)4		Ледіпасвір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Софосбувір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Софосбувіру метаболіт GS-331007: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Емтрицитабін: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовіру алафенамід: AUC: ↑ 32 % Cmax: ↔	Корекція дози ледіпасвіру або софосбувіру не потрібна. Лікування ВІЛ-1: дозування відповідно до супутнього антиретровірусного препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Софосбувір (400 мг один раз на добу)/ велпатасвір (100 мг один раз на добу), емтрицитабін (200 мг один раз на добу)/ тенофовіру алафенамід (10 мг один раз на добу)3		Софосбувір: AUC: ↑ 37 %; Cmax: ↔ Софосбувіру метаболіт GS-331007: AUC: ↑ 48 %; Cmax: ↔ Cmin: ↑ 58 % Велпатасвір: AUC: ↑ 50 %; Cmax: ↑ 30 %; Cmin: ↑ 60 % Емтрицитабін: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовіру алафенамід: AUC: ↔ Cmax: ↓ 20 %	Корекція дози софосбувіру, велпатасвіру або воксилапревіру не потрібна.   Лікування ВІЛ-1: дозування відповідно до супутнього антиретровірусного препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Софосбувір/велпатасвір/ воксилапревір (400 мг/100 мг/100 мг +100 мг один раз на добу)7/ емтрицитабін (200 мг один раз на добу)/ тенофовіру алафенамід (10 мг один раз на добу)3		Софосбувір: AUC: ↔ Cmax: ↑ 27 % Софосбувіру метаболіт GS-331007: AUC: ↑ 43 % Cmax: ↔ Велпатасвір: AUC: ↔ Cmin: ↑ 46 % Cmax: ↔ Воксилапревір: AUC: ↑ 171 %; Cmin: ↑ 350 %; Cmax: ↑ 92 % Емтрицитабін: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Тенофовіру алафенамід: AUC: ↔ Cmax: ↓ 21 %
Софосбувір/велпатасвір/ воксилапревір (400 мг/100 мг/100 мг+100 мг один раз на добу)7/ емтрицитабін (200 мг один раз на добу)/ тенофовіру алафенамід (25 мг один раз на добу)4		Софосбувір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Софосбувіру метаболіт GS-331007: AUC: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвір: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Воксилапревір: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Емтрицитабін: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Тенофовіру алафенамід: AUC: ↑ 52 %; Cmax: ↑ 32 %	Корекція дози софосбувіру, велпатасвіру або воксилапревіру не потрібна. Лікування ВІЛ-1: дозування відповідно до супутнього антиретровірусного препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
АНТИРЕТРОВІРУСНІ ЗАСОБИ
Інгібітори протеази ВІЛ
Атазанавір/кобіцистат (300 мг/150 мг один раз на добу), тенофовіру алафенамід (10 мг)	Тенофовіру алафенамід: AUC: ↑ 75 %; Cmax: ↑ 80 % Атазанавір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔		Лікування ВІЛ-1: рекомендована доза фіксованої комбінації становить 200/10 мг один раз на добу.
Атазанавір/ритонавір (300/100 мг один раз на добу), тенофовіру алафенамід (10 мг)	Тенофовіру алафенамід: AUC: ↑ 91 %; Cmax: ↑ 77 % Атазанавір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔		Лікування ВІЛ-1: рекомендована доза фіксованої комбінації становить 200/10 мг один раз на добу.
Дарунавір/кобіцистат (800/150 мг один раз на добу), тенофовіру алафенамід (25 мг один раз на добу)5	Тенофовіру алафенамід: AUC: ↔ Cmax: ↔ Тенофовір: AUC: ↑ 224 %; Cmax: ↑ 216 %; Cmin: ↑ 221 % Дарунавір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔		Лікування ВІЛ-1: рекомендована доза фіксованої комбінації становить 200/10 мг один раз на добу.
Дарунавір/ритонавір (800/100 мг один раз на добу), тенофовіру алафенамід (10 мг один раз на добу)	Тенофовіру алафенамід: AUC: ↔ Cmax: ↔ Тенофовір:           AUC: ↑ 105 %; Cmax: ↑ 142 % Дарунавір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔		Лікування ВІЛ-1: рекомендована доза фіксованої комбінації становить 200/10 мг один раз на добу.
Лопінавір/ритонавір (800/200 мг один раз на добу), тенофовіру алафенамід (10 мг один раз на добу)	Тенофовіру алафенамід: AUC: ↑ 47 %; Cmax: ↑ 119 % Лопінавір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔		Лікування ВІЛ-1: рекомендована доза фіксованої комбінації становить 200/10 мг один раз на добу.
Типранавір/ритонавір	Взаємодія не досліджена з жодним із компонентів фіксованої комбінації. Типранавір/ритонавір призводить до індукції P-gp. Очікується, що експозиція тенофовіру алафенаміду зменшиться при застосуванні типранавіру/ритонавіру одночасно із фіксованою комбінацією.		Одночасне застосування з фіксованою комбінацією не рекомендується.
Інші інгібітори протеази	Ефект невідомий.		Немає даних для рекомендацій щодо дозування для одночасного застосування з іншими інгібіторами протеази.
Інші антиретровірусні препарати проти ВІЛ
Долутегравір (50 мг один раз на добу), тенофовіру алафенамід (10 мг один раз на добу)3		Тенофовіру алафенамід: AUC: ↔ Cmax: ↔ Долутегравір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	Лікування ВІЛ-1: рекомендована доза фіксованої комбінації становить 200/25 мг один раз на добу.
Рилпівірин (25 мг один раз на добу), тенофовіру алафенамід (25 мг один раз на добу)		Тенофовіру алафенамід: AUC: ↔ Cmax: ↔ Рилпівірин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	Лікування ВІЛ-1: рекомендована доза фіксованої комбінації становить 200/25 мг один раз на добу.
Ефавіренз (600 мг один раз на добу), тенофовіру алафенамід (40 мг один раз на добу)4		Тенофовіру алафенамід: AUC: ↓ 14 %; Cmax: ↓ 22 %	Лікування ВІЛ-1: рекомендована доза фіксованої комбінації становить 200/25 мг один раз на добу.
Маравірок Невірапін Ралтегравір		Взаємодія не досліджена з жодним із компонентів фіксованої комбінації. Очікується, що вплив тенофовіру алафенаміду не залежатиме від маравіроку, невірапіну чи ралтегравіру, а також не очікується впливу на шляхи метаболізму та виведення, характерні для маравіроку, невірапіну чи ралтегравіру.	Лікування ВІЛ-1: рекомендована доза фіксованої комбінації становить 200/25 мг один раз на добу.
ПРОТИСУДОМНІ ЗАСОБИ
Окскарбазепін Фенобарбітал Фенітоїн		Взаємодія не досліджена з жодним із компонентів фіксованої комбінації. Одночасне застосування окскарбазепіну, фенобарбіталу або фенітоїну, які є індукторами P-gp, може знизити концентрацію тенофовіру алафенаміду в плазмі крові, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту та розвитку резистентності.	Не рекомендується одночасне застосування фіксованої комбінації та окскарбазепіну, фенобарбіталу або фенітоїну.
Карбамазепін (титрований від 100 мг до 300 мг двічі на добу), емтрицитабін/тенофовіру алафенамід (200 мг/25 мг один раз на добу)5,6		Тенофовіру алафенамід: AUC: ↓ 55 %; Cmax: ↓ 57 % Одночасне застосування карбамазепіну, індуктора P-gp, знижує концентрацію тенофовіру алафенаміду в плазмі крові, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту та розвитку резистентності.	Не рекомендується одночасне застосування фіксованої комбінації та карбамазепіну.
АНТИДЕПРЕСАНТИ
Сертралін (50 мг один раз на добу), тенофовіру алафенамід (10 мг один раз на добу)3		Тенофовіру алафенамід: AUC: ↔ Cmax: ↔ Сертралін: AUC: ↑ 9 %; Cmax: ↑ 14 %	Корекція дози сертраліну не потрібна. Лікування ВІЛ-1: дозування відповідно до супутнього антиретровірусного препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
РОСЛИННІ ПРЕПАРАТИ
Звіробій (Hypericum perforatum)		Взаємодія не досліджена з жодним із компонентів фіксованої комбінації. Одночасне застосування звіробою, індуктора P-gp, може знизити концентрацію тенофовіру алафенаміду в плазмі крові, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту та розвитку резистентності.	Не рекомендується одночасне застосування фіксованої комбінації зі звіробоєм.
ІМУНОДЕПРЕСАНТИ
Циклоспорин		Взаємодія не досліджена з жодним із компонентів фіксованої комбінації. Очікується, що одночасне застосування циклоспорину, потужного інгібітора P-gp, призведе до підвищення концентрації тенофовіру алафенаміду в плазмі крові.	Лікування ВІЛ-1: рекомендована доза фіксованої комбінації становить 200/10 мг один раз на добу.
ПЕРОРАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ
Норгестимат (0,180/0,215/0,250 мг один раз на добу), Етинілестрадіол (0,025 мг один раз на добу), емтрицитабін/тенофовіру алафенамід (200/25 мг один раз на добу)5		Норелгестромін: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Норгестрел: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Етинілестрадіол: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔	Корекція дози норгестимату/етинілестрадіолу не потрібна. Лікування ВІЛ-1: дозування відповідно до супутнього антиретровірусного препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
СЕДАТИВНІ / ГІПНОТИЧНІ ЗАСОБИ
Мідазолам перорально (2,5 мг разова доза), тенофовіру алафенамід (25 мг один раз на добу)		Мідазолам: AUC: ↔ Cmax: ↔	Корекція дози мідазоламу не потрібна. Лікування ВІЛ-1: дозування відповідно до супутнього антиретровірусного препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Мідазолам внутрішньовенно (1 мг разова доза), тенофовіру алафенамід (25 мг один раз на добу)		Мідазолам: AUC: ↔ Cmax: ↔

¹  Коли наводяться дози, це дози, які використовувались у клінічних дослідженнях взаємодії між лікарськими засобами.

²  Коли доступні дані досліджень взаємодії лікарських засобів.

³  Дослідження проводилося з таблетками елвітегравір/кобіцистат/емтрицитабін/тенофовіру алафенаміду з комбінованою фіксованою дозою.

⁴  Дослідження проводилося з таблетками емтрицитабін/рилпівірин/тенофовіру алафенамід з комбінованою фіксованою дозою.

⁵  Дослідження проводилося з таблетками емтрицитабін/тенофовіру алафенамід з комбінованою фіксованою дозою.

⁶  У цьому дослідженні емтрицитабін/тенофовіру алафенамід приймали з їжею.

⁷  Дослідження, проведене з додатковою дозою воксилапревіру 100 мг для досягнення очікуваної експозиції воксилапревіру у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С.

 

Особливості застосування.

Передача ВІЛ

Хоча було доведено, що ефективне придушення вірусу за допомогою антиретровірусної терапії суттєво знижує ризик передачі статевим шляхом, не можна виключити залишковий ризик. Запобіжні заходи, спрямовані на попередження передачі ВІЛ слід вживати відповідно до національних рекомендацій.

Загальна стратегія профілактики інфекції ВІЛ-1

Препарат Тафнекст - ЕМ не завжди ефективний у запобіганні зараженню ВІЛ-1. Час до початку захисту після початку застосування лікарського засобу Тафнекст - ЕМ невідомий.

Препарат Тафнекст - ЕМ для ДКП для зниження ризику інфікування ВІЛ-1 слід застосовувати як частину комплексної стратегії профілактики для зниження ризику інфікування статевим шляхом. Окремих осіб потрібно консультувати через регулярні проміжки часу щодо використання інших заходів профілактики (наприклад, послідовне та правильне використання презервативів, знання ВІЛ-1 статусу партнера, регулярне тестування на інфекції, що передаються статевим шляхом, які можуть спричинити передачу ВІЛ-1).

Ефективність таблеток із фіксованою комбінацією емтрицитабін/тенофовіру алафенамід для ДКП у дорослих і підлітків, які мають вагінальний статевий акт (або їхніх партнерів), ще не встановлена. Є обмежені дані щодо ефективності таблеток з фіксованою комбінацією емтрицитабін/тенофовіру алафенамід для ДКП у трансгендерних жінок (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Ризик резистентності при невиявленій інфекції ВІЛ-1

Препарат Тафнекст - ЕМ слід застосовувати лише для зниження ризику зараження ВІЛ-1 в осіб, у яких підтверджено ВІЛ-негативність (див. розділ «Протипоказання»). Необхідно періодично (наприклад, принаймні кожні 3 місяці) перевіряти ВІЛ-негативність осіб за допомогою комбінованого тесту на антиген/антитіло під час прийому лікарського засобу Тафнекст - ЕМ для ДКП.

Препарат Тафнекст - ЕМ сам по собі не є повною схемою лікування ВІЛ-1; мутації резистентності до ВІЛ-1 виникли в осіб з невиявленою ВІЛ-інфекцією, які приймали лише таблетки з фіксованою комбінацією емтрицитабін/тенофовіру алафенамід.

Якщо наявні клінічні симптоми, що відповідають гострому ВІЛ-1 інфекції і є підозра на нещодавнє (менше 1 місяця) зараження ВІЛ-1, дотримуйтеся місцевих клінічних рекомендацій і використовуйте схвалений або дозволений тест, щоб допомогти в діагностиці гострої або первинної інфекції ВІЛ-1.

Важливість дотримання

Ефективність препарату Тафнекст - ЕМ щодо зниження ризику інфікування ВІЛ-1 тісно пов’язана з прихильністю, що підтверджено вимірними рівнями препарату в крові (див. розділ «Фармакодинаміка»). Неінфікованих ВІЛ-1 осіб слід консультувати через часті проміжки часу щодо суворого дотримання рекомендованого щоденного режиму дозування препарату Тафнекст - ЕМ.

Особи, коінфіковані вірусом гепатиту B (HBV) або C (HCV)

Особи з хронічним гепатитом В або гепатитом С, які отримують антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик серйозних і потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки.

Безпека та ефективність таблеток із фіксованою комбінацією емтрицитабін/тенофовіру алафенамід у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1 та гепатитом С, не встановлені.

Припинення прийому препарату Тафнекст - ЕМ у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту В, може бути пов’язане з тяжким гострим загостренням гепатиту. За особами, інфікованими гепатитом В, які припиняють прийом препарату Тафнекст - ЕМ, слід ретельно спостерігати як клінічно, так і лабораторно протягом принаймні кількох місяців після припинення лікування. Якщо доцільно, може бути виправданим початок терапії проти гепатиту В, особливо в осіб із прогресуючим захворюванням печінки або цирозом, оскільки загострення гепатиту після лікування може призвести до печінкової декомпенсації.

Безпека та ефективність таблеток із фіксованою комбінацією емтрицитабін/тенофовіру алафенамід для ДКП у пацієнтів з інфекцією HBV або HCV не встановлені.

Захворювання печінки

Безпека та ефективність таблеток із фіксованою комбінацією емтрицитабін/тенофовіру алафенамід у пацієнтів зі значними порушеннями функції печінки не встановлені (див. розділи «Фармакокінетика» та «Спосіб застосування та дози»).

В осіб із наявною дисфункцією печінки, включаючи хронічний активний гепатит, спостерігається підвищена частота аномалій функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ), тому їх слід контролювати відповідно до стандартної практики. Якщо є ознаки погіршення захворювання печінки у таких осіб, слід розглянути питання про переривання або припинення лікування.

Маса тіла та метаболічні параметри

Під час антиретровірусної терапії може спостерігатися збільшення маси тіла і рівня ліпідів крові та глюкози. Такі зміни частково можуть бути пов’язані з контролем захворювання та способом життя. Що стосується ліпідів, то в деяких випадках є докази ефекту лікування, тоді як для збільшення маси тіла немає вагомих доказів, які пов’язують це з якимось конкретним лікуванням. Для моніторингу ліпідів крові та глюкози робиться посилання на встановлені рекомендації щодо лікування ВІЛ. Ліпідні розлади слід лікувати відповідно до клінічних обставин.

Мітохондріальна дисфункція після впливу in utero

Аналоги нуклеозидів та нуклеотидів можуть впливати на функцію мітохондрій різним ступенем, що найбільш виражено при застосуванні ставудину, диданозину та зидовудину. Були повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних немовлят, які піддавалися внутрішньоутробному та/або постнатальному впливу аналогів нуклеозидів. Вони переважно стосувалися лікування за схемами, що містять зидовудин. Основними побічними реакціями, про які повідомлялося, є гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці події часто були тимчасовими. Рідко повідомлялося про пізні неврологічні розлади (артеріальна гіпертензія, судоми, аномальна поведінка). Наразі невідомо, чи є такі неврологічні розлади тимчасовими чи постійними. Ці результати слід враховувати для будь-якої дитини, яка внутрішньоутробно зазнала впливу аналогів нуклеозидів та нуклеотидів, яка має серйозні клінічні ознаки невідомої етіології, зокрема неврологічні. Ці висновки не впливають на поточні національні рекомендації щодо використання антиретровірусної терапії у вагітних жінок для запобігання вертикальній передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на момент призначення КАРТ запальні реакції на безсимптомні або залишкові опортуністичні патогени можуть виникати частіше і можуть бути причиною виникнення серйозного клінічного стану або загострення симптомів. В основному такі реакції спостерігаються протягом перших кілька тижнів або місяців проведення КАРТ. Важливим прикладом є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або локальні мікобактеріальні інфекції та пневмоцистна пневмонія Pneumocystis jirovecii. Будь-які симптоми запалення потрібно у разі необхідності оцінити і призначити відповідне лікування.

Також повідомляли про аутоімунні порушення (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит) при імунній реактивації, однак період часу до виникнення порушення був різним і такі реакції можуть виникати через багато місяців після початку лікування.

Пацієнти з ВІЛ-1 з мутаціями

Слід уникати застосування препарату Тафнекст - ЕМ пацієнтам із ВІЛ-1, що містять мутацію K65R, які вже отримували антиретровірусну терапію (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Потрійна нуклеозидна терапія

Були повідомлення про високу частоту вірусологічної невдачі та виникнення резистентності на ранній стадії у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, коли тенофовіру дизопроксил комбінували з ламівудином і абакавіром, а також з ламівудином і диданозином у режимі прийому один раз на добу. Таким чином, такі самі проблеми можуть виникнути, якщо препарат Тафнекст - ЕМ вводити з третім нуклеозидним аналогом.

Опортуністичні інфекції

У ВІЛ-інфікованого пацієнта, який отримує лікарський засіб Тафнекст - ЕМ або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, можуть продовжувати розвиватись опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції, тому він повинен залишатися під ретельним клінічним наглядом лікарів, які мають досвід лікування пацієнтів із ВІЛ-асоційованими захворюваннями.

Остеонекроз

Хоча і вважається, що етіологія є багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігали переважно у пацієнтів із вираженими проявами ВІЛ-інфекції та/або у разі тривалої КАРТ. Пацієнтам слід повідомити про необхідність звернутися до лікаря при виникненні ломоти та болю в суглобах, відчуття скутості або у разі утруднення руху в суглобах.

Нефротоксичність

Не можна виключити потенційний ризик нефротоксичності внаслідок хронічного впливу низького рівня тенофовіру через дозування тенофовіру алафенаміду.

Рекомендується оцінювати функцію нирок у всіх пацієнтів до або на початку терапії препаратом Тафнекст - ЕМ, а також контролювати її під час терапії у всіх пацієнтів відповідно до клінічної ситуації. У пацієнтів, у яких розвивається клінічно значуще зниження функції нирок або ознаки проксимальної ниркової тубулопатії, слід розглянути питання про припинення застосування лікарського засобу Тафнекст - ЕМ.

Пацієнти з термінальною стадією ниркової недостатності на хронічному гемодіалізі

Загалом слід уникати застосування препарату Тафнекст - ЕМ, але його можна застосовувати дорослим із термінальною стадією ниркової недостатності (орієнтовний CrCl < 15 мл/хв) на хронічному гемодіалізі, якщо очікувана користь переважає потенційний ризик (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У дослідженні емтрицитабін + тенофовіру алафенамід у комбінації з елвітегравір + кобіцистат у вигляді комбінованої таблетки з фіксованою дозою (E/C/F/TAF) у ВІЛ-1-інфікованих дорослих із термінальною стадією ниркової недостатності (розрахунковий CrCl < 15 мл/хв) на хронічному гемодіалізі ефективність зберігалася протягом 48 тижнів, але експозиція емтрицитабіну була значно вищою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Хоча нових проблем з безпеки виявлено не було, наслідки збільшення експозиції емтрицитабіну залишаються невизначеними (див. розділи «Фармакокінетика» і «Побічні реакції»).

Одночасне застосування інших лікарських засобів

Не рекомендується одночасне застосування препарату Тафнекст - ЕМ з певними протисудомними препаратами (наприклад, із карбамазепіном, окскарбазепіном, фенобарбіталом і фенітоїном), антимікобактеріальними засобами (наприклад, із рифампіцином, рифабутином, рифапентином), звіробоєм та інгібіторами протеази ВІЛ (ІП), крім атазанавіру, лопінавіру і дарунавіру (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лікарський засіб Тафнекст - ЕМ не слід застосовувати одночасно з лікарськими засобами, що містять тенофовіру алафенамід, тенофовіру дизопроксил, емтрицитабін, ламівудин або адефовіру дипівоксил.

Допоміжні речовини

Цей препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично не містить натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає адекватних і добре контрольованих досліджень комбінованої таблетки з фіксованою дозою емтрицитабін/тенофовіру алафенамід або її компонентів у вагітних жінок. Дані щодо застосування тенофовіру алафенаміду вагітним жінкам відсутні або обмежені (менше 300 наслідків вагітності). Проте велика кількість даних щодо вагітних жінок (понад 1000 результатів впливу) вказує на відсутність вад розвитку, а також на відсутність токсичності для плода/неонатального періоду, пов’язаного з емтрицитабіном.

Дослідження на тваринах не вказують на прямий або непрямий шкідливий вплив емтрицитабіну на параметри фертильності, вагітність, розвиток плода, пологи або постнатальний розвиток. Дослідження тенофовіру алафенаміду на тваринах не виявили доказів шкідливого впливу на параметри фертильності, вагітність або розвиток плода.

Препарат слід застосовувати під час вагітності лише тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Період годування груддю

Невідомо, чи виділяється тенофовіру алафенамід у грудне молоко. Емтрицитабін проникає у грудне молоко. Дослідження на тваринах показали, що тенофовір виділяється у грудне молоко.

Недостатньо інформації про вплив емтрицитабіну та тенофовіру на новонароджених/ немовлят. Тому лікарський засіб Тафнекст - ЕМ не слід застосовувати у період годування груддю.

Щоб уникнути передачі ВІЛ немовляті, ВІЛ-інфікованим жінкам за жодних обставин не рекомендується годувати своїх немовлят грудьми.

Фертильність

Немає даних щодо фертильності при застосуванні комбінованої таблетки з фіксованою дозою емтрицитабін/тенофовіру алафенамід у людей. У дослідженнях на тваринах не виявлено впливу емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду на параметри спарювання чи фертильності.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб Тафнекст - ЕМ може мати незначний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами. Пацієнтів слід поінформувати про випадки запаморочення під час лікування препаратом.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування ВІЛ у дорослих та підлітків віком від 12 років з масою тіла не менше 35 кг:

Терапію повинен розпочинати лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Лікарський засіб Тафнекст - ЕМ слід застосовувати як показано в таблиці нижче.

Доза лікарського засобу Тафнекст - ЕМ відповідно до третього агента в схемі лікування ВІЛ

 

Доза	Третій засіб у схемі лікування ВІЛ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)
200/10 мг один раз на добу	Атазанавір з ритонавіром або кобіцистатом Дарунавір з ритонавіром або кобіцистатом1 Лопінавір з ритонавіром
200/25 мг один раз на добу	Долутегравір, ефавіренц, маравірок, невірапін, рилпівірин, ралтегравір

¹ Таблетки 200/10 мг у комбінації з дарунавіром 800 мг і кобіцистатом 150 мг, які застосовували у вигляді комбінованої таблетки з фіксованою дозою, досліджували на пацієнтах, які раніше не отримували лікування, див. розділ «Фармакодинаміка».

 

Доконтактна профілактика ВІЛ у чоловіків, які мають секс із чоловіками (ЧСЧ), включаючи підлітків (із масою тіла не менше 35 кг):

Одна таблетка 200/25 мг один раз на добу.

Пропущені дози

Якщо доза препарату була пропущена протягом 18 годин після звичайного прийому, пацієнт повинен прийняти препарат якомога швидше та продовжити звичайний графік дозування. Якщо доза препарату була пропущена більш ніж на 18 годин, пацієнт не повинен приймати пропущену дозу, а просто продовжити звичайний графік дозування.

Якщо у людини виникає блювання протягом 1 години після прийому препарату, слід прийняти ще одну таблетку.

Пацієнти літнього віку

Корекція дози препарату не потрібна.

Порушення функції нирок

Дорослим або підліткам (віком від 12 років і з масою тіла не менше 35 кг) із розрахунковим CrCl ≥ 30 мл/хв корекція дози лікарського засобу Тафнекст - ЕМ не потрібна. Лікування препаратом Тафнекст - ЕМ слід припинити особам із розрахунковим рівнем кліренсу креатиніну, який знижується нижче 30 мл/хв під час лікування (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дорослим із термінальною стадією ниркової недостатності (розрахунковий CrCl < 15 мл/хв), які перебувають на хронічному гемодіалізі, корекція дози лікарського засобу Тафнекст - ЕМ не потрібна, однак слід уникати застосування лікарського засобу Тафнекст - ЕМ, але його можна застосовувати таким пацієнтам, якщо вважається, що очікувана користь перевищує потенційний ризик (див. розділи «Фармакокінетика» і «Особливості застосування»). У дні гемодіалізу лікарський засіб Тафнекст - ЕМ потрібно застосовувати після завершення лікування гемодіалізом.

Слід уникати застосування препарату Тафнекст - ЕМ особам із розрахунковим CrCl ≥ 15 мл/хв та < 30 мл/хв або < 15 мл/хв, які не перебувають на хронічному гемодіалізі, оскільки безпека застосування препарату в цих популяціях не встановлена.

Немає даних для рекомендацій щодо дозування для дітей віком до 18 років із термінальною стадією ниркової недостатності.

Порушення функції печінки

Пацієнтам із порушеннями функції печінки корекція дози препарату Тафнекст - ЕМ не потрібна.

Діти

Безпека та ефективність препарату у дітей віком до 12 років або з масою тіла < 35 кг дотепер не встановлені. Немає даних.

Жінки

Ефективність препарату для ДКП у дорослих і підлітків, які мають вагінальний статевий акт (або їхніх партнерів), ще не встановлена.

Спосіб застосування

Пероральне застосування.

Лікарський засіб Тафнекст - ЕМ слід приймати один раз на день незалежно від вживання їжі. Не рекомендується розжовувати або подрібнювати таблетки, вкриті плівковою оболонкою, через гіркий смак.

Для осіб, які не можуть проковтнути таблетку цілою, її можна розділити навпіл і прийняти обидві половини одну за одною, гарантуючи, що повна доза буде прийнята негайно.

 

Діти.

Безпека та ефективність препарату у дітей віком до 12 років або з масою тіла < 35 кг дотепер не встановлені. Немає даних.

 

Передозування.

У разі передозування слід спостерігати за пацієнтом на наявність доказів токсичності (див. розділ «Побічні реакції»). Лікування передозування препаратом складається із загальних підтримуючих заходів, які включають моніторинг життєво важливих показників, а також спостереження за клінічним станом людини.

Емтрицитабін можна вивести за допомогою гемодіалізу, який видаляє приблизно 30 % дози емтрицитабіну протягом 3-годинного періоду діалізу, починаючи протягом 1,5 годин після прийому дози емтрицитабіну. Тенофовір ефективно виводиться за допомогою гемодіалізу з коефіцієнтом екстракції приблизно 54 %. Невідомо, чи можна вивести емтрицитабін або тенофовір за допомогою перитонеального діалізу.

 

Побічні реакції.

Лікування ВІЛ-1-інфекції. Оцінка побічних реакцій базується на даних безпеки, отриманих у всіх дослідженнях фази 2 і 3, у яких ВІЛ-інфіковані пацієнти отримували лікарські засоби, що містять емтрицитабін і тенофовіру алафенамід, а також на основі постмаркетингового досвіду. У клінічних дослідженнях дорослих пацієнтів, які раніше не отримували лікування, які отримували емтрицитабін і тенофовіру алафенамід з елвітегравіром і кобіцистатом у вигляді комбінованої таблетки елвітегравір 150 мг/кобіцистат 150 мг/емтрицитабін 200 мг/тенофовіру алафенамід (у вигляді фумарату) 10 мг (E/C/F/TAF) протягом 144 тижнів побічними реакціями, про які найчастіше повідомлялося, були діарея (7 %), нудота (11 %) і головний біль (6 %).

ДКП. У дослідженні протягом 96 тижнів не було виявлено жодних нових побічних реакцій на фіксовану комбінацію емтрицитабін/тенофовіру алафенамід, під час яких 5387 ВІЛ-1 неінфікованих цисгендерних чоловіків і трансгендерних жінок, які мали секс із чоловіками, отримували фіксовану комбінацію емтрицитабін/тенофовіру алафенамід або емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат (FTC/TDF) один раз на день для ДКП ВІЛ-1. Найпоширенішою побічною реакцією в учасників, які отримували фіксовану комбінацію емтрицитабін/тенофовіру алафенамід, була діарея (5 %), потім нудота (4 %), головний біль і втома (2 % відповідно). Вплив на біомаркери захворювань нирок і кісток був подібним до тих, які спостерігалися при лікуванні ВІЛ-1 за допомогою фіксованої комбінації емтрицитабін/тенофовіру алафенамід. Жодних додаткових побічних реакцій на фіксовану комбінацію емтрицитабін/тенофовіру алафенамід не було виявлено з 96-го по 144-й тиждень в учасників, які отримували фіксовану комбінацію емтрицитабін/тенофовіру алафенамід відкрито (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Побічні реакції¹ наведено нижче за класами систем органів і частотою. Частота визначена таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10) та нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100).

 

Частота	Побічні реакції
З боку системи крові та лімфатичної системи
Нечасто:	анемія2
Психічні розлади
Часто:	ненормальні сновидіння
З боку нервової системи
Часто:	головний біль, запаморочення
З боку травної системи
Дуже часто:	нудота
Часто:	діарея, блювання, біль у животі, метеоризм
Нечасто:	диспепсія
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Часто:	висипання
Нечасто:	ангіоневротичний набряк3,4, свербіж, кропив’янка4
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини
Нечасто:	артралгія
Загальні розлади
Часто:	втома

¹  За винятком ангіоневротичного набряку, анемії та кропив’янки (див. примітки 2, 3 та 4), усі побічні реакції були виявлені під час клінічних досліджень лікарських засобів, що містять F/TAF. Частота була отримана з клінічних досліджень фази 3 E/C/F/TAF за участю 866 дорослих пацієнтів, які раніше не отримували лікування протягом 144 тижнів лікування.

²  Цю побічну реакцію не спостерігали під час клінічних досліджень лікарських засобів, що містять F/TAF, але її виявили під час клінічних досліджень або постмаркетингового досвіду емтрицитабіну при застосуванні з іншими антиретровірусними лікарськими засобами.

³  Ця побічна реакція була виявлена під час постмаркетингового спостереження за лікарськими засобами, що містять емтрицитабін.

⁴  Ця побічна реакція була виявлена під час постмаркетингового спостереження для лікарських засобів, що містять тенофовіру алафенамід.

 

Опис окремих побічних реакцій

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на момент початку КАРТ може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялося про аутоімунні розлади (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), однак зареєстрований час до появи більш варіабельний і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-інфекцією або тривалим впливом КАРТ. Частота цього невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Зміни в лабораторних дослідженнях ліпідів

У дослідженнях за участю пацієнтів, які раніше не отримували лікування, у групах лікування, які включали тенофовіру алафенаміду фумарат і тенофовіру дизопроксилу фумарат, спостерігалося підвищення порівняно з вихідним рівнем параметрів ліпідів натщесерце, загального холестерину, прямого ліпопротеїну низької щільності (ЛПНЩ) і ліпопротеїну високої щільності (ЛПВЩ)-холестерин і тригліцеридів на 144-му тижні. Середнє збільшення цих параметрів порівняно з початковим рівнем було більшим у групі E/C/F/TAF порівняно з групою елвітегравіру 150 мг/кобіцистату, 150 мг/емтрицитабіну, 200 мг/тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату) 245 мг (E/C/F/TDF) на 144-му тижні (p < 0,001 для різниці між групами лікування щодо загального холестерину натще, прямого холестерину ЛПНЩ та ЛПВЩ і тригліцеридів). Медіана (Q1, Q3) зміни співвідношення загального холестерину до холестерину ЛПВЩ на 144-му тижні становила 0,2 (-0,3, 0,7) у групі E/C/F/TAF і 0,1 (-0,4, 0,6) у групі E /C/F/TDF (p = 0,006 для різниці між групами лікування).

У дослідженні пацієнтів із вірусологічною супресією, які переходили з емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату на емтрицитабін/тенофовіру алафенамід при збереженні третього антиретровірусного препарату, спостерігалося підвищення порівняно з вихідним рівнем ліпідних параметрів загального холестерину, прямого холестерину ЛПНЩ та тригліцеридів у групі емтрицитабін/тенофовіру алафенамід порівняно з незначною зміною в групі емтрицитабін/тенофовіру дипроксилу фумарат (p ≤ 0,009 для різниці між групами у змінах від вихідного рівня). Середні значення холестерину ЛПВЩ і глюкози натщесерце або співвідношення загального холестерину ЛПВЩ і холестерину ЛПВЩ у будь-якій групі лікування на 96-му тижні – зміни незначні. Жодна зі змін не вважалася клінічно значущою.

У дослідженні за участю дорослих пацієнтів із вірусологічною супресією, які переходили з абакавіру/ламівудину на емтрицитабін/тенофовіру алафенамід, зберігаючи третій антиретровірусний препарат, спостерігалися мінімальні зміни ліпідних параметрів.

Метаболічні параметри

Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла та рівня ліпідів крові й глюкози (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Безпека емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду оцінювалася протягом 48 тижнів у відкритому клінічному дослідженні, у якому ВІЛ-1-інфіковані, раніше не ліковані діти віком від 12 до < 18 років отримували емтрицитабін і тенофовіру алафенамід у комбінації з елвітегравіром і кобіцистатом у вигляді комбінованої таблетки з фіксованою дозою. Профіль безпеки емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду при застосуванні з елвітегравіром та кобіцистатом у 50 пацієнтів-підлітків був подібним до такого у дорослих (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Інші особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Безпека емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду оцінювалася протягом 144 тижнів у відкритому клінічному дослідженні (GS-US-292-0112), у якому брали участь 248 ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які або раніше не отримували лікування (n = 6), або були вірусологічно придушені (n = 242) з легкими або помірними порушеннями функції нирок (розрахована швидкість клубочкової фільтрації за методом Кокрофта-Голта [eGFRCG]: 30-69 мл/хв) отримували емтрицитабін і тенофовір алафенамід у комбінації з елвітегравіром і кобіцистатом у вигляді комбінованої таблетки з фіксованою дозою . Профіль безпеки у пацієнтів із легкими та помірними порушеннями функції нирок був подібним до профілю безпеки у пацієнтів із нормальною функцією нирок (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Безпека емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду оцінювалася протягом 48 тижнів у дослідженні, у якому 55 пацієнтів з ВІЛ-1 із вірусологічною супресією з термінальною стадією ниркової недостатності (eGFRCG < 15 мл/хв) на хронічному гемодіалізі отримували емтрицитабін і тенофовіру алафенамід у комбінації з елвітегравіром і кобіцистатом у вигляді комбінованої таблетки з фіксованою дозою. У пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності на хронічному гемодіалізі, які отримували емтрицитабін і тенофовіру алафенамід у комбінації з елвітегравіром і кобіцистатом у вигляді комбінованих таблеток із фіксованою дозою, нових проблем безпеки виявлено не було.

Пацієнти з ко-інфекцією ВІЛ та ВГ

Безпека емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду в комбінації з елвітегравіром і кобіцистатом у вигляді комбінованих таблеток із фіксованою дозою (елвітегравір/кобіцистат/ емтрицитабін/тенофовіру алафенамід [E/C/F/TAF]) була оцінена у 72 пацієнтів,  коінфікованими ВІЛ/ВГВ, які отримували лікування від ВІЛ у дослідженні до 48-го тижня, під час якого пацієнтів було переведено з іншої схеми антиретровірусної терапії (яка включала тенофовіру дизопроксилу фумарат [TDF] у 69 із 72 пацієнтів) на E/C/F/TAF. Базуючись на цих обмежених даних, профіль безпеки емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду в комбінації з елвітегравіром і кобіцистатом у вигляді комбінованої таблетки з фіксованою дозою у пацієнтів із коінфекцією ВІЛ/ВГВ був подібним до профілю безпеки пацієнтів із моноінфекцією ВІЛ-1 (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній, щільно закритій упаковці при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 30 таблеток у контейнері; по 1 контейнеру в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Аннора Фарма Прайвіт Лімітед / Annora Pharma Private Limited.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Сі. № 261, Аннарам Віледж, Гуммадідала Мандал, Сангаредді Дистрикт, Телангана Стейт - 502313, Індія / Sy. No. 261, Annaram Village, Gummadidala Mandal, Sangareddy District, Telangana State - 502313, India.

 

Заявник.

Гетеро Лабз Лімітед / Hetero Labs Limited.