ТЕКАФУМ

 

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ТЕКАФУМ

(TECAFUM)

 

 

Склад:

діюча речовина: диметилфумарат;

1 капсула містить 120 мг або 240 мг диметилфумарату;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, повідон, кросповідон (тип А), кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, гіпромелоза (гідроксипропілметил-целюлоза), триацетин, тальк, сополімер метакрилової кислоти та етилакрилату (1:1), титану діоксид (Е 171), триетилцитрат;

оболонка твердої желатинової капсули: желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), діамантовий синій FCF-FD&C Blue 1 (Е 133);

склад чорних чорнил: шелак (Е 904), пропіленгліколь (Е 1520), концентрований розчин аміаку (E 527), амонію гідроксид (Е 525), заліза оксид чорний (Е 172).

 

Лікарська форма. Капсули гастрорезистентні тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

120 мг: капсули розміром 0 із зеленою непрозорою кришечкою та білим непрозорим корпусом, із відбитком чорним чорнилом «DMF 120» на корпусі, що містять десять мінітаблеток від білого до майже білого кольору.

240 мг: капсули розміром 00 із зеленою непрозорою кришечкою та корпусом, із відбитком чорним чорнилом «DMF 240» на корпусі, що містять двадцять мінітаблеток від білого до майже білого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі агенти. Імуносупресанти. Імуносупресанти інші. Диметилфумарат.

Код АТХ L04AX07.

 

Фармакологічні властивості.

Механізм дії

Механізм терапевтичної дії диметилфумарату при розсіяному склерозі до кінця не вивчено. У доклінічних дослідженнях було показано, що фармакодинамічна дія диметилфумарату в основному обумовлена активацією транскрипції ядерного фактора (еритроїдного деривату 2 (Nrf2)). Встановлено, що диметилфумарат активує Nrf2-залежні антиоксидантні гени пацієнтів (наприклад, NAD (P) H-дегідрогеназа, хінон 1 [NQO1]).

Фармакодинаміка.

Вплив на імунну систему

У доклінічних та клінічних дослідженнях диметилфумарат продемонстрував протизапальну та імуномодулюючу дію. Також доведено, що диметилфумарат і його основний метаболіт монометилфумарат значно знижують активацію імунних клітин і подальше вивільнення прозапальних цитокінів у відповідь на запальні подразники. У клінічних дослідженнях серед пацієнтів із псоріазом диметилфумарат впливав на фенотип лімфоцитів за рахунок пригнічення профілів прозапальних цитокінів (T_H1, T_H17) і зміщувався в бік протизапальної продукції (T_H2). Диметилфумарат продемонстрував терапевтичну активність на кількох моделях запальних та нейрозапальних пошкоджень. У ІІІ фазі дослідження у пацієнтів із розсіяним склерозом після лікування диметилфумаратом спостерігалося зниження середньої кількості лімфоцитів (у середньому приблизно на 30 % від їх початкового значення протягом першого року з подальшим досягненням плато). У цих дослідженнях у пацієнтів, які припинили терапію диметилфумаратом, з кількістю лімфоцитів нижче за нижню межу норми (НМН) 0,9х10⁹/л спостерігали відновлення числа лімфоцитів до НМН.

Фармакокінетика.

Диметилфумарат після перорального застосування піддається швидкому пресистемному гідролізу під дією естераз і перетворюється в основний метаболіт, монометилфумарат, який також має фармакологічну активність. У зв’язку з тим, що диметилфумарат не визначається у плазмі крові після перорального прийому, всі фармакокінетичні параметри визначаються для його активного метаболіту монометилфумарату.

Фармакокінетику диметилфумарату вивчали у пацієнтів із розсіяним склерозом та у здорових добровольців.

Абсорбція

Час досягнення максимальної концентрації (T_max) монометилфумарату становить 2‑2,5 години. Оскільки гастрорезистентні тверді капсули диметилфумарату містять мінітаблетки, які захищені кишковорозчинною оболонкою, всмоктування відбувається тільки після евакуації зі шлунка (зазвичай протягом менше 1 години). Після застосування препарату в дозі 240 мг 2 рази на добу під час вживання їжі середня максимальна концентрація (C_max) у пацієнтів із розсіяним склерозом становила 1,72 мг/л, а загальна площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) – 8,02 години×мг/л. Загалом C_max та AUC збільшувалися приблизно пропорційно дозі в дослідженому діапазоні доз (від 120 до 360 мг). Прийом пацієнтами із розсіяним склерозом двох доз препарату 240 мг з інтервалом 4 години у рамках прийому препарату 3 рази на добу супроводжувався мінімальною кумуляцією монометилфумарату в крові і не впливав на профіль безпеки препарату (збільшення медіани С_mах становило 12 % порівняно з прийомом препарату 2 рази на добу (1,72 мг/л і 1,93 мг/л відповідно при дво- і триразовому прийомі).

Застосування препарату під час вживання їжі не впливає на концентрацію диметилфумарату в крові. Диметилфумарат слід застосовувати під час вживання їжі через кращу переносимість побічних реакцій (припливів або побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту).

Розподіл

Уявний об’єм розподілу після перорального застосування 240 мг диметилфумарату коливається від 60 до 90 л. Зв’язування монометилфумарату з білками плазми крові людини зазвичай становить від 27 до 40 %.

Біотрансформація

У людини диметилфумарат інтенсивно метаболізується, причому менше 0,1 % дози виділяється у вигляді незміненого диметилфумарату із сечею. Спочатку він метаболізується естеразами у шлунково-кишковому тракті, крові і тканинах, перш ніж досягне системного кровообігу. Подальший метаболізм відбувається через цикл трикарбонових кислот без участі системи цитохрому P₄₅₀ (CYP). В одному дослідженні із застосуванням дози 240 мг ¹⁴C-диметилфумарату було визначено, що глюкоза є його основним метаболітом у плазмі крові людини. Іншими циркулюючими метаболітами є фумарова кислота, лимонна кислота і монометилфумарат. Подальший метаболізм фумарової кислоти відбувається через цикл трикарбонових кислот із вивільненням CO₂ як основного шляху виведення.

Елімінація

Видихання СО₂ є основним шляхом елімінації диметилфумарату, що становить 60 % дози. Елімінація нирками та з фекаліями є вторинним шляхом виведення і становить 15,5 % та 0,9 % дози відповідно.

Період напіввиведення (Т½) монометилфумарату – короткий (приблизно 1 годину) і через 24 години в крові більшості пацієнтів не виявляється. Накопичення диметилфумарату або монометилфумарату не відбувається при багаторазовому застосуванні диметилфумарату в терапевтичному режимі.

Лінійність

Концентрація диметилфумарату зростає приблизно пропорційно дозі в діапазоні від 120 до 360 мг як при одноразовому, так і при багаторазовому застосуванні.

Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів

Ґрунтуючись на результатах дисперсійного аналізу (ANOVA), маса тіла є основною коваріатою впливу (за C_max та AUC) у пацієнтів із рецидивуючим ремітуючим розсіяним склерозом (РРРС), але не впливає на показники безпеки та ефективності, які оцінювалися у клінічних дослідженнях.

Вік та стать не мали клінічно значимого впливу на фармакокінетику диметилфумарату. Фармакокінетика у пацієнтів віком від 65 років не вивчалась.

Ниркова недостатність

Оскільки виведення нирками є вторинним шляхом виведення диметилфумарату та становить менше 16 % від введеної дози, оцінка фармакокінетики у хворих з нирковою недостатністю не проводилася.

Порушення функції печінки

Оскільки диметилфумарат і монометилфумарат метаболізуються естеразами без участі системи CYP450, оцінка фармакокінетики в осіб із порушеннями функції печінки не проводилася.

Діти

Фармакокінетичний профіль диметилфумарату при прийомі у дозі 240 мг 2 рази на добу оцінювався в невеликому відкритому неконтрольованому дослідженні у пацієнтів із рецидивуючим ремітуючим розсіяним склерозом віком від 13 до 17 років (n = 21). Фармакокінетика диметилфумарату у пацієнтів підліткового віку була такою ж, як у дорослих (C_max: 2,00 ± 1,29 мг/л; AUC_0-12год: 3,62 ± 1,16 години×мг/л, що відповідає загальній добовій AUC (7,24 години×мг/л).

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб Текафум показаний для лікування дорослих та дітей віком від 13 років із рецидивуючим ремітуючим розсіяним склерозом.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату. Підозрювана або підтверджена прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипухлинні, імуносупресивні або кортикостероїдні препарати

Не проводилося досліджень застосування диметилфумарату в комбінації з протипухлинними або імуносупресивними препаратами, тому при їх одночасному застосуванні слід проявляти обережність. Супутнє короткочасне внутрішньовенне введення кортикостероїдів для профілактики рецидивів розсіяного склерозу в процесі клінічних досліджень диметилфумарату не супроводжувалося клінічно значущим збільшенням частоти розвитку інфекцій.

Вакцини

Одночасне введення неживих вакцин відповідно до національних схем вакцинації може бути розглянуте під час терапії диметилфумаратом. У клінічному дослідженні (за участю 71 пацієнта із рецидивуючим розсіяним склерозом) у пацієнтів, які отримували 240 мг диметилфумарату 2 рази на добу протягом принаймні 6 місяців (n = 38) або непегільований інтерферон протягом принаймні 3 місяців (n = 33), встановлена порівнянна імунна відповідь (визначається як ≥ 2-кратне підвищення від титру до попереднього щеплення) до анатоксину правця (сенсибілізуючий антиген) та кон’юговану полісахаридну вакцину проти менінгококу С (неоантиген), тоді як імунна відповідь на різні серотипи некон’югованої 23-валентної пневмококової полісахаридної вакцини (Т‑клітинний незалежний антиген) різнилася в обох групах лікування. Позитивна імунна відповідь, визначена як збільшення рівня титру антитіл до трьох вакцин у 4 рази, була досягнута меншою кількістю пацієнтів в обох групах лікування. Невеликі кількісні відмінності у відповідь на анатоксин правця та полісахарид пневмококового серотипу 3 відзначалися на користь непегільованого інтерферону.

Немає клінічних даних щодо безпеки та ефективності введення живих атенуйованих вакцин пацієнтам, які застосовують диметилфумарат. Живі вакцини можуть підвищувати ризик інфекційних захворювань, тому не повинні застосовуватися пацієнтам, які отримують диметилфумарат, за винятком випадків, коли очікувана користь вакцинації перевищує потенційний ризик її проведення.

Інші похідні фумарової кислоти

Під час застосування диметилфумарату слід уникати одночасного застосування інших похідних фумарової кислоти (для зовнішнього або системного застосування).

У людини диметилфумарат інтенсивно метаболізується естеразами до того, як він досягає системного кровообігу, подальший метаболізм відбувається через цикл трикарбонових кислот без участі системи цитохрому P₄₅₀ (CYP). У дослідженнях in vitro не було виявлено потенційного ризику пригнічення та індукції ферментів системи цитохрому Р₄₅₀, так само, як при оцінці впливу Р-глікопротеїну і вивченні зв’язування диметилфумарату та монометилфумарату з білками плазми крові.

Вплив інших речовин на диметилфумарат

У клінічних дослідженнях встановлено, що лікарські засоби, які застосовуються для лікування розсіяного склерозу (внутрішньом’язовий інтерферон бета-1а і глатирамеру ацетат), не вступали у взаємодію з диметилфумаратом та не змінювали його фармакокінетичний профіль.

Дані досліджень на здорових добровольцях дозволяють припустити, що гіперемія, пов’язана з диметилфумаратом, ймовірно, опосередкована простагландинами. У двох дослідженнях у здорових добровольців застосування 325 мг (або еквіваленту) ацетилсаліцилової кислоти, не вкритої кишковорозчинною оболонкою, за 30 хвилин до прийому диметилфумарату, протягом 4 днів та 4 тижнів, не змінило фармакокінетичний профіль диметилфумарату. Потенційний ризик, пов’язаний з терапією ацетилсаліциловою кислотою, повинен розглядатися до одночасного застосування з диметилфумаратом у пацієнтів із рецидивуючим ремітуючим розсіяним склерозом. Довготривале (> 4 тижнів) безперервне застосування ацетилсаліцилової кислоти не вивчалося.

Супутня терапія нефротоксичними лікарськими засобами (такими як аміноглікозиди, діуретики, нестероїдні протизапальні засоби, літій) збільшує ймовірність побічних реакцій з боку нирок (наприклад, протеїнурії – див. розділ «Побічні реакції») у пацієнтів, які приймають диметилфумарат (див. розділ «Особливості застосування. Аналізи крові/лабораторні аналізи»).

Споживання помірної кількості алкоголю не впливало на терапевтичну дію диметилфумарату і не було пов’язане зі збільшенням кількості побічних реакцій. Споживання великої кількості міцних алкогольних напоїв (більше 30 % алкоголю за об’ємом) слід уникати протягом години після застосування лікарського засобу Текафум, оскільки алкоголь може призвести до збільшення частоти шлунково-кишкових побічних реакцій.

Вплив диметилфумарату на інші речовини

Дослідження індукції CYP in vitro не продемонстрували взаємодії між диметилфумаратом і пероральними контрацептивами. У дослідженні in vivo одночасне застосування диметилфумарату з комбінованими пероральними контрацептивами (норгестимат і етинілестрадіол) не спричинило жодних істотних змін у експозиції пероральних контрацептивів. Не проводилось досліджень взаємодії з пероральними контрацептивами, що містять інші прогестагени, однак не очікується впливу диметилфумарату на їх експозицію.

Діти. Дослідження взаємодії проводилися тільки у дорослих.

 

Особливості застосування.

Аналізи крові/лабораторні аналізи

Функція нирок

У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували терапію диметилфумаратом, спостерігалися зміни в лабораторних аналізах нирок (див. розділ «Побічні реакції»). Клінічне значення цих змін невідоме. Рекомендується проводити оцінку функції нирок (наприклад, рівень креатиніну, азоту сечовини крові й загальний аналіз сечі) до початку лікування, через 3 і 6 місяців лікування, кожні 6-12 місяців після цього та за клінічними показаннями.

Функція печінки

Застосування диметилфумарату може викликати індуковане лікарськими засобами пошкодження печінки, включаючи підвищення рівня ферментів печінки (≥ 3 верхньої межі норми (ВМН)) і підвищення загального рівня білірубіну (≥ 2 × ВМН). Порушення функції печінки може виникати одразу після застосування препарату, через кілька тижнів або пізніше. Зникнення побічних реакцій спостерігалося після припинення лікування диметилфумаратом. Рекомендується проводити оцінку сироваткових амінотрансфераз (наприклад, аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ)) і рівня загального білірубіну до початку лікування диметилфумаратом та під час лікування, згідно з клінічними показаннями.

Лімфоцити

Перед початком лікування диметилфумаратом необхідно зробити поточний загальний аналіз крові, включно з рівнем лімфоцитів. Якщо встановлено, що кількість лімфоцитів нижче норми, перед початком лікування диметилфумаратом слід провести ретельну оцінку можливих причин. Вплив диметилфумарату не вивчали у пацієнтів з уже наявною низькою кількістю лімфоцитів, тому при лікуванні таких пацієнтів потрібно дотримуватися обережності. Не слід розпочинати лікування диметилфумаратом у пацієнтів з тяжкою лімфопенією (кількість лімфоцитів < 0,5×10⁹/л). Після початку терапії кожні 3 місяці необхідно проводити загальний аналіз крові, включно з рівнем лімфоцитів.

Підвищена пильність рекомендується щодо пацієнтів з лімфопенією через збільшений ризик розвитку прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії:

·         пацієнтам із тривалою тяжкою лімфопенією (кількість лімфоцитів < 0,5×10⁹/л), що зберігається більше 6 місяців, слід припинити застосування диметилфумарату;

·         у пацієнтів зі стійким помірним зниженням абсолютної кількості лімфоцитів ≥ 0,5×10⁹/л і < 0,8×10⁹/л протягом більше 6 місяців слід повторно оцінити співвідношення користь/ризик лікування диметилфумаратом;

·         у пацієнтів з кількістю лімфоцитів нижче НМН, визначеної відповідно до місцевих лабораторних стандартів, рекомендується проводити регулярний моніторинг абсолютної кількості лімфоцитів.

Потрібно враховувати додаткові фактори, які збільшують індивідуальний ризик ПМЛ (див. підрозділ про ПМЛ нижче). Кількість лімфоцитів слід контролювати до відновлення. Після відновлення і за відсутності альтернативних варіантів лікування рішення про те, чи слід повторно розпочинати застосування диметилфумарату після припинення лікування, повинно ґрунтуватися на клінічній оцінці.

Магнітно-резонансна томографія (МРТ)

До початку застосування лікарського засобу Текафум повинна бути виконана МРТ (зазвичай протягом 3 місяців), яка може використовуватися для зрівняння. Необхідність подальшого проведення МРТ слід розглядати згідно з національними та місцевими рекомендаціями. МРТ можна розглядати як частину посиленого нагляду в пацієнтів із підвищеним ризиком виникнення прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії. У разі клінічної підозри на ПМЛ потрібно негайно провести МРТ з діагностичною метою.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Повідомлялося про ПМЛ у пацієнтів, які отримували лікування диметилфумаратом (див. розділ «Побічні реакції»). ПМЛ – це опортуністична інфекція, викликана вірусом Джона Каннінгема (JCV), яка може призвести до тяжкої інвалідності або до летального наслідку.

Випадки ПМЛ спостерігалися при застосуванні диметилфумарату та інших лікарських засобів, що містять фумарати, на тлі лімфопенії (кількість лімфоцитів нижче НМН). Очевидно, тривала середня і тяжка лімфопенія збільшує ризик ПМЛ при застосуванні диметилфумарату, проте цей ризик не можна виключати у пацієнтів з легкою лімфопенією.

Додатковими факторами, які можуть спричинити підвищення ризику розвитку ПМЛ на тлі лімфопенії:

- тривалість терапії диметилфумаратом (випадки ПМЛ виникали приблизно через 1‑5 років лікування, хоча точний зв'язок з тривалістю лікування невідомий);

- значне зниження кількості CD4+, особливо CD8+ Т-лімфоцитів, які важливі для імунологічного захисту (див. розділ «Побічні реакції»);

- попередня імуносупресивна або імуномодулююча терапія (див. нижче).

Лікарі повинні обстежити своїх пацієнтів, щоб визначити, чи вказують симптоми на неврологічну дисфункцію і, якщо так, чи є ці симптоми типовими для розсіяного склерозу або, можливо, свідчать про ПМЛ.

При появі перших ознак або симптомів, що вказують на ПМЛ, слід утриматися від прийому диметилфумарату і провести відповідні діагностичні дослідження, включаючи визначення ДНК JCV у спинномозковій рідині (СМР) методом кількісної полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Симптоми ПМЛ можуть бути схожі на рецидив розсіяного склерозу. Типові симптоми, пов’язані з ПМЛ, різноманітні, наростають протягом кількох днів або тижнів і включають прогресуючу слабкість в одній стороні тіла або скутість кінцівок, порушення зору, зміни у мисленні, порушення пам’яті та орієнтації, що призводить до сплутаності свідомості та зміни особистості.

Лікарі повинні бути особливо уважні до симптомів, що вказують на ПМЛ, які пацієнт може не помітити. Пацієнтам також слід рекомендувати інформувати свою сім’ю або доглядачів про своє лікування, оскільки вони можуть помітити симптоми, про які пацієнт не знає. ПМЛ може виникнути тільки при наявності інфекції JCV. Слід враховувати, що вплив лімфопенії на точність визначення сироваткових антитіт до JCV не вивчали у пацієнтів, які отримували диметилфумарат. Слід також зазначити, що негативний тест на антитіла проти JCV (при наявності нормальної кількості лімфоцитів) не виключає можливості зараження інфекцією JCV.

Якщо у пацієнта розвинулась ПМЛ, прийом диметилфумарату необхідно повністю припинити.

Попереднє лікування імуносупресивними або імуномодулюючими препаратами

Не проводилося досліджень для оцінки ефективності та безпеки при переході пацієнтів з інших препаратів, що модифікують захворювання, на диметилфумарат. Попередня імуносупресивна терапія може спричинити розвиток ПМЛ у пацієнтів, які отримують диметилфумарат. Повідомлялось про випадки ПМЛ у пацієнтів, які раніше лікувалися наталезумабом, для яких ПМЛ є встановленим ризиком. Лікарі повинні знати, що випадки ПМЛ, що виникають після недавнього припинення застосування наталезумабу, можуть не мати лімфопенії. Крім того, більшість підтверджених випадків ПМЛ при застосуванні диметилфумарату виникали у пацієнтів з проведеним попереднім імуномодулюючим лікуванням.

При переході пацієнтів з іншого препарату, що модифікує захворювання, на диметилфумарат слід враховувати період напіввиведення і механізм дії іншого препарату, щоб уникнути адитивного імунного ефекту і водночас знизити ризик реактивації РС. Перед початком лікування диметилфумаратом і регулярно під час лікування рекомендується робити загальний аналіз крові (див. вище підрозділ «Аналізи крові/лабораторні аналізи»).

Тяжка ниркова і печінкова недостатність

Диметилфумарат не досліджували у пацієнтів з тяжкою нирковою або тяжкою печінковою недостатністю, тому слід з обережністю застосовувати таким пацієнтам (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Тяжке шлунково-кишкове захворювання в активній стадії

Диметилфумарат не досліджували у пацієнтів з тяжким шлунково-кишковим захворюванням в активній стадії, тому слід бути обережними з такими пацієнтами.

Припливи

Під час клінічних досліджень у 34 % пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, спостерігалися припливи. У більшості випадків інтенсивність припливів оцінювалася як легка або помірно тяжка. З даних досліджень на здорових добровольцях випливає, що припливи, пов’язані з диметилфумаратом, ймовірно, опосередковані простагландином. Короткий курс лікування 75 мг ацетилсаліцилової кислоти без ентеросолюбільного покриття може бути корисний для пацієнтів, які страждають на припливи. У двох дослідженнях на здорових добровольцях частота і вираженість припливів знижувалися протягом періоду лікування. Під час клінічних досліджень у 3 із 2560 пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, спостерігали серйозні симптоми припливів, які були результатом можливої гіперчутливості або анафілактоїдних реакцій. Ці побічні реакції не були небезпечними для життя, але призвели до госпіталізації пацієнтів. Лікарі, які призначають препарат, і пацієнти повинні зважати на таку можливу причину у разі сильних реакцій у вигляді припливів (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Анафілактичні реакції

Повідомлялося про випадки анафілаксії/анафілактоїдної реакції після застосування диметилфумарату у післяреєстраційних спостереженнях. Симптоми можуть включати задишку, гіпоксію, артеріальну гіпотензію, ангіоневротичний набряк, висипання або кропив’янку. Механізм анафілаксії, спричиненої диметилфумаратом, невідомий. Реакції зазвичай виникають після першої дози, але також можуть виникнути в будь-який час у період лікування, вони можуть бути серйозними і небезпечними для життя. Пацієнтам слід припинити застосування диметилфумарату і звернутися за негайною медичною допомогою, якщо вони відчувають ознаки або симптоми анафілаксії. Лікування не слід відновлювати.

Інфекції

У III фазі плацебо-контрольованих досліджень було виявлено, що частота випадків інфекцій (60 % порівняно із 58 %) і випадків серйозних інфекцій (2 % порівняно із 2 %) була схожа у пацієнтів, які застосовували диметилфумарат та плацебо відповідно. Однак, з огляду на імуномодулюючі властивості диметилфумарату (див. розділ «Фармакологічні властивості»), при розвитку у пацієнта серйозної інфекції слід розглянути питання про призупинення лікування диметилфумаратом та переоцінити користь і ризик перед повторним призначенням терапії. Пацієнти, які отримують диметилфумарат, повинні повідомляти лікаря про симптоми інфекцій. Пацієнти із серйозними інфекціями не повинні починати лікування диметилфумаратом, поки інфекції не будуть вилікувані. У пацієнтів із кількістю лімфоцитів < 0,8×10⁹/л або < 0,5×10⁹/л не спостерігалося збільшення частоти серйозних інфекцій. Якщо терапію продовжувати при наявності помірної або тяжкої тривалої лімфопенії, не можна виключати ризик розвитку опортуністичної інфекції, включно з ПМЛ.

Оперізувальний герпес

При застосуванні диметилфумарату зафіксовано випадки оперізувального герпесу. Більшість випадків були несерйозними, однак повідомлялося про серйозні випадки, включаючи дисемінований оперізувальний герпес, оперізувальний герпес з ураженням очей, оперізувальний герпес з ураженням вух, оперізувальний герпес з ураженням нервової системи, оперізувальний герпес з менінгоенцефалітом, оперізувальний герпес з менінгомієлітом. Ці ускладнення можуть виникати в будь-який час у період лікування. Необхідно спостерігати за пацієнтами, які приймають диметилфумарат, щодо ознак і симптомів оперізувального герпесу, особливо при наявності лімфоцитопенії. Якщо виникає оперізувальний герпес, слід призначити відповідне лікування. Необхідно розглянути питання припинення лікування диметилфумаратом пацієнтів із серйозними інфекціями, поки інфекції не будуть вилікувані (див. розділ «Побічні реакції»).

Початок лікування

Лікування препаратом Текафум слід розпочинати поступово, щоб зменшити ризик виникнення припливів та побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту.

Синдром Фанконі

Повідомлялося про випадки синдрому Фанконі при застосуванні диметилфумарату в поєднанні з іншими ефірами фумарової кислоти. Рання діагностика синдрому Фанконі та припинення лікування диметилфумаратом є важливими для запобігання виникненню порушень функції нирок та остеомаляції, оскільки синдром зазвичай є оборотним. Найважливіші ознаки: протеїнурія, глюкозурія (при нормальному рівні цукру в крові), гіперамінокоацидурія та фосфатурія (можливо, одночасно з гіпофосфатемією). Прогресування може включати такі симптоми як поліурія, полідипсія та слабкість проксимального м’яза. У рідкісних випадках може спостерігатися гіпофосфатемічна остеомаляція з нелокалізованим болем у кістках, підвищеною лужною фосфатазою в сироватці крові та стресовими переломами. Важливо, що синдром Фанконі може виникати без підвищеного рівня креатиніну або низької швидкості клубочкової фільтрації. У разі незрозумілих симптомів слід розглянути синдром Фанконі та провести відповідні обстеження.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Доступний помірний обсяг даних про вагітних жінок (від 300 до 1000 результатів вагітності), заснований на реєстрі вагітностей та постмаркетингових спонтанних повідомленнях. У реєстрі вагітності було зареєстровано 289 проспективно зібраних результатів вагітності у пацієнток із розсіяним склерозом, які зазнали дії диметилфумарату. Із даних, які були зібрані у реєстрі вагітності, відомо, що середня тривалість впливу диметилфумарату склала 4,6 гестаційних тижнів з обмеженим впливом після шостого тижня вагітності (наслідки у 44 вагітних). Дія диметилфумарату на таких ранніх термінах вагітності не вказує на вади розвитку або фето-/неонатальну токсичність порівняно із загальною популяцією. Ризик тривалої дії диметилфумарату або дії на пізніших стадіях вагітності невідомі.

У дослідженнях на тваринах виявлено репродуктивну токсичність. Не рекомендовано застосовувати лікарський засіб Текафум під час вагітності. Препарат можна призначати під час вагітності тільки у разі крайньої необхідності, коли потенційна користь для матері перевищує можливий ризик для плода.

Період годування груддю

Невідомо, чи диметилфумарат або його метаболіти потрапляють у грудне молоко, тому не можна виключити ризик для новонароджених/немовлят. Рішення про припинення грудного вигодовування або припинення терапії препаратом Текафум має бути прийнято після ретельної оцінки співвідношення користі для матері та ризику для дитини.

Фертильність

Немає даних про вплив диметилфумарату на фертильність людини. Дані доклінічних досліджень не дозволяють припустити, що диметилфумарат може бути пов’язаний із підвищеним ризиком зниження фертильності.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб Текафум не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Застосування препарату слід розпочинати під наглядом лікаря, який має досвід лікування розсіяного склерозу.

Дозування

Початкова доза препарату становить 120 мг 2 рази на добу. Через 7 днів дозу слід збільшити до рекомендованої підтримувальної дози 240 мг 2 рази на добу.

У випадку, якщо пацієнт пропускає прийом дози, подвійну дозу приймати не слід. Пацієнт може прийняти пропущену дозу лише в тому випадку, якщо інтервал між дозами становить 4 години. В іншому випадку пацієнт повинен дочекатися наступної запланованої дози.

Тимчасове зниження дози до 120 мг 2 рази на добу може зменшити ймовірність виникнення припливів і побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту. Протягом 1 місяця слід відновити рекомендовану підтримуючу дозу 240 мг 2 рази на добу. Лікарський засіб Текафум слід приймати під час вживання їжі. Для тих пацієнтів, які можуть відчувати припливи або побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, прийом диметилфумарату з їжею може поліпшити переносимість.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

У клінічних дослідженнях диметилфумарату брало участь обмежене число пацієнтів віком від 55 років. Також у дослідження не було включено достатню кількість пацієнтів віком від 65 років для того, щоб зробити висновки про відмінності в переносимості препарату пацієнтами літнього віку і молодими пацієнтами. З огляду на механізм дії діючої речовини, з теоретичної точки зору, немає достатніх підстав для зміни дози препарату при застосуванні його пацієнтам літнього віку.

Ниркова і печінкова недостатність

Диметилфумарат не досліджувався у пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю. Ґрунтуючись на даних клінічних фармакологічних досліджень, коригування дози у цієї категорії пацієнтів не потрібне. Лікування пацієнтів з тяжкою нирковою та печінковою недостатністю потрібно проводити з обережністю.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Капсулу слід ковтати цілою. Капсулу або її вміст не потрібно подрібнювати, розділяти, розчиняти, смоктати або жувати, оскільки ентеросолюбільне покриття мікротаблеток запобігає подразненню шлунково-кишкового тракту.

 

Діти.

Дозування однакове для дорослих і дітей віком від 13 років.

Дані щодо дітей віком від 10 до 12 років обмежені. Наявні на даний момент дані описані в розділі «Побічні реакції», але рекомендації щодо дозування надати неможливо.

Безпека та ефективність диметилфумарату у дітей віком до 10 років не встановлені. Немає даних.

 

Передозування.

Симптоми. Повідомлялося про випадки передозування диметилфумаратом. Симптоми, описані в цих випадках, відповідали відомому профілю побічних реакцій диметилфумарату.

Лікування. Не існує відомих терапевтичних втручань, спрямованих на посилення елімінації диметилфумарату, не існує відомих антидотів. У разі передозування рекомендується розпочати симптоматичне підтримуюче лікування відповідно до клінічних показань.

 

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки

Найчастішими побічними реакціями є припливи (35 %) і шлунково-кишкові розлади (діарея (14 %), нудота (12 %), біль у животі (10 %), біль у верхній частині живота (10 %)). Припливи та шлунково-кишкові розлади зазвичай спостерігаються на початку курсу лікування (переважно протягом першого місяця); у пацієнтів, у яких спостерігаються припливи та шлунково-кишкові розлади, ці розлади можуть періодично виникати під час лікування диметилфумаратом. Найпоширенішими побічними реакціями, що призводять до припинення лікування, є припливи (3 %) та шлунково-кишкові розлади (4 %).

У фазах 2 і 3 плацебо-контрольованих і неконтрольованих клінічних досліджень загалом 2513 пацієнтів отримували диметилфумарат протягом періоду до 12 років із загальною експозицією, еквівалентною 11318 людино-рокам. Загалом 1169 пацієнтів застосовували диметилфумарат принаймні протягом 5 років, а 426 пацієнтів – протягом 10 років. Досвід неконтрольованих клінічних досліджень узгоджується з досвідом плацебо-контрольованих клінічних досліджень.

Перелік побічних реакцій

Побічні реакції, інформація про які була зібрана у клінічних дослідженнях, післяреєстраційних дослідженнях з безпеки та спонтанних повідомленнях, представлені в таблиці нижче.

Побічні реакції наведено за системами органів та частотою виникнення. За частотою побічні реакції розподілені таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (наявні дані не дають змоги оцінити частоту).

 

Опис окремих побічних реакцій

Припливи

У плацебо-контрольованих дослідженнях спостерігалося збільшення частоти виникнення припливів (34 % порівняно з 4 %) і відчуття жару (7 % порівняно з 2 %) відповідно у пацієнтів, які отримували диметилфумарат, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Відчуття припливів зазвичай описується як приплив крові або приплив жару, однак може включати в себе інші явища (наприклад, відчуття тепла, почервоніння, свербіж і відчуття печіння). Припливи зазвичай починаються на початку лікування диметилфумаратом (в основному протягом першого місяця), ці явища можуть проявлятися періодично під час терапії. У більшості пацієнтів випадки припливів були легкого або середнього ступеня тяжкості. У цілому, 3 % пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, припинили лікування через припливи. Частота випадків припливів серйозного ступеня тяжкості, які характеризувалися генералізованою еритемою, висипаннями і/або свербежем, спостерігалася менш ніж у 1 % пацієнтів, які застосовували диметилфумарат.

З боку шлунково-кишкового тракту

Частота побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту (наприклад, діарея [14 % порівняно з 10 %], нудота [12 % порівняно з 9 %], біль у верхній частині живота [10 % порівняно з 6 %], біль у животі [9 % порівняно з 4 %], блювання [8 % порівняно з 5 %] і диспепсія [5 % порівняно з 3 %]) була вищою у пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, порівняно з плацебо. Побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту зазвичай починаються на початку лікування диметилфумаратом (в основному протягом першого місяця) та можуть проявлятися періодично під час терапії. У більшості випадків інтенсивність симптомів з боку шлунково-кишкового тракту спостерігалася як легка або помірна. 4 % пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, припинили лікування через побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту. Частота серйозних побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, включаючи гастроентерит і гастрит, спостерігалася в 1 % пацієнтів, які застосовували диметилфумарат.

Функція печінки

Ґрунтуючись на даних плацебо-контрольованих досліджень, у більшості пацієнтів підвищення рівня печінкових трансаміназ не перевищувало верхню межу норми більше ніж у 3 рази. Збільшення частоти випадків підвищення рівня печінкових трансаміназ у пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, порівняно з плацебо, спостерігалося в основному впродовж перших 6 місяців лікування. Підвищення рівня AЛT і ACT у 3 і більше разів порівняно з верхньою межею норми зафіксовано відповідно у 5 % і 2 % пацієнтів, які отримували плацебо, і у 6 % і 2 % пацієнтів, які застосовували диметилфумарат. Припинення лікування через підвищення рівня печінкових трансаміназ становило < 1% і було подібним у пацієнтів, які отримували терапію диметилфумаратом і терапію плацебо.

Випадків підвищення рівня трансаміназ ≥ 3 × ВМН із супутнім підвищенням рівня загального білірубіну ≥ 2 × ВМН у плацебоконтрольованих дослідженнях не спостерігалося.

Про підвищення рівня печінкових ферментів і випадки медикаментозного ураження печінки (підвищення рівня трансаміназ ≥ 3 × ВМН із супутнім підвищенням рівня загального білірубіну ≥ 2 × ВМН) повідомлялося при постреєстраційному застосуванні диметилфумарату. Ці явища зникали після припинення лікування.

Лімфопенія

У плацебо-контрольованих дослідженнях більшість пацієнтів (> 98 %) мали нормальні значення лімфоцитів до початку лікування. Після застосовування диметилфумарату спостерігалося зменшення середньої кількості лімфоцитів протягом першого року з подальшим досягненням плато. В середньому кількість лімфоцитів зменшувалася приблизно на 30 % від початкового значення. Середня та медіанна кількість лімфоцитів залишалася в межах норми. Кількість лімфоцитів < 0,5×10⁹/л спостерігалася менше ніж у 1 % пацієнтів, які отримували плацебо, та у 6 % пацієнтів, які застосовували диметилфумарат. Кількість лімфоцитів < 0,2×10⁹/л спостерігалася у 1 пацієнта, який застосовував диметилфумарат, але не спостерігалася у пацієнтів, які приймали плацебо.

У клінічних дослідженнях (як контрольованих, так і неконтрольованих) 41 % пацієнтів, які отримували диметилфумарат, мали лімфопенію (визначену в цих дослідженнях як кількість лімфоцитів < 0,91×10⁹/л). Легка лімфопенія (кількість лімфоцитів ≥ 0,8×10⁹/л та <0,91×10⁹/л) спостерігалася у 28 % пацієнтів; помірна лімфопенія (кількість лімфоцитів ≥0,5×10⁹/л та < 0,8×10⁹/л), що зберігалася протягом щонайменше півроку, спостерігалася у 11 % пацієнтів; тяжка лімфопенія (кількість лімфоцитів < 0,5×10⁹/л), що зберігалася протягом щонайменше півроку, спостерігалася у 2 % пацієнтів. У групі з тяжкою лімфопенією у більшості випадків кількість лімфоцитів залишалася на рівні < 0,5×10⁹/л при продовженні терапії. Крім того, у неконтрольованому проспективному постреєстраційному дослідженні на 48 тижні лікування диметилфумаратом (n = 185) рівень CD4+ Т-клітин був помірно (кількість від ≥ 0,2×10⁹/л до <0,4×10⁹/л) або серйозно (<0,2×10⁹/л) зниженим у 37 % або 6 % пацієнтів відповідно, тоді як CD8+ Т-клітини знизилися у 59 % пацієнтів до кількості < 0,2×10⁹/л і у 25 % пацієнтів до кількості < 0,1×10⁹/л. У контрольованих і неконтрольованих клінічних дослідженнях у пацієнтів, які припинили терапію диметилфумаратом з кількістю лімфоцитів нижче НМН, проводився моніторинг відновлення кількості лімфоцитів до НМН.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія

Повідомляли про випадки зараження вірусом Джона Каннінгема (JCV), який спричиняє прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ) при застосуванні диметилфумарату (див. розділ «Особливості застосування»). ПМЛ може призвести до летального наслідку або тяжкої інвалідності. В одному з клінічних випробувань у одного пацієнта, який застосовував диметилфумарат, розвинулася ПМЛ на тлі тривалої тяжкої лімфопенії (кількість лімфоцитів переважно < 0,5×10⁹/л протягом 3,5 років) з летальним наслідком. У постмаркетингових умовах ПМЛ також виникала при помірній та легкій лімфопенії (від > 0,5×10⁹/л до < НМН, як визначено в лабораторних стандартах).

У кількох випадках ПМЛ з визначенням субпопуляцій Т-клітин під час діагностики ПМЛ було виявлено, що кількість CD8+ Т-клітин зменшилася до < 0,1×10⁹/л, тоді як зниження кількості CD4+ Т-клітин було різним (у діапазоні від < 0,05 до 0,5 ×10⁹/л) і більше корелювали із загальною тяжкістю лімфопенії (від < 0,5 ×10⁹/л до < НМН). Отже, у цих пацієнтів було підвищене співвідношення CD4+/CD8+.

Тривалу помірну або тяжку лімфопенію пов’язують зі збільшеним ризиком ПМЛ при застосуванні диметилфумарату, однак ПМЛ також виникає у пацієнтів з легкою лімфопенією. Крім того, більшість випадків ПМЛ у постмаркетингових умовах трапилася у пацієнтів віком від 50 років.

Інфекції оперізувального герпесу

Повідомляли про випадки зараження оперізувальним герпесом при застосуванні диметилфумарату. У тривалому довгостроковому розширеному дослідженні, в якому 1736 пацієнтів із РС отримували диметилфумарат, приблизно у 5 % спостерігалися один або кілька випадків виникнення оперізувального герпесу, з яких 42 % були легкими, 55 % – помірними, а 3 % – тяжкими. Початок дії першої дози диметилфумарату варіював приблизно від 3 місяців до 10 років. У чотирьох пацієнтів спостерігалися побічні реакції, які були оборотними.

У більшості пацієнтів, включаючи тих, хто переніс серйозну інфекцію оперізувального герпесу, кількість лімфоцитів перевищувала нижню межу норми. У більшості пацієнтів з однаковою кількістю лімфоцитів нижче НМН лімфопенія оцінювалася як помірна або тяжка. У постмаркетингових умовах більшість випадків інфекцій оперізувального герпесу були несерйозними та зникали після лікування. Доступні обмежені дані щодо абсолютної кількості лімфоцитів (АКЛ) у пацієнтів з інфекцією оперізувального герпесу в постмаркетинговий період. Однак, згідно з повідомленнями, у більшості пацієнтів спостерігалася помірна (від ≥ 0,5×10⁹/л до < 0,8×10⁹/л) або тяжка (від < 0,5×10⁹/л до 0,2×10⁹/л) лімфопенія (див. розділ «Особливості застосування»).

Відхилення лабораторних показників

У плацебо-контрольованих дослідженнях показники сечових кетонів (1+ або вище) були вищі у пацієнтів, які застосовували диметилфумарат (45 %), порівняно з плацебо (10 %). Не спостерігалося ніяких несприятливих клінічних наслідків даного явища під час клінічних досліджень. Рівень 1,25‑дигідроксивітаміну D знизився у пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, порівняно з плацебо (медіана середнього відсоткового зниження порівняно з початковим рівнем через 2 роки становила 25 % порівняно з 15 % відповідно) та рівень гормону паращитоподібної залози збільшився у пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, порівняно з плацебо (середній відсоток збільшення від початкового рівня через 2 роки склав 29 % проти 15 % відповідно). Середні значення для обох параметрів залишилися в межах норми. Впродовж перших 2 місяців терапії спостерігалося тимчасове збільшення середньої кількості еозинофілів.

Діти.

У 96-тижневому відкритому рандомізованому активному контрольованому дослідженні діти з розсіяним склерозом (n = 7 віком від 10 до менше ніж 13 років і n = 71 віком від 13 до менше ніж 18 років) отримували 120 мг 2 рази на добу протягом 7 днів, потім 240 мг 2 рази на добу протягом наступного періоду лікування. Профіль безпеки у педіатричних пацієнтів виявився подібним до того, який раніше спостерігався у дорослих пацієнтів. Дизайн педіатричного клінічного випробування відрізнявся від плацебо-контрольованих клінічних випробувань для дорослих. Таким чином, не можна виключити внесок дизайну клінічних випробувань у чисельні відмінності побічних реакцій між дітьми та дорослими пацієнтами. Розлади шлунково-кишкового тракту, а також розлади дихання, грудної клітки та середостіння, а також такі побічні реакції, як головний біль і дисменорея, частіше (≥ 10 %) спостерігалися у дітей, ніж у дорослих. Ці побічні реакції були зареєстровані у таких відсотках у педіатричних пацієнтів:

•         Головний біль спостерігався у 28 % пацієнтів, які отримували диметилфумарат, проти 36 % пацієнтів, які отримували інтерферон бета-1а.

•         Повідомлялося про шлунково-кишкові розлади у 74 % пацієнтів, які отримували диметилфумарат, проти 31 % пацієнтів, які отримували інтерферон бета-1а. Серед них найчастіше повідомлялося про біль у животі та блювання при застосуванні диметилфумарату.

•         Респіраторні, торакальні та середостінні розлади були зареєстровані у 32 % пацієнтів, які отримували диметилфумарат, проти 11 % пацієнтів, які отримували інтерферон бета-1а. Серед них при застосуванні диметилфумарату найчастіше повідомлялося про біль у ротоглотці та кашель.

•         Повідомлялося про дисменорею у 17 % пацієнтів, які отримували диметилфумарат, проти 7 % пацієнтів, які отримували інтерферон бета-1а.

У невеликому 24-тижневому відкритому неконтрольованому дослідженні за участю дітей із розсіяним склерозом віком від 13 до 17 років (120 мг 2 рази на добу протягом 7 днів, потім 240 мг 2 рази на добу протягом наступного періоду лікування; n = 22), після чого у 96-тижневому подовженому дослідженні (240 мг 2 рази на добу; n = 20) профіль безпеки виявився подібним до того, що спостерігався у дорослих пацієнтів.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Не потребує особливих температурних умов зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла. Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

Для дозування по 120 мг: по 7 капсул у блістері; по 2 блістери в картонній пачці.

Для дозування по 240 мг: по 7 капсул у блістері; по 8 блістерів у картонній пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

КеВаРо ГРУП ЕООД

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Поверх 5, Вулиця Цариця Елеонора 9 Офіс 23, Софія, 1618, Болгарія.