ТЕМОДАЛ®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ТЕМОДАЛ^â

(TEMODAL^â)

Склад:

діюча речовина: temozolomide;

1 флакон містить 100 мг темозоломіду;

після розведення 1 мл розчину для інфузії містить 2,5 мг темозоломіду;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), L-треонін, полісорбат 80, натрію цитрат, кислота хлористоводнева концентрована.

 

Лікарська форма. Порошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок без сторонніх включень.

 

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки. Код ATХ L01A X03.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Темозоломід – це триазен, який при фізіологічних значеннях рН піддається швидкому хімічному перетворенню на активний 3-метил-(триазен-1-іл)імідазол-4-карбоксаміду (МТІК). Вважається, що цитотоксичність МТІК зумовлена, в першу чергу, алкілуванням гуаніну в положенні О⁶ і додатковим алкілуванням у положенні N⁷. Очевидно, цитотоксичні ураження, що виникають внаслідок цього, включають механізм аберантного відновлення метилового залишку.

Фармакокінетика.

Темозоломід спонтанно гідролізується при фізіологічних рівнях рН переважно до активних метаболітів – 3-метил-(триазен-1-іл)імідазол-4-карбоксаміду (МТІК). МТІК спонтанно гідролізується до 5-аміно-імідазол-4-карбоксаміду (АІК), відомого проміжного продукту біосинтезу пурину і нуклеїнової кислоти, і до метилгідразину, який, ймовірно, є активним алкілуючим видом. Вважається, що цитотоксичність МТІК зумовлена, в першу чергу, алкілуванням ДНК, головним чином у положенні О⁶ і N⁷ гуаніну. Відносно AUC темозоломіду, експозиція МТІК та АІК складає приблизно 2,4 % і 23 % відповідно. In vivo показник t_1/2 МТІК був подібний до показника темозоломіду – 1,8 години.

Абсорбція. Після перорального застосування у дорослих пацієнтів темозоломід швидко всмоктується з досягненням максимальної концентрації через 20 хвилин після прийому дози (середній час від 0,5 до 1,5 години). Після перорального прийому ¹⁴С-міченого темозоломіду середнє виведення ¹⁴С з калом упродовж 7 днів після прийому дози складало 0,8 %, що свідчить про повне всмоктування.

Розподіл. Темозоломід демонструє слабке зв`язування з білками (від 10 до 20 %), тому не очікується його взаємодії з речовинами, які значною мірою зв'язуються з білками.

Дослідження з використанням позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) у людей, а також доклінічні дані вказують на те, що темозоломід швидко проникає через гематоенцефалічний бар'єр і в спинномозкову рідину (СМР). У одного пацієнта було підтверджено присутність препарату в СМР; експозиція в СМР, з огляду на показник AUC темозоломіду, складала приблизно 30 % експозиції у плазмі крові, що відповідає даним, отриманим у дослідженнях на тваринах.

Виведення. Період напіввиведення (t_1/2) темозоломіду з плазми становить приблизно 1,8 години. Основний шлях виведення ¹⁴С – нирки. Після перорального прийому приблизно 5-10 % дози виводиться у незміненому вигляді з сечею упродовж 24 годин, а решта виводиться у вигляді темозоломідової кислоти, 5-аміноімідазол-4-карбоксаміду або неідентифікованих полярних метаболітів.

Концентрації у плазмі крові зростають залежно від дози. Кліренс препарату у плазмі, об'єм розподілу та період напіввиведення не залежать від дози.

Окремі групи пацієнтів. Аналіз фармакокінетики темозоломіду показав, що кліренс темозоломіду не залежить від віку пацієнта, функції нирок або нікотинової залежності. У окремому фармакокінетичному дослідженні плазмові фармакокінетичні профілі препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня були такими ж, як у пацієнтів з нормальною функцією печінки.

У дітей показник концентрації у плазмі (AUC) вищий, ніж у дорослих. Однак максимальна толерантна доза для дітей та дорослих є однаковою і становить 1000 мг/м² за цикл лікування.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування:

– дорослих пацієнтів з вперше виявленою мультиформною гліобластомою, у комбінації з радіотерапією та потім як монотерапія;

– дітей віком від 3 років і дорослих пацієнтів зі злоякісною гліомою у формі мультиформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми при наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії.

 

Протипоказання.

Темодал^® протипоказаний пацієнтам з:

підвищеною чутливістю до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини;

підвищеною чутливістю до дакарбазину;

тяжкою формою мієлосупресії.

 

Особливі заходи безпеки.

При поводженні з препаратом Темодал^®, порошком для розчину для інфузій, необхідно дотримуватися обережності. Слід користуватися медичними рукавичками та асептичним устаткуванням. У разі потрапляння порошку на шкіру або слизову оболонку необхідно негайно ретельно змити його водою з милом.

У зв'язку з відсутністю досліджень щодо сумісності препарату Темодал^®, порошку для розчину для інфузій, не можна змішувати або вводити його одночасно з іншими лікарськими засобами, використовуючи одну систему для інфузій.

Темодал^®, порошок для розчину для інфузій, призначений тільки для одноразового використання. Будь-яку невикористану кількість препарату або відходи необхідно знищувати відповідно до місцевих вимог.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодій проводилися лише за участю дорослих пацієнтів.

В ході окремого дослідження І фази застосування темозоломіду разом із ранітидином не призводило до зміни ступеня поглинання темозоломіду або експозиції його активного метаболіту МТІК.

З огляду на дані фармакокінетичних досліджень II фази, сумісний прийом дексаметазону, прохлорперазину, фенітоїну, карбамазепіну, ондансетрону, антагоністів Н₂-рецепторів гістаміну або фенобарбіталу не змінює кліренсу темозоломіду. Сумісний прийом вальпроєвої кислоти спричиняв слабковиражене, але статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду.

Досліджень впливу темозоломіду на метаболізм і виведення інших препаратів не проводилося. Проте, у зв'язку з тим, що темозоломід не метаболізується в печінці і демонструє слабкий зв'язок з білками, його дія на фармакокінетику інших лікарських засобів малоймовірна.

Застосування темозоломіду з іншими засобами, які пригнічують кістковий мозок, може збільшити ймовірність розвитку мієлосупресії.

 

Особливості застосування.

Опортуністичні інфекції та реактивація інфекцій. Опортуністичні інфекції (такі як пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii) та реактивація таких інфекцій, як гепатит В та цитомегаловірус, спостерігалися під час лікування темозоломідом (див. розділ «Побічні реакції»).

Герпетичний менінгоенцефаліт. Повідомлялося про постмаркетингові випадки герпетичного менінгоенцефаліту (включаючи летальні випадки) у пацієнтів, що отримували темозоломід у комбінації з радіотерапією, в тому числі у разі одночасного застосування зі стероїдами.

Пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii. Пацієнти, які отримували лікування препаратом Темодал^® у комбінації з променевою терапією за подовженою 42-денною схемою лікування, мали особливий ризик розвитку пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii. Тому слід проводити профілактику пневмонії, викликаної Pneumocystis jirovecii, в усіх пацієнтів, які отримують одночасно темозоломід і променеву терапію за 42-денною схемою (максимально 49 днів), незалежно від кількості лімфоцитів. Якщо виникає лімфопенія, необхідно продовжувати профілактику доти, доки лімфопенія не досягне ступеня ≤ 1.

Частота розвитку пневмонії, викликаної Pneumocystis jirovecii, може бути вищою, якщо темозоломід застосовують при тривалішій схемі лікування. Усіх пацієнтів, які отримують темозоломід, і особливо пацієнтів, які приймають стероїдні препарати, слід часто обстежувати щодо розвитку пневмонії, викликаної Pneumocystis jirovecii, незалежно від схеми лікування. Повідомлялося про летальні випадки внаслідок дихальної недостатності у пацієнтів, які застосовували темозоломід, зокрема, у комбінації з дексаметазоном або іншими стероїдами.

Вірус гепатиту В. Повідомлялося про реактивацію гепатиту при наявності вірусу гепатиту В, що в деяких випадках призводило до летального наслідку. Пацієнти з позитивними серологічними ознаками гепатиту В (в тому числі з активним захворюванням) повинні отримати консультацію експерта з захворювань печінки до початку лікування. Під час лікування пацієнтів потрібно обстежувати та відповідно до цього приймати рішення щодо терапії.

Гепатотоксичність. Повідомлялося про ураження печінки, включаючи летальну печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували лікування темозоломідом. Перед початком лікування необхідно провести базові тести з оцінки функції печінки. При патології лікар повинен оцінити співвідношення користь/ризик лікування перед початком застосування темозоломіду, включаючи можливість летальної печінкової недостатності. Пацієнтам, які отримують 42-денний цикл лікування, необхідно повторно виконати функціональні тести печінки всередині циклу. У всіх пацієнтів слід перевіряти показники функції печінки після кожного циклу лікування. У пацієнтів з вираженими патологічними змінами функції печінки лікар повинен оцінити співвідношення користь/ризик щодо продовження лікування. Токсичний вплив на печінку можливий через декілька тижнів (або пізніше) після останнього курсу лікування темозоломідом.

Злоякісні новоутворення. Дуже рідко також повідомлялося про випадки мієлодиспластичного синдрому та вторинних злоякісних пухлин, включаючи мієлоїдну лейкемію.

Антиеметична терапія. Нудота та блювання дуже часто асоціюються із застосуванням препарату Темодал^®, тому антиеметичну терапію можна проводити перед або після застосування препарату.

Дорослі пацієнти з уперше діагностованою мультиформною гліобластомою. Профілактику блювання рекомендується проводити перед прийомом першої дози у фазі комбінованого лікування і настійно рекомендується проводити упродовж фази монотерапії.

Пацієнти з рецидивуючою або прогресуючою злоякісною гліомою. Антиеметична терапія може бути необхідною пацієнтам із тяжким блюванням (III або IV ступінь) у попередніх циклах лікування.

Лабораторні показники. У пацієнтів, які отримували препарат Темодал^®, може розвиватися мієлосупресія, включаючи тривалу панцитопенію, що може призводити до апластичної анемії, іноді - з летальним наслідком. Оцінка деяких випадків була ускладнена через застосування супутніх препаратів для лікування апластичної анемії, серед яких були карбамазепін, фенітоїн і сульфаметоксазол/триметоприм.

Перед початком лікування препаратом Темодал^® нижчезазначені лабораторні показники повинні відповідати таким вимогам: абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´ 10⁹/л, кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 10⁹/л. Розгорнутий загальний аналіз крові слід зробити на 22-й день (через 21 день після прийому першої дози) або у межах 48 годин після цього дня та далі кожного тижня, поки абсолютна кількість нейтрофілів не стане більше 1,5 ´ 10⁹/л, а кількість тромбоцитів не перевищить 100 ´ 10⁹/л. Якщо абсолютна кількість нейтрофілів < 1,0 ´ 10⁹/л або кількість тромбоцитів < 50 ´ 10⁹/л під час будь-якого циклу, доза у наступному циклі має бути нижча на один рівень. Можливі рівні доз на добу: 100 мг/м², 150 мг/м² та 200 мг/м². Найнижча рекомендована доза становить 100 мг/м² на добу.

Діти. Немає клінічного досвіду застосування препарату Темодал^® дітям віком до 3 років. Досвід застосування препарату дітям старшого віку та підліткам дуже обмежений.

Пацієнти літнього віку. Пацієнти літнього віку (понад 70 років) мають більш високий ризик розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії порівняно з пацієнтами молодшого віку. Тому слід з обережністю призначати Темодал^® пацієнтам літнього віку.

Пацієнти жіночої статі. Жінкам репродуктивного віку необхідно використовувати ефективні засоби контрацепції для запобігання вагітності під час лікування препаратом Темодал^®, а також протягом щонайменше 6 місяців після завершення лікування.

Пацієнти чоловічої статі. Темозоломід може виявляти генотоксичний ефект. Тому чоловікам, які лікуються препаратом Темодал^®, слід використовувати ефективні засоби контрацепції та рекомендується не планувати зачаття протягом щонайменше 3 місяців після припинення лікування. Чоловікам рекомендується звернутися за консультацією з приводу кріоконсервації сперми до початку лікування через можливість необоротного безпліддя, спричиненого лікуванням темозоломідом.

Натрій. 1 флакон препарату Темодал^® містить 55,2 мг натрію, що еквівалентно 2,8 % від рекомендованої ВООЗ максимальної добової дози 2 г натрію для дорослого. Це необхідно враховувати пацієнтам, які перебувають на дієті з контрольованим вмістом натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Період вагітності. Немає даних про застосування препарату вагітним жінкам. При проведенні доклінічних досліджень на щурах і кролях, які отримували дозу 150 мг/м², були отримані дані щодо тератогенного впливу та(чи) токсичності щодо плода. Тому Темодал^® не слід призначати вагітним жінкам. При необхідності застосування препарату у період вагітності жінку слід поінформувати про потенційний ризик для плода.

Жінки репродуктивного віку. Жінкам репродуктивного віку необхідно використовувати ефективні засоби контрацепції для запобігання вагітності під час лікування препаратом Темодал^®, а також протягом щонайменше 6 місяців після завершення лікування.

Період годування груддю. Невідомо, чи проникає Темодал^® у грудне молоко; з цієї причини під час лікування препаратом Темодал^® годування груддю слід припинити.

Фертильність чоловіків. Темодал^® може виявляти генотоксичний ефект. Тому чоловікам, які лікуються ним, слід використовувати ефективні засоби контрацепції, а також рекомендується не планувати зачаття протягом щонайменше 3 місяців після отримання останньої дози та звернутися за консультацією з приводу кріоконсервації сперми до початку лікування через можливість необоротного безпліддя, спричиненого лікуванням препаратом Темодал^®.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами може бути незначним чином порушена при прийомі препарату Темодал^® у зв’язку з можливістю розвитку втоми та сонливості.

 

Спосіб застосування та дози.

Препарат Темодал^® повинен призначати лише лікар із досвідом проведення онкологічної терапії пухлин мозку.

Одночасно можна проводити антиеметичну терапію.

Дорослі пацієнти із уперше виявленою мультиформною гліобластомою

Темодал^® застосовують в комбінації з фокальною радіотерапією (комбінована фаза), після чого проводять 6 циклів монотерапії темозоломідом (фаза монотерапії).

Комбінована фаза.

Темодал^® застосовують у дозі 75 мг/м² на добу протягом 42 днів одночасно з проведенням фокальної променевої терапії (60 Гр за 30 сеансів). Зниження дози не рекомендується; однак рішення про відстрочення або переривання прийому препарату приймається щотижня залежно від гематологічних та негематологічних показників токсичності. Застосування препарату Темодал^® у зазначеній дозі може бути подовжено з 42 днів комбінованої терапії до 49 днів при наявності всіх нижчеперелічених умов:

– абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´ 10⁹/л;

– кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 10⁹/л;

 – критерії загальної токсичності (КЗТ): негематологічна токсичність ≤ 1 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

Під час лікування препаратом Темодал^® необхідно виконувати розгорнутий загальний аналіз крові щотижня. Прийом препарату слід перервати або припинити зовсім протягом комбінованої фази залежно від показників гематологічної та негематологічної токсичності (див. таблицю 1).

Таблиця 1

Переривання або повне припинення застосування препарату Темодал^® під час проведення комбінованої терапії (Темодал^® + радіотерапія)

Показники токсичності	Перериванняа прийому препарату	Припинення прийому препарату
Абсолютна кількість нейтрофілів	³ 0,5 та < 1,5 ´ 109/л	< 0,5 ´ 109/л
Кількість тромбоцитів	³ 10 та < 100 ´ 109/л	< 10 ´ 109/л
КЗТ: негематологічна токсичність (за винятком алопеції, нудоти та блювання)	КЗТ, ступінь 2	КЗТ, ступінь 3 або 4

^а Комбіновану фазу лікування (Темодал^® + фокальна радіотерапія) можна продовжити при наявності всіх нижчезазначених умов: абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´ 10⁹/л; кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 10⁹/л; КЗТ: негематологічна токсичність ≤ 1 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

 

Фаза монотерапії

Через 4 тижні після завершення комбінованої фази лікування Темодал^® + радіотерапія призначають 6 циклів монотерапії препаратом Темодал^®. Доза під час циклу 1 (монотерапія) становить 150 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів з подальшим 23-денним періодом без лікування. Доза препарату Темодал^® для циклу 2 підвищується до 200 мг/м² на добу, якщо КЗТ: негематологічна токсичність під час циклу 1 становила ≤ 2 ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання), абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ´ 10⁹/л, кількість тромбоцитів ³ 100 ´ 10⁹/л. Якщо підвищення дози не відбулося у циклі 2, у наступних циклах дозу також не підвищують. Якщо доза підвищувалася, препарат застосовують у дозі 200 мг/м² на добу протягом перших 5 днів кожного наступного циклу, за винятком випадку розвитку токсичності. Зниження дози або припинення застосування препарату Темодал^® під час ад`ювантної терапії слід проводити згідно з таблицями 2 і 3.

Під час лікування необхідно виконати розгорнутий загальний аналіз крові на 22-й день лікування (через 21 день після прийому першої дози препарату Темодал^®).

Таблиця 2

Рівні доз препарату Темодал^® для монотерапії

Рівень дози	Доза (мг/м2/добу)	Примітка
- 1	100	Зниження з причини попередньої токсичності
0	150	Доза під час циклу 1
1	200	Доза під час циклів 2-6 у разі відсутності токсичності

 

Таблиця 3

Зниження дози або припинення прийому препарату Темодал^® під час монотерапії

Показники токсичності	Зниження дози препарату Темодал® на 1 рівеньа	Припинення прийому препарату Темодал®
Абсолютна кількість нейтрофілів	< 1,0 ´ 109/л	див. посиланняb
Кількість тромбоцитів	< 50 ´ 109/л	див. посиланняb
КЗТ: негематологічна токсичність (за винятком алопеції, нудоти та блювання)	КЗТ, ступінь 3	КЗТ, ступінь 4b

^а Рівні дози препарату Темодал^® зазначено в таблиці 2.

^b Темодал^® припиняють застосовувати, якщо рівень дози –1 (100 мг/м²) продовжує супроводжуватися неприйнятною токсичністю або якщо ступінь 3 негематологічної токсичності (за винятком алопеції, нудоти та блювання) повторюється після зниження дози.

Рецидивуюча або прогресуюча злоякісна гліома у дорослих та дітей віком від 3 років

Цикл терапії становить 28 днів. Пацієнтам, яким раніше не проводили хіміотерапію, Темодал^® призначають 1 раз на добу у дозі 200 мг/м² протягом 5 днів з подальшою 23-денною перервою. Для пацієнтів, яким раніше проводили хіміотерапію, початкова доза становить 150 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів; у циклі 2 дозу можна підвищити до 200 мг/м² 1 раз на добу протягом 5 днів за умови відсутності гематологічної токсичності.

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції печінки або нирок

Фармакокінетика темозоломіду зіставна у пацієнтів з нормальною функцією печінки і пацієнтів з порушенням функції печінки легкого і помірного ступеня. Немає даних щодо застосування темозоломіду пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (клас С за Чайлд-П'ю) або з порушенням функції нирок. Зважаючи на фармакокінетичні властивості темозоломіду, малоймовірно, що буде необхідним зниження дози для пацієнтів з тяжкою формою порушення функції печінки або з порушенням функції нирок будь-якого ступеня. Проте слід з обережністю застосовувати темозоломід таким пацієнтам.

 

Пацієнти літнього віку

З огляду на дані фармакокінетичних досліджень за участю пацієнтів віком від 19 до 78 років, кліренс темозоломіду не залежить від віку. Однак пацієнти літнього віку (понад 70 років) входять до категорії підвищеного ризику розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії.

Спосіб застосування

Темодал^®, порошок для розчину для інфузій, необхідно вводити тільки шляхом внутрішньовенної інфузії. Не можна використовувати інші способи введення, такі як інтратекальний, внутрішньом'язовий або підшкірний. Темодал^®, порошок для розчину для інфузій (2,5 мг/мл), можна вводити через одну крапельницю із 0,9 % розчином натрію хлориду. Препарат несумісний із розчинами декстрози.

Відповідну дозу темозоломіду слід вводити шляхом внутрішньовенної інфузії з використанням помпи протягом 90 хвилин.

Як і щодо інших схожих хіміотерапевтичних препаратів, рекомендується дотримуватися обережності, щоб уникнути екстравазації. У пацієнтів, які отримували препарат Темодал^® (порошок для розчину для інфузій 2,5 мг/мл), виникали побічні реакції у місці введення препарату, переважно легкого ступеня та короткочасні. Доклінічні дослідження не показали перманентного враження тканин.

Вміст 1 флакона необхідно розвести 41 мл стерильної води для ін'єкцій. Отриманий розчин містить 2,5 мг/мл темозоломіду. Флакони слід повертати обережно і не струшувати. Розчин необхідно оглянути, при наявності видимих частинок розчин використовувати не можна. 40 мл приготованого розчину необхідно перенести у порожній 250 мл пакет із полівінілхлориду для інфузій. Трубку помпи слід прикріпити до пакета, трубку продути та потім закрити кришкою. Препарат Темодал^® слід вводити тільки у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 90 хвилин.

 

Діти.

Темодал^® призначають дітям віком від 3 років тільки для лікування рецидивуючої або прогресуючої злоякісної гліоми. Досвід застосування препарату цій групі пацієнтів дуже малий. Безпека та ефективність застосування темозоломіду дітям віком до 3 років не встановлені. Даних немає.

 

Передозування.

Клінічно були оцінені дози 500, 750, 1000 та 1250 мг/м² (загальна доза за п’ятиденний цикл). Дозозалежна гематологічна токсичність розвивалася при всіх дозах, але, як і очікувалося, була більш вираженою при вищих дозах. Передозування 10 000 мг (загальна доза в одному циклі протягом 5 днів) допустив один пацієнт, що призвело до панцитопенії, пірексії, мультиорганної недостатності та смерті. Повідомлялося про пацієнтів, які застосовували рекомендовані дози (150-200 мг/м²) більше 5 днів (до 64 днів) з розвитком супресії кісткового мозку (з інфікуванням або без), у деяких випадках тяжких та тривалих, з летальним наслідком.

У разі передозування рекомендується зробити гематологічне дослідження та провести, якщо це необхідно, підтримуюче лікування.

 

Побічні реакції.

У пацієнтів, які отримували терапію препаратом Темодал^® під час клінічних досліджень, найчастішими побічними реакціями були нудота, блювання, запор, анорексія, головний біль, втома, судоми та висип. Про більшість побічних реакцій з боку системи крові повідомлялося з частотою «часто»; частота змін лабораторних показників ступеня 3-4 представлена після таблиці 4.

У пацієнтів з рецидивуючою або прогресуючою гліомою нудота (43 %) та блювання (36 %) були, як правило, 1 або 2 ступеня (0-5 випадків блювання протягом 24 годин) та минали самостійно або легко контролювалися шляхом стандартної антиеметичної терапії. Частота тяжкої форми нудоти і блювання складала 4 %.

 

Перелік побічних реакцій наведено в таблиці.

Побічні реакції, отримані в ході клінічних досліджень та постмаркетингового застосування препарату Темодал^®, наведено в таблиці 4. Ці побічні реакції класифіковані згідно з класами систем органів та частотою.

Частота визначена як: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10 000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10 000); невідомо (не може бути визначена за наявними даними). В межах кожної групи частоти побічні реакції представлені в порядку зниження серйозності.

 

Таблиця 4.

Побічні реакції у пацієнтів, які отримували терапію препаратом Темодал^®

Інфекції та інвазії
Часто	інфекція, простий герпес, фарингіт1, кандидоз ротової порожнини
Нечасто	опортуністичні інфекції (включаючи пневмонію, спричинену Pneumocystis carinii), сепсис§, герпетичний менінгоенцефаліт§, інфекція цитомегаловірусу, реактивація цитомегаловірусу, вірус гепатиту В§, простий герпес, реактивація інфекцій, інфекція ран, гастроентерит2
Новоутворення злоякісні, доброякісні та неуточнені
Нечасто	мієлодиспластичний синдром (МДС), вторинне злоякісне новоутворення, включаючи мієлоїдну лейкемію
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи
Часто	фебрильна нейтропенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лімфопенія, лейкопенія, анемія
Нечасто	тривала панцитопенія, апластична анемія§, панцитопенія, петехії
Порушення з боку імунної системи
Часто	алергічні реакції
Нечасто	анафілаксія
Порушення з боку ендокринної системи
Часто	кушингоїд3
Нечасто	нецукровий діабет
Порушення з боку метаболізму та обміну речовин
Дуже часто	анорексія
Часто	гіперглікемія
Нечасто	гіпокаліємія, підвищення рівня лужної фосфатази
Порушення з боку психіки
Часто	ажитація, амнезія, депресія, неспокій, розгубленість, безсоння
Нечасто	розлади поведінки, емоційна лабільність, галюцинації, апатія
Порушення з боку нервової системи
Дуже часто	судоми, геміпарез, афазія/дисфазія, головний біль
Часто	атаксія, порушення рівноваги, когнітивні розлади, погіршення концентрації уваги, зниження рівня свідомості, запаморочення, гіпестезія, погіршення пам’яті, неврологічні розлади, нейропатія4, парестезія, сонливість, порушення мовлення, спотворення смаку, тремор
Нечасто	епілептичний статус, геміплегія, екстрапірамідні розлади,паросмія, порушення ходи, гіперестезія, сенсорні розлади, порушення координації
Порушення з боку органів зору
Часто	геміанопія, нечіткість зору, порушення зору5, дефект поля зору, диплопія, біль в очах
Нечасто	зниження гостроти зору, сухість очей
Порушення з боку органів слуху
Часто	глухота6, вертиго, дзвін у вухах, біль у вухах7
Нечасто	погіршення слуху, гіперакузія, середній отит
Порушення з боку серця
Нечасто	пальпітація
Порушення з боку судинної системи
Часто	крововилив, легенева емболія, тромбоз глибоких вен, гіпертензія
Нечасто	крововилив у мозок, припливи крові, приливи жару
Порушення з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння
Часто	пневмонія, задишка, синусит, бронхіт, кашель, інфекція верхніх відділів дихальних шляхів
Нечасто	респіраторна недостатність§, інтерстиціальний пневмоніт/пневмоніт, фіброз легень, закладеність носа
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
Дуже часто	діарея, запор, нудота, блювання
Часто	стоматит, біль у животі8, диспепсія, дисфагія
Нечасто	здуття живота, нетримання калу, гастроінтестинальні розлади, геморой, сухість у роті
Порушення з боку гепатобіліарної системи
Нечасто	печінкова недостатність§, ураження печінки, гепатит, холестаз, гіпербілірубінемія
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Дуже часто	висип, алопеція
Часто	еритема, сухість шкіри, свербіж
Нечасто	токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема, еритродермія, лущення шкіри, реакції фоточутливості, кропив’янка, екзантема, дерматит, підвищене потовиділення, порушення пігментації
Невідомо	реакція на препарат з еозинофілією та системними симптомами (DRESS)
Порушення з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини
Часто	міопатія, м’язова слабкість, артралгія, біль у спині, м’язово-скелетний біль, міалгія
Порушення з боку нирок та сечовидільної системи
Часто	часте сечовипускання, нетримання сечі
Нечасто	дизурія
Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз
Нечасто	вагінальна кровотеча, менорагія, аменорея, вагініт, біль у молочних залозах, імпотенція
Порушення загального стану та реакції, пов’язані зі способом застосування препарату
Дуже часто	втома
Часто	лихоманка, грипоподібні симптоми, астенія, нездужання, біль, набряк, периферичний набряк9
Нечасто	погіршення самопочуття, тремтіння, набряк обличчя, зміна забарвлення язика, спрага, ураження зубів
Лабораторні показники
Часто	підвищення рівня печінкових ферментів10, зменшення маси тіла, збільшення маси тіла
Нечасто	підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (ГГТ)
Травми, отруєння та процедурні ускладнення
Часто	променеве ураження11

¹ Включаючи фарингіт, назофарингіальний фарингіт, стрептококовий фарингіт.

² Включаючи гастроентерит, гастроентерит вірусний.

³ Включаючи кушингоїд, синдром Кушинга.

⁴ Включаючи нейропатію, периферійну нейропатію, полінейропатію, периферійну сенсорну нейропатію, периферійну рухову нейропатію.

⁵ Включаючи погіршення зору, розлади очей.

⁶ Включаючи глухоту, глухоту двобічну, глухоту нейросенсорну, глухоту однобічну.

⁷ Включаючи біль у вухах, дискомфорт у вухах.

⁸ Включаючи біль у животі, біль у нижній частині живота, біль у верхній частині живота, дискомфорт у животі.

⁹ Включаючи набряк периферійний, периферійну припухлість.

¹⁰ Включаючи підвищення показників функції печінки, підвищення рівня аланінамінотрансферази, збільшення аспартатамінотрансферази, збільшення печінкових ферментів.

¹¹ Включаючи променеве ураження, променеве ураження шкіри.

^§ Включаючи випадки з летальним наслідком.

 

Уперше виявлена мультиформна гліобластома

Лабораторні показники

Спостерігалась мієлосупресія (нейтропенія та тромбоцитопенія), яка є проявом дозозалежної токсичності у більшості цитотоксичних засобів, включаючи темозоломід. Під час комбінованої фази лікування та монотерапії темозоломідом нейтропенія III або IV ступеня спостерігалася у 8 % пацієнтів, а тромбоцитопенія III або IV ступеня - у 14 % пацієнтів.

Рецидивуюча або прогресуюча злоякісна гліома

Лабораторні показники

Тромбоцитопенія та нейтропенія III або IV ступеня спостерігалися відповідно у 19 % та 17 % пацієнтів, які отримували лікування з приводу злоякісної гліоми. Це призвело до госпіталізації й/або припинення прийому темозоломіду у 8 % і 4 % пацієнтів відповідно. Мієлосупресія була прогнозованою (як правило, у перші кілька циклів з найнижчим рівнем між 21 і 28 днем), і стан швидко поліпшувався, як правило, протягом 1-2 тижнів. Не спостерігалося будь-яких ознак кумулятивної мієлосупресії. Наявність тромбоцитопенії може збільшувати ризик кровотечі, а наявність нейтропенії або лейкопенії може збільшувати ризик розвитку інфекції.

Стать.

Згідно з популяційним фармакокінетичним аналізом, у першому циклі терапії спостерігався найвищий показник – нейтропенія IV ступеня (абсолютна кількість нейтрофілів <0,5x10⁹/л) у 12 % жінок і 5 % чоловіків; тромбоцитопенія IV ступеня (<20 x 10⁹/л) у 9 % жінок і 3 % чоловіків. За даними щодо 400 пацієнтів з рецидивуючою гліомою, у першому циклі терапії нейтропенія IV ступеня виникала у 8 % жінок і 4 % чоловіків, а тромбоцитопенія IV ступеня – у 8 % жінок і 3 % чоловіків. У ході дослідження за участю 288 пацієнтів із вперше діагностованою мультиформною гліобластомою у першому циклі терапії нейтропенія IV ступеня спостерігалася у 3 % жінок і 0 % чоловіків, а тромбоцитопенія IV ступеня – у 1 % жінок і 0 % чоловіків.

Діти.

Вивчалося пероральне застосування темозоломіду дітям (віком 3–18 років) з рецидивуючою гліомою стовбура мозку або рецидивуючою високодиференційованою астроцитомою при застосуванні за схемою: щоденно протягом 5 днів кожні 28 днів. Хоча даних мало, очікується, що переносимість препарату у дітей буде такою ж, як у дорослих. Безпека застосування темозоломіду дітям віком до 3 років не встановлена.

Досвід клінічних досліджень темозоломіду для внутрішньовенного введення

Темодал^®, порошок для розчину для інфузій, вивільняє дозу темозоломіду та його активного метаболіту 3-метил-(триазен-1-іл)імідазол-4-карбоксаміду (МТІК), які еквівалентні цим показникам для відповідного препарату Темодал^®, капсули. Побічними реакціями, про які повідомлялося під час двох досліджень темозоломіду для внутрішньовенного введення (кількість хворих пацієнтів - 35), але про які не повідомлялося у дослідженнях темозоломіду у формі капсул, були реакції у місці інфузії: біль, подразнення, свербіж, відчуття теплоти, набрякання і почервоніння, а також гематома.

 

Термін придатності.

Невідкритий флакон – 4 роки.

Приготований розчин – не більше 14 годин, включаючи час інфузії.

З мікробіологічної точки зору Темодал^® необхідно використати негайно. У разі неможливості негайного використання користувач несе відповідальність за умови та час зберігання препарату перед його використанням, який зазвичай не має перевищувати 24 годин при температурі від 2 до 8 °C, якщо відновлення відбулося в контрольованих та перевірених асептичних умовах.

 

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Невідкритий флакон зберігати при температурі 2-8 °С.

Приготований розчин слід використати негайно. Якщо розчин не використано негайно, його слід зберігати при температурі 2-8 °С.

 

Несумісність.

Препарат Темодал^® можна вводити в одній крапельниці з 0,9 % розчином хлориду натрію для ін’єкцій. Препарат несумісний із розчинами декстрози.

Оскільки додаткових даних немає, препарат не слід змішувати або одночасно інфузійно вводити в одній крапельниці з іншими лікарськими засобами.

 

Упаковка.

Порошок для розчину для інфузій у скляному флаконі ємкістю 100 мл. Флакон закупорений гумовою пробкою з алюмінієвим ущільнювальним кільцем з розвальцьованим ковпачком, що відламується. По 1 флакону у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Органон Хейст бв, Бельгія.

Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідерланди.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Індустрієпарк 30, 2220 Хейст-оп-ден-Берг, Бельгія.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нідерланди.