ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

Тенофовіру алафенамід

(Tenofovir alafenamide)

 

Склад:

діюча речовина: тенофовіру алафенамід;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить тенофовіру алафенаміду фумарату 28,043 мг, що еквівалентно тенофовіру алафенаміду 25 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелоза; магнію стеарат; плівкова оболонка: Opadry II білий 85F18422 (cпирт полівініловий частково гідролізований, титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: кругла двоопукла таблетка, вкрита плівковою оболонкою, від білого до майже білого кольору, з відбитком «М» на одному боці та «ТFI» на іншому боці.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код ATХ J05A F13.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Тенофовіру алафенамід — це фосфонамідні проліки тенофовіру (2'-деоксіаденозин-монофосфатний аналог). Тенофовіру алафенамід надходить спочатку у гепатоцити шляхом пасивної дифузії та захоплення печінковими транспортерами OATP1B1 та OATP1B3. Тенофовіру алафенамід в основному гідролізується з утворенням тенофовіру за допомогою карбоксилестерази 1 у первинних гепатоцитах. Внутрішньоклітинний тенофовір згодом фосфорилюється до фармакологічно активного метаболіту тенофовіру дифосфату. Тенофовіру дифосфат гальмує реплікацію вірусу гепатиту В (ВГВ) шляхом включення до вірусної ДНК зворотною транскриптазою ВГВ, що призводить до обриву ланцюга ДНК.

Тенофовір має активність, специфічну до вірусу гепатиту В та вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1 та ВІЛ-2). Тенофовіру дифосфат є слабким інгібітором ДНК-полімераз ссавців, які включають мітохондріальну ДНК-полімеразу γ. Даних про мітохондріальну токсичність in vitro на основі декількох аналізів, включаючи аналіз мітохондріальної ДНК, немає.

Противірусна активність

Противірусну активність тенофовіру алафенаміду оцінювали в клітинах HepG2 проти панелі клінічних ізолятів ВГВ, що представляють генотипи A-H. Значення EC₅₀ (50 % ефективної концентрації) тенофовіру алафенаміду коливалося від 34,7 до 134,4 нМ із загальним середнім значенням EC₅₀ 86,6 нМ. CC₅₀ (50 % концентрація цитотоксичності) у клітинах HepG2 було > 44,400 нМ.

Резистентність

У пацієнтів, які застосовували тенофовіру алафенамід, аналіз послідовностей проводили на парних вихідних рівнях та ізолятах ВГВ при лікуванні пацієнтів, які пережили вірусологічний прорив (2 послідовних візити із ДНК ВГВ ≥ 69 МО/мл після того, як мали  < 69 МО/мл, або 1,0 log₁₀, або більше збільшення ДНК ВГВ від мінімального), або пацієнтів з ДНК ВГВ ≥ 69 МО/мл на 48-му чи 96-му тижні або при ранній відміні на 24-му тижні або після нього.

В об’єднаному аналізі  пацієнтів, які отримували тенофовіру алафенамід, у дослідженнях 108 та 110 на 48-му тижні (N = 20) та 96-му тижні (N = 72) в цих ізолятах не виявлено амінокислотних замін, повʼязаних зі стійкістю до тенофовіру алафенаміду (генотипний та фенотипний аналізи).

У пацієнтів із вірусологічною супресією, які застосовували тенофовіру алафенамід після переходу з лікування тенофовіру дизопроксилом у дослідженні 4018, жоден пацієнт не мав вірусологічного сплеску (один візит із ДНК ВГВ ≥ 69 МО/мл), вірусологічного прориву або персистуючої віремії під час лікування, і 0 із 243 (0,0 %) пацієнтів були кваліфіковані для аналізу резистентності протягом 48 тижнів лікування тенофовіру алафенамідом.

Перехресна резистентність

Противірусну активність тенофовіру алафенаміду оцінювали на панелі ізолятів, що містять мутації нуклеоз(т)идних інгібіторів зворотної транскриптази в клітинах HepG2. Ізоляти ВГВ, що експресують заміщення rtV173L, rtL180M та rtM204V/I, повʼязані з резистентністю до ламівудину, залишалися чутливими до тенофовіру алафенаміду (< 2-кратна зміна EC₅₀). Ізоляти ВГВ, що експресують заміни rtL180M, rtM204V плюс rtT184G, rtS202G або rtM250V, повʼязані з резистентністю до ентекавіру, залишалися чутливими до тенофовіру алафенаміду. Ізоляти ВГВ, що експресують одиночні заміни rtA181T, rtA181V або rtN236T, повʼязані з резистентністю до адефовіру, залишалися чутливими до тенофовіру алафенаміду; однак ізолят ВГВ, що експресує rtA181V плюс rtN236T, демонстрував знижену чутливість до тенофовіру алафенаміду (3,7-кратна зміна EC₅₀). Клінічна значущість цих замін невідома.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після перорального прийому тенофовіру алафенаміду натще у дорослих пацієнтів з хронічним гепатитом В пікові плазмові концентрації тенофовіру алафенаміду спостерігалися приблизно через 0,48 години після дозування. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу фази 3 у пацієнтів з хронічним гепатитом В середня AUC_0-24 тенофовіру алафенаміду (N = 698) та тенофовіру (N = 856) у рівноважному стані становила 0,22 мкг•год/мл і 0,32 мкг•год/мл відповідно. Максимальна концентрація (C_max) тенофовіру алафенаміду та тенофовіру у рівноважному стані становила 0,18 мкг/мл та 0,02 мкг/мл відповідно. Прийом одноразової дози тенофовіру алафенаміду разом із їжею з високим вмістом жиру призводив до збільшення на 65 % експозиції тенофовіру алафенаміду.

Розподіл

Звʼязування тенофовіру алафенаміду з білками плазми крові людини у зразках, зібраних під час клінічних досліджень, становило приблизно 80 %. Звʼязування тенофовіру з білками плазми крові людини становить менше 0,7 % і не залежить від концентрації в межах 0,01‒25 мкг/мл.

Біотрансформація

Метаболізм є основним шляхом елімінації тенофовіру алафенаміду у людини, що становить > 80 % пероральної дози. Дослідження in vitro показали, що тенофовіру алафенамід метаболізується до тенофовіру (основного метаболіту) карбоксилестеразою-1 у гепатоцитах і катепсином А в мононуклеарних клітинах периферичної крові та макрофагах. In vivo тенофовіру алафенамід гідролізується всередині клітин з утворенням тенофовіру (основного метаболіту), який фосфорилюється до активного метаболіту тенофовіру дифосфату.

In vitro тенофовіру алафенамід не метаболізується CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6. Тенофовіру алафенамід мінімально метаболізується CYP3A4.

Виведення

Ниркова екскреція інтактного тенофовіру алафенаміду є незначним шляхом, при якому < 1 % дози виводиться зі сечею. Тенофовіру алафенамід в основному виводиться після метаболізму до тенофовіру. Середній період напіввиведення тенофовіру алафенаміду та тенофовіру із плазми крові становить 0,51 та 32,37 години відповідно. Тенофовір виводиться з організму нирками як шляхом клубочкової фільтрації, так і шляхом активної канальцевої секреції.

Лінійність/нелінійність

Експозиція тенофовіру алафенаміду пропорційна дозі в межах доз від 8 мг до 125 мг.

Фармакокінетика в особливих групах

Вік, стать та етнічна приналежність

Не виявлено клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці за віком чи етнічною приналежністю. Відмінності у фармакокінетиці за статтю не вважалися клінічно значущими.

Порушення функції печінки

У пацієнтів із вираженою печінковою недостатністю загальна концентрація у плазмі крові тенофовіру алафенаміду і тенофовіру нижча, ніж у пацієнтів із нормальною печінковою функцією. При корекції з урахуванням зв’язування з білками плазмові концентрації незв’язаного (вільного) тенофовіру алафенаміду при тяжкому порушенні печінки та нормальній функції печінки схожі.

Порушення функції нирок

Ніяких клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці тенофовіру алафенаміду або тенофовіру не спостерігалося між здоровими добровольцями та пацієнтами з вираженими порушеннями функції нирок (розрахунковий рівень кліренсу креатиніну (КК) > 15, але < 30 мл/хв) у дослідженнях тенофовіру алафенаміду.

Педіатрична популяція

Фармакокінетику тенофовіру алафенаміду та тенофовіру оцінювали у раніше не лікованих ВІЛ-1-інфікованих підлітків, які застосовували тенофовіру алафенамід (10 мг) у вигляді комбінованої таблетки з фіксованою дозою елвітегравіру/кобіцистату та емтрицитабіну. Не виявлено клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці тенофовіру алафенаміду або тенофовіру між підлітками та дорослими, інфікованими ВІЛ-1.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб Тенофовіру алафенамід показаний для лікування хронічного гепатиту В у дорослих та підлітків (віком від 12 років з масою тіла не менше 35 кг) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії проводили лише у дорослих.

Лікарський засіб Тенофовіру алафенамід не слід застосовувати разом із лікарськими засобами, що містять тенофовіру дизопроксил, тенофовіру алафенамід або адефовіру дипівоксил.

Лікарські засоби, які можуть впливати на тенофовіру алафенамід

Тенофовіру алафенамід транспортується Р-глікопротеїном (P-gp) і білком стійкості до раку молочної залози (BCRP). Очікується, що лікарські засоби, які є індукторами P-gp (наприклад, рифампіцин, рифабутин, карбамазепін, фенобарбітал або звіробій), зменшуватимуть плазмові концентрації тенофовіру алафенаміду, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту препарату. Не рекомендується застосовувати такі лікарські засоби разом із лікарським засобом Тенофовіру алафенамід.

Одночасне застосування лікарського засобу Тенофовіру алафенамід із лікарськими засобами, які інгібують P-gp та BCRP, може підвищити плазмові концентрації тенофовіру алафенаміду. Одночасне застосування потужних інгібіторів P-gp з тенофовіру алафенамідом не рекомендується.

Тенофовіру алафенамід є субстратом OATP1B1 і OATP1B3 in vitro. На розподіл тенофовіру алафенаміду в організмі може впливати активність OATP1B1 та/або OATP1B3.

Ефект тенофовіру алафенаміду на інші лікарські засоби

Тенофовіру алафенамід не є інгібітором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6 in vitro. Він не є інгібітором або індуктором CYP3A in vivo.

Тенофовіру алафенамід не є інгібітором уридиндифосфатглюкуронозилтрансферази (UGT) 1A1 людини in vitro. Невідомо, чи є тенофовіру алафенамід інгібітором інших ферментів UGT.

Інформація про взаємодію таблеток Тенофовіру алафенамід 25 мг з потенційними супутніми лікарськими засобами узагальнена у таблиці 1 (збільшення показано як «↑», зменшення як «↓», без змін як «↔»). Описані лікарські взаємодії спостерігали під час досліджень тенофовіру алафенаміду або є потенційними лікарськими взаємодіями, що можуть спостерігатися при застосуванні тенофовіру алафенаміду в таблетках по 25 мг.

Таблиця 1

Взаємодія між тенофовіру алафенамідом у таблетках по 25 мг та іншими лікарськими засобами

Лікарські засоби за терапевтичними напрямками	Вплив на рівень препаратівa,b Середнє співвідношення (90 % довірчий інтервал) для AUC, Cmax, Cmin	Рекомендації щодо одночасного застосування
АНТИКОНВУЛЬСАНТИ
Карбамазепін (300 мг перорально, 2 рази на добу) Тенофовіру алафенамідc (25 мг перорально, одноразово)	Тенофовіру алафенамід ↓ Cmax 0,43 (0,36; 0,51) ↓ AUC 0,45 (0,40; 0,51) Тенофовір ↓ Cmax 0,70 (0,65; 0,74) ↔ AUC 0,77 (0,74; 0,81)	Одночасне застосування не рекомендується.
Окскарбазепін Фенобарбітал	Взаємодія не вивчена. Очікується: ↓ Тенофовіру алафенамід	Одночасне застосування не рекомендується.
Фенітоїн	Взаємодія не вивчена. Очікується: ↓ Тенофовіру алафенамід	Одночасне застосування не рекомендується.
Мідазоламd (2,5 мг перорально, одноразово) Тенофовіру алафенамід (25 мг перорально, 1 раз на добу)	Мідазолам ↔ Cmax 1,02 (0,92; 1,13) ↔ AUC 1,13 (1,04; 1,23)	Не потрібно коригувати дозу мідазоламу (пероральну або внутрішньовенну).
Мідазоламd (1 мг внутрішньовенно, одноразово) Тенофовіру алафенамідc (25 мг перорально, 1 раз на добу)	Мідазолам ↔ Cmax 0,99 (0,89; 1,11) ↔ AUC 1,08 (1,04; 1,14)
АНТИДЕПРЕСАНТИ
Сертралін (50 мг перорально, одноразово) Тенофовіру алафенамідe (10 мг перорально, 1 раз на добу)	Тенофовіру алафенамід ↔ Cmax 1,00 (0,86; 1,16) ↔ AUC 0,96 (0,89; 1,03) Тенофовір ↔ Cmax 1,10 (1,00; 1,21) ↔ AUC 1,02 (1,00; 1,04) ↔ Cmin 1,01 (0,99; 1,03)	Не потрібно коригувати дозу тенофовіру алафенаміду або сертраліну.
Сертралін (50 мг перорально, одноразово) Тенофовіру алафенамідe (10 мг перорально, 1 раз на добу)	Сертралін ↔ Cmax 1,14 (0,94; 1,38) ↔ AUC 0,93 (0,77; 1,13)
ПРОТИГРИБКОВІ ЗАСОБИ
Ітраконазол Кетоконазол	Взаємодія не вивчена. Очікується: ↑ Тенофовіру алафенамід	Одночасне застосування не рекомендується.
АНТИМІКОБАКТЕРІАЛЬНІ ЗАСОБИ
Рифампіцин Рифапентин	Взаємодія не вивчена. Очікується: ↓ Тенофовіру алафенамід	Одночасне застосування не рекомендується.
Рифабутин	Взаємодія не вивчена. Очікувано: ↓ Тенофовіру алафенамід	Одночасне застосування не рекомендується.
АНТИВІРУСНІ  ЗАСОБИ  ДЛЯ  ЛІКУВАННЯ  ІНФЕКЦІЇ  ВІРУСУ  ГЕПАТИТУ С  (ВГС)
Софосбувір (400 мг перорально, 1 раз на добу)	Взаємодія не вивчена. Очікується: ↔ Софосбувір ↔ GS-331007	Не потрібно коригувати дозу тенофовіру алафенаміду або софосбувіру.
Ледіпасвір/софосбувір (90 мг/400 мг перорально, 1 раз на добу) Тенофовіру алафенамідf (25 мг перорально, 1 раз на добу)	Ледіпасвір ↔ Cmax 1,01 (0,97; 1,05) ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,06) ↔ Cmin 1,02 (0,98; 1,07) Софосбувір ↔ Cmax 0,96 (0,89; 1,04) ↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09) GS-331007g ↔ Cmax 1,08 (1,05; 1,11) ↔ AUC 1,08 (1,06; 1,10) ↔ Cmin 1,10 (1,07; 1,12) Тенофовіру алафенамід ↔ Cmax 1,03 (0,94; 1,14) ↔ AUC 1,32 (1,25; 1,40) Тенофовір ↑ Cmax 1,62 (1,56; 1,68) ↑ AUC 1,75 (1,69; 1,81) ↑ Cmin 1,85 (1,78; 1,92)	Не потрібно коригувати дозу тенофовіру алафенаміду або ледіпасвіру/софосбувіру.
Софосбувір/велпатасвір (400 мг/100 мг перорально, 1 раз на добу)	Взаємодія не вивчена. Очікується: ↔ Софосбувір ↔ GS-331007 ↔ Велпатасвір ↑ Тенофовіру алафенамід	Не потрібно коригувати дозу тенофовіру алафенаміду або софосбувіру/велпатасвіру.
Софосбувір/велпатасвір/ воксилапревір (400 мг/100 мг/100 мг + 100 мгi перорально, 1 раз на добу) Тенофовіру алафенамідf (25 мг перорально, 1 раз на добу)	Софосбувір ↔ Cmax 0,95 (0,86; 1,05) ↔ AUC 1,01 (0,97; 1,06) GS-331007g ↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06) ↔ AUC 1,04 (1,01; 1,06) Велпатасвір ↔ Cmax 1,05 (0,96; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,94; 1,07) ↔ Cmin 1,01 (0,95; 1,09) Воксилапревір ↔ Cmax 0,96 (0,84; 1,11) ↔ AUC 0,94 (0,84; 1, 05) ↔ Cmin 1,02 (0,92; 1, 12) Тенофовіру алафенамід ↑ Cmax 1,32 (1,17; 1,48) ↑ AUC 1,52 (1,43; 1,61)	Не потрібно коригувати дозу тенофовіру алафенаміду або софосбувіру/велпатасвіру/ воксилапревіру
АНТИРЕТРОВІРУСНІ  ЗАСОБИ — ІНГІБІТОРИ  ВІЛ-ПРОТЕАЗИ
Атазанавір/кобіцистат (300 мг/150 мг перорально, 1 раз на добу) Тенофовіру алафенамідc (10 мг перорально, 1 раз на добу)	Тенофовіру алафенамід ↑ Cmax 1,80 (1,48; 2,18) ↑ AUC 1,75 (1,55; 1,98) Тенофовір ↑ Cmax 3,16 (3,00; 3,33) ↑ AUC 3,47 (3,29; 3,67) ↑ Cmin 3,73 (3,54; 3,93) Атазанавір ↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02) ↔ AUC 1,06 (1,01; 1,11) ↔ Cmin 1,18 (1,06; 1,31) Кобіцистат ↔ Cmax 0,96 (0,92; 1,00) ↔ AUC 1,05 (1,00; 1,09) ↑ Cmin 1,35 (1,21; 1,51)	Одночасне застосування не рекомендується.
Атазанавір/ритонавір (300 мг/100 мг перорально, 1 раз на добу) Тенофовіру алафенамідc (10 мг перорально, одноразово)	Тенофовіру алафенамід ↑ Cmax 1,77 (1,28; 2,44) ↑ AUC 1,91 (1,55; 2,35) Тенофовір ↑ Cmax 2,12 (1,86; 2,43) ↑ AUC 2,62 (2,14; 3,20) Атазанавір ↔ Cmax 0,98 (0,89; 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,96; 1,01) ↔ Cmin 1,00 (0,96; 1,04)	Одночасне застосування не рекомендується.
Дарунавір/кобіцистат (800 мг/150 мг перорально, 1 раз на добу) Тенофовіру алафенамідc (25 мг перорально, 1 раз на добу)	Тенофовіру алафенамід ↔ Cmax 0,93 (0,72; 1,21) ↔ AUC 0,98 (0,80; 1,19) Тенофовір ↑ Cmax 3,16 (3,00; 3,33) ↑ AUC 3,24 (3,02; 3,47) ↑ Cmin 3,21 (2,90; 3,54) Дарунавір ↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,09) ↔ AUC 0,99 (0,92; 1,07) ↔ Cmin 0,97 (0,82; 1,15) Кобіцистат ↔ Cmax 1,06 (1,00; 1,12) ↔ AUC 1,09 (1,03; 1,15) ↔ Cmin 1,11 (0,98; 1,25)	Одночасне застосування не рекомендується.
Дарунавір/ритонавір (800 мг/100 мг перорально, 1 раз на добу) Тенофовіру алафенамідc (10 мг перорально, одноразово)	Тенофовіру алафенамід ↑ Cmax 1,42 (0,96; 2,09) ↔ AUC 1,06 (0,84; 1,35) Тенофовір ↑ Cmax 2,42 (1,98; 2,95) ↑ AUC 2,05 (1,54; 2,72) Дарунавір ↔ Cmax 0,99 (0,91; 1,08) ↔ AUC 1,01 (0,96; 1,06) ↔ Cmin 1,13 (0,95; 1,34)	Одночасне застосування не рекомендується.
Лопінавір/ритонавір (800 мг/200 мг перорально, 1 раз на добу) Тенофовіру алафенамідc (10 мг перорально, одноразово)	Тенофовіру алафенамід ↑ Cmax 2,19 (1,72; 2,79) ↑ AUC 1,47 (1,17; 1,85) Тенофовір ↑ Cmax 3,75 (3,19; 4,39) ↑ AUC 4,16 (3,50; 4,96) Лопінавір ↔ Cmax 1,00 (0,95; 1,06) ↔ AUC 1,00 (0,92; 1,09) ↔ Cmin 0,98 (0,85; 1,12)	Одночасне застосування не рекомендується.
Типранавір/ритонавір	Взаємодія не вивчена. Очікується: ↓ Тенофовіру алафенамід	Одночасне застосування не рекомендується.
АНТИРЕТРОВІРУСНІ  ЗАСОБИ  —  ІНГІБІТОРИ  ВІЛ-ІНТЕГРАЗИ
Долутегравір (50 мг перорально, 1 раз на добу) Тенофовіру алафенамідc (10 мг перорально, одноразово)	Тенофовіру алафенамід ↑ Cmax 1,24 (0,88; 1,74) ↑ AUC 1,19 (0,96; 1,48) Тенофовір ↔ Cmax 1,10 (0,96; 1,25) ↑ AUC 1,25 (1,06; 1,47) Долутегравір ↔ Cmax 1,15 (1,04; 1,27) ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08) ↔ Cmin 1,05 (0,97; 1,13)	Не потрібно коригувати дозу тенофовіру алафенаміду або долутегравіру.
Ралтегравір	Взаємодія не вивчена. Очікується: ↔ Тенофовіру алафенамід ↔ Ралтегравір	Не потрібно коригувати дозу тенофовіру алафенаміду або ралтегравіру.
АНТИРЕТРОВІРУСНІ  ЗАСОБИ — ІНГІБІТОРИ  НЕНУКЛЕОЗИДНОЇ  ЗВОРОТНОЇ  ТРАНСКРИПТАЗИ  ВІЛ
Ефавіренз (600 мг перорально, 1 раз на добу) Тенофовіру алафенамідh (40 мг перорально, 1 раз на добу)	Тенофовіру алафенамід ↓ Cmax 0,78 (0,58; 1,05) ↔ AUC 0,86 (0,72; 1,02) Тенофовір ↓ Cmax 0,75 (0,67; 0,86) ↔ AUC 0,80 (0,73; 0,87) ↔ Cmin 0,82 (0,75; 0,89) Очікується: ↔ Ефавіренз	Не потрібно коригувати дозу тенофовіру алафенаміду або ефавірензу
Невірапін	Взаємодія не вивчена. Очікується: ↔ Тенофовіру алафенамід ↔ Невірапін	Не потрібно коригувати дозу тенофовіру алафенаміду або невірапіну.
Рилпівірин (25 мг перорально, 1 раз на добу) Тенофовіру алафенамід (25 мг перорально, 1 раз на добу)	Тенофовіру алафенамід ↔ Cmax 1,01 (0,84; 1,22) ↔ AUC 1,01 (0,94; 1,09) Тенофовір ↔ Cmax 1,13 (1,02; 1,23) ↔ AUC 1,11 (1,07; 1,14) ↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,23) Рилпівірин ↔ Cmax 0,93 (0,87; 0,99) ↔ AUC 1,01 (0,96; 1,06) ↔ Cmin 1,13 (1,04; 1,23)	Не потрібно коригувати дозу тенофовіру алафенаміду або рилпівірину.
АНТИРЕТРОВІРУСНІ  ЗАСОБИ — АНТАГОНІСТИ  РЕЦЕПТОРІВ  CCR5
Маравірок	Взаємодія не вивчена. Очікується: ↔ Тенофовіру алафенамід ↔ Маравірок	Не потрібно коригувати дозу тенофовіру алафенаміду або маравіроку.
РОСЛИННІ  ПРЕПАРАТИ
Звіробій (Hypericum perforatum)	Взаємодія не вивчена. Очікується: ↓ Тенофовіру алафенамід	Одночасне застосування не рекомендується.
ПЕРОРАЛЬНІ  КОНТРАЦЕПТИВИ
Норгестимат (0,180 мг/0,215 мг/0,250 мг перорально, 1 раз на добу) Етинілестрадіол (0,025 мг перорально, 1 раз на добу) Тенофовіру алафенамідc (25 мг перорально, 1 раз на добу)	Норелгестромін ↔ Cmax 1,17 (1,07; 1,26) ↔ AUC 1,12 (1,07; 1,17) ↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,24) Норгестрел ↔ Cmax 1,10 (1,02; 1,18) ↔ AUC 1,09 (1,01; 1,18) ↔ Cmin 1,11 (1,03; 1,20) Етинілестрадіол ↔ Cmax 1,22 (1,15; 1,29) ↔ AUC 1,11 (1,07; 1,16) ↔ Cmin 1,02 (0,93; 1,12)	Не потрібно коригувати дозу тенофовіру алафенаміду або норгестимату/етинілестрадіолу.

a Усі дослідження взаємодії проводяться у здорових добровольців.

b Вплив на рівень препаратів відсутній у межах 70‒143 %.

c Дослідження проводилися з фіксованою комбінацією емтрицитабіну/тенофовіру алафенаміду у таблетках.

d Чутливий CYP3A4 субстрат.

e Дослідження проводилися з фіксованою комбінацією елвітегравіру/кобіцистату/емтрицитабіну/ тенофовіру алафенаміду у таблетках.

f Дослідження проводилися з фіксованою комбінацією емтрицитабіну/рилпівірину/тенофовіру алафенаміду у таблетках.

g Переважаючий циркулюючий нуклеозидний метаболіт софосбувіру.

h Дослідження проводилися з тенофовіру алафенамідом 40 мг і емтрицитабіном 200 мг.

i Дослідження проведене з додатковою концентрацією воксилапревіру 100 мг для досягнення експозиції воксилапревіру, очікуваної у пацієнтів, інфікованих ВГС.

 

Особливості застосування.

Передача ВГВ

Пацієнтів необхідно попередити, що лікарський засіб Тенофовіру алафенамід не запобігає ризику передачі іншим ВГВ шляхом сексуального контакту або зараження крові. Необхідно продовжувати вживати відповідні запобіжні заходи.

Пацієнти з декомпенсованим захворюванням печінки

Немає даних про безпеку та ефективність застосування тенофовіру алафенаміду пацієнтам, інфікованим ВГВ, із декомпенсованим захворюванням печінки, які мають показник за класифікацією Чайлда ‒ П’ю ‒ Туркотта > 9 (тобто клас С). У цих пацієнтів існує підвищений ризик виникнення серйозних печінкових або ниркових побічних реакцій. Тому гепатобіліарні та ниркові параметри слід ретельно контролювати у цієї популяції пацієнтів (див. розділ «Фармакокінетика»).

Загострення гепатиту

Загострення при лікуванні

Спонтанні загострення при хронічному гепатиті В відносно поширені і характеризуються тимчасовим збільшенням рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) в сироватці крові. Після початку противірусної терапії сироватковий рівень АЛТ може збільшитися у деяких пацієнтів. У пацієнтів із компенсованим захворюванням печінки ці підвищення рівня АЛТ у сироватці крові зазвичай не супроводжуються підвищенням концентрації білірубіну в сироватці крові або декомпенсацією печінки. Пацієнти з цирозом мають більш високий ризик декомпенсації печінки після загострення гепатиту, тому під час терапії за ними слід уважно спостерігати.

Загострення після припинення лікування

Повідомлялося про стрімке загострення гепатиту у пацієнтів, які припинили лікування гепатиту В, зазвичай у звʼязку з підвищенням рівня ДНК ВГВ у плазмі крові. Більшість випадків не потребують втручання, але можуть виникнути і тяжкі загострення, включаючи летальні випадки, після припинення лікування ВГВ. Функцію печінки слід періодично контролювати шляхом клінічного та лабораторного спостереження протягом принаймні 6 місяців після припинення лікування гепатиту В. Може бути необхідним відновлення терапії гепатиту В.

Для пацієнтів із поширеною хворобою печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після лікування може призвести до декомпенсації функції печінки. Загострення у пацієнтів з декомпенсованою хворобою печінки особливо серйозні, а іноді й летальні.

Порушення функції нирок

Пацієнти із кліренсом креатиніну < 30 мл/хв

Застосування тенофовіру алафенаміду 1 раз на добу пацієнтам із КК ≥ 15 мл/хв, але  < 30 мл/хв та пацієнтам із КК <15 мл/хв, які отримують гемодіаліз, ґрунтується на дуже обмежених фармакокінетичних даних і моделюванні та симуляції. Немає даних про безпеку застосування тенофовіру алафенаміду для лікування хворих на ВГВ з КК < 30 мл/хв.

Застосування тенофовіру алафенаміду не рекомендується пацієнтам із КК < 15 мл/хв, які не отримують гемодіаліз (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Нефротоксичність

Потенційний ризик нефротоксичності внаслідок хронічного впливу низького рівня тенофовіру через застосування тенофовіру алафенаміду не можна виключити (згідно з даними доклінічних досліджень).

Рекомендується оцінювати функцію нирок у всіх пацієнтів до або на початку застосування тенофовіру алафенаміду в таблетках по 25 мг, а також контролювати її під час проведення терапії у всіх пацієнтів за наявності клінічної необхідності. У пацієнтів, у яких розвивається клінічно значуще зниження функції нирок або є ознаки проксимальної ниркової тубулопатії, слід розглянути питання про припинення застосування лікарського засобу Тенофовіру алафенамід.

Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту В та вірусом гепатиту С або D

Немає даних про безпеку та ефективність застосування тенофовіру алафенаміду пацієнтам, коінфікованим вірусом гепатиту С або D. Слід дотримуватися рекомендацій щодо одночасного застосування для лікування гепатиту С (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гепатит B і ВІЛ-коінфекція

Тестування на антитіла до ВІЛ слід запропонувати всім пацієнтам, інфікованим ВГВ, чий статус ВІЛ-1 невідомий до початку терапії лікарським засобом Тенофовіру алафенамід. У пацієнтів, які коінфіковані ВГВ та ВІЛ, препарат слід одночасно застосовувати з іншими антиретровірусними засобами, щоб гарантувати відповідне лікування ВІЛ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами

Лікарський засіб Тенофовіру алафенамід не слід застосовувати разом із лікарськими засобами, що містять тенофовіру алафенамід, тенофовіру дизопроксил або адефовіру дипівоксил.

Одночасне застосування лікарського засобу Тенофовіру алафенамід з певними протисудомними засобами (наприклад, із карбамазепіном, окскарбазепіном, фенобарбіталом і фенітоїном), антимікобактеріальними засобами (наприклад, із рифампіцином, рифабутином та рифапентином) або звіробоєм, які є індукторами P-gp і можуть знизити концентрацію тенофовіру алафенаміду у плазмі крові, не рекомендується.

Одночасне застосування лікарського засобу Тенофовіру алафенамід із потужними інгібіторами P-gp (наприклад, з ітраконазолом та кетоконазолом) може підвищити концентрацію тенофовіру алафенаміду у плазмі крові. Не рекомендується одночасне застосування.

Непереносимість лактози

Лікарський засіб Тенофовіру алафенамід містить лактозу, моногідрат. Пацієнти з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, недостатністю лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей лікарський засіб.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані щодо застосування тенофовіру алафенаміду вагітним обмежені (менше 300 результатів вагітності). Однак є велика кількість даних щодо вагітних жінок (понад 1000 результатів), які свідчать про відсутність мальформативної та фето-/неонатальної токсичності, пов’язаної із застосуванням тенофовіру дизопроксилу.

Дослідження на тваринах не вказують на прямий чи непрямий шкідливий вплив на репродуктивну функцію.

У разі необхідності може бути розглянуто застосування тенофовіру алафенаміду під час вагітності.

Період годування груддю

Невідомо, чи виділяється тенофовіру алафенамід у грудне молоко жінки. Однак у дослідженнях на тваринах було показано, що тенофовір виділяється у молоко. Недостатньо інформації про вплив тенофовіру на новонароджених/немовлят.

Не можна виключити ризик для новонароджених/немовлят, яких годують груддю, тому лікарський засіб не слід застосовувати під час годування груддю.

Фертильність

Немає даних щодо впливу тенофовіру алафенаміду на здатність до народжування у людини. Дослідження на тваринах не вказують на шкідливий вплив тенофовіру алафенаміду на фертильність.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Тенофовіру алафенамід не впливає чи незначно впливає на здатність керувати автомобілем або працювати з технікою. Пацієнтів слід поінформувати, що було зафіксовано запаморочення під час лікування тенофовіру алафенамідом.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування повинен починати лікар, який має досвід лікування хронічного гепатиту В.

Дорослі та підлітки (віком від 12 років з масою тіла не менше 35 кг): по 1 таблетці 1 раз на добу.

Припинення лікування

Припинення лікування може розглядатися таким чином (див. розділ «Особливості застосування»):

• Для HBeAg-позитивних пацієнтів без цирозу лікування слід призначати протягом принаймні 6‒12 місяців після підтвердження сероконверсії HBe (втрата HBeAg та втрата ДНК ВГВ при виявленні анти-HBe) або до сероконверсії HBs, або до втрати ефективності (див. розділ «Особливості застосування»). Рекомендується регулярна повторна оцінка після припинення лікування для виявлення вірусологічного рецидиву.

• Для HBeAg-негативних пацієнтів без цирозу лікування слід призначати щонайменше до сероконверсії HBs або до появи свідчень втрати ефективності. При тривалому лікуванні більше 2 років рекомендується регулярна повторна оцінка, щоб підтвердити, що продовження обраної терапії залишається відповідним для пацієнта.

Пропущений прийом дози

Якщо прийом дози пропущено і минуло менше 18 годин, пацієнт повинен прийняти лікарський засіб якнайшвидше, а потім відновити звичайний режим прийому. Якщо пройшло більше 18 годин, пацієнт не повинен приймати пропущену дозу, а повинен просто відновити звичайний режим прийому.

Якщо у пацієнта виникло блювання протягом 1 години після прийому лікарського засобу Тенофовіру алафенамід, він повинен прийняти іншу таблетку. Якщо у пацієнта виникло блювання більше ніж через 1 годину після прийому даного лікарського засобу, йому не потрібно приймати іншу таблетку.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Не потрібно коригувати дозу лікарського засобу пацієнтам віком від 65 років (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Не потрібно коригувати дозу лікарського засобу для дорослих або підлітків (віком від 12 років з масою тіла щонайменше 35 кг) з розрахунковим КК ≥ 15 мл/хв або для пацієнтів із КК <15 мл/хв, які отримують гемодіаліз.

У дні гемодіалізу лікарський засіб Тенофовіру алафенамід слід вводити після завершення процедури гемодіалізу (див. розділ «Фармакокінетика»).

Неможливо дати рекомендації щодо дозування для пацієнтів із КК <15 мл/хв, які не отримують гемодіаліз (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки

Не потрібно коригувати дозу лікарського засобу для пацієнтів із порушеннями функції печінки (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Педіатрична популяція

Безпека та ефективність застосування тенофовіру алафенаміду дітям віком до 12 років або з масою тіла < 35 кг досі не встановлені. Немає доступних даних.

Спосіб застосування

Застосовувати перорально. Тенофовіру алафенамід, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, слід приймати разом із їжею.

 

Діти.

Тенофовіру алафенамід не рекомендується застосовувати дітям віком до 12 років або з масою тіла < 35 кг, оскільки в цій популяції безпеку й ефективність застосування не було встановлено.

 

Передозування.

У разі передозування пацієнта необхідно контролювати щодо ознак токсичності (див. розділ «Побічні реакції»).

Лікування передозування тенофовіру алафенаміду складається із загальних підтримувальних заходів, включаючи моніторинг життєво важливих ознак, а також спостереження за клінічним станом пацієнта.

Тенофовір ефективно видаляється гемодіалізом з коефіцієнтом екстракції приблизно 54 %. Невідомо, чи можна видалити тенофовір за допомогою перитонеального діалізу.

 

Побічні реакції.

Оцінка побічних реакцій ґрунтується на обʼєднаних даних про безпеку з 2 контрольованих досліджень фази 3, в яких 866 пацієнтів, інфікованих ВГВ, отримували тенофовіру алафенамід 25 мг 1 раз на добу у подвійно сліпих дослідженнях протягом 96 тижнів (середня тривалість впливу препарату у сліпій частині дослідження становила 104 тижні) і з постмаркетингового досвіду. Найчастіші побічні реакції: головний біль (12 %), нудота (6 %) та втома (6 %). Після 96-го тижня пацієнти або залишалися на первинному сліпому лікуванні, або отримували у відкритий спосіб тенофовіру алафенамід. В обох дослідженнях були виявлені зміни у лабораторних значеннях ліпідів. Ніяких додаткових побічних реакцій на препарат не було виявлено з 96-го по 144-й тиждень у подвійно сліпій фазі та у підгрупі пацієнтів, які отримували відкрите лікування тенофовіру алафенамідом.

У триваючому подвійному сліпому рандомізованому дослідженні з активним контролем (GS-US-320-4018; дослідження 4018) у пацієнтів із вірусологічною супресією, які перейшли з прийому тенофовіру дизопроксилу на прийом 25 мг тенофовіру алафенаміду (N = 243), при проведенні лабораторних тестів спостерігалися зміни рівня ліпідів. До тижня 48 не спостерігалося жодних додаткових побічних реакцій на тенофовіру алафенамід.

Нижче наведені побічні реакції при застосуванні тенофовіру алафенаміду пацієнтам із хронічним гепатитом В (див. таблицю 2). Побічні реакції перераховані нижче за класами систем органів і частотою з урахуванням аналізу на тижні 96. Частота визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100).

 

Таблиця 2

Побічні реакції, виявлені при застосуванні тенофовіру алафенаміду

 

Частота	Побічні реакції
З боку нервової системи
Дуже часто	Головний біль
Часто	Запаморочення
З боку травного тракту
Часто	Діарея, блювання, нудота, біль у животі, здуття живота, метеоризм
Гепатобіліарні розлади
Часто	Підвищений рівень АЛТ
З боку шкіри та підшкірних тканин
Часто	Висипання, свербіж
Нечасто	Ангіоневротичний набряк1, кропив’янка1
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини
Часто	Артралгія
Загальні розлади
Часто	Втома

¹ Побічна реакція, виявлена під час постмаркетингового спостереження застосування препаратів, що містять тенофовіру алафенамід.

 

Зміна рівня ліпідів при проведенні лабораторних тестів

При проведенні об’єднаного аналізу двох досліджень в обох групах лікування спостерігали зміни середніх значень ліпідних показників при застосуванні натще на тижні 96 порівняно з вихідним рівнем. У групі тенофовіру алафенаміду спостерігали зниження медіани загального холестерину і ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) натще, а також збільшення медіани ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), визначених прямим методом, і тригліцеридів натще, в той час як у групі тенофовіру дизопроксилу спостерігали зниження медіани всіх параметрів. У пацієнтів, спочатку рандомізованих на прийом тенофовіру алафенаміду і переведених на прийом тенофовіру алафенаміду відкритим способом на тижні 96, медіана змін від вихідного рівня подвійного сліпого дослідження до тижня 144 була такою (мг/дл): загальний холестерин 0 (-16; 18); ЛПНЩ 8 (-6; 24); ЛПВЩ -5 (-12; 2); тригліцериди 11 (-11; 40); відношення загального холестерину до ЛПВЩ 0,3 (0,0; 0,7). У пацієнтів, спочатку рандомізованих на прийом тенофовіру дизопроксилу і переведених на прийом тенофовіру алафенаміду відкритим способом на тижні 96, медіана змін від вихідного рівня подвійного сліпого дослідження до тижня 144 була такою (мг/дл): загальний холестерин 1 (-17; 20); ЛПНЩ 9 (-5; 26); ЛПВЩ -8 (-15; -1); тригліцериди 14           (-10; 43); відношення загального холестерину до ЛПВЩ 0,4 (0,0; 1,0).

У відкритій фазі досліджень, коли пацієнти переходили на прийом тенофовіру алафенаміду відкритим способом на тижні 96, ліпідні показники на тижні 144 у пацієнтів, які продовжували приймати тенофовіру алафенамід, були аналогічні таким на тижні 96, тоді як медіанне підвищення загального холестерину натще, ЛПНЩ, визначених прямим методом, ЛПВЩ і тригліцеридів спостерігали у пацієнтів, які переходили з тенофовіру дизопроксилу на тенофовіру алафенамід на тижні 96. У відкритій фазі медіана зміни відношення загального холестерину до ЛПВЩ із тижня 96 до тижня 144 становила 0,0 (-0,2; 0,4) у пацієнтів, які продовжували приймати тенофовіру алафенамід, і 0,2 (-0,2; 0,6) у пацієнтів, які перейшли з тенофовіру дизопроксилу на тенофовіру алафенамід на тижні 96.

В одному дослідженні медіанні зміни ліпідних показників натще від вихідного рівня до тижня 48 спостерігали в обох групах лікування. У групі, яка перейшла з тенофовіру дизопроксилу на тенофовіру алафенамід, спостерігали підвищення медіани загального холестерину натще, ЛПНЩ, ЛПВЩ і тригліцеридів, у той час як у групі, що продовжувала лікування тенофовіру дизопроксилом, спостерігали зниження медіани загального холестерину натще, ЛПВЩ і тригліцеридів і мінімальне медіанне підвищення ЛПНЩ (р < 0,001 для різниці між групами лікування за всіма параметрами). Медіана зміни відношення загального холестерину до ЛПВЩ від вихідного рівня до тижня 48 становила 0,2 (-0,1; 0,5) у групі тенофовіру алафенаміду та 0,0 (-0,3; 0,3) у групі тенофовіру дизопроксилу (р < 0,001 для різниці між групами лікування).

Метаболічні параметри

Під час лікування можуть збільшуватися маса тіла, а також рівень ліпідів і глюкози в крові.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

 

Термін придатності. 36 місяців.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 30 таблеток у флаконі разом з одним або двома контейнерами, що містять осушувач; по 1 флакону в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Майлан Лабораторіз Лімітед.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Плот № 11, 12 та 13, Індор СЕЗ, Фарма Зон, Фаза ІІ, Сектор ІІІ, Дістрікт Дхар, Пітампур, Мадх’я Прадеш, 454775, Індія.

 

Лікарський засіб був вироблений за ліцензією Gilead Sciences Inc.