ТЕОТАРД

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ТЕОТАРД

(TEOTARD)

Склад:

діюча речовина: теофілін

1 таблетка пролонгованої дії містить теофіліну 300 мг;

допоміжні речовини: метакрилатного сополімеру дисперсія, поліакрилатна дисперсія, целюлоза мікрокристалічна, тальк, магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки правильної форми, діаметром 10 мм з фаскою і насічкою з одного боку, білого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Інші препарати для системного застосування при обструктивних захворюваннях дихальних шляхів. Ксантини. Код АТХ R03D A04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії теофіліну включає:

- інгібування ензиму фосфодіестерази, що спричиняє підвищення рівнів цАМФ;

- антагонізм по відношенню до аденозинових рецепторів;

- інгібування внутрішньоклітинного вивільнення кальцію;

- стимулювання вивільнення катехоламінів;

- протизапальну дію, яка досягається шляхом пригнічення активності Т-лімфоцитів, еозинофілів і нейтрофілів.

Теофілін має дві різні дії на дихальні шляхи пацієнтів зі зворотними обструктивними захворюваннями: розслабляє гладку мускулатуру (бронходилатація) і пригнічує відповідь дихальних шляхів при стимуляції (небронходилатуючий протизапальний профілактичний ефект).

Фармакокінетика.

Фармакокінетика теофіліну варіюється у досить широких межах під впливом різних факторів, таких як стать, вік, маса тіла пацієнта. Крім того, деякі супутні захворювання або відхилення від нормальних фізіологічних процесів організму та одночасне застосування з іншими лікарськими засобами можуть значно змінити фармакокінетичні характеристики теофіліну.

Резорбція. Теофілін швидко і повністю резорбується після перорального застосування у формі розчинів або твердих дозованих лікарських форм. Після застосування разової дози 5 мг/кг у дорослих середня максимальна концентрація у сироватці крові становить приблизно 10 мкг/мл (у межах 5-12 мкг/мл) і досягається через 5 годин після застосування. Застосування теофіліну у твердих дозованих лікарських формах під час прийому їжі або його одночасне застосування з антацидами не спричиняє клінічно значущих змін у його резорбції.

Розподіл. Зв’язується з білками плазми (в основному з альбумінами) приблизно на 60 %. Незв’язаний теофілін розподіляється в рідинах організму, слабо розподіляється в жирах організму. Приблизний об’єм розподілу становить 0,45 л/кг (у межах 0,3-0,7 л/кг).

Теофілін вільно проникає через плаценту в грудне молоко і цереброспінальну рідину. Його концентрація в слині приблизно дорівнює концентрації незв’язаного з протеїнами сироватки крові теофіліну. Збільшення об’єму розподілу теофіліну зумовлено, головним чином, зниженням його зв’язування з протеїнами сироватки і спостерігається у передчасно народжених дітей, пацієнтів з цирозом печінки, нескоригованою ацидемією, у дорослих пацієнтів і вагітних у ІІІ триместрі вагітності. У деяких випадках можуть проявитися ознаки інтоксикації при загальній (зв’язаний + незв’язаний) концентрації теофіліну в сироватці у терапевтичних межах (10-20 мкг/мл), зумовлені підвищеною концентрацією фармакологічно активного теофіліну, незв’язаного з протеїнами сироватки.

Аналогічно, у пацієнтів зі зниженим рівнем зв’язування теофіліну з протеїнами може спостерігатися субтерапевтична загальна концентрація препарату, тоді як концентрація фармакологічно активного незв’язаного теофіліну знаходиться у терапевтичних межах. Вимірювання лише загальної концентрації теофіліну в сироватці може призвести до недоречного і потенційно небезпечного збільшення дози. Концентрація незв’язаного з протеїнами сироватки теофіліну повинна знаходитися у межах 5-12 мкг/мл.

Метаболізм. При пероральному застосуванні теофілін не має значущого ефекту «першого проходження» через печінку. У дорослих та дітей віком від одного року приблизно 90 % від дози     метаболізується    у    печінці.    Біотрансформується    шляхом    деметилювання    до

1-метилксантину і 3-метилксантину і гідроксилювання до 1,3-диметилсечової кислоти.

1-метилксантин гідроксилюється ксантиноксидазою до 1-метилсечової кислоти. Приблизно 6  %   від  дози   теофіліну   N-деметилюється   до   кофеїну.   Деметилювання   теофіліну   до

3-метилксантину каталізується цитохромом P450 2E1, а P450 3А3 каталізує гідроксилювання до 1,3-диметилсечової кислоти. Деметилювання до 1-метилксантину, імовірно, каталізується або цитохромом P450 1A2, або подібним цитохромом.

У новонароджених шлях N-деметилювання відсутній, тоді як шлях гідроксилювання здійснюється недостатньою мірою. Активність цих двох метаболічних шляхів повільно зростає, досягаючи максимальних рівнів після однорічного віку.

Кофеїн і 3-метилксантин є активними метаболітами теофіліну. Метилксантин має приблизно 1/10 фармакологічної активності теофіліну і концентрації в сироватці крові у дорослих з нормальною  функцією  нирок  становлять  < 1 мкг/мл. У пацієнтів із захворюваннями нирок

3-метилксантин може кумулюватися до концентрацій, приблизно рівних з концентраціями неметаболізованого теофіліну. Концентрації кофеїну завжди непомітні, незалежно від функції нирок. У новонароджених кофеїн може кумулюватися до концентрацій, приблизно рівних з концентраціями неметаболізованого теофіліну і, таким чином, надавати фармакологічний ефект.

Виведення. У новонароджених приблизно 50 % від введеної дози теофіліну екскретується у незміненому вигляді з сечею. Після перших трьох місяців приблизно 10 % від введеної дози теофіліну виводиться у незміненому вигляді з сечею. Інша частина виводиться із сечею головним чином у вигляді 1,3-диметилсечової кислоти (35-40 %), 1-метилсечової кислоти (20-25 %) і 3-метилксантину (15-20 %). Оскільки невелика частина теофіліну виділяється у незміненому вигляді і його активні метаболіти (кофеїн, 3-метилксантин) не накопичуються до клінічно значущих рівнів при наявності ниркових захворювань, не виникає необхідність у зменшенні дози у дорослих та дітей віком від 3 місяців. І навпаки, у новонароджених, зважаючи на велику частину незміненого теофіліну і кофеїну, що виділяються з сечею, необхідно обережно зменшувати дозу і часто вимірювати його рівень в сироватці крові, особливо у новонароджених з порушенням функції нирок.

Клінічні характеристики.

Показання.

Симптоматичне лікування і профілактика бронхіальної астми, хронічного бронхіту та емфіземи легень.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до теофіліну, інших похідних ксантину (кофеїн, пентоксифілін, теобромін) або до будь-якої із допоміжних речовин; епілепсія; глаукома; порфірія; одночасне застосування теофіліну та ефедрину у дітей; гострий період інфаркту міокарда, гострі порушення серцевого ритму (гостра тахіаритмія), виражена артеріальна гіпертензія, гіпертиреоз, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки у стадії загострення, тяжкі порушення функцій печінки.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

- Барбітурати, карбамазепін, фенітоїн, примідон, аміноглютетимід, магнію гідроксид, ізопротеренол, літій, морацизин, рифампіцин, ритонавір та сульфінпіразон спричиняють збільшення кліренсу теофіліну, тому необхідно застосовувати його у вищих дозах.

- Зменшення кліренсу теофіліну і, відповідно, зниження дози може бути необхідним при застосуванні: алопуринолу, пробенециду, карбімазолу, ранітидину, циметидину, фторхінолонів (офлоксацину, норфлоксацину, при застосуванні ципрофлоксацину необхідно зменшити дозу мінімум на 60 %, еноксацину – на 30 %), макролідів (кларитроміцину, еритроміцину), антагоністів кальцію (дилтіазему, верапамілу), дисульфіраму, флуконазолу, інтерферону, ізоніазиду, метотрексату, мексилетину, нізатидину, пропафенону, пропранололу, окспентифіліну, пентоксифіліну, фенілбутазону, фуросеміду, іміпенему, лінкоміцину, парацетамолу, такрину, тиклопідину, вакцини проти грипу, тіабендазолу, вілоксазину гідрохлориду та пероральних контрацептивів. Слід уникати комбінації теофіліну і флувоксаміну. У разі неможливості уникнути цієї комбінації пацієнтам необхідно приймати половину дози теофіліну та уважно контролювати концентрації теофіліну у плазмі крові.

- Одночасне застосування теофіліну з бета-блокаторами може антагонізувати його бронходилатуючий ефект; з кетаміном – може зменшити судомний поріг; з доксапрамом – спричинити стимуляцію центральної нервової системи.

- Теофілін може посилювати ефект діуретиків та резерпіну.

- Теофілін може знижувати ефективність аденозину, літію карбонату та антагоністів бета-рецепторів.

- З особливою обережністю слід застосовувати комбінації теофіліну та аденозину, бензодіазепіну, галотану і ломустину. Наркоз галотаном може спричинити серйозні порушення серцевого ритму у пацієнтів, які приймають теофілін.

- Існують суперечливі докази потенціювання ефектів теофіліну при грипозних станах.

- Слід уникати одночасного застосування препарату Теотард і великої кількості їжі та напоїв, що містять метилксантини (кава, чай, какао, шоколад, кока-кола та подібні тонізуючі напої), лікарських препаратів, що містять похідні ксантину (кофеїн, теобромін, пентоксифілін), альфа і бета-адренергічні агоністи (селективні і неселективні) і глюкагон, зважаючи на потенціювання ефектів теофіліну.

- Ксантини можуть потенціювати гіпокаліємію, зумовлену терапією бета-2-агоністами, стероїдами, діуретиками і гіпоксією. Це стосується госпіталізованих пацієнтів з тяжкою астмою та спричиняє необхідність контролювати рівні калію в сироватці крові.

- Плазмова концентрація теофіліну може бути знижена при одночасному застосуванні із препаратами рослинного походження, що містять звіробій (Hypericum perforatum).

Особливості застосування.

- Теотард слід з обережністю призначати і тільки у разі гострої потреби при нестабільній стенокардії, захворюваннях серця, при яких може спостерігатися тахіаритмія, при гіпертрофічній обструктивній кардіоміопатії, порушенні функцій нирок та печінки, пацієнтам з виразковою хворобою в анамнезі і пацієнтам віком від 60 років.

- Застосування теофіліну при вираженому атеросклерозі судин, сепсисі можливе з обережністю під наглядом лікаря при наявності показань до застосування теофіліну.

- Обмеження щодо застосування теофіліну при гастроезофагеальному рефлюксі пов’язане з впливом на гладкі м’язи кардіоезофагеального сфінктера, що може погіршити стан при гастроезофагеальному рефлюксі, посилюючи рефлюкс.

- Тютюнопаління та вживання алкоголю можуть призвести до підвищення кліренсу теофіліну і, відповідно, до зменшення його терапевтичного ефекту і необхідності застосування більш високих доз.

- Під час лікування теофіліном необхідно уважно спостерігати та зменшити дозу при лікуванні пацієнтів із серцевою недостатністю, хронічним алкоголізмом, порушенням функції печінки (особливо цироз), зі зниженою концентрацією кисню в крові (гіпоксемія), з постійно підвищеною температурою тіла, хворим на пневмонію або з вірусними інфекціями (особливо при захворюванні на грип) через можливе зниження кліренсу теофіліну. Одночасно необхідно контролювати рівні теофіліну у плазмі, що перевищують норму.

- Необхідне проведення уважного спостереження при лікуванні теофіліном пацієнтів з пептичною виразкою, серцевою аритмією, тяжкою артеріальною гіпертензією, іншими кардіоваскулярними захворюваннями, гіпертиреоїдизмом або гострими фебрильними станами.

- У пацієнтів із судомними станами в анамнезі слід уникати застосування теофіліну і вдаватися до альтернативного лікування.

- Підвищеної уваги вимагає застосування препарату у пацієнтів, які страждають безсонням, а також у чоловіків літнього віку з попереднім збільшенням передміхурової залози в анамнезі, через ризик затримки сечі.

- У разі необхідності застосування амінофіліну (теофілін-етилендіамін), пацієнтам, які вже застосовували Теотард, необхідно знову моніторувати рівні теофіліну у плазмі крові.

- Зважаючи на неможливість гарантувати біоеквівалентність між окремими препаратами, що містять теофілін з пролонгованим вивільненням, перехід від терапії препаратом Теотард таблетки з пролонгованим вивільненням до іншого препарату групи ксантинів з пролонгованим вивільненням, необхідно проводити за допомогою повторного титрування дози та після клінічної оцінки.

- Гіпокаліємія, зумовлена терапією бета-агоністами, стероїдами, діуретиками або гіпоксією, може бути потенційована ксантинами. Це стосується госпіталізованих пацієнтів з тяжкою астмою, і спричиняє необхідність контролювати сироваткові рівні калію.

- Теофілін може змінювати деякі лабораторні показники: збільшувати кількість жирних кислот та рівень катехоламінів у сечі.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Теофілін проникає через плацентарний бар’єр. Адекватні дані добре контрольованих досліджень вагітних жінок відсутні. Не рекомендується призначати лікарський засіб у період вагітності, оскільки не доведена його безпечність.

Застосування препарату у період вагітності можливе лише при наявності суворих медичних показань, ретельному розрахунку дози і при проведенні контролю за станом матері та плода, оскільки теофілін наприкінці вагітності може пригнічувати скорочення матки.

Годування груддю. Теофілін проникає у грудне молоко і може спричинити підвищену дратівливість новонародженого. Його застосування матерям, які годують груддю, допускається тільки в тому випадку, якщо передбачувана користь для матері перевищує ризик для новонародженого.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Деякі побічні реакції (наприклад запаморочення) можуть впливати на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами. Пацієнтів необхідно поінформувати, щоб вони не сідали за кермо і не працювали з небезпечними механічними засобами, поки не переконаються у тому, що вони нормально реагують на лікування.

Спосіб застосування та дози.

Препарат застосовувати внутрішньо за 30-60 хвилин до їди або через 2 години після їди, запиваючи достатньою кількістю рідини. Таблетку 300 мг можна розділити навпіл, але не можна подрібнювати, розжовувати або розчиняти у воді. У деяких випадках, для зменшення подразнювальної дії на слизову оболонку шлунка, препарат необхідно приймати під час або одразу після прийому їжі.

Режим дозування встановлюється індивідуально залежно від віку, маси тіла пацієнта та особливостей метаболізму.

Дорослі та діти віком від 12 років з масою тіла більше 45 кг.

Початкова добова доза становить 300 мг розподілена на 2 прийоми (з інтервалом 12 годин). Через 3 дні у разі відсутності серйозних побічних реакцій дозу можна збільшити до 600 мг на добу, також розподілену на 2 прийоми (по 1 таблетці по 300 мг 2 рази на добу).

Підвищення доз можливе тільки за умови гарної переносимості.

Пацієнти літнього віку із серцево-судинними захворюваннями та/або порушеннями функцій печінки і нирок.

Рекомендована добова доза препарату становить 8 мг/кг маси тіла.

Максимальний терапевтичний ефект починає проявлятися на 3-4-й день після початку лікування.

Подальше підвищення доз рекомендується проводити на підставі визначення концентрації теофіліну в сироватці крові.

Дозування підбирати індивідуально, але зазвичай таблетки приймають 2 рази на добу. У пацієнтів з найбільш тяжким клінічним проявом симптомів слушним є застосування більш високих ранкових чи вечірніх доз.

Для пацієнтів у яких симптоми утримуються в нічний час або в день, незалежно від проведення іншої терапії або якщо вони не отримували теофілін, їх терапія може бути доповнена у вигляді рекомендованої одноразової ранішньої або вечірньої добової дози теофіліну.

При призначенні високих доз у ході лікування контролюють концентрації теофіліну у плазмі (терапевтична концентрація знаходиться у межах 10-15 мкг/мл).

Загальна доза не повинна перевищувати 24 мг/кг маси тіла для дітей і 13 мг/кг для дорослих. Незважаючи на це, рівень теофіліну у плазмі, визначений через 4-8 годин після застосування і не менше, ніж через три дні після кожної зміни дози, дає більш точну оцінку необхідності конкретної дози через наявність значних індивідуальних відмінностей у ступені виведення у окремих пацієнтів.

Наступна таблиця може бути використана як настанова щодо правильного дозування.

Діти.

Препарат не застосовувати для лікування дітей віком до 12 років.

Передозування.

Тяжка інтоксикація може бути спричинена застосуванням дози понад 3 г у дорослих (40 мг/кг у дітей). Летальна доза може становити щонайменше 4,5 г у дорослих (60 мг/кг у дітей), але як правило, вона вища.

Симптоми: тяжкі симптоми можуть розвинутися через 12 годин після передозування лікарських форм з пролонгованим вивільненням.

Симптоми з боку травної системи: нудота, блювання (часто тяжке), діарея, епігастральний біль і гематемезіс. Якщо болі в животі продовжуються, це може бути панкреатит.

Неврологічні симптоми: занепокоєння, тремор, м’язова гіпертонія, посилені рефлекси кінцівок і судоми, марення. Кома може розвинутися у дуже тяжких випадках.

Симптоми з боку серцево-судинної системи: синусова тахікардія є звичайною реакцією, ектопічний ритм, надшлуночкова і шлуночкова тахікардія, різке зниження артеріального тиску, артеріальна гіпотензія.

Симптоми порушення метаболізму: гіпокаліємія (через перехід калію з плазми в клітини), яка може розвинутися швидко і у тяжкій формі. Можуть спостерігатися гіперглікемія, гіпомагнезіємія, метаболітний ацидоз і рабдоміоліз.

Лікування: активоване вугілля або промивання шлунка є придатними при значному передозуванні протягом 1-2 годин після застосування. Багаторазові дози активованого вугілля, введеного перорально, можуть сприяти виведенню теофіліну. Терміново та багаторазово вимірюється концентрація калію у плазмі крові, коригується гіпокаліємія. У разі застосування великих кількостей калію може розвинутися гіперкаліємія під час відновлення. Якщо рівень калію у плазмі низький, слід якомога швидше виміряти концентрацію магнію у плазмі крові.

При лікуванні шлуночкових аритмій слід уникати застосування таких антиаритмічних препаратів, що мають протисудомну дію, як лідокаїн, через ризик загострення судом.

При тяжких отруєннях концентрації теофіліну у плазмі вимірюються регулярно, до нормалізації показників. Для усунення блювання слід застосовувати антиеметики, такі як метоклопрамід або ондансетрон.

При тахікардії з адекватним серцевим дебітом – краще не застосовувати лікування. Бета-блокатори можна призначати в крайньому випадку, але не у випадку, якщо пацієнт хворіє на астму. Ізольовані судоми можна контролювати внутрішньовенним введенням діазепаму. Необхідно виключити наявність гіпокаліємії.

Побічні реакції.

Побічні реакції зазвичай спостерігаються при плазмових концентраціях теофіліну > 20 мкг/мл. У більшості випадків вони зникають при застосуванні більш низьких доз.

На підставі багаторічного застосування теофіліну описані наступні побічні дії, що представлені за системно-органними класами:

З боку імунної системи: гіперчутливість, анафілактичні та анафілактоїдні реакції.

З боку метаболізму і харчування: гіперурикемія, гіпокаліємія та/або гіперкальціємія, гіперглікемія, метаболічний ацидоз, рабдоміоліз.

Психічні порушення: збудження, безсоння, особливо у дітей; занепокоєння, марення.

З боку нервової системи: головний біль, тремор, сплутаність свідомості, судоми, дратівливість, запаморочення, порушення сну.

З боку шлунково-кишкового тракту: біль у животі, подразнення шлунка, гастроезофагеальний рефлюкс, нудота, блювання, анорексія, випадкова діарея, стимуляція секреції кислоти шлункового соку.

З боку серця: пальпітація, аритмія, тахікардія.

З боку судин: зниження артеріального тиску.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: підвищений діурез, особливо у дітей, затримка сечі у чоловіків літнього віку.

З боку шкіри та підшкірної тканини: свербіж, висипання, кропив’янка, ексфоліативний дерматит.

Загальні розлади: підвищення температури тіла, відчуття жару, слабкість.

Побічні реакції, що спостерігалися, у більшості випадків залежать від дози і їх можна уникнути за допомогою точного розрахунку та індивідуалізації дозування.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Зберігати в оригінальній упаковці (в сухому, захищеному від світла місці) при температурі не вище 25 °С.

Упаковка.

По 10 таблеток пролонгованої дії у блістері з ПВХ плівки і алюмінієвої фольги. По 5 блістерів у картонній пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробники.

АТ «Софарма».

АТ «ВІТАМІНИ».

Місцезнаходження виробників та адреси місця провадження їх діяльності.

АТ «Софарма».

вул. Ілієнське шосе, 16, Софія, 1220, Болгарія.

АТ «ВІТАМІНИ».

Україна, 20300, Черкаська обл., м. Умань, вул. Успенська, 31.