ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ТЕРИЗИДОН
(TERIZIDONE)
Склад:
діюча речовина: теризидон;
1 капсула містить теризидону 250 мг;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, коповідон, тальк, магнію стеарат;
склад капсули: желатин, титану діоксид (Е 171), хіноліновий жовтий (Е 104), жовтий захід FCF (Е 110), понсо 4R (Е 124), патентований синій V (Е 131).
Лікарська форма. Капсули тверді.
Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули зеленого кольору циліндричної форми. Капсули заповнені гранульованим порошком від білого до жовтувато-білого кольору.
Фармакотерапевтична група.
Протимікробні засоби для системного застосування. Засоби, що діють на мікобактерії. Протитуберкульозні засоби. Інші протитуберкульозні препарати. Теризидон.
Код АТХ J04А К03.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Теризидон являє собою основу Шиффа, що складається з двох молекул D-циклосерину і однієї молекули терефталевого альдегіду. Теризидон гідролізується in vivo до D-циклосерину.
Механізм дії циклосерину оснований на порушенні синтезу клітинної стінки бактерій шляхом інгібування аланіну-рацемази і D-аланіл-D-аланін-синтетази. Це конкурентне гальмування.
Теризидон – це бактеріостатичний хіміотерапевтичний засіб для орального застосування. Теризидон ефективний проти мікобактерій туберкульозу. Хоча декілька досліджень in vitro дозволяють припустити чутливість інших видів бактерій до теризидону, але недостатньо даних і досвіду щодо ефективності препарату в лікуванні цих інфекцій. Тому застосування теризидону повинно бути обмежено лікуванням легеневого та позалегеневого туберкульозу, викликаного Mycobacterium tuberculosis.
Механізм резистентності
Виходячи зі структурної подібності (теризидон є проліками діючої речовини циклосерин), можна припустити, що механізм резистентності, описаний для циклосерину, застосовний і для теризидону.
Що стосується стійкості проти D-циклосерину, описана знижена клітинна проникність та мутації у генах, що кодують D-аланін-рацемазу та D-аланіл-D-аланін-синтетазу. Існує повна паралельна резистентність до циклосерину. Не існує перехресної резистентності з циклосерином або з іншими протитуберкульозними препаратами.
Поширеність отриманої стійкості до окремих видів може змінюватись локально і з часом. Тому необхідна місцева інформація про резистентну ситуацію, зокрема для адекватного лікування тяжких інфекцій.
При виборі комбінованих препаратів для лікування туберкульозу залежно від результату тесту на чутливість. Теризидон слід застосовувати лише в тому випадку, якщо була визначена чутливість збудника. Те саме стосується комбінованих препаратів, які застосовуються у кожному конкретному випадку. Якщо емпіричний початок терапії із застосуванням теризидону абсолютно необхідний, то потрібно паралельно на початку лікування проводити тест на чутливість. Якщо неможливо провести тест на чутливість (наприклад, відсутність виділення збудника) і якщо ефективність теризидону викликає сумніви через ситуацію з локальною резистентністю, слід звернутися за консультацією до лікаря.
Чутливі до теризидону штами:
Аеробні грампозитивні мікроорганізми
Mycobacterium tuberculosis.
Резистентні види:
Mycobacterium bovis ssp., Bacillus Calmette-Guèrin (BCG)*
*Тест на стійкість до циклосерину.
У дослідженні in vitro ізолятів Mycobacterium tuberculosis, отриманих від пацієнтів з Німеччини з різними типами резистентності (3 штами з монорезистентністю до ізоніазиду, 1 штам з монорезистентністю до рифампіцину, 31 штам зі стійкістю до ізоніазиду і рифампіцину [мультирезистентність, з них 2 з пекінським генотипом і 5 генотипів з Латинської Америки]); всі штами, протестовані проти теризидону, виявилися чутливими. Мінімальна інгібуюча концентрація на середовищі Левенштейна-Йенсена склала 20 мкг/мл.
Дослідження 261 ізоляту в 2002 році показало, що рівень стійкості до циклосерину склав 0,8 %.
Дослідження 212 штамів Mycobacterium tuberculosis із мультирезистентністю з Німеччини (2003 р. – травень 2005 р.) показало, що рівень стійкості до циклосерину складає 2,4 %.
В іншому дослідженні 184 штами з мультирезистентністю, які були виділені у Німеччині в період з 2004 по 2006 рік, були протестовані на предмет їх стійкості. З цих ізолятів 9 (=5 %) виявили стійкість до циклосерину.
Фармакокінетика.
Теризидон є проліками, гідролізується до циклосерину після прийому внутрішньо.
Абсорбція
Після перорального застосування теризидон швидко і повністю абсорбується зі шлунково-кишкового тракту. У здорових досліджуваних максимальний рівень сироватки 1,78–6,44 мкг циклосерину/мл був досягнутий протягом 0,5-5 годин (середній 1,5 години) після одноразового перорального прийому 250 мг теризидону. Після повторного введення 250 мг теризидону 3 рази на добу максимальна концентрація циклосерину коливалася між 12,7 та 6,2 мкг циклосерину/мл (середня концентрація сироватки 9 мкг циклосерину/мл) протягом однієї доби.
Ймовірно, що теризидон гідролізується у шлунково-кишковому тракті, а також і в організмі, вивільняючи D-циклосерин та терефталальдегід. На фармакокінетику циклосерину мінімально впливають апельсиновий сік і антациди, тоді як дуже жирна їжа затримує адсорбцію. Можна очікувати, що це стосується і теризидону.
Розподіл
Теризидон (пролік) гідролізується до D-циклосерину. Об’єм розподілу циклосерину після одноразового введення 500 мг теризидону був на рівні 112,6 л. Циклосерин широко розподіляється у тканинах і рідинах, включаючи спинномозкову рідину та грудне молоко. Циклосерин проходить через плаценту, завдяки чому концентрація його у крові плода досягає концентрації у крові матері. Концентрація циклосерину в грудному молоці становить 6–19 мкг/мл. Співвідношення концентрацій між грудним молоком та плазмою крові становить 0,67–0,75. Циклосерин не зв’язується з білками сироватки.
Біотрансформація
Ніяких конкретних досліджень щодо метаболізму теризидону не проводилось. Ймовірно, що теризидон вже гідролізується у шлунково-кишковому тракті, а також в усьому організмі, вивільняючи D-циклосерин та терефталальдегід. Доведено, що терефталальдегід не є антибактеріально ефективним in vivo. Приблизно 35 % циклосерину перетворюється на ще не визначені метаболіти.
Виведення
Елімінація теризидону – це процес першого порядку. У здорових добровольців циклосерин був виведений після повторного введення 250 мг теризидону 3 рази на добу із періодом напіввиведення 16 годин. Приблизно 30 % добової дози теризидону виводилося у формі циклосерину зі сечею. Нирковий кліренс становив приблизно 20 мл/хв. Відомо, що циклосерин в основному виводиться нирками шляхом клубочкової фільтрації. Невеликі кількості циклосерину виводяться з калом.
Фармакокінетика для спеціальних груп пацієнтів
Пацієнти літнього віку
Екскреція теризидону відбувається повільніше, ніж у молодих пацієнтів.
Пацієнти з обмеженою функцією нирок
Період напіввиведення теризидону подовжений.
Діаліз
Теризидон або циклосерин можна гемодіалізувати і перитонеально діалізувати. Недостатньо досліджень, які свідчать про те, що теризидон залишається клінічно ефективним у разі безперервних форм діалізу (безперервний перитонеальний діаліз; безперервний амбулаторний перитонеальний діаліз (БАПД)).
Клінічні характеристики.
Показання.
Теризидон призначається дорослим у складі комбінованої протитуберкульозної терапії для лікування туберкульозу, викликаного Mycobacterium tuberculosis.
Теризидон може застосовуватися тільки при резистентності мікобактерій туберкульозу до основних протитуберкульозних засобів і неефективності іншої протитуберкульозної терапії.
При застосуванні теризидону необхідно дотримуватися офіційних рекомендацій щодо належного застосування антибактеріальних засобів.
Протипоказання.
- Психічні розлади (депресія, виражені стани збудження, психоз).
- Підвищена чутливість до теризидону та/або до циклосерину або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
- Тяжка ниркова недостатність (креатинін у сироватці крові понад 2 мг/л).
- Виражений церебральний склероз (тяжка кальцифікація з порушенням кровообігу мозку).
- Епілепсія.
- Алкоголізм.
- Інфекції Mycobacterium bovis BCG.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Етіонамід. Одночасне застосування етіонаміду потенціює нейротоксичні ефекти теризидону. Необхідно проводити моніторинг побічних ефектів на центральну нервову систему.
Протіонамід. Одночасне застосування протіонаміду підвищує ризик побічних ефектів теризидону на центральну нервову систему. Необхідно проводити моніторинг побічних ефектів на центральну нервову систему.
Антикоагулянти. Кумарин підвищує ефективність пероральних антикоагулянтів, тому необхідно контролювати побічні ефекти та ефективність антикоагулянтів; за необхідності коригують дозу антикоагулянтів.
Міорелаксанти. Необхідно контролювати побічні ефекти сукциніхоліну; необов’язково коригувати дози суксаметонію.
Вітамін В6 зменшує токсичний вплив на центральну нервову систему.
Ізоніазид. Хворі, які приймають теризидон та ізоніазид, повинні знаходитись під наглядом лікаря, оскільки при цій комбінації можливе посилення токсичного ефекту на центральну нервову систему (запаморочення, сонливість, підвищена можливість судом) і може знадобитися корекція дози.
Протиепілептичні засоби. При одночасному застосуванні з фенітоїном можливе підвищення рівня фенітоїну в крові; за необхідності коригують дозу фенітоїну.
Алкоголь. Через затримку виведення теризидону/циклосерину одночасне вживання алкоголю може збільшити ризик порушень центральної нервової системи, тому під час терапії теризидоном слід відмовитися від вживання алкоголю.
Кофеїн. Є інформація про те, що одночасне застосування теризидону та кофеїну може збільшити ризик побічних ефектів на нервову систему. Через відсутність доказів слід з обережністю одночасно застосовувати кофеїн та теризидон. Також слід уникати вживання дуже високого вмісту кофеїну у вигляді певних напоїв або стимуляторів.
Особливості застосування.
Пацієнтів слід контролювати протягом стадій стаціонарної та амбулаторної терапії через можливість виникнення психологічних побічних ефектів та побічних ефектів нервової системи.
Лікування теризидоном необхідно припинити або зменшити дозування у разі виникнення алергічних реакцій або симптомів ураження нервової системи. Може спостерігатися отруєння, якщо рівень препарату в крові вище 30 мг/л, що є результатом передозування або порушення кліренсу препарату. Терапевтичний індекс цього лікарського засобу низький.
Під час застосування препарату потрібно контролювати гематологічні показники, видільну функцію нирок, рівень препарату в крові та функцію печінки, неврологічний статус. У випадку виникнення безсоння рекомендовано використовувати невеликі дози транквілізаторів.
Перед початком лікування слід виділити культуру мікроорганізмів та визначити чутливість штаму до теризидону. У разі туберкульозної інфекції слід визначити чутливість штаму до інших протитуберкульозних засобів.
Під час лікування пацієнтів з порушеною функцією нирок, які приймають добову дозу препарату більше 500 мг і у яких спостерігаються симптоми передозування, рівень теризидону в крові потрібно контролювати щонайменше 1 раз на тиждень. Дозу коригувати таким чином, щоб підтримуючий рівень препарату в крові був нижче 30 мг/л.
Протисудомні та седативні препарати можуть бути ефективними для профілактики симптомів ураження центральної нервової системи, наприклад судом, збудження, тремору.
Хворі, які приймають більше 500 мг теризидону на добу, повинні перебувати під наглядом лікаря через ризик виникнення симптомів передозування.
Для профілактики побічних нейротоксичних ефектів необхідно призначати психотропні препарати бензодіазепінового ряду: діазепам (5 мг) або феназепам (1 мг) на ніч, ноотропні препарати: пірацетам (по 800 мг двічі на добу), піридоксин (50 мг піридоксину/250 мг теризидону), глютамінову кислоту
У деяких випадках застосування теризидону та інших протитуберкульозних препаратів призводить до розвитку недостатності вітаміну В12 або фолієвої кислоти в організмі, мегалобластної та сидеробластної анемії. У разі виникнення анемії під час прийому протитуберкульозних засобів лікар повинен оглянути хворого і призначити відповідне лікування.
У випадку проведення амбулаторного лікування та виникнення у пацієнтів депресії чи зміни поведінки родичі повинні негайно повідомити лікаря.
Пацієнти, які мають рідкісну спадкову форму непереносимості фруктози, синдром мальабсорбції глюкози та галактози, а також недостатність ферментів сахарази або ізомальтази, не повинні приймати цей препарат.
До складу капсули входять барвники жовтий захід FCF (Е 110) та понсо 4R (Е 124), що можуть спричиняти алергічні реакції.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Невідомо, чи проникає теризидон через плаценту. Однак у зв’язку з тим, що теризидон гідролізується до циклосерину, можна очікувати, що після прийому препарату відповідні кількості циклосерину проходять через плаценту і потрапляють в ембріональний кровообіг.
Дотепер досвіду застосування циклосерину та теризидону у вагітних майже немає. Дослідження на тваринах не вказували на прямий чи непрямий шкідливий вплив на репродуктивну токсичність. Під час вагітності не рекомендується прийом теризидону через побічні ефекти на центральну нервову систему. Теризидон можна призначати вагітним під наглядом лікаря тільки у разі, якщо очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.
Лактація
Невідомо, чи екскретується теризидон у грудне молоко. Однак у зв’язку з тим, що теризидон гідролізується до циклосерину, можна очікувати, що після прийому препарату відповідні кількості циклосерину потрапляють у материнське молоко.
Неможливо виключити ризик сенсибілізації, діареї та дріжджоподібних грибків на слизових оболонках у дітей, яких годують груддю.
Необхідно прийняти рішення щодо переривання годування груддю чи припинення лікування теризидоном. Слід враховувати як переваги грудного вигодовування дитини, так і переваги терапії для матері.
Фертильність
Немає даних про вплив теризидону на фертильність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Препарат може спричиняти розвиток побічних реакцій з боку центральної нервової системи, тому при застосуванні препарату слід утримуватись від керування автотранспортом або роботи зі складними механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Капсули приймати під час їди, ковтаючи цілими та запиваючи значною кількістю рідини, через рівні проміжки часу (кожні 6 або 8 годин). Доза для дорослих становить 250 мг (1 капсула) 3–4 рази на добу. Дозу можна збільшувати поступово.
Максимальна добова доза не повинна перевищувати 1000 мг (4 капсули).
Тривалість застосування теризидону в комбінованій терапії з іншими антимікобактеріальними засобами залежить від клінічного перебігу, зокрема від часу та тяжкості захворювання, а також схеми терапії, яка застосовується на основі тесту на резистентність. Тривалість лікування зазвичай становить 18–24 місяці після конверсії.
Дозування для пацієнтів із нирковою недостатністю
Пацієнтам із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 30 мг/л) приймати по 250 мг (1 капсула) 1 раз на добу або по 500 мг (2 капсули) 3 рази на тиждень, наприклад у понеділок, середу та п’ятницю.
Дозування для пацієнтів літнього віку.
Хворим віком від 60 років з масою тіла менше
Діти.
Безпека та ефективність застосування теризидону для дітей невідомі, тому не рекомендується призначати препарат дітям.
Передозування.
Симптоми. Може спостерігатися гостре отруєння, якщо дорослий хворий прийняв більше
Зазвичай токсичні ефекти проявляються з боку центральної нервової системи: головний біль, запаморочення, сплутаність свідомості, збудливість, парестезії, дизартрії, психози, парез, тремор, судоми та кома. У разі прийому високих доз можливе посилення проявів інших побічних реакцій. Етанол підвищує ризик виникнення епілептичних нападів.
Лікування. У разі передозування крім припинення прийому препарату можуть знадобитися заходи, що інгібують абсорбцію та прискорюють елімінацію. Рекомендується проводити симптоматичне та підтримуюче лікування, активоване вугілля ефективніше для зменшення всмоктування препарату, ніж промивання шлунка. У випадку розвитку нейротоксичних ефектів потрібно застосовувати 200-300 мг піридоксину на добу. Під час гемодіалізу теризидон виводиться з крові, але не виключений розвиток токсичного ефекту, що може становити загрозу для життя.
Побічні реакції.
Побічні реакції, інформацію про які наведено нижче, класифіковані за органами і системами та за частотою їх виникнення: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 та <1/10), нечасто (≥1/1000 та <1/100), рідко (≥1/10000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10000).
З боку нервової системи: часто: головний біль, запаморочення, збудливість, тремор, безсоння та відчуття сп’яніння; рідко: епілептичні напади та психічні реакції депресивного та маніакального типу, приступи тривоги.
З боку шлунково-кишкового тракту: рідко: нудота, біль у животі, метеоризм, розлади шлунка, діарея, запор.
У зв’язку з тим, що теризидон гідролізується до циклосерину, можна також очікувати побічні реакції, що виникають при застосуванні циклосерину.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів: порушення функції печінки, підвищення рівня амінотрансфераз печінки, особливо у пацієнтів із захворюваннями печінки.
З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, включаючи мегалобластну та сидеробластну анемію.
З боку серця: застійна серцева недостатність.
З боку імунної системи: синдром Стівенса-Джонсона, висипання, реакції гіперчутливості.
З боку нервової системи: кома, тремор, дизартрія, гіперрефлексія, порушення зору, збудливість, нервозність, парез, епілептоїдні напади та відсутність епілептиформ, а також енцефалопатія.
Психічні порушення: параноя, кататонія, сплутаність свідомості та дезорієнтація при втраті пам’яті, психози (можливо зі суїцидальністю), зміни настрою, зміни поведінки, манія, депресія, підвищена дратівливість, агресивність.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після призначення препарату є важливими. Вони дозволяють проводити безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Працівники системи охорони здоров’я повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 оС. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 10 капсул у блістері; по 1 блістеру в пачці з картону.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
ПрАТ «Технолог».
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.
Україна, 20300, Черкаська обл., місто Умань, вулиця Стара прорізна, будинок 8.