ТЕЦЕНТРИК®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

Тецентрик^®

(Tecentriq^®)

Склад:

діюча речовина: atezolizumab;

1 флакон (20 мл концентрату для розчину для інфузій) містить 1200 мг атезолізумабу;

допоміжні речовини: L-гістидин, кислота оцтова льодяна, сахароза, полісорбат 20, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: препарат являє собою рідину від безбарвного до злегка жовтого кольору.

 

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла та кон’югати антитіла з лікарським засобом. Інгібітори PD-1/PDL-1 (білку 1/ліганду 1 програмованої смерті клітин).

Код АТХ L01F F05.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Meханізм дії

Aтезолізумаб є моноклональним антитілом, що блокує ліганд 1 програмованої смерті клітин (PD-L1). Aтезолізумаб є Fc-сконструйованим гуманізованим неглікозильованим IgG1 каппа-імуноглобуліном, який має розраховану молекулярну масу 145 кДа.

PD-L1 може експресуватися на пухлинних клітинах і/чи пухлиноінфільтруючих імунних клітинах і може сприяти інгібуванню протипухлинної імунної відповіді у мікросередовищі пухлини.

Зв’язування PD-L1 з PD-1 і B7.1 рецепторами, які виявлені на T-клітинах і антигенпрезентуючих клітинах, призводить до пригнічення цитотоксичної T-клітинної активності, T-клітинної проліферації і вироблення цитокінів.

Aтезолізумаб зв’язується з PD-L1 і блокує його взаємодію з рецепторами PD-1 і B7.1, наслідком чого є усунення опосередкованого PD-L1/PD-1 пригнічення імунної відповіді, включаючи активацію протипухлинної імунної відповіді без індукування антитілозалежної клітинної цитотоксичності. У пухлинних моделях ізогенних тварин блокування активності PD-L1 призводило до зменшення пухлинного росту.

Зв'язок експозиція – відповідь і динаміка фармакодинамічної відповіді для безпеки та ефективності атезолізумабу не були повністю охарактеризовані.

Клінічна ефективність

В усіх зазначених нижче дослідженнях зразки пухлини оцінювалися із застосуванням тесту VENTANA PD-L1 (SP142) в центральній лабораторії.

Aд’ювантне лікування НДКРЛ II–IIIA стадії із PD-L1 експресією ≥ 1 %

Ефективність препарату Тецентрик^® вивчалася в багатоцентровому рандомізованому відкритому дослідженні IMpower010 як ад’ювантного лікування пацієнтів із НДКРЛ, яким була виконана повна резекція пухлини і які були придатні до отримання ад’ювантної хіміотерапії на основі цисплатину.

Під час проміжного аналізу виживаності без захворювання дослідження продемонструвало статистично значиме покращення виживаності без захворювання в популяції пацієнтів на II – IIIA стадії із PD-L1 ≥ 1 % пухлинних клітин.

Taблиця 1

Результати ефективності, отримані в дослідженні IMpower010 у пацієнтів із НДКРЛ II–IIIA стадії із PD-L1 eкспресією ≥ 1 % пухлинних клітин

Показник	Група А: Tецентрик® n = 248	Група В: найкраще підтримуюче лікування n = 228
Виживаність без захворювання
Кількість подій (%)	88 (35)	105 (46)
Медіана, місяці	NR	35,3
(95 % ДІ)	(36,1, NE)	(29,0, NE)
Відношення ризику1 (95 % ДІ)	0,66 (0,50, 0,88)
Значення р	0,004

ДI – довірчий інтервал; NR – не досягнуто; NE – не підлягає оцінці.

¹ Стратифіковано за стадією, статтю та гістологією.

 

Meтастатичний НДКРЛ, раніше не лікований хіміотерапевтичними препаратами, з високим рівнем експресії PD-L1

Ефективність препарату Тецентрик^® вивчалася в багатоцентровому міжнародному рандомізованому відкритому дослідженні IMpower110.

Таблиця 2

Результати ефективності, отримані в дослідженні IMpower110 у пацієнтів із НДКРЛ з високою експресією PD-L1 (≥ 50 % пухлинних клітин або ≥ 10 % ІК) та без геномних пухлинних аберацій EGFR або АLK

¹ На основі проміжного аналізу загальної виживаності. Середній період спостереження виживаності пацієнтів становив 15,7 місяця.

² Стратифіковано за статтю та показником загального стану за шкалою ECOG.

³ На основі стратифікованого логрангового критерію порівняно з групою A.

⁴ Порівняно з присвоєним альфа 0,0413 для цього проміжного аналізу.

ДI – довірчий інтервал; NE – не підлягає оцінці.

 

Дрібноклітинний рак легень (ДКРЛ)

Ефективність препарату Тецентрик^® з карбоплатином та етопозидом вивчалася в дослідженні IMpower133.

Таблиця 3

Результати ефективності, отримані в дослідженні IMpower133

¹ Як визначено за оцінкою дослідника.

² За критеріями RECIST v1.1 (Критерії оцінки відповіді при солідних пухлинах v1.1).

³ Стратифіковано за статтю та загальним статусом ECOG.

⁴ На основі стратифікованого логрангового критерію.

⁵ Порівняно з попередньо присвоєним α = 0,0193 для цього проміжного аналізу на основі 78 % інформації із застосуванням граничних критеріїв О’Брайєна – Флемінга.

⁶ Порівняно з присвоєним α = 0,05 для цього аналізу.

⁷ Підтверджена відповідь.

ДI – довірчий інтервал.

 

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК)

Ефективність препарату Тецентрик^® у комбінації з бевацизумабом вивчалася в багатоцентровому міжнародному відкритому рандомізованому дослідженні IMbrave150 за участю пацієнтів з місцево поширеною неоперабельною та/або метастатичною ГЦК, які не отримували попереднього системного лікування.

Таблиця 4

Результати ефективності, отримані в дослідженні IMbrave150

¹ Стратифікація за географічним регіоном (Азія, за винятком Японії, проти інших країн світу), макросудинною інвазією та/або позапечінковим поширенням (наявність проти відсутності) та початковим рівнем альфа-фетопротеїну (< 400 проти ≥ 400 нг/мл).

² На основі стратифікованого двобічного логрангового критерію, у порівнянні з рівнем значимості 0,004 (двобічний) на основі 161/312 = 52 % інформації, що використовується методом OBF.

³ На основі незалежного рентгенологічного аналізу.  

⁴ На основі двобічного критерію Кохрана – Мантеля – Хенселя.

⁵ Підтверджені відповіді.

+ Цензурований показник.

ДI – довірчий інтервал; mRECIST для ГЦК – модифіковані критерії RECIST для оцінки ГЦК; NE – не підлягає оцінці; RECIST 1.1 – критерії оцінки відповіді при солідних пухлинах, версія 1.1.

 

Фармакокінетика.

У пацієнтів експозиція атезолізумабу збільшувалася пропорційно дозі в діапазоні доз від           1 мг/кг до 20 мг/кг (від 0,07 до 1,33 рази від затверджених рекомендованих доз), включаючи дозу 1200 мг, яку вводили кожні 3 тижні. Рівноважний стан досягається через 6–9 тижнів після багатократного застосування. Коефіцієнт системного накопичення при введенні кожні 2 тижні та кожні 3 тижні був 3,3- та 1,9-кратним відповідно.

Розподіл

Об’єм розподілу у рівноважному стані становив 6,9 л.

Виведення

Кліренс (CV %) становив 0,20 л/добу (29 %) і термінальний період напіввиведення становив 27 днів. Кліренс атезолізумабу зменшувався з часом із середнім максимальним зниженням (CV %) від вихідного значення на 17 % (41 %). Однак зниження кліренсу не вважалося клінічно значимим.

Особливі групи пацієнтів

Наступні фактори не мали клінічно значущого впливу на системну експозицію атезолізумабу: вік (2–89 років), маса тіла, стать, рівень альбуміну, пухлинне навантаження, регіон або раса, порушення функції нирок легкого чи помірного ступеня (розрахована швидкість клубочкової фільтрації (eGFR) від 30 до 89 мл/хв/1,73 м²), порушення функції печінки легкого ступеня (рівень білірубіну ≤ ВМН і AСT > ВМН або рівень білірубіну від > 1 до 1,5 × ВМН і будь-який рівень AСT), помірне порушення функції печінки (рівень білірубіну > 1,5–3 × ВМН та будь-який рівень АСТ), рівень експресії PD-L1 або загальний стан (за шкалою ECOG).

Діти

У дітей віком від 2 до <17 років із рецидивуючими або прогресуючими солідними пухлинами та лімфомами, які отримували Тецентрик^® у дозі 15 мг/кг із максимальною дозою 1200 мг кожні 3 тижні, концентрація атезолізумабу в сироватці була порівнянною з такою у дорослих пацієнтів, які отримували Тецентрик^® у дозі 1200 мг кожні 3 тижні, при цьому спостерігалася тенденція до зменшення експозиції у дітей віком до 12 років і це не вважалося клінічно значимим.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Недрібноклітинний рак легень

Aд’ювантне лікування у режимі монотерапії після резекції та хіміотерапії на основі препаратів платини дорослих пацієнтів із НДКРЛ II–IIIA стадії з експресією PD-L1 ≥ 1 % пухлинних клітин.

Лікування першої лінії у режимі монотерапії дорослих пацієнтів із метастатичним недрібноклітинним раком легень (НДКРЛ) із високою експресією PD-L1 (PD-L1-забарвлені пухлинні клітини ≥ 50 % або PD-L1-забарвлені імунні клітини, що інфільтрують пухлину, покривають ≥ 10 % площі пухлини) та без геномних пухлинних аберацій EGFR або ALK.

Лікування першої лінії у комбінації з бевацизумабом, паклітакселом та карбоплатином дорослих пацієнтів з метастатичним неплоскоклітинним НДКРЛ без геномних пухлинних аберацій EGFR або ALK.

Лікування першої лінії у комбінації з паклітакселом, зв’язаним з білком, та карбоплатином дорослих пацієнтів з метастатичним неплоскоклітинним НДКРЛ без геномних пухлинних аберацій EGFR або ALK.

Лікування дорослих пацієнтів з метастатичним НДКРЛ, у яких спостерігається прогресування захворювання під час або після хіміотерапії, що включає препарати платини. У пацієнтів з EGFR- або ALK-геномними пухлинними абераціями до отримання препарату Тецентрик^® повинно спостерігатися прогресування захворювання на фоні терапії, що схвалена для НДКРЛ з такими абераціями.

Дрібноклітинний рак легень

Лікування першої лінії у комбінації з карбоплатином та етопозидом дорослих пацієнтів з дрібноклітинним раком легень на поширеній стадії (ПС-ДКРЛ).

Гепатоцелюлярна карцинома

Лікування у комбінації з бевацизумабом пацієнтів із неоперабельною або метастатичною гепатоцелюлярною карциномою, які не отримували попередньої системної терапії.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до атезолізумабу або будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Формальні дослідження фармакокінетичної взаємодії атезолізумабу з іншими лікарськими засобами не проводились. Оскільки атезолізумаб виводиться з кров’яного русла внаслідок катаболізму, не очікуються метаболічні взаємодії атезолізумабу з іншими лікарськими засобами.

 

Особливості застосування.

Відстежування

Для покращення відстежування біологічних лікарських засобів торговельна назва та номер серії введеного препарату повинні бути чітко задокументовані.

 

 

Тяжкі та летальні імуноопосередковані побічні реакції

Тецентрик^® є моноклональним антитілом, що належить до класу лікарських засобів, які зв’язуються з рецептором 1 програмованої смерті (PD-1) або лігандом 1 програмованої смерті (PD-L1), блокуючи опосередкований PD-1/PD-L1 шлях передачі сигналу, таким чином усуваючи пригнічення імунної відповіді, потенційно порушуючи периферичну толерантність та індукуючи імуноопосередковані побічні реакції. Важливі імуноопосередковані побічні реакції, зазначені у розділі «Особливості застосування», можуть не включати всі можливі тяжкі та летальні імуноопосередковані реакції.

Імуноопосередковані побічні реакції, які можуть бути тяжкими або призвести до летального наслідку, можуть виникати в будь-якій системі органів або тканині. Імуноопосередковані побічні реакції можуть виникати в будь-який час після початку блокування PD-1/PD-L1 антитілом. Зазвичай імуноопосередковані побічні реакції виникають під час лікування            PD-1/PD-L1-блокуючими антитілами, однак також можуть з’являтися після припинення застосування PD-1/PD-L1-блокуючих антитіл.

Для безпечного застосування PD-1/PD-L1-блокуючих антитіл необхідне раннє виявлення та лікування імуноопосередкованих побічних реакцій. Необхідне ретельне спостереження за станом пацієнтів щодо виявлення симптомів та ознак, які можуть бути клінічними проявами імуноопосередкованих побічних реакцій. Необхідно визначати рівні печінкових ферментів та креатиніну, а також оцінювати функцію щитовидної залози на початку та періодично протягом лікування. При підозрі на імуноопосередковані побічні реакції необхідно ініціювати відповідне обстеження пацієнта для виключення альтернативних причин, у тому числі інфекції. Необхідно негайно розпочати медикаментозне лікування, включаючи консультацію зі спеціалістами у разі потреби.

Лікування препаратом Тецентрик^® відкладають або припиняють назавжди залежно від тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 6). Загальний підхід полягає в тому, що у разі потреби у перериванні або припиненні лікування препаратом Тецентрик^® призначають системну терапію кортикостероїдами (1–2 мг/кг/добу преднізону або еквівалента) до зменшення імуноопосередкованої побічної реакції до ступеня 1 або менше. Після досягнення такого зменшення розпочинають поступове зменшення дози кортикостероїду, яке продовжують протягом щонайменше 1 місяця. Необхідно розглянути питання про призначення інших системних імуносупресантів, якщо імуноопосередковані побічні реакції не контролюються за допомогою терапії кортикостероїдами.

Нижче наведено рекомендації з усунення токсичності при побічних реакціях, які не обов’язково вимагають призначення системних кортикостероїдів (наприклад, ендокринопатії та дерматологічні реакції).

Імуноопосередкований пневмоніт

Тецентрик^® може спричиняти імуноопосередкований пневмоніт. Частота пневмоніту вища у пацієнтів, яким проводили попередню променеву терапію на ділянку грудної клітки.

Застосування препарату Тецентрик^® як монотерапії

Імуноопосередкований пневмоніт виникав у 3 % (83/2616) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції із летальним наслідком (< 0,1 %), ступеня 4 (0,2 %), ступеня 3 (0,8 %) і ступеня 2 (1,1 %). Пневмоніт був причиною відміни препарату Тецентрик^® назавжди у 0,5 % пацієнтів і відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у 1,5 % пацієнтів.

Системне застосування кортикостероїдів було необхідним для 55 % (46/83) пацієнтів із пневмонітом. Симптоми пневмоніту зникли у 69 % із 83 пацієнтів. Із 39 пацієнтів, яким Тецентрик^® був відмінений через пневмоніт, у 25 пацієнтів лікування препаратом Тецентрик^® було відновлене після зменшення симптому, з них у 4 % спостерігався рецидив пневмоніту.

В дослідженні IMpower010 імуноопосередкований пневмоніт виникав у 3,8 % (19/495) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції із летальним наслідком (0,2 %), ступеня 4 (0,2 %) і ступеня 3 (0,6 %). Пневмоніт був причиною відміни препарату Тецентрик^® назавжди у 2,2 % пацієнтів і відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у 0,8 % пацієнтів.

Системне застосування кортикостероїдів було необхідним для 63 % (12/19) пацієнтів із пневмонітом. Симптоми пневмоніту зникли у 84 % із 19 пацієнтів.

Імуноопосередкований коліт

Тецентрик^® може спричиняти імуноопосередкований коліт, який може проявлятися діареєю, болями в животі та кровотечею в нижніх відділах шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Повідомлялось про цитомегаловірусну (ЦМВ) інфекцію/ реактивацію ЦМВ у пацієнтів з імуноопосередкованим колітом, рефрактерним до терапії кортикостероїдами. У разі коліту, рефрактерного до терапії кортикостероїдами, слід розглянути питання про повторне обстеження пацієнта щодо інфекції з метою виключення альтернативної етіології.

Застосування препарату Тецентрик^® як монотерапії

Імуноопосередкований коліт виникав у 1 % (26/2616) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції ступеня 3 (0,5 %) і ступеня 2 (0,3 %). Коліт був причиною відміни препарату Тецентрик^® назавжди у 0,2 % пацієнтів і відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у 0,5 % пацієнтів.

Системне застосування кортикостероїдів було необхідним для 50 % (13/26) пацієнтів із колітом. Симптоми коліту зникли у 73 % із 26 пацієнтів. Із 12 пацієнтів, яким Тецентрик^® був відмінений через коліт, у 8 пацієнтів лікування препаратом Тецентрик^® було відновлене після зменшення симптому, з них у 25 % спостерігався рецидив коліту.

Імуноопосередкований гепатит

Тецентрик^® може спричиняти імуноопосередкований гепатит. Імуноопосередкований гепатит виникав у 1,8 % (48/2616) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції з летальним наслідком (< 0,1 %), ступеня 4 (0,2 %), ступеня 3 (0,5 %) і ступеня 2 (0,5 %). Гепатит був причиною відміни препарату Тецентрик^® назавжди у 0,2 % пацієнтів і відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у 0,2 % пацієнтів.

Системне застосування кортикостероїдів було необхідним для 25 % (12/48) пацієнтів із гепатитом. Симптоми гепатиту зникли у 50 % із 48 пацієнтів. Із 6 пацієнтів, яким препарат Тецентрик^® був відмінений через гепатит, у 4 пацієнтів лікування препаратом Тецентрик^® було відновлене після зменшення симптомів та у жодного з них не спостерігався рецидив гепатиту.

Імуноопосередковані ендокринопатії

Недостатність надниркових залоз

Тецентрик^® може спричиняти первинну чи вторинну недостатність надниркових залоз. При недостатності надниркових залоз ступеня 2 або більш високого розпочинають симптоматичне лікування, у тому числі гормональну замісну терапію за клінічними показаннями. Лікування препаратом Тецентрик^® відкладають або припиняють назавжди залежно від тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 7).

Недостатність надниркових залоз виникала у 0,4 % (11/2616) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції ступеня 3 (< 0,1 %) і ступеня 2 (0,2 %). Недостатність надниркових залоз була причиною відміни препарату Тецентрик^® назавжди у одного пацієнта та відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у одного пацієнта.

Системне застосування кортикостероїдів було необхідним для 82 % (9/11) пацієнтів із недостатністю надниркових залоз, з яких 3 пацієнти залишились на лікуванні системними кортикостероїдами. У єдиного пацієнта, у якого було відкладено лікування препаратом Тецентрик^® через недостатність надниркових залоз, застосування препарату Тецентрик^® не було ініційоване повторно.

В дослідженні IMpower010 iмуноопосередкована недостатність надниркових залоз виникала у 1,2 % (6/495) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції ступеня 3 (0,4 %). Недостатність надниркових залоз була причиною відміни препарату Тецентрик^® назавжди у 0,6 % і відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у 0,2 % пацієнтів.

Системне застосування кортикостероїдів було необхідним для 83 % (5/6) пацієнтів із недостатністю надниркових залоз; з них 4 пацієнти продовжили системне лікування кортикостероїдами.

Гіпофізит

Тецентрик^® може спричиняти імуноопосередкований гіпофізит. Гіпофізит може проявлятися гострими симптомами, асоційованими, зокрема, з головним болем, фотофобією чи звуженням поля зору. Гіпофізит може спричиняти недостатність функції гіпофіза. За клінічними показаннями розпочинають гормональну замісну терапію. Лікування препаратом Тецентрик^® відкладають або припиняють назавжди залежно від тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 7).

Гіпофізит виникав у < 0,1 % (2/2616) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції ступеня 2 (1 пацієнт, < 0,1 %). Гіпофізит був причиною відміни препарату Тецентрик^® назавжди у одного пацієнта та жодному пацієнту не було необхідно відкладення лікування препаратом Тецентрик^®.

Системне застосування кортикостероїдів було необхідним для 50 % (1/2) пацієнтів із гіпофізитом. Гіпофізит не зник у цих 2 пацієнтів.

Порушення з боку щитовидної залози

Тецентрик^® може спричиняти імуноопосередковані порушення з боку щитовидної залози. Тиреоїдит може проявлятися з або без ендокринопатії. Гіпотиреоз може слідувати за гіпертиреозом. За клінічними показаннями розпочинають гормональну замісну терапію при гіпотиреозі або медикаментозне лікування при гіпертиреозі. Лікування препаратом Тецентрик^® відкладають або припиняють назавжди залежно від тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 7).

Тиреоїдит

Тиреоїдит виникав у 0,2 % (4/2616) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції ступеня 2 (< 0,1 %). Тиреоїдит не призводив до відміни препарату Тецентрик^® назавжди у жодного з цих пацієнтів, однак був причиною відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у одного пацієнта.

Гормональна замісна терапія була необхідною для 75 % (3/4) пацієнтів із тиреоїдитом. Системне застосування кортикостероїдів було необхідним для 25 % (1/4) пацієнтів із тиреоїдитом. Симптоми тиреоїдиту зникли у 50 % пацієнтів. У одного пацієнта, якому було відстрочено лікування препаратом Тецентрик^® через тиреоїдит, лікування препаратом Тецентрик^® було розпочато знову; у цього пацієнта не спостерігався рецидив тиреоїдиту.

В дослідженні IMpower010 тиреоїдит виникав у 1,2 % (6/495) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції ступеня 2 (0,4 %). Тиреоїдит був причиною відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у одного пацієнта.

Гормональна замісна терапія була необхідною для 67 % (4/6) пацієнтів із тиреоїдитом. Системне застосування кортикостероїдів було необхідним для 33 % (2/6) пацієнтів із тиреоїдитом. Tиреоїдит був вилікуваний у 50 % пацієнтів.

Гіпертиреоз

Застосування препарату Тецентрик^® як монотерапії

Гіпертиреоз виникав у 0,8 % (21/2616) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції ступеня 2 (0,4 %). Гіпертиреоз не призводив до відміни лікування препаратом Тецентрик^® назавжди у жодного з цих пацієнтів, однак був причиною відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у 0,1 % пацієнтів.

Антитиреоїдна терапія була необхідною для 29 % (6/21) пацієнтів із гіпертиреозом. Більшість із цих 6 пацієнтів залишились на антитиреоїдній терапії. Із 3 пацієнтів, яким Тецентрик^® був відмінений через гіпертиреоз, у одного пацієнта застосування препарату Тецентрик^® було ініційовано повторно і у цього пацієнта не спостерігався рецидив гіпертиреозу.

В дослідженні IMpower010 гіпертиреоз виникав у 6 % (32/495) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції ступеня 3 (0,4 %). Гіпертиреоз був причиною відміни препарату Тецентрик^® назавжди у 0,8 % і відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у 2,8 % пацієнтів.

Антитиреоїдна терапія була необхідною для 38 % (12/32) пацієнтів із гіпертиреозом. Більшість із цих 12 пацієнтів залишились на антитиреоїдній терапії. Із 14 пацієнтів, яким лікування препаратом Тецентрик^® було відкладене через гіпертиреоз, для 9 пацієнтів застосування препарату Тецентрик^® було ініційовано повторно.

Гіпотиреоз

Застосування препарату Тецентрик^® як монотерапії

Гіпотиреоз виникав у 4,9 % (128/2616) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції ступеня 3 (0,2 %) і ступеня 2 (3,4 %). Гіпотиреоз не призводив до відміни лікування препаратом Тецентрик^® назавжди у жодного з цих пацієнтів, однак був причиною відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у 0,6 % пацієнтів.

Гормональна замісна терапія була необхідною для 81 % (104/128) пацієнтів із гіпотиреозом. Більшість пацієнтів з гіпотиреозом залишились на замісній терапії гормонами щитовидної залози. Із 17 пацієнтів, яким Тецентрик^® був відмінений через гіпотиреоз, у 8 пацієнтів застосування препарату Тецентрик^® було ініційовано повторно після зменшення симптомів.

В дослідженні IMpower010 гіпотиреоз виникав у 17 % (86/495) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію. Гіпотиреоз призводив до відміни лікування препаратом Тецентрик^® назавжди у 1,6 % пацієнтів і був причиною відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у 1,6 % пацієнтів.

Гормональна замісна терапія була необхідною для 57 % (49/86) пацієнтів із гіпотиреозом. Більшість пацієнтів з гіпотиреозом залишились на замісній терапії гормонами щитовидної залози. Із 8 пацієнтів, яким лікування препаратом Тецентрик^® було відкладено через гіпотиреоз, для 3 пацієнтів застосування препарату Тецентрик^® було ініційовано повторно після ослаблення симптому.

Застосування препарату Тецентрик^® у комбінації з хіміотерапією на основі препаратів платини

Гіпотиреоз виникав у 11 % (277/2421) пацієнтів із НДКРЛ та ДКРЛ, які отримували Тецентрик^® у комбінації з хіміотерапією на основі препаратів платини, включаючи побічні реакції ступеня 4 (< 0,1 %), ступеня 3 (0,3 %) і ступеня 2 (5,7 %). Гіпотиреоз призвів до відміни лікування препаратом Тецентрик^® назавжди у 0,1 % пацієнтів і був причиною відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у 1,6 % пацієнтів.

Гормональна замісна терапія була необхідною для 71 % (198/277) пацієнтів із гіпотиреозом. Більшість пацієнтів із гіпотиреозом залишилась на замісній терапії гормонами щитовидної залози. Із 39 пацієнтів, яким Тецентрик^® був відмінений через гіпотиреоз, у 9 пацієнтів застосування препарату Тецентрик^® було ініційовано повторно після зменшення симптомів.

Цукровий діабет 1 типу, який може проявлятися діабетичним кетоацидозом

Необхідно спостерігати за станом пацієнтів щодо виникнення гіперглікемії або інших ознак і симптомів цукрового діабету. За клінічними показаннями розпочинають застосування інсуліну. Лікування препаратом Тецентрик^® відкладають або припиняють назавжди залежно від тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 6).

Цукровий діабет 1 типу виникав у 0,3 % (7/2616) пацієнтів, які отримували препарат Тецентрик^®, включаючи побічні реакції ступеня 3 (0,2 %) і ступеня 2 (< 0,1 %). Цукровий діабет 1 типу був причиною відміни лікування препаратом Тецентрик^® назавжди у одного пацієнта та відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у двох пацієнтів.

Лікування інсуліном було необхідним для всіх пацієнтів із підтвердженим цукровим діабетом 1 типу і терапія інсуліном була довготривалою. Із 2 пацієнтів, у яких лікування препаратом Тецентрик^® було відкладене через цукровий діабет 1 типу, у обох лікування препаратом Тецентрик^® було розпочато повторно.

Імуноопосередкований нефрит із порушенням функції нирок

Тецентрик^® може спричиняти імуноопосередкований нефрит.

Застосування препарату Тецентрик^® як монотерапії

Імуноопосередкований нефрит із порушенням функції нирок виникав у < 0,1 % (1/2616) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, і ця побічна реакція була ступеня 3 (< 0,1 %). Нефрит призвів до відміни препарату Тецентрик^® у цього пацієнта назавжди.

Цьому пацієнту була необхідна системна терапія кортикостероїдами. У цього пацієнта симптоми нефриту не зникли.

Імуноопосередковані побічні реакції з боку шкіри

Тецентрик^® може спричиняти імуноопосередковане висипання або дерматит. При лікуванні PD-1/PD-L1-блокуючими антитілами виникав ексфоліативний дерматит, включаючи синдром Стівенса – Джонсона, реакцію на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами та токсичний епідермальний некроліз. Місцевих пом’якшувальних засобів та/або місцевих кортикостероїдів може бути достатньо для лікування неексфоліативних висипань легкого чи помірного ступеня тяжкості. Лікування препаратом Тецентрик^® відкладають або припиняють назавжди залежно від тяжкості побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 7).

Імуноопосередковані побічні реакції з боку шкіри виникали у 0,6 % (15/2616) пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, включаючи побічні реакції ступеня 3 (< 0,1 %) і ступеня 2 (0,2 %). Побічні реакції з боку шкіри призвели до відміни препарату Тецентрик^® назавжди у 0,1 % пацієнтів і до відкладення лікування препаратом Тецентрик^® у 0,2 % пацієнтів.

Системне застосування кортикостероїдів було необхідним для 20 % (3/15) пацієнтів із побічними реакціями з боку шкіри. Побічні реакції з боку шкіри зникли у 87 % із цих 15 пацієнтів. У жодного з 4 пацієнтів, у яких лікування препаратом Тецентрик^® було відкладено через імуноопосередковані побічні реакції з боку шкіри, лікування препаратом Тецентрик^® повторно не розпочиналось.

Гематофагоцитарний лімфогістіоцитоз

Гематофагоцитарний лімфогістіоцитоз, включаючи летальні випадки, був зареєстрований у пацієнтів, які отримували атезолізумаб (див. розділ «Побічні реакції»). Гематофагоцитарний лімфогістіоцитоз слід розглядати у випадках, коли прояви синдрому вивільнення цитокінів є нетиповими або тривалими. Пацієнти повинні перебувати під наглядом щодо клінічних ознак і симптомів гематофагоцитарного лімфогістіоцитозу. У випадку підозри на гематофагоцитарний лімфогістіоцитоз, атезолізумаб необхідно остаточно припинити і пацієнтів направити до спеціаліста для подальшої діагностики та лікування.

Інші імуноопосередковані побічні реакції

Нижчезазначені клінічно значущі імуноопосередковані побічні реакції виникали з частотою < 1 % (якщо не зазначено інакше) у пацієнтів, які отримували Тецентрик^®, або повідомлялись при застосуванні інших PD-1/PD-L1-блокуючих антитіл. Деякі побічні реакції були тяжкими або призводили до летального наслідку.

З боку серця / судинної системи: міокардит, васкуліт, перикардит.

З боку нервової системи: менінгіт, енцефаліт, мієліт і демієлінізація, синдром міастенії/ міастенія гравіс (включаючи загострення), синдром Гієна — Барре, парез нервів, аутоімунна нейропатія.

З боку органів зору: можуть виникати увеїт, ірит та інші токсичні запальні ураження органів зору. Деякі випадки можуть супроводжуватися відшаруванням сітківки. Можливе порушення зору різного ступеня тяжкості, у тому числі сліпота. Якщо увеїт виникає у поєднанні з іншими імуноопосередкованими побічними реакціями, необхідно запідозрити синдром Фогта — Коянагі — Харада, оскільки це може потребувати системного лікування кортикостероїдами для зниження ризику необоротної втрати зору.

З боку шлунково-кишкового тракту: панкреатит, що включає збільшення рівня амілази та ліпази в сироватці крові, гастрит, дуоденіт.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: міозит/поліміозит, рабдоміоліз і пов’язані з ним наслідки, у том числі ниркова недостатність, артрит, ревматична поліміалгія.

З боку ендокринної системи: гіпопаратиреоз.

Інші (з боку крові/імунної системи): гемолітична анемія, апластична анемія, гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, синдром системної запальної реакції, гістіоцитарний некротизуючий лімфаденіт (лімфаденіт Кікучі), саркоїдоз, імунна тромбоцитопенічна пурпура, відторгнення трансплантата солідного органа, відторгнення інших трансплантатів (у тому числі трансплантат рогівки).

Iнфузійні реакції

Тецентрик^® може спричиняти тяжкі інфузійні реакції або реакції, що загрожують життю. Слід спостерігати за станом пацієнтів щодо виникнення ознак та симптомів інфузійних реакцій. Залежно від тяжкості слід призупинити, сповільнити швидкість інфузії або назавжди відмінити застосування препарату Тецентрик^® (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). При виникненні інфузійних реакцій ступеня 1 або 2 слід розглянути питання про премедикацію при застосуванні наступних доз препарату.

У клінічних дослідженнях за участю 2616 пацієнтів з різними злоякісними пухлинами, які отримували Тецентрик^® в режимі монотерапії (див. розділ «Побічні реакції»), інфузійні реакції виникали у 1,3 % пацієнтів, включаючи реакції ступеня 3 (0,2 %). Частота та тяжкість інфузійних реакцій були подібними при застосуванні в рекомендованому діапазоні доз (від 840 мг кожні 2 тижні до 1680 мг кожні 4 тижні) препарату Тецентрик^® як монотерапії у пацієнтів з різними злоякісними новоутвореннями, у комбінації з іншими протипухлинними препаратами у пацієнтів з НДКРЛ і ДКРЛ.

Ускладнення алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин після інгібування PD-1/PD-L1

Серйозні, зокрема летальні, ускладнення можуть виникати у пацієнтів, які отримували алогенну трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) до або після лікування PD-1/PD-L1-блокуючим антитілом. Пов’язані з трансплантацією ускладнення включають надгостру реакцію «трансплантат проти хазяїна» (ТПХ), гостру реакцію ТПХ, хронічну реакцію ТПХ, венооклюзивну хворобу печінки після кондиціювання зниженої інтенсивності та фебрильного синдрому, що потребує застосування кортикостероїдів (без ідентифікованої інфекційної причини). Ці ускладнення можуть виникати, незважаючи на інтервенційну терапію між блокадою PD-1/PD-L1 та алогенною ТГСК.

Слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів щодо виявлення ознак ускладнень, пов’язаних із трансплантацією, та негайно призначити відповідне лікування. Слід зважити користь та ризики лікування PD-1/PD-L1-блокуючими антитілами до чи після алогенної ТГСК.

Ембріофетальна токсичність

З огляду на механізм дії препарат Тецентрик^® може чинити шкідливий вплив на плід при застосуванні вагітним жінкам. Дані щодо застосування препарату Тецентрик^® вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах продемонстрували, що пригнічення PD-L1/PD-1 сигнального шляху може призвести до підвищення ризику імуноопосередкованого відторгнення плода, який розвивається, та до його загибелі.

До початку лікування препаратом Тецентрик^® слід перевірити статус жінок репродуктивного віку щодо вагітності. Жінок репродуктивного віку слід інформувати про потенційний ризик для плода. Жінкам репродуктивного віку слід порадити застосовувати ефективний метод контрацепції під час лікування препаратом Тецентрик^® та протягом принаймні 5 місяців після застосування останньої дози (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

З огляду на механізм дії препарат Тецентрик^® може спричиняти шкоду для плода при застосуванні вагітним жінкам. Немає даних щодо застосування препарату Тецентрик^® вагітним.

До початку лікування препаратом Тецентрик^® слід перевірити статус жінок репродуктивного віку щодо вагітності.

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування препаратом Тецентрик^® та протягом щонайменше 5 місяців після отримання останньої дози.

Дослідження на тваринах продемонстрували, що пригнічення шляхів передачі сигналу, опосередкованих PD-L1/PD-1, може призвести до підвищення ризику імуноопосередкованого відторгнення плода, що розвивається, та його загибелі. Жінок репродуктивного віку слід проінформувати про потенційний ризик для плода.

В загальній популяції в США розрахунковий базовий ризик основних вад розвитку і мимовільного аборту при клінічно підтверджених вагітностях становить від 2 % до 4 % і від 15 % до 20 % відповідно.

Не проводились дослідження на тваринах щодо впливу препарату Тецентрик^® на репродуктивну функцію і розвиток плода. Аналіз опублікованих даних щодо впливу на репродуктивну функцію продемонстрував, що основна функція шляхів, опосередкованих PD-L1/PD-1, полягає у збереженні вагітності шляхом підтримання імунної толерантності матері до плода. Блокування шляху передачі сигналу, опосередкованого PD-L1, як було показано на мишачій моделі вагітності, порушує толерантність до плода і в результаті призводить до підвищення частоти втрати плода; тому потенційні ризики застосування препарату Тецентрик^® під час вагітності включають підвищену частоту абортів або мертвонародження. Як повідомляється в публікаціях, не було вроджених вад розвитку, пов’язаних із блокадою шляху передачі сигналу, опосередкованого РD-L1/PD-1, у потомства цих тварин; однак імуноопосередковані порушення виникали у мишей з «вибитим» геном PD-1 і PD-L1. У результаті механізму дії фетальний вплив атезолізумабу може підвищувати ризик розвитку імуноопосередкованих розладів або порушення нормальної імунної відповіді.

Годування груддю

Немає інформації щодо наявності атезолізумабу у грудному молоці людини, а також впливу на немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, або впливу на лактацію. Хоча IgG людини екскретується у грудне молоко, ймовірність всмоктування та шкоди для немовляти є невідомою. Враховуючи ймовірність серйозних побічних реакцій у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, при застосуванні препарату Тецентрик^® слід рекомендувати жінкам не годувати груддю під час лікування та протягом щонайменше 5 місяців після отримання останньої дози.

Фертильність

З огляду на результати досліджень на тваринах препарат Tецентрик^® може порушувати фертильність у жінок репродуктивного віку під час лікування.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводились.

 

Спосіб застосування та дози.

Відбір пацієнтів для лікування недрібноклітинного раку легень

Пацієнтів із недрібноклітинним раком легень II–IIIA стадії для лікування препаратом Тецентрик^® режимі монотерапії слід обирати за результатами визначення експресії PD-L1 на пухлинних клітинах.

Пацієнтів із метастатичним НДКРЛ для лікування препаратом Тецентрик^® як препаратом першої лінії, який застосовують у режимі монотерапії, слід обирати за результатами визначення експресії PD-L1 на пухлинних клітинах чи на імунних клітинах, що інфільтрують пухлину.

Рекомендоване дозування

Рекомендована доза препарату Тецентрик^® як монотерапії для внутрішньовенного введення наведена в таблиці 5.

Taблиця 5

Рекомендації щодо дозування препарату Тецентрик^® як монотерапії

Показання	Рекомендована доза препарату Tецентрик®*	Тривалість лікування
Метастатичний НДКРЛ	1200 мг кожні 3 тижні	До прогресування захворювання чи виникнення неприйнятної токсичності
Ад’ювантне лікування НДКРЛ	1200 мг кожні 3 тижні	До одного року, якщо немає рецидиву захворювання або неприйнятної токсичності

*Внутрішньовенна інфузія протягом 60 хвилин. Якщо перша інфузія добре переноситься, усі наступні інфузії можна вводити протягом 30 хвилин.

Рекомендації щодо внутрішньовенного дозування препарату Тецентрик^® у разі застосування у комбінації з іншими лікарськими засобами наведено в таблиці 6. У разі необхідності рекомендації щодо дозування див. в інструкції для медичного застосування відповідних лікарських засобів, що застосовуються у комбінації з препаратом Тецентрик^®.

 

Taблиця 6

Рекомендації щодо дозування препарату Тецентрик^® у разі застосування в комбінації з іншими лікарськими засобами

Показання	Рекомендована доза препарату Tецентрик®*	Тривалість лікування
НДКРЛ	1200 мг кожні 3 тижні Тецентрик® слід вводити до хіміотерапії та бевацизумабу за умови застосування в той самий день.	До прогресування захворювання чи виникнення неприйнятної токсичності
ДКРЛ	·         1200 мг кожні 3 тижні Тецентрик® слід вводити до хіміотерапії за умови застосування в той самий день.
ГЦК	1200 мг кожні 3 тижні Тецентрик® слід вводити до бевацизумабу за умови застосування в той самий день. Бевацизумаб застосовується у дозі 15 мг/кг кожні 3 тижні.

*Внутрішньовенна інфузія протягом 60 хвилин. Якщо перша інфузія добре переноситься, усі наступні інфузії можна вводити протягом 30 хвилин.

 

Модифікація дози при виникненні побічних реакцій

Зменшення дози препарату Тецентрик^® не рекомендується. Загалом лікування препаратом Тецентрик^® відкладають при виникненні тяжких (3 ступеня) імуноопосередкованих побічних реакцій. Лікування препаратом Тецентрик^® відміняють назавжди при виникненні загрозливих для життя (4 ступеня) імуноопосередкованих побічних реакцій, рецидивуючих тяжких (3 ступеня) імуноопосередкованих реакцій, які потребують системного імуносупресивного лікування, або при неможливості зменшити дозу кортикостероїдів до 10 мг або менше преднізону на добу (або еквівалента) протягом 12 тижнів після початку лікування кортикостероїдами.

Рекомендації щодо модифікації дозування препарату Тецентрик^® при виникненні побічних реакцій, які потребують втручання, відмінного від описаного в загальних рекомендаціях, наведені в таблиці 7.

Taблиця 7

Рекомендації щодо модифікації дозування при виникненні побічних реакцій

^а Загальні термінологічні критерії для побічних реакцій (CTCAE), версія 4.0.

^b Лікування відновлюють у пацієнтів з повним або частковим зникненням побічної реакції (ступінь 0–1) після поступового зниження дози кортикостероїдів. Лікування припиняють назавжди у разі відсутності повного або часткового зникнення побічної реакції протягом 12 тижнів після початку лікування кортикостероїдами або при неможливості зменшити дозу кортикостероїдів до 10 мг або менше преднізону на добу (або еквівалента) протягом 12 тижнів після початку лікування кортикостероїдами.

^c Якщо початковий рівень AСT та AЛT нижче або дорівнює ВМН, відкладають або назавжди припиняють лікування препаратом Тецентрик^® на підставі рекомендацій щодо застосування при гепатиті без ураження печінки.

^d Незалежно від ступеня тяжкості

Застереження

Щоразу перед введенням огляньте лікарський засіб щодо наявності механічних включень та зміни кольору. Не використовуйте флакон, якщо розчин є каламутним, має змінений колір або містить видимі механічні включення. Флакон не струшувати.

Приготування розчину для інфузій:

• оберіть відповідну кількість флаконів залежно від призначеної дози;

• наберіть необхідний об’єм препарату Тецентрик^® з флакона(-ів) за допомогою стерильних голки та шприца;

• розведіть до фінальної концентрації 3,2–16,8 мг/мл в інфузійному пакеті із полівінілхлориду (PVC), поліетилену (PE) або поліолефіну (PO), що містить 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій;

• препарат слід розводити лише 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій;

• змішайте розведений розчин шляхом обережного перевертання; не струшуйте;

• утилізуйте використані або порожні флакони препарату Тецентрик^®.

Зберігання інфузійного розчину

Препарат не містить консервантів.

Розчин після приготування слід ввести негайно. Якщо розведений розчин препарату Тецентрик^® не введений негайно, він може зберігатися:

• при кімнатній температурі протягом не більше 6 годин з моменту його приготування; це включає зберігання при кімнатній температурі (≤ 25 °C) розчину для інфузій в інфузійних пакетах і час для введення інфузійного розчину;

або

• у холодильнику при температурі від 2 до 8 °С протягом не більше 24 годин з моменту його приготування.

Не заморожувати. Не струшувати.

Введення

При першій інфузії препарат слід вводити протягом 60 хвилин через внутрішньовенну крапельницю з чи без вбудованого фільтра. Вбудований фільтр повинен бути стерильним, апірогенним, з низьким рівнем зв’язування з білками (розмір пор 0,2–0,22 мікрона). Якщо перша інфузія добре переноситься, усі подальші інфузії можна здійснювати протягом 30 хвилин.

Не вводьте інші препарати через ту ж саму крапельницю.

Препарат Тецентрик^® не можна вводити внутрішньовенно струминно або болюсно.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Із 2616 пацієнтів із метастатичним НДКРЛ та іншими типами пухлин, які отримували препарат Тецентрик^® як монотерапію в клінічних дослідженнях, 49 % були віком від 65 років і 15 % були віком від 75 років.

Із 2421 пацієнта із НДКРЛ та ДКРЛ, які отримували лікування препаратом Тецентрик^® у комбінації з іншими протипухлинними засобами в клінічних дослідженнях, 48 % були віком від 65 років і 10 % були віком від 75 років.

Загалом не спостерігалося відмінностей щодо безпеки та ефективності між пацієнтами віком від 65 років та пацієнтами молодшого віку.

Порушення функції нирок

На основі популяційного фармакокінетичного аналізу корекція дози препарату Тецентрик^® не потрібна пацієнтам з порушенням функції нирок.

Порушення функції печінки

На основі популяційного фармакокінетичного аналізу корекція дози препарату Тецентрик^® не потрібна пацієнтам з порушенням функції печінки легкого ступеня. Немає даних щодо застосування препарату Тецентрик^® пацієнтам з помірним чи тяжким порушенням функції печінки.

 

Діти.

Солідні пухлини та лімфоми

Безпека та ефективність застосування препарату Тецентрик^® дітям не встановлені при недрібноклітинному раку легень, дрібноклітинному раку легень, гепатоцеллюлярній карциномі та меланомі.

Безпека та ефективність препарату Тецентрик^® вивчались, однак не були встановлені в неконтрольованому багатоцентровому багатокогортному дослідженні (NCT02541604) за участю 60 дітей віком від 7 місяців до < 17 років із рецидивуючими або прогресуючими солідними пухлинами та лімфомами. Нові сигнали щодо безпеки не були отримані у дітей у цьому дослідженні.

 

Передозування.

Інформації щодо передозування препаратом Тецентрик^® немає.

 

Побічні реакції.

Нижчезазначені клінічно значимі побічні реакції описано детальніше в розділі «Особливості застосування», див. «Тяжкі та летальні імуноопосередковані побічні реакції, інфузійні реакції та ускладнення алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин після інгібування PD-1/PD-L1».

Оскільки клінічні дослідження проводять в різних умовах, частоту побічних реакцій в клінічних дослідженнях препарату не можна безпосередньо порівнювати з частотою в клінічних дослідженнях іншого препарату і ця частота може не відображати таку на практиці.

Дані, описані в розділі «Особливості застосування», відображають експозицію препарату Тецентрик^® як монотерапії у 2616 пацієнтів у двох рандомізованих, активно контрольованих дослідженнях (POPLAR, OAK) та трьох відкритих, одногрупових дослідженнях (PCD4989g, BIRCH, FIR) за участю 1636 пацієнтів з метастатичним НДКРЛ і 980 пацієнтів з іншими різновидами пухлин. Тецентрик^® вводили внутрішньовенно у дозі 1200 мг кожні 3 тижні в усіх дослідженнях, за винятком PCD4989g. З 2616 пацієнтів, яким застосовували Тецентрик^® як монотерапію, 36 % отримували лікування більше 6 місяців і 20 % – більше 12 місяців. На основі даних, описаних у пацієнтів, які отримували Тецентрик^® як монотерапію, найбільш поширеними побічними реакціями (≥ 20 %) були слабкість/aстенія (48 %), зниження апетиту (25 %), нудота (24 %), кашель (22 %) та задишка (22 %). Окрім того, ці дані відображають експозицію препарату Тецентрик^® як монотерапії в ад’ювантному режимі у 495 пацієнтів із НДКРЛ на ранній стадії, включених в рандомізоване дослідження (IMpower010).

Окрім того, дані відображають експозицію препарату Тецентрик^® при застосуванні у комбінації з іншими протипухлинними препаратами у 2421 пацієнта з НДКРЛ (N = 2223) або ДКРЛ (N = 198), включених у п’ять рандомізованих, aктивно контрольованих досліджень, у тому числі IMpower150, IMpower130 та IMpower133. 53 % із 2421 пацієнта отримували Тецентрик^® протягом більше ніж 6 місяців і 29 % – отримували Тецентрик^® протягом більше 12 місяців. У 2421 пацієнта з НДКРЛ та ДКРЛ, які отримували Тецентрик^® у комбінації з іншими протипухлинними засобами, найбільш поширеними побічними реакціями (≥ 20 %) були слабкість/aстенія (49 %), нудота (38 %), aлопеція (35 %), запор (29 %), діарея (28 %) та зниження апетиту (27 %).

Також повідомлялось про гематофагоцитарний лімфогістіоцитоз з частотою – рідко.

Недрібноклітинний рак легень (НДКРЛ)

Aд’ювантне лікування НДКРЛ на ранній стадії

Дослідження IMpower010

Безпека застосування препарату Тецентрик^® оцінювалась у багатоцентровому відкритому рандомізованому дослідженні IMpower010 ад’ювантного лікування пацієнтів із НДКРЛ стадії IB (пухлини ≥ 4 cм) – IIIA, яким була виконана повна резекція пухлини та які отримали до 4 циклів ад’ювантної хіміотерапії на основі цисплатину. Пацієнти отримували Тецентрик^® по 1200 мг кожні 3 тижні (n = 495) протягом 1 року (16 циклів) до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності. Середнє число циклів становило 16 (діапазон: 1–16).

Побічні реакції з летальним наслідком виникали у 1,8 % пацієнтів, які отримували препарат Тецентрик^®, та включали поліорганну недостатність, пневмоторакс, інтерстиційну хворобу легень, аритмію, гостру серцеву недостатність, міокардит, порушення мозкового кровообігу, смерть з невідомої причини та гострий мієлолейкоз (кожна була у 1 пацієнта).

Серйозні побічні реакції виникали у 18 % пацієнтів, які отримували Тецентрик^®. Найбільш частими серйозними побічними реакціями (> 1 %) були пневмонія (1,8 %), пневмоніт (1,6 %) та підвищення температури тіла (1,2 %).

Препарат Тецентрик^® був відмінений через побічні реакції 18 % пацієнтів; найбільш поширеними побічними реакціями (≥ 1 %), які призвели до передчасної відміни препарату Тецентрик^®, були пневмоніт (2,2 %), гіпотиреоз (1,6 %), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ) (1,4 %), артралгія (1 %) і підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) (1 %).

Побічні реакції, які призвели до переривання лікування препаратом Тецентрик^®, виникали у 29 % пацієнтів; найбільш поширеними (> 1 %) були висипання (3 %), гіпертиреоз (2,8 %), гіпотиреоз (1,6 %), підвищення рівня AСT (1,6 %), підвищення температури тіла (1,6 %), підвищення рівня AЛT (1,4 %), інфекція верхніх дихальних шляхів (1,4 %), головний біль (1,2 %), периферична нейропатія (1,2 %) і пневмонія (1,2 %).

В таблицях 8 і 9 наведено резюме побічних реакцій та відхилень окремих лабораторних показників у пацієнтів, які отримували препарат Тецентрик^® у дослідженні IMpower010.

 

Таблиця 8

Побічні реакції, які виникали у ≥ 10 % пацієнтів із НДКРЛ на ранній стадії, які отримували препарат Тецентрик^® у дослідженні IMpower010

Побічна реакція*		Тецентрик® N = 495				Найкраще підтримуюче лікування N = 495
		Усі ступені тяжкості (%)	Ступінь тяжкості 3–4 (%)			Усі ступені тяжкості (%)	Ступінь тяжкості 3–4 (%)
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Висипання1		17	1,2			1,4	0
Свербіж		10	0			0,6	0
Порушення з боку ендокринної системи
Гіпотиреоз2	14			0	0,6		0

 

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення
Кашель3	16	0	11	0
Загальні порушення
Підвищення температури4	14	0,8	2,2	0,2
Слабкість5	14	0,6	5	0,2
Порушення з боку нервової системи
Периферична нейропатія4	12	0,4	7	0,2
Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини
Кістково-м’язовий біль7	14	0,8	9	0,2
Артралгія8	11	0,6	6	0

* Визначення ступеня тяжкості за NCI CTCAE, версія 4.0.

¹ Включаючи висипання, дерматит, генітальне висипання, лущення шкіри, плямисто-папульозне висипання, еритематозне висипання, папульозне висипання, червоний плоский лишай, астеототичну екзему, ексфоліативний дерматит, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, дисгідротичну екзему, екзему, медикаментозне висипання, висипання зі свербежем, токсикодермію, акнеформний дерматит.

² Включаючи гіпотиреоз, aутоімунний гіпотиреоз, первинний гіпотиреоз, підвищення рівня тиреотропного гормону в крові.

³ Продуктивний кашель, синдром кашлю верхніх дихальних шляхів, кашель.

⁴ Включаючи лихоманку, підвищення температури, гіпертермію.

⁵ Включаючи слабкість, астенію.

⁶ Включаючи парестезію, периферичну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію, гіпоестезію, полінейропатію, дизестезію, невралгію, аксональну нейропатію.

⁷ Включаючи міалгію, біль в кістках, біль в спині, біль в хребті, м’язово-скелетний біль у грудях, біль в кінцівках, біль в шиї, біль в грудях некардіального походження, кістково-м’язовий дискомфорт, кістково-м’язова скутість, кістково-м’язовий біль.

⁸ Включаючи артралгію, aртрит.

Таблиця 9

Відхилення лабораторних показників, які погіршились порівняно з вихідним рівнем у ≥ 20 % пацієнтів із НДКРЛ на ранній стадії, які отримували препарат Тецентрик^® в дослідженні IMpower010

Відхилення лабораторних показників1	Тецентрик®2		Найкраще підтримуюче лікування2
	Усі ступені тяжкості (%)	Ступінь тяжкості 3–4 (%)	Усі ступені тяжкості (%)	Ступінь тяжкості 3–4 (%)
Біохімічний аналіз крові
Підвищення рівня АСТ	34	2,5	18	0
Підвищення рівня АЛТ	30	3,3	19	0,4
Гіперкаліємія	24	3,5	15	2,5
Підвищення рівня креатиніну в крові	31	0,2	23	0,2

¹ Визначення ступеня тяжкості за NCI CTCAE, версія 4.0, за винятком підвищення рівня креатиніну, яке лише включало пацієнтів із підвищенням рівня креатиніну на основі визначення верхньої межі норми для явищ ступеня 1 (NCI CTCAE, версія 5.0).

² Знаменники, використовувані для розрахунку частоти, варіювали від 78–480 для групи найкращого підтримуючого лікування до 483 для групи атезолізумабу, для всіх тестів, що представляють інтерес, на основі кількості пацієнтів із вихідним значенням і принаймні одним значенням після лікування.

 

Метастатичний НДКРЛ без попередньої хіміотерапії

Дослідження IMpower110

Безпека препарату Тецентрик^® вивчалася в багатоцентровому міжнародному рандомізованому відкритому дослідженні IMpower110 за участю 549 пацієнтів із НДКРЛ           IV стадії, які раніше не отримували хіміотерапії, у тому числі пацієнтів із геномними пухлинними абераціями EGFR або ALK. Пацієнти отримували Тецентрик^® по 1200 мг кожні 3 тижні (n = 286) або хіміотерапію на основі препаратів платини, до складу якої входили карбоплатин або цисплатин, у комбінації з пеметрекседом або гемцитабіном (n = 263) до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. У дослідження IMpower110 були включені пацієнти, пухлини яких експресують PD-L1 (PD-L1-забарвлені пухлинні клітини ≥ 1 % або PD-L1-забарвлені імунні клітини, що інфільтрують пухлину, покривають ≥ 1 % площі пухлини). Медіана тривалості лікування препаратом Тецентрик^® становила 5,3 місяця (0–33 місяці).

Побічні реакції з летальним наслідком виникали у 3,8 % пацієнтів, які отримували Тецентрик^®; серед них летальні випадки (про які повідомлено як про смерть із нез’ясованої причини та смерть із невідомої причини), аспірація, хронічне обструктивне захворювання легень, легенева емболія, гострий інфаркт міокарда, зупинка серцевої діяльності, механічна непрохідність кишечнику, сепсис, інфаркт головного мозку та оклюзія пристрою (кожна реакція виникала у 1 пацієнта).

Серйозні побічні реакції виникали у 28 % пацієнтів, які отримували Тецентрик^®. Найбільш частими серйозними побічними реакціями (> 2 %) були пневмонія (2,8 %), хронічне обструктивне захворювання легень (2,1 %) та пневмоніт (2,1 %).

Лікування препаратом Тецентрик^® було припинене через побічні реакції у 6 % пацієнтів; найбільш поширеними побічними реакціями (≥ 2 пацієнтів), що призвели до відміни препарату Тецентрик^®, були периферична нейропатія та пневмоніт.

Побічні реакції, що призвели до переривання лікування препаратом Тецентрик^®, виникали у 26 % пацієнтів; найбільш поширеними побічними реакціями (> 1 %) були підвищення рівня AЛT (2,1 %), підвищення рівня AСT (2,1 %), пневмоніт (2,1 %), підвищення температури тіла (1,4 %), пневмонія (1,4 %) та інфекція верхніх дихальних шляхів (1,4 %). 

У таблицях 10 і 11 наведено резюме побічних реакцій та відхилень від норми окремих лабораторних показників у пацієнтів, які отримували Тецентрик^® у дослідженні IMpower110.

 

Taблиця 10

Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів із НДКРЛ, які отримували Тецентрик^® у дослідженні IMpower110

Побічна реакція	Тецентрик® (n=286)		Хіміотерапія на основі препаратів платини (n = 263)
	Усі ступені тяжкості* (%)	Ступінь тяжкості 3–4* (%)	Усі ступені тяжкості* (%)	Ступінь тяжкості 3–4* (%)
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
Нудота	14	0,3	34	1,9
Запор	12	1,0	22	0,8
Діарея	11	0	12	0,8
Системні порушення
Стомлюваність/астенія	25	1,4	34	4,2
Підвищення температури	14	0	9	0,4
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення

 

Задишка	14	0,7	10	0
Кашель	12	0,3	10	0
Порушення обміну речовин і харчування
Зниження апетиту	15	0,7	19	0

Визначення ступеня тяжкості за NCI CTCAE, версія 4.0.

Taблиця 11

Патологічні зміни лабораторних показників, що погіршилися порівняно з початковим рівнем та спостерігалися у ≥ 20 % пацієнтів, які отримували Тецентрик^® у дослідженні IMpower110

Частота для кожного тесту базується на кількості пацієнтів, для яких наявні результати лабораторних досліджень щонайменше одного обстеження під час клінічного випробування IMpower110: Тецентрик^® (діапазон: 278–281), хіміотерапія на основі препаратів платини (діапазон: 256–260). Оцінка за NCI CTCAE, версія 4.0. Підвищення рівня креатиніну в крові стосується лише пацієнтів з результатами випробування вище діапазону норми.

 

Дослідження IMpower150

Безпека лікування препаратом Тецентрик^® у комбінації з бевацизумабом, паклітакселом та карбоплатином вивчалася в багатоцентровому міжнародному рандомізованому відкритому дослідженні IMpower150, у якому 393 пацієнти з метастатичним неплоскоклітинним НДКРЛ, які раніше не отримували хіміотерапії, отримували Тецентрик^® у дозі 1200 мг разом з бевацизумабом (15 мг/кг), паклітакселом (175 мг/м² або 200 мг/м²) та карбоплатином (AUC 6 мг/мл/хв) внутрішньовенно кожні 3 тижні максимально протягом 4 або 6 циклів із подальшим застосуванням препарату Тецентрик^® у дозі 1200 мг та бевацизумабу (15 мг/кг) внутрішньовенно кожні 3 тижні до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Медіана тривалості експозиції препарату Тецентрик^® становила 8,3 місяця у пацієнтів, які отримували Тецентрик^® разом з бевацизумабом, паклітакселом та карбоплатином.

Побічні реакції з летальним наслідком спостерігалися у 6 % пацієнтів, які отримували Тецентрик^®, і включали: кровохаркання, фебрильну нейтропенію, легеневу емболію, легеневу кровотечу, смерть, зупинку серця, гостре порушення мозкового кровообігу, пневмонію, aспіраційну пневмонію, хронічну обструктивну хворобу легень, внутрішньочерепну кровотечу, абдомінальний ішемічний синдром, кишкову ішемію, кишкову непрохідність та розшарування аорти.

Серйозні побічні реакції спостерігалися у 44 % пацієнтів. Найбільш поширеними серйозними побічними реакціями (> 2 %) були фебрильна нейтропенія, пневмонія, діарея та кровохаркання.

Лікування препаратом Тецентрик^® було припинено через побічні реакції у 15 % пацієнтів. Найбільш поширеною побічною реакцією, що призводила до відміни препарату Тецентрик^®, був пневмоніт (1,8 %).

Побічні реакції призводили до переривання лікування препаратом Тецентрик^® у 48 % пацієнтів; найбільш поширеними (> 1 %) були нейтропенія, тромбоцитопенія, слабкість/астенія, діарея, гіпотиреоз, анемія, пневмонія, підвищення температури, гіпертиреоз, фебрильна нейтропенія, підвищений рівень AЛT, задишка, дегідратація та протеїнурія.

У таблицях 12 і 13 резюмовано побічні реакції та патологічні зміни лабораторних показників у пацієнтів, які отримували Тецентрик^® разом з бевацизумабом, паклітакселом та карбоплатином у дослідженні IMpower150.

Taблиця 12

Побічні реакції, що спостерігалися у ≥ 15 % пацієнтів, які отримували Тецентрик^® у дослідженні IMpower150

Побічні реакції	Тецентрик® плюс бевацизумаб, паклітаксел та карбоплатин, N = 393		Бевацизумаб, паклітаксел та карбоплатин N = 394
	Всі ступені* (%)	Всі ступені 3–4* (%)	Всі ступені* (%)	Всі ступені 3–4* (%)
З боку нервової системи
Нейропатія1	56	3	47	3
Головний біль	16	0,8	13	0
Загальні розлади
Слабість/астенія	50	6	46	6
Підвищення температури	19	0,3	9	0,5
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Aлопеція	48	0	46	0
Висипання2	23	2	10	0,3
Розлади опорно-рухового апарату та захворювання сполучної тканини
Mіалгія/біль3	42	3	34	2
Aртралгія	26	1	22	1
Розлади шлунково-кишкового тракту
Нудота	39	4	32	2
Діарея4	33	6	25	0,5
Запор	30	0,3	23	0,3
Блювання	19	2	18	1
Метаболічні розлади та розлади харчування
Зниження апетиту	29	4	21	0,8
Судинні розлади
Артеріальна гіпертензія	25	9	22	8
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Кашель	20	0,8	19	0,3
Носова кровотеча	17	1	22	0,3
Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів
Протеїнурія5	16	3	15	3

Визначення ступеня тяжкості за NCI CTCAE, версія 4.0

¹ Включаючи периферичну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію, гіпостезію, парестезію, дизестезію, полінейропатію.

² Включаючи висипання, плямисто-папульозне висипання, медикаментозне висипання, екзему, астеототичну екзему, дерматит, контактний дерматит, еритематозне висипання, плямисте висипання, висипання зі свербежем, себорейний дерматит, псоріазоформний дерматит.

³ Включаючи біль в кінцівках, кістково-м’язовий біль у грудній клітці, кістково-м’язовий дискомфорт, біль у шиї, біль у спині, міалгію та біль в кістках.

⁴ Включаючи діарею, гастроентерит, коліт, eнтероколіт.

⁵ Дані наведено із застосуванням термінів переважного використання, оскільки не проводився системний збір лабораторних даних щодо протеїнурії.

Taблиця 13

Патологічні зміни лабораторних показників, що погіршилися порівняно з вихідним рівнем та спостерігалися у ≥ 20 % пацієнтів, які отримували Тецентрик^® у дослідженні IMpower150

Патологічна зміна лабораторного показника	Тецентрик® плюс бевацизумаб, паклітаксел та карбоплатин		Бевацизумаб, паклітаксел та карбоплатин
	Усі ступені тяжкості (%)	Ступінь тяжкості 3–4 (%)	Усі ступені тяжкості (%)	Ступінь тяжкості 3–4 (%)
Біохімічне дослідження
Гіперглікемія	61	0	60	0
Підвищення рівня азоту сечовини в крові	52	NA1	44	NA1
Гіпомагніємія	42	2	36	1
Гіпоальбумінемія	40	3	31	2
Підвищення рівня АСТ	40	4	28	0,8
Гіпонатріємія	38	10	36	9
Підвищення рівня лужної фосфатази	37	2	32	1
Підвищення рівня AЛT	37	6	28	0,5
Підвищення рівня тиреотропного гормону	30	NA1	20	NA1
Гіперкаліємія	28	3	25	2
Підвищення рівня креатиніну	28	1	19	2
Гіпокальціємія	26	3	21	3
Гіпофосфатемія	25	4	18	4
Гіпокаліємія	23	7	14	4
Гіперфосфатемія	25	N/A1	19	N/A1
Порушення з боку крові
Aнемія	83	10	83	9
Нейтропенія	52	31	45	26
Лімфопенія	48	17	38	13

Частота для кожного тесту базується на кількості пацієнтів, для яких наявні результати лабораторних обстежень на початку дослідження та щонайменше одного обстеження під час дослідження: Тецентрик^® разом з бевацизумабом, паклітакселом та карбоплатином, діапазон 337–380; бевацизумаб, паклітаксел та карбоплатин, діапазон: 337–382. Оцінка за NCI CTCAE, версія 4.0.

¹ NA – не застосовно. У критеріях NCI CTCAE не надається визначення 3–4 ступеня для цих патологічних змін лабораторного показника.

 

Дослідження IMpower130

Безпека препарату Тецентрик^® у комбінації із паклітакселом, зв’язаним з білком, та карбоплатином оцінювалась в дослідженні IMpower130 – багатоцентровому міжнародному рандомізованому відкритому дослідженні, в якому 473 пацієнтам з метастатичним неплоскоклітинним НДКРЛ, які раніше не отримували хіміотерапії, застосовували препарат Тецентрик^® по 1200 мг і карбоплатин AUC 6 мг/мл/хв внутрішньовенно в день 1 та паклітаксел, зв’язаний з білком, по 100 мг/м² внутрішньовенно в дні 1, 8 і 15 кожного                21-денного циклу максимум протягом 4 або 6 циклів із наступним застосуванням препарату Тецентрик^® по 1200 мг внутрішньовенно кожні 3 тижні до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. У 55 % пацієнтів з тих, хто отримував препарат Тецентрик^®, тривалість лікування становила 6 місяців або більше, а у 3,5 % – більше одного року.

У 5,3 % пацієнтів, які отримували Тецентрик^®, виникли летальні побічні реакції, що включали пневмонію (1,1 %), легеневу емболію (0,8 %), інфаркт міокарда (0,6 %), зупинку серця (0,4 %), пневмонiт (0,4 %), сепсис, септичний шок, стафілококовий сепсис, аспірацію, респіраторний дистрес, зупинку серця і дихання, шлуночкову тахікардію, смерть (без додаткового уточнення) і цироз печінки (по 0,2 % на кожну побічну реакцію).

Серйозні побічні реакції виникли у 51 % пацієнтів, які отримували Тецентрик^®. Найбільш поширеними серйозними побічними реакціями (≥ 2 %) були пневмонія (6 %), діарея (3 %), інфекції легень (3 %), легенева емболія (3 %), загострення хронічного обструктивного захворювання легень (2,5 %), задишка (2,3 %) та фебрильна нейтропенія (1,9 %).

Лікування препаратом Тецентрик^® було передчасно припинено через побічні реакції у 13 % пацієнтів; найбільш поширеними побічними реакціями, що призвели до передчасного припинення терапії, були пневмонія (0,8 %), легенева емболія (0,8 %), слабість (0,6 %), задишка (0,6 %), пневмоніт (0,6 %), нейтропенія (0,4 %), нудота (0,4 %), ниркова недостатність (0,4 %), зупинка серця (0,4 %) та септичний шок (0,4 %).

Побічні реакції, що призвели до переривання лікування препаратом Тецентрик^®, виникли у 62 % пацієнтів; найбільш поширеними (> 1 %) були нейтропенія, тромбоцитопенія, aнемія, діарея, слабість/астенія, пневмонія, задишка, пневмоніт, підвищення температури тіла, нудота, гостра ниркова недостатність, блювання, легенева емболія, aртралгія, iнфузійні реакції, біль в животі, загострення хронічного обструктивного захворювання легень, дегідратація і гіпокаліємія.

У таблицях 14 і 15 зазначено резюме побічних реакцій та відхилень лабораторних показників у пацієнтів, які отримували Тецентрик^® з паклітакселом, зв’язаним з білком, і карбоплатином в дослідженні IMpower130.

Taблиця 14

Побічні реакції, які виникли у ≥ 20 % пацієнтів з НДКРЛ, які отримували Тецентрик^® в дослідженні IMpower130

Оцінка за NCI CTCAE, версія 4.0.

¹ Включає діарею, коліт та гастроентерит.

² Включає біль у спині, біль в кінцівках, міалгію, м’язово-скелетний біль в грудях, біль в кістках, біль у шиї та м’язово-скелетний дискомфорт.

³ Включає периферичну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію, гіпестезію, парестезію, дизестезію, полінейропатію.

⁴ Включає задишку, задишку при фізичному навантаженні і хрипи.

⁵ Включає висипання, плямисто-папульозне висипання, екзему, висипання зі свербежем, еритематозне висипання, дерматит, контактний дерматит, медикаментозне висипання, себорейний дерматит і макулярне висипання.

Taблиця 15

Патологічні зміни лабораторних показників, що погіршилися порівняно з вихідним рівнем та спостерігалися у ≥ 20 % пацієнтів, які отримували Тецентрик^® в дослідженні IMpower130

Патологічна зміна лабораторного показника	Тецентрик®, паклітаксел, зв’язаний з білком, і карбоплатин (n = 473)		Паклітаксел, зв’язаний з білком, і карбоплатин (n = 232)
	Усі ступені тяжкості (%)	Ступінь тяжкості 3–4 (%)	Усі ступені тяжкості (%)	Ступінь тяжкості 3–4   (%)
Порушення з боку крові
Анемія	92	33	87	25
Нейтропенія	75	50	67	39
Tромбоцитопенія	73	19	59	13
Лімфопенія	71	23	61	16
Біохімічне дослідження
Гіперглікемія	75	8	66	8
Гіпомагніємія	50	3,4	42	3,2
Гіпонатріємія	37	9	28	7
Гіпоальбумінемія	35	1,3	31	0
Підвищення рівня AЛT	31	2,8	24	3,9
Гіпокальціємія	31	2,6	27	1,8
Гіпофосфатемія	29	6	20	3,2
Підвищення рівня AСT	28	2,2	24	1,8
Підвищення рівня тиреотропного гормону	26	NA1	5	NA1
Гіпокаліємія	26	6	24	4,4
Підвищення рівня лужної фосфатази	25	2,6	22	1,3
Підвищення рівня креатиніну	23	2,8	16	0,4
Гіперфосфатемія	21	NA1	13	NA1

Частота для кожного тесту базується на кількості пацієнтів, для яких наявні результати лабораторних обстежень на початку дослідження та щонайменше одного обстеження під час дослідження: Тецентрик^® разом з паклітакселом, зв’язаним з білком, та карбоплатином, діапазон 423–467; паклітаксел, зв’язаний з білком, та карбоплатин, діапазон: 218–229. Оцінка за NCI CTCAE, версія 4.0.

¹ NA – не застосовно. NCI CTCAE не передбачає визначення ступеня тяжкості 3–4 для цих патологічних змін лабораторних показників.

Раніше лікований метастатичний НДКРЛ

Безпека застосування препарату Тецентрик^® вивчалася в дослідженні OAK, багатоцентровому міжнародному рандомізованому відкритому дослідженні за участю пацієнтів з метастатичним НДКРЛ, у яких спостерігалося прогресування під час або після отримання режиму платиновмісної хіміотерапії незалежно від рівня експресії PD‑L1. Загалом 609 пацієнтів отримували Тецентрик^® внутрішньовенно у дозі 1200 мг кожні 3 тижні до розвитку неприйнятної токсичності, рентгенологічного чи клінічного прогресування або доцетаксел (n = 578) 75 мг/м² внутрішньовенно кожні 3 тижні до розвитку неприйнятної токсичності або прогресування захворювання. У дослідження не були включені пацієнти з активним або попереднім аутоімунним захворюванням або із захворюваннями, що потребували застосування системних кортикостероїдів. Характеристики популяції дослідження: медіана віку 63 роки (від 25 до 85 років), 46 % – віком від 65 років, 62 % – чоловічої статі, 71 % – європеоїдної раси, 20 % – азіати, 68 % – раніше палили, 16 % – курці і 63 % мали оцінку 1 загального стану за шкалою ECOG. Медіана тривалості експозиції становила 3,4 місяця (від 0 до 26 місяців) у пацієнтів, які отримували Тецентрик^®, та 2,1 місяця (від 0 до 23 місяців) у пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом.

Побічні реакції з летальним наслідком спостерігалися у 1,6 % пацієнтів і включали пневмонію, сепсис, септичний шок, задишку, легеневу кровотечу, раптову смерть, ішемію міокарда або ниркову недостатність.

Серйозні побічні реакції спостерігалися у 33,5 % пацієнтів. Найбільш частими серйозними побічними реакціями (> 1 %) були пневмонія, сепсис, задишка, плевральний випіт, легенева емболія, підвищення температури та інфекція дихальних шляхів. 

Лікування препаратом Тецентрик^® було припинено через побічні реакції у 8 % пацієнтів. Найбільш поширеними побічними реакціями, що призводили до відміни препарату Тецентрик^®, були слабкість, інфекції та задишка. Побічні реакції призводили до переривання лікування препаратом Тецентрик^® у 25 % пацієнтів; найбільш поширеними (> 1 %) були пневмонія, патологічні зміни показників функціональних проб печінки, задишка, слабкість, підвищення температури та біль у спині.

У таблицях 16 і 17 наведено резюме побічних реакцій та відхилень лабораторних показників відповідно, які спостерігалися в дослідженні OAK.

Taблиця 16

Побічні реакції, що спостерігалися у ≥ 10 % пацієнтів з НДКРЛ, які отримували Тецентрик^® у дослідженні OAK

Визначення ступеня за NCI CTCAE версія, 4.0.

¹ Включаючи слабкість і астенію.

² Включаючи кашель і кашель при фізичному навантаженні.

³ Включаючи кістково-м’язовий біль, кістково-м’язову скутість, кістково-м’язовий біль у грудях, міалгію.

⁴ Включаючи висипання, еритематозне висипання, генералізоване висипання, макулопапульозне висипання, папульозне висипання, висипання, зі свербежем, пустульозне висипання, пемфігоїд.

 

Taблиця 17

Патологічні зміни лабораторних показників, що погіршилися порівняно з вихідним рівнем та спостерігалися у ≥ 20 % пацієнтів з НДКРЛ, які отримували Тецентрик^® у дослідженні OAK

Патологічна зміна лабораторного показника	Тецентрик® 1200 мг кожні 3 тижні		Доцетаксел 75 мг/м2 кожні 3 тижні
Ступінь	Всі ступені (%)	Ступінь 3–4 (%)	Всі ступені (%)	Ступінь 3–4 (%)
Біохімічне дослідження
Гіпоальбумінемія	48	4	50	3
Гіпонатріємія	42	7	31	6
Підвищення рівня лужної фосфатази	39	2	25	1
Підвищення рівня AСT	31	3	16	0,5
Підвищення рівня AЛT	27	3	14	0,5
Гіпофосфатемія	27	5	23	4
Гіпомагніємія	26	1	21	1
Підвищення рівня креатиніну	23	2	16	1
Порушення з боку крові
Анемія	67	3	82	7
Лімфоцитопенія	49	14	60	21

Частота для кожного тесту базується на кількості пацієнтів, для яких наявні результати визначення лабораторного показника як на вихідному рівні, так і принаймні одного визначення під час дослідження: Тецентрик^® (діапазон: 546-585) і доцетаксел (діапазон: 532-560). Визначення ступеня за NCI CTCAE, версія 4.0.

 

Дрібноклітинний рак легень (ДКРЛ)

Безпека препарату Тецентрик^® у комбінації з карбоплатином та етопозидом вивчалася в дослідженні IMpower133 - рандомізованому багатоцентровому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, в якому 198 пацієнтів з ПС-ДКРЛ отримували Тецентрик^® по 1200 мг, карбоплатин AUC 5 мг/мл/хв у день 1 та етопозид 100 мг/м² внутрішньовенно в дні 1, 2 та 3 кожного 21-денного циклу протягом максимум 4 циклів із подальшим застосуванням препарату Тецентрик^® по 1200 мг кожні 3 тижні до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності. Зі 198 пацієнтів, які отримували Тецентрик^®, 32 % отримували лікування протягом 6 місяців або довше та 12 % – протягом 12 місяців або довше.

Побічні реакції з летальним наслідком виникали у 2 % пацієнтів, які отримували Тецентрик^®, та включали пневмонію, дихальну недостатність, нейтропенію та смерть (по одному летальному випадку для кожної побічної реакції).

Серйозні побічні реакції виникали у 37 % пацієнтів, які отримували Тецентрик^®. Серйозними побічними реакціями, що виникали у > 2 % пацієнтів, були пневмонія (4,5 %), нейтропенія (3,5 %), фебрильна нейтропенія (2,5 %) та тромбоцитопенія (2,5 %).

Лікування препаратом Тецентрик^® було припинене через побічні реакції у 11 % пацієнтів. Найбільш частою побічною реакцією, що призвела до повної відміни препарату у > 2 % пацієнтів, була інфузійна реакція (2,5 %).

Побічні реакції, що призвели до переривання лікування препаратом Тецентрик^®, виникали у 59 % пацієнтів; найбільш поширеними з них (> 1 %) були нейтропенія (22 %), анемія (9 %), лейкопенія (7 %), тромбоцитопенія (5 %), слабкість (4 %), iнфузійні реакції (3,5 %), пневмонія (2 %), фебрильна нейтропенія (1,5 %), підвищення рівня AЛT (1,5 %) та нудота (1,5 %).

У таблицях 18 та 19 наведено резюме побічних реакцій та патологічних змін лабораторних показників відповідно у пацієнтів, які отримували Тецентрик^® з карбоплатином та етопозидом у дослідженні IMpower133.

Taблиця 18

Побічні реакції, що виникали у ≥ 20 % пацієнтів з ДКРЛ, які отримували Тецентрик^® у дослідженні IMpower133

Визначення ступеня за NCI CTCAE, версія 4.0.

Taблиця 19

Патологічні зміни лабораторних показників, що погіршилися порівняно з вихідним рівнем та спостерігалися у ≥ 20 % пацієнтів з ДКРЛ, у дослідженні IMpower133

Частота для кожного тесту базується на кількості пацієнтів, для яких наявні результати визначення лабораторного показника як на вихідному рівні, так і принаймні одного визначення під час дослідження: Тецентрик^® (діапазон: 181-193); плацебо (діапазон: 181-196). Визначення ступеня за NCI CTCAE, версія 4.0.

¹ NA – не застосовно. У критерії NCI CTCAE версії 4.0 не включені ці патологічні зміни лабораторного показника.

 

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК)

Безпека препарату Тецентрик^® у комбінації з бевацизумабом вивчалася в багатоцентровому  міжнародному рандомізованому відкритому дослідженні IMbrave150 у пацієнтів із місцево поширеною або метастатичною та/або неоперабельною ГЦК, які не отримували попереднього системного лікування. Пацієнти отримували Тецентрик^® по 1200 мг внутрішньовенно з подальшим застосуванням бевацизумабу 15 мг/кг (n = 329) у той же день кожні 3 тижні до втрати клінічної користі чи розвитку неприйнятної токсичності або сорафеніб по 400 мг (n = 156) перорально два рази на добу до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Медіана тривалості застосування препарату Тецентрик^® становила 7,4 місяця (діапазон: 0–16 місяців) та бевацизумабу – 6,9 місяця (діапазон: 0–16 місяців).

Побічні реакції з летальним наслідком виникали у 4,6 % пацієнтів, які застосовували Тецентрик^® та бевацизумаб. Найбільш поширеними побічними реакціями, які призвели до летального наслідку, були шлунково-кишкові кровотечі та кровотечі з розширених вен стравоходу (1,2 %) та інфекції (1,2 %). Серйозні побічні реакції виникали у 38 % пацієнтів, які отримували Тецентрик^® та бевацизумаб. Найбільш поширеними серйозними побічними реакціями (≥ 2 %) були шлунково-кишкова кровотеча (7 %), інфекції (6 %) та підвищення температури тіла (2,1 %).

Побічні реакції, що призвели до передчасної відміни препарату Тецентрик^®, виникали у 9 % пацієнтів групи застосування препарату Тецентрик^® та бевацизумабу. Найбільш поширеними побічними реакціями, що призвели до відміни препарату Тецентрик^®, були кровотеча (1,2 %), у тому числі шлунково-кишкова, субарахноїдальна та легеневі кровотечі; підвищення рівня трансаміназ або білірубіну (1,2 %); інфузійні реакції/ синдром вивільнення цитокінів (0,9 %) та аутоімунний гепатит (0,6 %).

Побічні реакції, що призвели до переривання лікування препаратом Тецентрик^®, виникали у 41 % пацієнтів групи застосування препарату Тецентрик^® та бевацизумабу; найбільш поширеними (≥ 2 %) були відхилення лабораторних показників функції печінки, у тому числі підвищення рівня трансаміназ, білірубіну або лужної фосфатази (8 %), інфекції (6 %), шлунково-кишкові кровотечі (3,6 %), тромбоцитопенія/ зменшення числа тромбоцитів                (3,6 %), гіпертиреоз (2,7 %) і підвищення температури (2,1 %).  

Iмуноопосередковані побічні реакції, які вимагали системної терапії кортикостероїдами, виникали у 12 % пацієнтів групи застосування препарату Тецентрик^® та бевацизумабу.

У таблицях 20 і 21 відповідно наведено резюме побічних реакцій та відхилень лабораторних показників у пацієнтів, які отримували Тецентрик^® і бевацизумаб у дослідженні IMbrave150.

 

Taблиця 20

Побічні реакції, що виникали у ≥ 10 % пацієнтів із ГЦК, які отримували препарат Тецентрик^® в дослідженні IMbrave150

Побічні реакції	Тецентрик® у комбінації з бевацизумабом (n = 329)		Сорафеніб (n=156)
	Усі ступені тяжкості2 (%)	Ступінь тяжкості 3–42 (%)	Усі ступені тяжкості2 (%)	Ступінь тяжкості 3–42 (%)
Порушення з боку судинної системи
Артеріальна гіпертензія	30	15	24	12
Системні порушення та стан у місці введення
Стомлюваність/астенія1	26	2	32	6
Підвищення температури	18	0	10	0
Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів
Протеїнурія	20	3	7	0,6
Обстеження
Зниження маси тіла	11	0	10	0
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Свербіж	19	0	10	0
Висипання	12	0	17	2,6
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
Діарея	19	1,8	49	5
Запор	13	0	14	0
Біль у животі	12	0	17	0
Нудота	12	0	16	0
Блювання	10	0	8	0
Порушення обміну речовин і харчування
Зниження апетиту	18	1,2	24	3,8
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення
Кашель	12	0	10	0
Носова кровотеча	10	0	4,5	0
Травми, отруєння та ускладнення процедур
Інфузійні реакції	11	2,4	0	0

¹ Включаючи стомлюваність та астенію.

² Визначення ступеня тяжкості за NCI CTCAE, версія 4.0.

Taблиця 21

Патологічні зміни лабораторних показників, що погіршилися порівняно з початковим рівнем та спостерігалися у ≥ 20 % пацієнтів, які отримували Тецентрик^® у дослідженні IMbrave150

Патологічна зміна лабораторного показника	Тецентрик® у комбінації з бевацизумабом (n = 329)		Сорафеніб (n = 156)
	Усі ступені тяжкості 1 (%)	Ступінь тяжкості 3–41 (%)	Усі ступені тяжкості 1 (%)	Ступінь тяжкості 3–41 (%)
Біохімічні показники
Підвищення рівня АСТ	86	16	90	16
Підвищення рівня лужної фосфатази	70	4	76	4,6
Підвищення рівня АЛТ	62	8	70	4,6
Зниження рівня альбуміну	60	1,5	54	0,7
Зниження рівня натрію	54	13	49	9
Підвищення рівня глюкози	48	9	43	4,6
Зниження рівня кальцію	30	0,3	35	1,3
Зниження рівня фосфору	26	4,7	58	16
Підвищення рівня калію	23	1,9	16	2
Гіпомагніємія	22	0	22	0
Гематологічні показники
Зменшення числа тромбоцитів	68	7	63	4,6
Зменшення числа лімфоцитів	62	13	58	11
Зниження рівня гемоглобіну	58	3,1	62	3,9
Збільшення рівня білірубіну	57	8	59	14
Зменшення числа лейкоцитів	32	3,4	29	1,3
Зменшення числа нейтрофілів	23	2,3	16	1,1

Частота для кожного тесту базується на кількості пацієнтів, для яких наявний результат тесту на початковому рівні та щонайменше один результат під час дослідження: Тецентрик^® плюс бевацизумаб (222–323) і сорафеніб (90–153).

¹ Визначення ступеня тяжкості за NCI CTCAE, версія 4.0.

 

Досвід післяреєстраційного застосування

Під час післяреєстраційного застосування препарату Тецентрик^® були виявлені наступні побічні реакції з боку серця: перикардит, перикардіальний випіт, тампонада серця.

Оскільки про ці реакції повідомляється добровільно в популяції невизначеного розміру, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із експозицією лікарського засобу.

Iмуногенність

Спостережувана частота утворення антитіл до лікарського засобу (АЛЗ) суттєво залежить від чутливості та специфічності методу. Відмінності в методах аналізу унеможливлюють проведення ґрунтовного порівняння частоти утворення АЛЗ в описаних нижче дослідженнях із частотою утворення антитіл до інших лікарських засобів.

Протягом першого року лікування препаратом Тецентрик^® у 8 клінічних дослідженнях антитіла до атезолізумабу утворювались у 13–36 % пацієнтів. Середній кліренс атезолізумабу у пацієнтів із позитивним результатом визначення АЛЗ був на 19 % (мінімум 18 %, максимум 49 %) вище порівняно із кліренсом aтезoлiзумабу у пацієнтів, у яких не було виявлено АЛЗ. Не очікується, що ця зміна кліренсу буде клінічно значимою.

В дослідженнях OAK та IMbrave150 пошуковий аналіз показав, що в підгрупі пацієнтів, у яких були виявлені АЛЗ, спостерігалася менша ефективність (вплив на загальну виживаність) порівняно із пацієнтами, у яких не було виявлено АЛЗ. В дослідженні IMpower150 вплив АЛЗ на ефективність не був клінічно значимим. Щодо інших досліджень недостатньо інформації для охарактеризування впливу АЛЗ на ефективність.

Наявність антитіл до лікарського засобу не мала клінічно значущого впливу на частоту чи тяжкість побічних реакцій.

В клінічних дослідженнях від 4,3% до 27,5% пацієнтів у яких оцінювались нейтралізуючі антитіла, позитивний статус відзначався у будь-який час після лікування. Вплив нейтралізуючих антитіл до атезолізумабу на експозицію та безпеку не виявився клінічно значимим. Вплив нейтралізуючих антитіл до атезолізумабу на ключові кінцеві точки ефективності є незрозумілим через малий розмір вибірки.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу мають важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.

 

Термін придатності.

3 роки

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі від 2 до 8 °C в оригінальній упаковці з метою захисту від світла. Не заморожувати. Не струшувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 20 мл концентрату для розчину для інфузій у флаконі. По одному флакону у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Вурмісвег, 4303 Кайсераугст, Швейцарія