ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ТІКАРДА
(TICARDA)
Склад:
діюча речовина: тикагрелор;
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 60 мг або 90 мг тикагрелору;
допоміжні речовини: гіпромелоза, маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, магнію стеарат;
плівкова оболонка:
таблетки по 60 мг: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 400, тальк, заліза оксид червоний (Е 172);
таблетки по 90 мг: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 400, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості:
таблетки по 60 мг: рожеві, круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки з маркуванням «60» з одного боку та гладкі з іншого;
таблетки по 90 мг: жовті, круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки з маркуванням «90» з одного боку та гладкі з іншого.
Фармакотерапевтична група. Антитромботичний засіб. Інгібітори агрегації тромбоцитів, окрім гепарину.
Код АТХ B01A C24.
Фармакологічні властивості.
Механізм дії
Тікарда містить тикагрелор, представник хімічного класу циклопентилтриазолопіримідинів (ЦПТП), який є пероральним, прямої дії, селективним та оборотно зв’язуючим антагоністом рецепторів P2Y12 та запобігає АДФ-опосередкованій активації та агрегації P2Y12-залежних тромбоцитів. Тикагрелор не запобігає зв’язуванню з АДФ, але при зв’язуванні з рецептором P2Y12 запобігає АДФ-індукованій трансдукції сигналу. Оскільки тромбоцити беруть участь в ініціації та/або розвитку тромботичних ускладнень атеросклеротичної хвороби, було показано, що пригнічення функції тромбоцитів знижує ризик серцево-судинних подій, таких як смерть, інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт.
Тикагрелор також підвищує місцевий рівень ендогенного аденозину, інгібуючи рівноважний транспортер нуклеозидів-1 (ENT-1).
Було задокументовано, що тикагрелор посилює такі індуковані аденозином ефекти у здорових суб’єктів та пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ГКС), як вазодилатація (визначається збільшенням коронарного кровотоку у здорових добровольців та пацієнтів з ГКС; головний біль), пригнічення функції тромбоцитів (у цільній крові людини in vitro) та задишка. Однак зв’язок між спостережуваним підвищенням аденозину та клінічними результатами (наприклад, захворюваність/смертність) чітко не з’ясований.
Фармакодинаміка.
Початок дії
У пацієнтів зі стабільною ішемічною хворобою серця (ІХС), які отримують ацетилсаліцилову кислоту (АСК), тикагрелор демонструє швидкий початок фармакологічного ефекту, про що свідчить середній показник пригнічення агрегації тромбоцитів (ПАТ) тикагрелором, яке становить близько 41 %, через 0,5 години після прийому навантажувальної дози 180 мг. Максимальний ефект ПАТ 89 % досягається через 2-4 години після прийому дози та зберігається протягом 2-8 годин. 90 % пацієнтів мали остаточний показник ПAТ > 70 % через 2 години після прийому дози.
Кінець дії
Якщо планується проведення аортокоронарного шунтування (АКШ), ризик кровотечі при застосуванні тикагрелору підвищується порівняно з таким при застосуванні клопідогрелю у разі припинення лікування менш ніж за 96 годин до проведення процедури.
Перехід з одного лікарського засобу на інший
Перехід з клопідогрелю 75 мг на тикагрелор 90 мг двічі на добу призводить до абсолютного збільшення ПAТ на 26,4 %, а перехід з тикагрелору на клопідогрель призводить до абсолютного зниження ПАТ на 24,5 %. Пацієнти можуть бути переведені з клопідогрелю на тикагрелор без зміни антитромбоцитарного ефекту.
Клінічна ефективність та безпека
Клінічні докази ефективності та безпеки застосування тикагрелору отримані у двох дослідженнях ІІІ фази:
· Дослідження PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes]: порівняння тикагрелору з клопідогрелем, обидва застосовувалися в комбінації з АСК та іншою стандартною терапією.
· Дослідження PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients]: порівняння тикагрелору у комбінації з АСК та монотерапії АСК.
Дослідження PLATO (гострі коронарні синдроми)
Дослідження PLATO включало 18 624 пацієнти, у яких протягом 24 годин виникли симптоми нестабільної стенокардії (НС), інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (ІМбпST) або інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (ІМпST) і яким проводили медикаментозне лікування або черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) чи АКШ.
Клінічна ефективність
На фоні щоденного прийому АСК тикагрелор у дозі 90 мг двічі на добу продемонстрував перевагу над 75 мг клопідогрелю на добу у запобіганні комбінованій кінцевій точці, що включала смерть від серцево-судинних захворювань (ССЗ), ІМ або інсульт, за різницею у показниках смерті від ССЗ та ІМ. Пацієнти отримували навантажувальну дозу клопідогрелю 300 мг (600 мг можлива при проведенні ЧКВ) або 180 мг тикагрелору.
Результат досягався швидко (зниження абсолютного ризику [ЗАР] 0,6 % і зниження відносного ризику [ЗВР] на 12 % через 30 днів) та зберігався протягом усього 12-місячного періоду лікування з показниками ЗAР 1,9 % на рік та ЗВР 16 %. Це свідчить про доцільність лікування пацієнтів тикагрелором у дозі 90 мг двічі на добу протягом 12 місяців. Лікування 54 пацієнтів з ГКС тикагрелором замість клопідогрелю запобігає 1 атеротромботичному явищу; лікування 91 пацієнта запобігає 1 смерті від ССЗ.
Перевага лікувального ефекту тикагрелору над клопідогрелем не залежить від маси тіла пацієнта, статі, наявності в анамнезі цукрового діабету, транзиторної ішемічної атаки або негеморагічного інсульту, реваскуляризації; супутньої терапії, включаючи гепарини, інгібітори GpIIb/IIIa та інгібітори протонної помпи; остаточної діагностики індексних подій (ІМпST, ІМбпST або НС) і шляху лікування, призначеного при рандомізації (інвазивний або медикаментозний).
Спостерігався малозначущий лікувальний взаємозв’язок з регіоном: відношення ризиків (ВР) для первинної кінцевої точки свідчило про перевагу тикагрелору в інших країнах світу, окрім Північної Америки, представники якої становили приблизно 10 % від загальної досліджуваної популяції (p-значення взаємодії 0,045). Дослідницькі аналізи свідчать про можливий зв’язок з дозою АСК, оскільки зниження ефективності тикагрелору спостерігалося при збільшенні доз АСК. Постійні добові дози АСК при одночасному застосуванні з тикагрелором повинні становити 75-150 мг.
Тикагрелор зменшував частоту виникнення первинної композитної кінцевої точки порівняно з клопідогрелем як у популяції НС/ІМбпST, так і в популяції ІМпST. Таким чином, препарат Тікарда в дозі 90 мг двічі на добу разом з низькими дозами АСК можна застосовувати пацієнтам з ГКС (НС, ІМпST); включаючи як пацієнтів, що лікуються медикаментозно, так і тих, кому проводять ЧКВ або АКШ.
Генетичне піддослідження PLATO
Генотипування за CYP2C19 та ABCB1 10 285 пацієнтів у дослідженні PLATO встановило зв’язок між групами за генотипом і результатами дослідження PLATO. Перевага тикагрелору над клопідогрелем у зменшенні основних серцево-судинних подій суттєво не залежала від CYP2C19 або генотипу ABCB1 пацієнтів. Подібно до загального дослідження PLATO, загальна масова кровотеча у PLATO не відрізнялася між тикагрелором і клопідогрелем, незалежно від CYP2C19 або генотипу ABCB1.
Частота не пов’язаних з АКШ великих кровотеч у дослідженні PLATO була підвищеною при застосуванні тикагрелору порівняно з такою при застосуванні клопідогрелю у пацієнтів з відсутністю одного або кількох функціональних алелів CYP2C19, але подібною такій при застосуванні клопідогрелю у пацієнтів без втрати функціональних алелів.
Комплексна складова ефективності та безпеки
Комбінований показник ефективності та безпеки (смерть від ССЗ, ІМ, інсульт або загальна кількість великих кровотеч за визначенням PLATO) вказує на те, що перевага ефективності тикагрелору порівняно з клопідогрелем не нівелюється випадками великих кровотеч (ЗАР 1,4 %, ЗВР 8 %, ВР 0,92; p = 0,0257) протягом 12 місяців після ГКС.
Клінічна безпека
Холтерівське піддослідження
Для вивчення виникнення шлуночкових асистолій та інших аритмічних епізодів у рамках дослідження PLATO дослідники провели холтерівське моніторування у підгрупі з майже 3000 пацієнтів, з яких приблизно 2000 мали записи як у гострій фазі ГКС, так і через місяць. Основною змінною, що представляла інтерес, було виникнення шлуночкових асистолій ≥ 3 секунди. У більшої кількості пацієнтів спостерігалися шлуночкові асистолії при застосуванні тикагрелору (6,0 %), ніж при застосуванні клопідогрелю (3,5 %), у гострій фазі і відповідно 2,2 % та 1,6 % через 1 місяць. Збільшення шлуночкових асистолій у гострій фазі ГКС було більш вираженим при застосуванні тикагрелору у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (ХСН) в анамнезі (9,2 % проти 5,4 % у пацієнтів без ХСН в анамнезі; при застосуванні клопідогрелю: 4,0 % у пацієнтів з ХСН проти 3,6 % у пацієнтів без ХСН в анамнезі). Цей дисбаланс не проявлявся протягом одного місяця: 2,0 % проти 2,1 % у пацієнтів з тикагрелором з ХСН в анамнезі та без нього відповідно і 3,8 % проти 1,4 % при застосуванні клопідогрелю. У цій популяції пацієнтів не було виявлено несприятливих клінічних наслідків, пов’язаних із таким дисбалансом (включаючи встановлення кардіостимуляторів).
Дослідження PEGASUS (інфаркт міокарда в анамнезі)
Дослідження PEGASUS TIMI-54 – рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване, у паралельних групах, міжнародне багатоцентрове дослідження типу «випадок-контроль» за участю 21162 пацієнтів, що проводилося для оцінки профілактики атеротромботичних подій за допомогою тикагрелору, який застосовували у 2 дозах (або 90 мг двічі на добу, або 60 мг двічі на добу) у комбінації з низькими дозами АСК (75-150 мг), порівняно з монотерапією АСК у пацієнтів з ІМ в анамнезі та додатковими факторами ризику розвитку атеротромбозу.
Критерії включення у дослідження: вік 50 років і більше, ІМ в анамнезі (за 1-3 роки до рандомізації) і наявність принаймні одного з таких факторів ризику розвитку атеротромбозу: вік ≥ 65 років, цукровий діабет, що потребує медикаментозного лікування, повторний ІМ, ознаки ІХС з множинним ураженням судин або хронічна ниркова недостатність (ХНН) не у термінальній стадії.
Критеріями виключення було заплановане застосування антагоніста рецепторів P2Y12, дипіридамолу, цилостазолу або антикоагулянтів протягом періоду дослідження; порушення згортання крові або ішемічний інсульт, або внутрішньочерепна кровотеча (ВЧК) в анамнезі, пухлина центральної нервової системи або внутрішньочерепна судинна аномалія; шлунково-кишкова кровотеча протягом попередніх 6 місяців або велике хірургічне втручання протягом попередніх 30 днів.
Клінічна ефективність
Тикагрелор у дозах 60 мг двічі на добу та 90 мг двічі на добу у комбінації з АСК був більш ефективним, ніж монотерапія АСК, для профілактики атеротромботичних подій (комплексна кінцева точка: смерть від ССЗ, ІМ та інсульт) зі стабільним ефектом лікування протягом усього періоду дослідження, що давало 16 % ЗВР та 1,27 % ЗАР при застосуванні тикагрелору у дозі 60 мг та 15 % ЗВР та 1,19 % ЗАР при застосуванні тикагрелору у дозі 90 мг.
Хоча профілі ефективності доз 90 мг та 60 мг були подібними, існують докази того, що нижча доза має кращу переносимість та профіль безпеки щодо ризику кровотечі та задишки. Тому лікарський засіб Тікарда саме в дозі 60 мг двічі на добу з одночасним застосуванням АСК рекомендований для профілактики атеротромботичних подій (смерть від ССЗ, ІМ та інсульт) у пацієнтів з ІМ в анамнезі та високим ризиком розвитку атеротромботичної події.
Порівняно з монотерапією АСК, тикагрелор у дозі 60 мг двічі на добу значно знижував первинну комплексну кінцеву точку смерті від ССЗ, ІМ та інсульту. Кожен з компонентів сприяв зниженню первинної комплексної кінцевої точки (смерть від ССЗ 17 % ЗВР, ІМ 16 % ЗВР та інсульт 25 % ЗВР).
ЗВР для комплексної кінцевої точки від 1 до 360 днів (17 % ЗВР) і від 361 дня і далі (16 % ЗВР) був подібним. Існують обмежені дані щодо ефективності та безпеки тикагрелору після 3 років тривалого лікування.
Не було отримано доказів переваги (не було зменшення первинної комплексної кінцевої точки смерть від ССЗ, ІМ та інсульт та зростання частоти великої кровотечі) при введенні тикагрелору в дозі 60 мг двічі на добу клінічно стабільним пацієнтам через > 2 роки після ІМ або більше ніж через рік після припинення попереднього лікування інгібіторами рецепторів АДФ.
Клінічна безпека
Частота відміни тикагрелору у дозі 60 мг у зв’язку з кровотечею та задишкою була вищою у пацієнтів віком > 75 років (42 %), ніж у пацієнтів молодшого віку (діапазон 23–31 %), причому різниця порівняно з плацебо становила понад 10 % (42 % проти 29 %) у пацієнтів віком > 75 років.
Діти
У рандомізованому подвійно сліпому дослідженні ІІІ фази з паралельними групами (HESTIA 3) 193 пацієнти дитячого віку (віком від 2 до 18 років) із серпоподібноклітинною анемією були рандомізовані у групи для отримання плацебо або тикагрелору в дозах від 15 мг до 45 мг двічі на добу залежно від маси тіла. У групі застосування тикагрелору медіана пригнічення тромбоцитів була на рівні 35 % до застосування лікарського засобу та 56 % через 2 години після застосування лікарського засобу у рівноважному стані.
Порівняно з плацебо, не було виявлено лікувальної користі тикагрелору щодо частоти розвитку вазооклюзійних кризів.
Європейське агентство з лікарських засобів (European Medicines Agency) відмовилося від зобов’язання надавати результати досліджень лікарського засобу Тікарда у всіх підгрупах педіатричної популяції при ГКС та ІМ в анамнезі.
Фармакокінетика.
Тикагрелор демонструє лінійну фармакокінетику, а експозиція тикагрелору та його активного метаболіту (AR-C124910XX) приблизно пропорційна дозі до 1260 мг.
Всмоктування
Тикагрелор всмоктується швидко, медіана tmax – приблизно 1,5 години. Утворення основного циркулюючого метаболіту тикагрелору AR-C124910XX (також активного) відбувається швидко, медіана tmax – приблизно 2,5 години. Після перорального застосування разової дози тикагрелору 90 мг натще у здорових осіб Cmax становила 529 нг/мл, а AUC – 3451 нг*год/мл. Співвідношення метаболіту та вихідної сполуки становить 0,28 для Cmax і 0,42 для AUC. Фармакокінетика тикагрелору та AR-C124910XX у пацієнтів з ІМ в анамнезі була загалом подібною до такої у пацієнтів з ГКС. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу дослідження PEGASUS медіана тикагрелору Cmax становила 391 нг/мл, а AUC – 3801 нг*год/мл у рівноважному стані при застосуванні у дозі 60 мг. Для тикагрелору у дозі 90 мг Сmax становила 627 нг/мл, а AUC – 6255 нг*год/мл у рівноважному стані.
Середня абсолютна біодоступність тикагрелору становить 36 %. Споживання їжі з високим вмістом жиру призводило до збільшення AUC тикагрелору на 21 % і зниження Cmax активного метаболіту на 22 %, але не впливло на Cmax тикагрелору або AUC активного метаболіту. Ці невеликі зміни вважаються такими, що мають мінімальне клінічне значення; тому тикагрелор можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Тикагрелор та його активний метаболіт є субстратами P-gp.
Тикагрелор у вигляді подрібнених таблеток, змішаних з водою, що застосовується перорально або вводиться через назогастральний зонд у шлунок, має порівнянну з цілими таблетками біодоступність щодо AUC та Cmax тикагрелору та його активного метаболіту. Початкова експозиція тикагрелору (через 0,5 та 1 год після застосування дози) у разі прийому у вигляді подрібнених та змішаних з водою таблеток була вищою порівняно з такою при прийомі цілих таблеток. Профіль концентрації надалі (через 2-48 годин) загалом був ідентичним.
Розподіл
Рівноважний об’єм розподілу тикагрелору становить 87,5 л. Тикагрелор та його активний метаболіт значним чином зв’язуються з білками плазми крові людини (> 99,0 %).
Біотрансформація
CYP3A4 є основним ферментом, відповідальним за метаболізм тикагрелору та утворення активного метаболіту, а їхня взаємодія з іншими субстратами CYP3A варіюється від активації до пригнічення.
Основним метаболітом тикагрелору є AR-C124910XX, який також є активним за оцінкою зв’язування in vitro з тромбоцитарними АДФ-рецепторами P2Y12. Системна експозиція активного метаболіту становить приблизно 30-40 % від системної експозиції тикагрелору.
Виведення
Основним шляхом виведення тикагрелору є печінковий метаболізм. При застосуванні міченого радіоактивним ізотопом тикагрелору середній рівень виведеної радіоактивної мітки становить приблизно 84 % (57,8 % у калі, 26,5 % у сечі). Вміст тикагрелору та активного метаболіту в сечі становить менше 1 % дози. Основний шлях виведення активного метаболіту, найбільш імовірно, – секреція з жовчю. Середнє значення t1/2 становило приблизно 7 годин для тикагрелору та 8,5 години для активного метаболіту.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку
За даними популяційного фармакокінетичного аналізу у пацієнтів літнього віку (≥ 75 років) із ГКС спостерігалися вищі показники експозиції тикагрелору (приблизно на 25 % як для Cmax, так і для AUC) та активного метаболіту порівняно з відповідними показниками у пацієнтами молодшого віку. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими.
Діти
Доступні обмежені дані щодо дітей із серпоподібноклітинною анемією.
У дослідженні HESTIA 3 пацієнтам віком від 2 до 18 років з масою тіла від ≥ 12 до ≤ 24 кг, від > 24 до ≤ 48 кг та > 48 кг застосовували тикагрелор у формі дитячих таблеток, що диспергуються, по 15 мг у дозах відповідно 15, 30 та 45 мг двічі на добу. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу середня AUC коливалася від 1095 нг*год/мл до 1458 нг*год/мл, а середня Cmax – від 143 нг/мл до 206 нг/мл у рівноважному стані.
Стать
У жінок спостерігалася вища експозиція тикагрелору та активного метаболіту, ніж у чоловіків. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими.
Порушення функції нирок
Експозиція тикагрелору була приблизно на 20 % нижчою, а експозиція активного метаболіту була приблизно на 17 % вищою у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.
У пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності, які перебували на гемодіалізі, AUC та Cmax тикагрелору 90 мг, що вводився протягом дня, коли не проводився діаліз, були на 38 % та 51 % вищими порівняно з такими у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Подібне збільшення експозиції спостерігалося при застосуванні тикагрелору безпосередньо перед діалізом (49 % та 61 % відповідно), що свідчить про те, що тикагрелор не виводиться з організму за допомогою діалізу. Експозиція активного метаболіту зростала в меншій мірі (AUC на 13-14 % і Cmax на17-36 %). Ефект пригнічення агрегації тромбоцитів тикагрелору не залежав від діалізу у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності та був аналогічний такому у пацієнтів з нормальною функцією нирок.
Порушення функції печінки
Cmax та AUC тикагрелору були відповідно на 12 % та 23 % вищими у пацієнтів з легким порушенням функції печінки порівняно з такими показниками у здорових пацієнтів, однак ефект ПАТ тикагрелору був подібним в обох групах. Для пацієнтів з легкими порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна. Тикагрелор не вивчався у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю, а фармакокінетична інформація щодо пацієнтів з помірною печінковою недостатністю відсутня. У пацієнтів, у яких спостерігалося помірне або виражене підвищення рівня одного або кількох функціональних печінкових тестів на вихідному рівні, концентрація тикагрелору у плазмі крові була в середньому подібною або дещо вищою, ніж у тих, хто не мав відхилень на вихідному рівні. Корекція дози пацієнтам з помірною печінковою недостатністю не потрібна.
Етнічна належність
У пацієнтів азіатського походження на 39 % вища середня біодоступність порівняно з такою у пацієнтів європеоїдної раси. У пацієнтів негроїдної раси біодоступність тикагрелору на 18 % нижча, ніж у пацієнтів європеоїдної раси, у клінічних фармакологічних дослідженнях експозиція (Cmax та AUC) тикагрелору у японців була приблизно на 40 % (на 20 % після поправки на масу тіла) вищою порівняно з такою у пацієнтів європеоїдної раси. Експозиція у іспанців або латиноамериканців була подібною до такої у пацієнтів європеоїдної раси.
Клінічні характеристики.
Показання.
Застосування лікарського засобу Тікарда одночасно з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) показано для профілактики атеротромботичних подій у дорослих пацієнтів з:
- гострим коронарним синдром (ГКС) або
- інфарктом міокарда (ІМ) в анамнезі та високим ризиком розвитку атеротромботичних події.
Протипоказання.
• Гіперчутливість до тикагрелору або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Активна патологічна кровотеча.
• Внутрішньочерепний крововилив в анамнезі.
• Тяжкі порушення функції печінки.
• Одночасне застосування тикагрелору з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад кетоконазолом, кларитроміцином, нефазодоном, ритонавіром та атазанавіром), оскільки таке застосування може призвести до значного збільшення експозиції тикагрелору.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Тикагрелор переважно є субстратом CYP3A4 та помірним інгібітором CYP3A4. Тикагрелор також є субстратом P-глікопротеїну (P-gp) та слабким інгібітором P-gp і може збільшувати експозицію субстратів P-gp.
Вплив лікарських препаратів та інших засобів на тикагрелор
Інгібітори CYP3A4
· Потужні інгібітори CYP3A4. Одночасне застосування кетоконазолу з тикагрелором підвищувало Cmax та AUC тикагрелору у 2,4 та 7,3 раза відповідно. Показники Cmax та AUC активного метаболіту знижувалися на 89 % та 56 % відповідно. Очікується, що інші потужні інгібітори CYP3A4 (кларитроміцин, нефазодон, ритонавір та атазанавір) демонструватимуть аналогічний вплив, тому одночасне застосування потужних інгібіторів CYP3A4 з тикагрелором протипоказане.
· Помірні інгібітори CYP3A4. Одночасне застосування дилтіазему з тикагрелором призводило до збільшення Cmax тикагрелору на 69 %, а AUC – у 2,7 раза та знижувало Cmax активного метаболіту на 38 %, при цьому показник AUC не змінювався. Не виявлено впливу тикагрелору на рівень дилтіазему у плазмі крові. Очікується, що інші помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад ампренавір, апрепітант, еритроміцин та флуконазол) виявлятимуть подібний ефект і тому можуть застосовуватися одночасно з тикагрелором.
· Після щоденного вживання великої кількості грейпфрутового соку (3 × 200 мл) спостерігалося збільшення експозиції тикагрелору у 2 рази. Очікується, що таке підвищення експозиції не матиме клінічного значення для більшості пацієнтів.
Індуктори CYP3A
Одночасне застосування рифампіцину з тикагрелором знижувало Cmax та AUC тикагрелору на 73 % та 86 % відповідно. Показник Cmax активного метаболіту не змінювався, а AUC знижувалася на 46 %. Очікується, що інші індуктори CYP3A (наприклад фенітоїн, карбамазепін та фенобарбітал) також зменшать експозицію тикагрелору. Одночасне застосування тикагрелору з потужними індукторами CYP3A може знижувати експозицію та ефективність тикагрелору, тому їхнє одночасне застосування з тикагрелором не рекомендується.
Циклоспорин (інгібітор P-gp та CYP3A)
Одночасне застосування циклоспорину (600 мг) з тикагрелором підвищувало Cmax та AUC тикагрелору у 2,3 та 2,8 раза відповідно. AUC активного метаболіту збільшувалася на 32 %, а Cmax знижувалася на 15 % у присутності циклоспорину.
Відсутні дані щодо одночасного застосування тикагрелору з іншими діючими речовинами, що є потужними інгібіторами P-gp та помірними інгібіторами CYP3A4 (такими як верапаміл, хінідин) і можуть збільшувати експозицію тикагрелору. Якщо такої комбінації не можна уникнути, їхнє одночасне застосування слід проводити з обережністю.
Інші
Дослідження клінічної фармакологічної взаємодії показали, що одночасне застосування тикагрелору з гепарином, еноксапарином та АСК або десмопресином не впливає на фармакокінетику тикагрелору або активного метаболіту, або на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів порівняно з монотерапією тикагрелором. За наявності клінічних показань лікарські засоби, що змінюють гемостаз, слід застосовувати з обережністю у комбінації з тикагрелором.
Відстрочена та знижена експозиція пероральних інгібіторів P2Y12, включаючи тикагрелор та його активний метаболіт, спостерігалася у пацієнтів з ГКС, які отримували морфін (зниження експозиції тикагрелору на 35 %). Ця взаємодія може бути пов’язана зі зниженням моторики шлунково-кишкового тракту та стосуватися й інших опіоїдів. Клінічна значущість невідома, але дані вказують на потенціал зниження ефективності тикагрелору у пацієнтів, які одночасно застосовували тикагрелор і морфін. Для пацієнтів з ГКС, яким не можна відмінити морфін і для яких швидке інгібування P2Y12 вважається життєво важливим, можна розглянути можливість парентерального застосування інгібітора P2Y12.
Вплив тикагрелору на інші лікарські засоби
Лікарські засоби, що метаболізуються CYP3A4
· Симвастатин. Одночасне застосування тикагрелору із симвастатином підвищувало Сmax симвастатину на 81 %, а AUC – на 56 % та збільшувало Cmax симвастатинової кислоти на 64 %, а AUC – на 52 % (в окремих випадках відзначалося збільшення у 2-3 рази). Одночасне застосування тикагрелору із симвастатином у дозах, що перевищують 40 мг на добу, може спричинити побічні ефекти симвастатину, які слід порівнювати з потенційною користю. Не спостерігалося впливу симвастатину на рівень тикагрелору у плазмі крові. Тикагрелор може чинити подібну дію на ловастатин. Одночасне застосування тикагрелору із симвастатином або ловастатином у дозах понад 40 мг не рекомендується.
· Аторвастатин. Одночасне застосування аторвастатину та тикагрелору підвищувало Сmax аторвастатинової кислоти на 23 %, а AUC – на 36 %. Подібне збільшення AUC та Cmax спостерігалося у всіх метаболітів аторвастатинової кислоти. Ці підвищення не вважаються клінічно значущими.
· Не можна виключити аналогічний вплив на інші статини, що метаболізуються CYP3A4. Учасники дослідження PLATO, які отримували тикагрелор, приймали різні статини, і у 93 % когорти PLATO, які приймали ці лікарські засоби, жодних проблем з безпекою не було.
Тикагрелор є слабким інгібітором CYP3A4. Одночасне застосування субстратів тикагрелору та CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом (наприклад цизаприду або алкалоїдів ріжків) не рекомендується, оскільки тикагрелор може підвищувати експозицію цих лікарських засобів.
Субстрати P-gp (включаючи дигоксин, циклоспорин)
Одночасне застосування тикагрелору підвищувало Сmax дигоксину на 75 % та AUC на 28 %. Середні мінімальні рівні дигоксину зросли приблизно на 30 % при одночасному застосуванні з тикагрелором, а у деяких індивідуальних випадках спостерігалося максимальне підвищення до 2 разів. Присутність дигоксину на Cmax та AUC тикагрелору та його активного метаболіту не впливала. Таким чином, при одночасному застосуванні тикагрелору з P-gp-залежними лікарськими засобами з вузьким терапевтичним індексом, такими як дигоксин, рекомендується відповідний клінічний та/або лабораторний моніторинг.
Не виявлено впливу тикагрелору на рівень циклоспорину в крові. Вплив тикагрелору на інші субстрати P-gp не вивчався.
Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2C9
Одночасне застосування тикагрелору з толбутамідом не призводило до зміни плазмових рівнів цих лікарських засобів, що свідчить про те, що тикагрелор не є інгібітором CYP2C9 і навряд чи змінить CYP2C9-опосередкований метаболізм лікарських засобів, таких як варфарин і толбутамід.
Розувастатин
Тикагрелор може впливати на ниркову екскрецію розувастатину, збільшуючи ризик його кумуляції. Хоча точний механізм невідомий, у деяких випадках одночасне застосування тикагрелору та розувастатину призводило до зниження функції нирок, підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК) та рабдоміолізу.
Пероральні контрацептиви
Одночасне застосування тикагрелору та левоноргестрелу й етинілестрадіолу збільшувало експозицію етинілестрадіолу приблизно на 20 %, але не змінювало фармакокінетику левоноргестрелу. Клінічно значущого впливу на ефективність пероральних контрацептивів не очікується при одночасному застосуванні левоноргестрелу й етинілестрадіолу з тикагрелором.
Лікарські засоби, здатні спричинити брадикардію
Оскільки спостерігалися випадки переважно безсимптомної асистолії шлуночків та брадикардії, слід з обережністю застосовувати тикагрелор одночасно з лікарськими засобами, які здатні спричинити брадикардію. Однак у дослідженні PLATO не спостерігалося жодних ознак клінічно значущих побічних реакцій після одночасного застосування одного або декількох лікарських засобів, здатних спричинити брадикардію (наприклад, 96 % пацієнтів одночасно отримували бета-блокатори, 33 % – блокатори кальцієвих каналів дилтіазем та верапаміл, 4 % – дигоксин).
Інша супутня терапія
У клінічних дослідженнях тикагрелор зазвичай призначали з АСК, інгібіторами протонної помпи, статинами, бета-блокаторами, інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) та блокаторами рецепторів ангіотензину (БРА), які у разі необхідності застосовували протягом тривалого часу з огляду на супутні стани пацієнта, а також із гепарином, низькомолекулярним гепарином та інгібіторами GpIIb/IIIa, що вводяться внутрішньовенно, – протягом нетривалого періоду. Доказів клінічно значущих побічних взаємодій із цими лікарськими засобами не виявлено.
Одночасне застосування тикагрелору з гепарином, еноксапарином або десмопресином не впливало на активований частковий тромбопластиновий час (aЧТЧ), активований час згортання (АЧЗ) або аналіз фактора Ха. Однак у зв’язку з потенційними фармакодинамічними взаємодіями слід з обережністю застосовувати тикагрелор одночасно з лікарськими засобами, які здатні впливати на гемостаз.
З огляду на повідомлення про патологічні шкірні кровотечі при застосуванні селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) (наприклад пароксетину, сертраліну та циталопраму) рекомендується з обережністю застосовувати СІЗЗС з тикагрелором, оскільки це може збільшити ризик кровотечі.
Особливості застосування.
Ризик кровотечі
Застосування тикагрелору пацієнтам з відомим підвищеним ризиком кровотечі слід зважити, враховуючи користь лікарського засобу для профілактики атеротромботичних явищ. За наявності клінічних показань тикагрелор слід застосовувати з обережністю таким групам пацієнтів:
· Пацієнти зі схильністю до кровотечі (наприклад, внаслідок нещодавньої травми, нещодавнього хірургічного втручання, порушень згортання крові, активної або нещодавно перенесеної шлунково-кишкової кровотечі) або з підвищеним ризиком травматизму. Застосування тикагрелору протипоказано пацієнтам з активною патологічною кровотечею, наявністю ВЧК в анамнезі, а також з тяжкими порушеннями функції печінки.
· Пацієнтам, які застосовують лікарські засоби, здатні підвищувати ризик кровотечі (наприклад нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), пероральні антикоагулянти та/або фібринолітики), у період 24 годин після прийому тикагрелору.
Переливання тромбоцитарної маси не нівелювало антитромбоцитарний ефект тикагрелору у здорових добровольців і, ймовірно, не буде ефективним для лікування пацієнтів із кровотечею. Оскільки одночасне застосування тикагрелору з десмопресином не зменшувало часу кровотечі за методом шаблону, малоймовірно, що десмопресин буде ефективним для лікування клінічних кровотеч.
Антифібринолітична терапія (амінокапронова кислота або транексамова кислота) та/або терапія рекомбінантним фактором VIIa може посилити гемостаз. Застосування тикагрелору можна відновити після виявлення та контролю причини кровотечі.
Хірургічне втручання
Пацієнтам слід проінформувати лікарів, у т. ч. стоматологів, про те, що вони приймають тикагрелор до того, як буде заплановано будь-яке хірургічне втручання. та перед прийняттям будь-якого нового лікарського засобу.
У дослідженні PLATO у пацієнтів групи тикагрелору, які перенесли АКШ, випадків кровотеч було більше, ніж у пацієнтів групи клопідогрелю, при припиненні терапії за 1 день до операції, але спостерігалась подібна частота великих кровотеч при застосуванні як тикагрелору, так і клопідогрелю, при припиненні терапії за 2 або більше днів до операції (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо пацієнт потребує планового хірургічного втручання і антитромбоцитарний ефект є небажаним, застосування тикагрелору слід припинити за 5 днів до операції.
Пацієнти, які перенесли ішемічний інсульт
Пацієнти з ГКС, які перенесли ішемічний інсульт, можуть лікуватися тикагрелором протягом 12 місяців (дослідження PLATO).
У дослідження PEGASUS пацієнти з ІМ в анамнезі та попереднім ішемічним інсультом не були включені. Тому за відсутності даних лікування тривалістю понад один рік для цих пацієнтів не рекомендується.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Застосування тикагрелору протипоказане пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки. Існує обмежений досвід застосування тикагрелору пацієнтам з помірною печінковою недостатністю, тому таким пацієнтам рекомендується з обережністю застосовувати лікарський засіб (див. розділи «Спосіб застосування та дози»).
Пацієнти з ризиком розвитку брадикардії
За результатами холтерівського моніторування ЕКГ виявлено збільшення частоти переважно безсимптомної асистолії шлуночків під час лікування тикагрелором порівняно з клопідогрелем. Пацієнти з підвищеним ризиком розвитку брадикардії (наприклад пацієнти без кардіостимулятора із синдромом слабкості синусового вузла, AV-блокадою 2-го або 3-го ступеня або синкопе, зумовленим брадикардією) були виключені з основних досліджень, що оцінювали безпеку та ефективність застосування тикагрелору. Тому у зв’язку з обмеженим клінічним досвідом застосовувати тикагрелор таким пацієнтам слід з обережністю.
Крім того, слід з обережністю застосовувати тикагрелор одночасно з лікарськими засобами, які здатні спричинити брадикардію. Однак у дослідженні PLATO не спостерігалося жодних ознак клінічно значущих побічних реакцій після одночасного застосування з одним або декількома лікарськими засобами, які здатні спричинити брадикардію (наприклад 96 % пацієнтів приймали бета-блокатори, 33 % – блокатори кальцієвих каналів дилтіазем та верапаміл та 4 % – дигоксин).
Під час холтерівського піддослідження в рамках PLATO шлуночкові асистолії тривалістю ≥ 3 секунди під час гострої фази ГКС частіше виникали при застосуванні тикагрелору, ніж клопідогрелю. Збільшення частоти виявлених за допомогою холтерівського моніторингу шлуночкових асистолій при застосуванні тикагрелору було більш вираженим у пацієнтів із ХСН, ніж у загальній досліджуваній популяції під час гострої фази ГКС, але цієї різниці вже через один місяць лікування тикагрелором або порівняно з клопідогрелем не спостерігалось. У цій популяції пацієнтів не було виявлено несприятливих клінічних наслідків, пов’язаних із такою розбіжністю (включаючи синкопе або виникнення необхідності встановлення кардіостимулятора).
У післяреєстраційний період у пацієнтів, які приймали тикагрелор, повідомлялося про випадки брадіаритмії та AV-блокади, переважно у пацієнтів з ГКС, у яких ішемія серця та супутні препарати, що знижують частоту серцевих скорочень або впливають на серцеву провідність, є потенційними супутніми факторами. Перед корекцією лікування слід оцінити клінічний стан пацієнта та супутній прийом лікарських засобів як потенційні причини.
Задишка
У пацієнтів, які отримували тикагрелор, спостерігали задишку. Задишка зазвичай була легкою або помірно вираженою і часто минала без необхідності припинення лікування. Пацієнти з бронхіальною астмою (БА)/хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ) можуть мати підвищений абсолютний ризик виникнення задишки при застосуванні тикагрелору. Тикагрелор слід застосовувати з обережністю пацієнтам з БА та/або ХОЗЛ в анамнезі. Механізм розвитку задишки не з’ясований. Якщо пацієнт повідомляє про нову, тривалу або погіршену задишку, потрібно провести повне обстеження, а у разі наявності непереносимості лікарського засобу лікування тикагрелором слід припинити.
Центральне апное уві сні
Повідомлялося про центральне апное уві сні, включаючи дихання Чейна-Стокса, у післяреєстраційний період у пацієнтів, які приймали тикагрелор. Якщо є підозра на центральне апное уві сні, слід розглянути можливість подальшого клінічного обстеження.
Підвищення рівня креатиніну
Рівень креатиніну може підвищуватися під час лікування тикагрелором. Механізм розвитку цього явища не з’ясований. Функцію нирок слід перевіряти згідно зі стандартами медичної практики. У пацієнтів з ГКС рекомендується також перевірити функцію нирок через місяць після початку лікування тикагрелором, приділяючи особливу увагу пацієнтам віком ≥ 75 років, пацієнтам з помірним/тяжким порушенням функції нирок, а також тим, хто отримує супутнє лікування БРА.
Підвищення сечової кислоти
Під час лікування тикагрелором може виникати гіперурикемія. З обережністю рекомендується застосовувати препарат пацієнтам з гіперурикемією або подагричним артритом в анамнезі. Як запобіжний захід застосування тикагрелору пацієнтам з сечокислою нефропатією не рекомендується.
Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП)
Про ТТП повідомлялося дуже рідко при застосуванні тикагрелору. ТТП характеризується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією, пов’язаними з неврологічними проявами, порушенням функції нирок або лихоманкою. ТТП є потенційно летальним станом, що вимагає негайного лікування, включаючи плазмаферез.
Вплив на функціональні тести тромбоцитів для діагностики гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ)
У тесті на гепариніндуковану активацію тромбоцитів (ГІАТ), який використовується для діагностики ГІТ, антитіла до тромбоцитарного фактора 4/гепарину у сироватці крові пацієнта активують тромбоцити здорових донорів у присутності гепарину.
У пацієнтів, які отримували тикагрелор, повідомлялося про хибнонегативні результати тесту на функцію тромбоцитів (зокрема, тест ГІАТ та інші) для діагностування ГІТ. Це пов’язано з інгібуванням тикагрелором P2Y12-рецепторів тромбоцитів здорового донора у тесті сироватки/плазми крові пацієнта. Інформація про супутнє лікування тикагрелором необхідна для інтерпретації тестів функції тромбоцитів на діагностування ГIT.
У пацієнтів, у яких розвинувся ГІТ, слід провести оцінку співвідношення користь/ризик продовження лікування тикагрелором, беручи до уваги як протромботичний стан ГІТ, так і підвищений ризик виникнення кровотечі при одночасному лікуванні антикоагулянтами та тикагрелором.
Інше
Зважаючи на залежність між підтримувальною дозою АСК та відносною ефективністю тикагрелору порівняно з клопідогрелем, що спостерігалася у дослідженні PLATO, одночасне застосування тикагрелору та високої підтримувальної дози АСК (> 300 мг) не рекомендується.
Передчасне припинення лікування
Передчасне припинення застосування будь-якої антитромбоцитарної терапії, включаючи препарат Тікарда, може призвести до підвищеного ризику смерті від ССЗ, ІМ або інсульту внаслідок основного захворювання пацієнта. Тому слід уникати передчасного припинення лікування.
Застереження щодо допоміжних речовин
Тікарда містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто по суті не містить натрію.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Жінки репродуктивного віку повинні використовувати відповідні засоби контрацепції, щоб уникнути вагітності під час лікування тикагрелором.
Вагітність
Дані щодо застосування тикагрелору вагітним жінкам відсутні або обмежені. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Тикагрелор не рекомендується застосовувати під час вагітності.
Годування груддю
Результати фармакодинамічних/токсикологічних досліджень показали екскрецію тикагрелору та його активного метаболіту у молоко тварин. Неможливо виключати ризик для новонароджених/немовлят. Необхідно прийняти рішення про припинення годування груддю або припинення/утримання від терапії тикагрелором, беручи до уваги користь грудного вигодовування для дитини та користь терапії для жінки.
Фертильність
Тикагрелор не впливав на фертильність самців або самок у тварин.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Тикагрелор не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами. Під час лікування тикагрелором повідомлялося про випадки запаморочення та сплутаність свідомості. Тому пацієнтам, які відчувають ці симптоми, слід бути обережними під час керування автомобілем або роботи з іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Дозування
Пацієнти, які приймають лікарський засіб Тікарда, також повинні щоденно приймати АСК в низькій підтримувальній дозі 75-150 мг, якщо це не протипоказано.
Гострий коронарний синдром
Терапію лікарським засобом Тікарда слід розпочинати з одноразової навантажувальної дози 180 мг (дві таблетки по 90 мг), а потім продовжувати прийом по 90 мг двічі на добу. Рекомендована тривалість такого лікування (по 90 мг двічі на добу) для пацієнтів з ГКС становить 12 місяців, якщо немає клінічних показань для відміни препарату.
Інфаркт міокарда в анамнезі
У разі необхідності тривалого лікування для пацієнтів з ІМ в анамнезі, перенесеним не менш як рік тому, та високим ризиком розвитку атеротромботичних подій рекомендована доза препарату Тікарда становить 60 мг двічі на добу. Лікування можна розпочинати без перерви як продовження терапії після початкового однорічного лікування препаратом Тікарда, який застосовували в дозі 90 мг, або іншими інгібіторами рецепторів аденозиндифосфату (АДФ) у пацієнтів з ГКС з високим ризиком розвитку атеротромботичних подій. Лікування також може бути розпочато через 2 роки після ІМ або протягом одного року після припинення попереднього лікування інгібіторами рецепторів АДФ. Існують обмежені дані щодо ефективності та безпеки застосування тикагрелору понад 3 роки.
Якщо необхідний перехід з іншого лікарського засобу, першу дозу препарату Тікарда слід прийняти через 24 години після застосування останньої дози іншого антитромбоцитарного препарату.
Пропуск дози
Слід уникати пропусків прийому лікарського засобу. Якщо пацієнт пропустив прийом лікарського засобу Тікарда, то повинен прийняти тільки одну таблетку (наступну дозу) в призначений час.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку
Корекція дози пацієнтам літнього віку не потрібна.
Пацієнти з порушенням функції нирок
Для пацієнтів з порушенням функції нирок корекція дози не потрібна.
Пацієнти з порушенням функції печінки
Застосування тикагрелору пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю не вивчалося, тому його застосування таким пацієнтам протипоказане. Доступна лише обмежена інформація щодо застосування пацієнтам з помірними порушеннями функції печінки. Корекція дози не рекомендується, але тикагрелор слід застосовувати з обережністю. Для пацієнтів з легкими порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна.
Спосіб застосування
Для перорального застосування.
Лікарський засіб Тікарда можна застосовувати незалежно від прийому їжі.
Для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетку (-и) цілою, її можна подрібнити до стану дрібного порошку, змішати з половиною склянки води і відразу випити. Склянку слід промити, використавши ще пів склянки води, і випити її вміст. Суміш також можна вводити через назогастральний зонд (CH8 або більше). Важливо промити назогастральний зонд водою після введення суміші.
Діти.
Безпека та ефективність застосування тикагрелору дітям (віком до 18 років) не встановлені.
Дані застосування тикагрелору дітям із серпоподібноклітинною анемією відсутні.
Передозування.
Симптоми. Тикагрелор добре переноситься в разових дозах до 900 мг. Шлунково-кишкова токсичність була дозолімітуючою в дослідженні одноразової зростаючої дози. Інші клінічно значущі побічні реакції, які можуть виникнути при передозуванні, включають задишку та епізоди шлуночкової асистолії.
У разі передозування можуть виникнути вищезазначені потенційні побічні реакції, тому слід розглянути можливість ЕКГ-моніторингу.
Лікування. Наразі не існує відомого антидоту для усунення ефектів тикагрелору, тикагрелор не виводиться за допомогою діалізу. Лікування передозування слід проводити згідно з місцевими стандартами медичної практики. Очікуваним ефектом надмірного дозування тикагрелору є подовження тривалості ризику кровотечі у зв’язку з інгібуванням тромбоцитів. Малоймовірно, що переливання тромбоцитарної маси принесе клінічну користь пацієнтам з кровотечею. При виникненні кровотечі слід вжити інших відповідних підтримувальних заходів.
Побічні реакції.
Профіль безпеки тикагрелору був оцінений у двох великих дослідженнях ІІІ фази (PLATO та PEGASUS), у яких взяли участь понад 39 000 пацієнтів.
У дослідженні PLATO у пацієнтів, які отримували тикагрелор, частота відміни препарату у зв’язку з побічними реакціями була вищою, ніж у пацієнтів, які отримували клопідогрель (7,4 % проти 5,4 %). У дослідженні PEGASUS у пацієнтів, які отримували тикагрелор, частота відміни препарату у зв’язку з побічними реакціями була вищою порівняно з такою у пацієнтів, які отримували монотерапію АСК (16,1 % при застосуванні тикагрелору у дозі 60 мг з АСК проти 8,5 % у разі терапії лише АСК). Найчастішими побічними реакціями у пацієнтів, які отримували тикагрелор, були кровотеча та задишка.
Нижченаведені побічні реакції були виявлені в ході досліджень або про них повідомлялося під час постмаркетингового застосування тикагрелору.
Побічні реакції перелічені за класами систем органів згідно з MedDRA. У межах кожного класу системи органів побічні реакції класифіковано за частотою. Частота категорії визначається відповідно до таких умовних позначень: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (не може бути розрахована за наявними даними).
Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (включаючи кісти та поліпи)
Нечасто: кровотечі з пухлинa.
З боку крові та лімфатичної системи
Дуже часто: кровотечі на фоні порушення згортання кровіb.
Частота невідома: тромботична тромбоцитопенічна пурпураc.
З боку імунної системи
Нечасто: гіперчутливість, включаючи ангіоневротичний набрякс.
Порушення обміну речовин і харчування
Дуже часто: гіперурикеміяd.
Часто: подагра/подагричний артрит.
Психічні розлади
Нечасто: сплутаність свідомості.
З боку нервової системи
Часто: запаморочення, непритомність (синкопе), головний біль.
Нечасто: внутрішньочерепний крововиливm.
З боку органів зору
Нечасто: крововилив в окоe.
З боку органів слуху та рівноваги
Часто: запаморочення.
Нечасто: крововилив у вухо.
З боку серцевої системи
Частота невідома: брадіаритмія, AV-блокадаc.
З боку судинної системи
Часто: артеріальна гіпотензія.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Дуже часто: задишка.
Часто: кровотечі з органів диханняf.
З боку шлунково-кишкового тракту
Часто: шлунково-кишкова кровотечаg, діарея, нудота, диспепсія, запор.
Нечасто: ретроперитонеальний крововилив.
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Часто: крововиливи у підшкірну клітковину або у шкіруh, висипання, свербіж.
Кістково-м’язова, сполучна тканина і кістки
Нечасто: крововиливи у м’язиi.
З боку нирок і сечовидільної системи
Часто: кровотеча із сечовивідних шляхівj.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз
Нечасто: кровотечі зі статевих органівk.
Лабораторні дослідження
Часто: підвищений рівень креатиніну в кровіd.
Травми, отруєння та процедурні ускладнення
Часто: кровотеча після проведення процедури, травматичні кровотечіl.
a Наприклад кровотеча зі злоякісної пухлини сечового міхура, шлунка, товстої кишки.
b Наприклад підвищена схильність до утворення синців, спонтанна гематома, геморагічний діатез.
c Виявлено в постмаркетинговий період.
d Частота визначена на основі лабораторних спостережень (підвищення рівня сечової кислоти > верхньої межі норми від вихідного рівня, що був нижче або в межах контрольного діапазону. Підвищення рівня креатиніну > 50 % від вихідного рівня) і не відображає частоту повідомлень про побічні явища.
e Наприклад крововилив у кон’юнктиву, сітківку, внутрішньоочний крововилив.
f Наприклад носова кровотеча, кровохаркання.
g Наприклад кровоточивість ясен, ректальна кровотеча, кровотеча з виразки шлунка.
h Наприклад екхімози, крововиливи в шкіру, петехії.
i Наприклад гемартроз, крововилив у м’язи.
j Наприклад гематурія, геморагічний цистит.
k Наприклад вагінальна кровотеча, гематоспермія, постменопаузна кровотеча.
l Наприклад забиття, травматична гематома, травматична кровотеча.
m Тобто спонтанний, пов’язаний з процедурою або травматичний внутрішньочерепний крововилив.
Опис окремих побічних реакцій
Кровотеча
Випадки кровотеч у дослідженні PLATO
Загальний результат визначення частоти кровотеч у дослідженні PLATO наведено в таблиці 1.
Таблиця 1. Аналіз загальних випадків кровотечі, оцінка за методом Каплана-Меєра через 12 місяців (PLATO)
|
Тип та інтенсивність кровотечі |
Тикагрелор 90 мг двічі на добу N = 9235 |
Клопідогрель N = 9186 |
p-значення* |
|
Великі кровотечі за критеріями PLATO |
11,6 |
11,2 |
0,4336 |
|
Великі летальні/загрозливі для життя кровотечі за критеріями PLATO |
5,8 |
5,8 |
0,6988 |
|
Не пов’язані з АКШ великі кровотечі за критеріями PLATO |
4,5 |
3,8 |
0,0264 |
|
Не пов’язані з процедурами великі кровотечі за критеріями PLATO |
3,1 |
2,3 |
0,0058 |
|
Великі + малі кровотечі за критеріями PLATO |
16,1 |
14,6 |
0,0084 |
|
Не пов’язані з процедурами великі + малі кровотечі за критеріями PLATO |
5,9 |
4,3 |
< 0,0001 |
|
Великі кровотечі за критеріями TIMI |
7,9 |
7,7 |
0,5669 |
|
Великі + малі кровотечі за критеріями TIMI |
11,4 |
10,9 |
0,3272 |
Визначення типу кровотечі
Великі летальні/загрозливі для життя кровотечі: клінічно виражена, зі зниженням рівня гемоглобіну на > 50 г/л чи переливанням ≥ 4 одиниць еритроцитарної маси або летальна; або внутрішньочерепна; або внутрішньосерцева з тампонадою серця; або при гіповолемічному шоці або тяжкій гіпотензії, що потребує застосування вазопресорних лікарських засобів або хірургічного втручання.
Інші великі кровотечі: клінічно виражена, зі зниженням рівня гемоглобіну на 30-50 г/л чи переливанням 2-3 одиниць еритроцитарної маси або така, що призводить до стійкої втрати дієздатності.
Малі кровотечі: потребує медичного втручання для зупинки або лікування кровотечі.
Великі кровотечі за критеріями TIMI: клінічно виражена, зі зниженням рівня гемоглобіну на > 50 г/л або з внутрішньочерепним крововиливом.
Малі кровотечі за критеріями TIMI: клінічно виражена, зі зниженням рівня гемоглобіну на 30-50 г/л.
* p-значення, розраховане на основі моделі пропорційних ризиків Кокса, для групи лікування як виключно дослідницький показник.
Тикагрелор і клопідогрель не відрізнялися за частотою великих летальних/загрозливих для життя кровотеч за критеріями PLATO, загальною кількістю великих кровотеч за критеріями PLATO, великих або малих кровотеч за критеріями TIMI (див. табл. 2). Однак при застосуванні тикагрелору виникало більше комбінованих великих і малих кровотеч за критеріями PLATO порівняно з такими при застосуванні клопідогрелю. У незначної кількості пацієнтів у дослідженні PLATO спостерігалися летальні кровотечі: 20 (0,2 %) при застосуванні тикагрелору та 23 (0,3 %) при застосуванні клопідогрелю.
Вік, стать, маса тіла, расова належність пацієнта, географічний регіон його мешкання, супутні стани, одночасна терапія та анамнез хвороби, включаючи попередній інсульт або транзиторну ішемічну атаку (ТІА), не були прогностичними факторами для загальної частоти кровотеч або частоти великих кровотеч, не пов’язаних з процедурами, у дослідженні PLATO. Таким чином, жодна група не була визначена як група підвищеного ризику кровотечі якогось типу.
Кровотеча, пов’язана з АКШ
У дослідженні PLATO 42 % з 1584 пацієнтів (12 % когорти), які перенесли процедуру АКШ, мали велику летальну/загрозливу для життя кровотечу за критеріями дослідження PLATO при відсутності різниці між групами лікування. Кровотеча з летальним наслідком, пов’язана з проведенням АКШ, спостерігалася у 6 пацієнтів у кожній групі лікування.
Кровотеча, не пов’язана з АКШ, та кровотеча, не пов’язана з процедурою
Тикагрелор і клопідогрель не відрізнялися за частотою не пов’язаних з АКШ летальних/загрозливих для життя великих кровотеч за критеріями дослідження PLATO, але загальна частота великих кровотеч за критеріями PLATO, частота великих кровотеч за критеріями ТІМІ та загальна частота великих і малих кровотеч за критеріями TIMI були вищими у групі лікування тикагрелором. Аналогічно, якщо вилучити всі кровотечі, пов’язані з процедурою, то при застосуванні тикагрелору їх виникало більше, ніж при застосуванні клопідогрелю (див. табл. 2). Припинення лікування у зв’язку з непроцедурною кровотечею частіше спостерігалося при застосуванні тикагрелору (2,9 %), ніж клопідогрелю (1,2 %; р < 0,001).
Внутрішньочерепна кровотеча (ВЧК)
Не пов’язана з процедурою ВЧК при застосуванні тикагрелору було більше (27 кровотеч у 26 пацієнтів, 0,3 %), ніж при застосуванні клопідогрелю (14 кровотеч, 0,2 %), з яких 11 кровотеч у групі тикагрелору і 1 кровотеча у групі клопідогрелю були летальними. Різниці у загальній частоті летальних кровотеч не спостерігалося.
Випадки кровотеч у дослідженні PEGASUS
Загальний результат визначення частоти кровотечі в дослідженні PEGASUS наведено в таблиці 2.
Таблиця 2. Аналіз загальної кількості випадків кровотеч, оцінка за методом Каплана-Меєра за 36 місяців (PEGASUS)
|
Кінцеві точки безпеки |
Тикагрелор 60 мг двічі на добу + АСК, N = 6958 |
Тільки АСК, N = 6996 |
p-значення |
|
|
KM % |
Співвідношення ризиків (95 % ДІ) |
KM % |
||
|
Типи кровотеч за критеріями TIMI |
||||
|
Великі кровотечі за критеріями TIMI |
2,3 |
2,32 (1,68, 3,21) |
1,1 |
< 0,0001 |
|
Летальні кровотечі |
0,3 |
1,00 (0,44, 2,27) |
0,3 |
1,0000 |
|
ВЧК |
0,6 |
1,33 (0,77, 2,31) |
0,5 |
0,3130 |
|
Інші великі кровотечі за критеріями TIMI |
1,6 |
3,61 (2,31, 5,65) |
0,5 |
< 0,0001 |
|
Великі або малі кровотечі за критеріями TIMI |
3,4 |
2,54 (1,93, 3,35) |
1,4 |
< 0,0001 |
|
Великі або малі кровотечі за критеріями TIMI або такі, що потребують медичної допомоги |
16,6 |
2,64 (2,35, 2,97) |
7,0 |
< 0,0001 |
|
Типи кровотеч за критеріями PLATO |
||||
|
Великі кровотечі за критеріями PLATO |
3,5 |
2,57 (1,95, 3,37) |
1,4 |
< 0,0001 |
|
Летальні/загрозливі для життя кровотечі |
2,4 |
2,38 (1,73, 3,26) |
1,1 |
< 0,0001 |
|
Інші великі кровотечі за критеріями PLATO |
1,1 |
3,37 (1,95, 5,83) |
0,3 |
< 0,0001 |
|
Великі або малі кровотечі за критеріями PLATO |
15,2 |
2,71 (2,40, 3,08) |
6,2 |
< 0,0001 |
Визначення типу кровотеч
Великі кровотечі за критеріями TIMI: летальна кровотеча АБО будь-яка ВЧК, АБО клінічно явні ознаки крововиливу, пов’язані зі зниженням рівня гемоглобіну (Hgb) на ≥ 50 г/л, або, коли показники рівня Hgb недоступні, зі зниженням рівня гематокриту (Hct) на 15 %.
Летальні кровотечі: кровотеча, яка безпосередньо призвела до смерті впродовж 7 днів.
ВЧК: внутрішньочерепна кровотеча.
Інші великі кровотечі за критеріями TIMI: нелетальні, не пов’язані з ВЧК великі кровотечі за критеріями TIMI.
Малі кровотечі за критеріями TIMI: клінічно виражені, зі зниженням рівня Hgb на 30-50 г/л.
Такі, що потребують медичної допомоги, за критеріями TIMI: потребує втручання АБО призводить до госпіталізації, АБО потребує обстеження.
Великі летальні/загрозливі для життя кровотечі за критеріями PLATO: летальна кровотеча АБО будь-яка ВЧК, АБО внутрішньосерцева кровотеча з тампонадою серця, АБО з гіповолемічним шоком чи тяжкою гіпотензією, що вимагає застосування вазопресорних/інотропих лікарських засобів або хірургічного втручання, АБО клінічно виражені, зі зниженням рівня Hgb на > 50 г/л або переливанням ≥ 4 одиниць еритроцитарної маси.
Інші великі кровотечі за критеріями PLATO: такі, що призводять до значної інвалідизації, АБО клінічно виражені, зі зниженням рівня Hgb на 30-50 г/л, АБО переливанням 2-3 одиниць еритроцитарної маси.
Малі кровотечі за критеріями PLATO: потребують медичного втручання для зупинки або лікування кровотечі.
У дослідженні PEGASUS частота великих кровотеч (TIMI) при застосуванні тикагрелору в дозі 60 мг двічі на добу була вищою, ніж при застосуванні тільки АСК. Не спостерігалося підвищення ризику летальних кровотеч, крім цього, спостерігалося лише незначне збільшення частоти ВЧК порівняно з такою при терапії лише АСК. У дослідженні було декілька випадків летальних кровотеч: 11 (0,3 %) при застосуванні тикагрелору в дозі 60 мг і 12 (0,3 %) при застосуванні тільки АСК. Спостережуване підвищення ризику великих кровотеч (ТІМІ) при застосуванні тикагрелору в дозі 60 мг в основному було зумовлено більш високою частотою інших великих кровотеч (ТІМІ), серед яких переважали випадки, пов’язані з порушеннями з боку ШКТ.
Тенденція до збільшення частоти кровотеч, подібна до такої для великих кровотеч за критеріями ТІМІ, спостерігалася для великих або малих кровотеч за критеріями ТІМІ та великих кровотеч за критеріями PLATO, а також для великих або малих кровотеч за критеріями PLATO (див. табл. 2). Передчасне припинення лікування у зв’язку з кровотечею спостерігалося частіше при застосуванні тикагрелору в дозі 60 мг порівняно з монотерапією АСК (6,2 % та 1,5 % відповідно). Більшість цих кровотеч були менш серйозними (класифікувалися згідно з ТІМІ як такі, що потребують медичної допомоги), зокрема носова кровотеча, утворення синців та гематоми.
Профіль кровотеч при застосуванні тикагрелору в дозі 60 мг був однаковим в усіх попередньо визначених підгрупах (наприклад, за віком, статтю, масою тіла, расовою належністю, географічним регіоном, супутніми захворюваннями, супутньою терапією та історією хвороби) щодо випадків великих кровотеч за критеріями ТІМІ, великих або малих кровотеч за критеріями ТІМІ та великих кровотеч за критеріями PLATO.
Внутрішньочерепна кровотеча (ВЧК)
Повідомлялося про спонтанні ВЧК, що виникали з аналогічною частотою при застосуванні тикагрелору в дозі 60 мг та при застосуванні тільки АСК (n = 13, 0,2 % в обох групах лікування). Травматичні та процедурні ВЧК виникали дещо частіше при лікуванні тикагрелором у дозі 60 мг (n = 15, 0,2 %) порівняно з монотерапією АСК (n = 10, 0,1 %). Було зафіксовано 6 летальних ВЧК у групі застосування тикагрелору у дозі 60 мг та 5 летальних ВЧК у групі застосування АСК. Частота ВЧК була низькою в обох групах лікування з огляду на значні супутні захворювання та фактори ризику ССЗ у досліджуваної популяції.
Задишка
Про задишку, відчуття нестачі повітря, повідомляють пацієнти, які лікуються тикагрелором. При дослідженні PLATO побічні явища задишки (задишка, задишка у спокої, задишка при фізичному навантаженні, пароксизмальна нічна задишка та нічна задишка) були зареєстровані у 13,8 % пацієнтів, які отримували тикагрелор, та у 7,8 % пацієнтів, які отримували клопідогрель. У дослідженні PLATO у 2,2 % пацієнтів, які приймали тикагрелор, і 0,6 % пацієнтів, які приймали клопідогрель, причиною виникнення задишки дослідники вважали лікування, і деякі з цих випадків були серйозними (0,14 % у групі тикагрелору; 0,02 % у групі клопідогрелю). Більшість спостережуваних симптомів задишки були легкої або помірної інтенсивності та зареєстровані як разовий напад на ранніх стадіях лікування.
Порівняно з пацієнтами, які лікуються клопідогрелем, пацієнти з БА/ХОЗЛ, які отримували тикагрелор, можуть мати підвищений ризик розвитку несерйозних випадків задишки (3,29 % при застосуванні тикагрелору проти 0,53 % при застосуванні клопідогрелю) та серйозних випадків задишки (0,38 % при лікуванні тикагрелором порівняно з 0,00 % при лікуванні клопідогрелем). В абсолютному вираженні цей ризик був вищим, ніж у загальній популяції дослідження PLATO. Тикагрелор слід застосовувати з обережністю пацієнтам з БА та/або ХОЗЛ в анамнезі.
Близько 30 % епізодів задишки минали протягом 7 днів. У дослідження PLATO включали пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, ХОЗЛ або БА; ці пацієнти та пацієнти літнього віку частіше повідомляли про задишку. 0,9 % пацієнтів, які отримували тикагрелор, передчасно припинили участь в дослідженні через появу задишки порівняно з 0,1 % пацієнтів, які приймали клопідогрель. Більш висока частота виникнення задишки при застосуванні тикагрелору не пов’язана з появою нових або погіршенням перебігу наявних захворювань серця або легенів. Тикагрелор не впливає на результати дослідження легеневої функції.
У дослідженні PEGASUS задишка була зареєстрована у 14,2 % пацієнтів, які приймали тикагрелор у дозі 60 мг двічі на добу, та у 5,5 % пацієнтів, які приймали лише АСК. Як і у дослідженні PLATO, більшість зареєстрованих випадків задишки були від легкої до помірної інтенсивності. Пацієнти, які повідомляли про задишку, як правило, були літнього віку і частіше мали задишку, ХОЗЛ або БА на початковому рівні.
Дані лабораторних досліджень
Підвищення рівня сечової кислоти: у дослідженні PLATO рівень сечової кислоти в сироватці крові підвищувався до рівня більше верхньої межі норми у 22 % пацієнтів, які отримували тикагрелор, порівняно з 13 % пацієнтів, які отримували клопідогрель. Відповідні показники у дослідженні PEGASUS становили 9,1 %, 8,8 % та 5,5 % для тикагрелору у дозі 90 мг, 60 мг та плацебо відповідно. Середнє значення сечової кислоти в сироватці крові збільшувалося приблизно на 15 % при застосуванні тикагрелору порівняно з приблизно 7,5 % при застосуванні клопідогрелю, а після припинення лікування знижувалося приблизно до 7 % при застосуванні тикагрелору, але при застосуванні клопідогрелю зниження не спостерігалося. У дослідженні PEGASUS було виявлено оборотне підвищення середнього рівня сечової кислоти в сироватці крові на 6,3 % та 5,6 % при застосуванні тикагрелору відповідно 90 мг та 60 мг порівняно зі зниженням на 1,5 % у групі плацебо. У дослідженні PLATO частота подагричного артриту становила 0,2 % при застосуванні тикагрелору порівняно з 0,1 % при застосуванні клопідогрелю. Відповідні показники подагри/подагричного артриту у дослідженні PEGASUS становили 1,6 %, 1,5 % та 1,1 % при застосуванні тикагрелору у дозі 90 мг, 60 мг та плацебо відповідно.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Цей лікарський засіб не потребує особливих температурних умов зберігання, зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла.
Упаковка.
По 14 таблеток в блістері; по 4 блістери в картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Дженефарм С.А.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
18-й км Маратонос Авеню, Палліні, 15 351, Греція.