ТОБРАМІЦИН-ВІСТА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ТОБРАМІЦИН-ВІСТА

(TOBRAMYCIN-VISTA)

 

 

Склад:

діюча речовина: тобраміцин;

1 ампула (5 мл) містить 300 мг тобраміцину;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію гідроксид 1,0 N, кислота сірчана 2,0 N, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для інгаляцій.

Основнi фiзико-хiмiчнi властивостi: прозорий розчин, вільний від частинок.

 

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні аміноглікозиди. Код АТХ J01G B01.

 

Фармакологiчнi властивості.

Фармакодинамiка.

Механізм дії.

Тобраміцин - це аміноглікозидний антибіотик, що виробляється Streptomyces tenebrarius. Він діє в першу чергу шляхом порушення синтезу білка, що призводить до зміни проникності клітинної мембрани, прогресуючого руйнування клітинної оболонки і кінцевої загибелі клітини. Він є бактерицидним у концентраціях, рівних або трохи більших за інгібуючі концентрації.

Точки розриву.

Встановлені граничні значення чутливості для парентерального введення тобраміцину, і вони є невідповідними при введенні лікарського засобу у вигляді аерозолю. Виявлено, що аміноглікозиди інгібуючи діють на біологічну активність мокротиння при муковісцидозі (МВ). Це вимагає, щоб концентрації аерозольного тобраміцину та його бактерицидної активності в мокротинні були приблизно в 10 і 25 разів вищими за мінімальну інгібуючу концентрацію (МІК) для, відповідно, пригнічення росту P. aeruginosa. У контрольованих клінічних дослідженнях 97 % пацієнтів, які отримували тобраміцин, досягли концентрації в мокротинні в 10 разів вищої ніж МІК P. aeruginosa, культивованої у пацієнта, а 95 % пацієнтів, які отримували тобраміцин, досягли в 25 разів вищого МІК. Клінічна користь все ще досягається у більшості пацієнтів, які культивують штами зі значеннями МІК вище за межами парентерального введення.

Чутливість.

У разі відсутності звичайних граничних точок чутливості для аерозольного способу введення слід проявляти обережність при визначенні організмів як чутливих або нечутливих до тобраміцину у вигляді небул. Однак клінічні дослідження тобраміцину показали, що мікробіологічні дані, які вказують на стійкість до лікарських засобів in vitro, не обов’язково виключають клінічну користь для пацієнта.

Більшість пацієнтів з ізолятами P. aeruginosa з МІК тобраміцину < 128 мкг/мл на початку показали покращення функції легень після лікування тобраміцином. Пацієнти з ізолятом P. aeruginosa з МІК ≥ 128 мкг/мл на початковому рівні мають меншу ймовірність прояву клінічної відповіді. Однак у 7 з 13 пацієнтів (54 %) у плацебо-контрольованих дослідженнях, які отримували ізоляти з МІК ≥ 128 мкг/мл під час застосування тобраміцину, покращилася функція легень.

Протягом усієї 96-тижневої тривалості розширених досліджень показник МІК 50 тобраміцину для P. aeruginosa зріс з 1 до 2 мкг/мл, а МІК 90 – з 8 до 32 мкг/мл. На основі даних in vitro та/або досвіду клінічних досліджень можна очікувати, що мікроорганізми, пов’язані з легеневими інфекціями при CF, будуть реагувати на терапію тобраміцину наступним чином:

Чутливі	Pseudomonas aeruginosa Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus
Нечутливі	Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Alcaligenes xylosoxidans

Лікування тобраміцином у клінічних дослідженнях показало невелике, але чітке збільшення мінімальних інгібуючих концентрацій тобраміцину, амікацину та гентаміцину для досліджуваних ізолятів P. aeruginosa. Кожні додаткові 6 місяців лікування призводили до збільшення, подібного за величиною до того, що спостерігалося протягом 6 місяців контрольованих досліджень. Найпоширенішим механізмом резистентності до аміноглікозидів, що спостерігається у P. aeruginosa, виділених від хронічно інфікованих пацієнтів з МВ, є непроникність, що визначається загальною відсутністю чутливості до всіх аміноглікозидів. Також було показано, що P. aeruginosa, виділений від пацієнтів з МВ, демонструє адаптивну резистентність до аміноглікозидів, яка характеризується поверненням до чутливості після припинення застосування антибіотика.

Інша інформація.

Немає доказів того, що пацієнти, які отримували протягом 18 місяців тобраміцин, мали більший ризик зараження B. cepacia, S. maltophilia або A. xylosoxidans, ніж пацієнти, які не отримували тобраміцин. Види Aspergillus частіше виявлялися з мокротиння пацієнтів, які отримували тобраміцин; однак про клінічні наслідки, такі як алергічний бронхолегеневий аспергільоз, повідомляли рідко та з такою ж частотою, як і в контрольній групі. Немає достатніх клінічних даних щодо безпеки та ефективності застосування дітям віком до 6 років.

У відкритому неконтрольованому дослідженні 88 пацієнтів із МВ (37 пацієнтів віком від 6 місяців до 6 років, 41 пацієнт від 6 до 18 років і 10 пацієнтів віком від 18 років) з ранньою (нехронічною) інфекцією P. aeruginosa отримували лікування тобраміцином протягом 28 днів. Через 28 днів пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1 для припинення (n=45) або для подальшого лікування протягом 28 днів (n=43). Первинним результатом був середній час до рецидиву P. aeruginosa (будь-який штам), який становив 26,1 та 25,8 місяця для 28-денної та 56-денної груп відповідно. Встановлено, що 93 % і 92 % пацієнтів були звільнені від інфекції P. aeruginosa через 1 місяць після закінчення лікування в 28-денній та 56-денній групах відповідно. Застосування тобраміцину при режимі дозування більше

28 днів безперервного лікування не було схвалено.

У подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні 51 пацієнт віком від 3 місяців до 7 років з підтвердженим діагнозом МВ і ранньою колонізацією P. aeruginosa (визначається як: перша позитивна культура в цілому або перша позитивна культура після принаймні однорічної історії негативних культур) отримували тобраміцин 300 мг/5 мл або плацебо, обидві інгаляції через небулайзер (PARI LC Plus®) двічі на добу протягом 28 днів. Пацієнти, які отримували антипсевдомональну терапію у попередньому році, були виключені. Всього 26 пацієнтів були рандомізовані на прийом тобраміцину і 25 пацієнтів на плацебо. Первинний результат був заснований на частці пацієнтів, вільних від колонізації P. aeruginosa, оціненої за допомогою посіву мокротиння/мазка з горла після завершення 28-денного періоду лікування, який становив 84,6 % (22 з 26 пацієнтів) для групи тобраміцину і 24 % (6 з 25 пацієнтів) для групи плацебо (p< 0,001). Частота, тип і тяжкість побічних явищ, що спостерігалися у дітей < 7 років, відповідали відомим профілям безпеки тобраміцину.

Застосування тобраміцину не показано дітям віком до 6 років.

Клінічна ефективність.

Два ідентично розроблені подвійні сліпі рандомізовані плацебо-контрольовані 24‑тижневі клінічні дослідження з паралельними групами (дослідження 1 і дослідження 2) були проведені на пацієнтах із муковісцидозом і P. aeruginosa для підтвердження первинної реєстрації тобраміцину, яка відбулася в 1999 році. У дослідженнях брали участь 520 суб’єктів, у яких початковий ОФВ 1 становив від 25 % до 75 % від прогнозованого нормального значення. Пацієнти, яким було менше 6 років, або у яких початковий рівень креатиніну був > 2 мг/дл, або у яких була виділена з мокротиння Burkholderia cepacia, були також виключені. У цих клінічних дослідженнях 258 пацієнтів отримували терапію тобраміцином амбулаторно за допомогою ручного багаторазового небулайзера PARI LC PLUS™ з компресором DeVilbiss® Pulmo-Aide®. У кожному дослідженні пацієнти, які отримували тобраміцин, відзначали значне покращення функції легень та значне зменшення кількості колонієутворюючих одиниць P. aeruginosa у мокроті протягом періодів прийому лікарського засобу. Середній ОФВ 1 залишався вище початкового рівня протягом 28-денного періоду без прийому лікарського засобу, хоча в більшості випадків він дещо змінювався. Щільність бактерій мокротиння повернулася до початкового рівня протягом періодів без прийому лікарського засобу. Також зменшення бактеріальної щільності мокротиння було меншим у кожному наступному циклі.

Пацієнти, які отримували тобраміцин, мали менше днів госпіталізації та потребували менше днів парентерального введення протипсевдомональних антибіотиків у середньому порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо.

У відкритих дослідженнях 1 і 2 було включено 396 пацієнтів із 464, які завершили будь-яке з двох 24-тижневих подвійних сліпих досліджень. Загалом 313, 264 та 120 пацієнтів завершили лікування тобраміцином протягом 48, 72 та 96 тижнів відповідно. Швидкість зниження функції легень була значно нижчою після початку терапії тобраміцином, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо під час подвійного сліпого рандомізованого періоду лікування. Оцінений нахил у регресійній моделі зниження функції легень становив ‑6,52 % під час сліпого лікування плацебо і ‑2,53 % під час лікування тобраміцином (p=0,0001).

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Тобраміцин є катіонною полярною молекулою, яка нелегко проникає через епітеліальні мембрани. Очікується, що системна дія тобраміцину після інгаляції буде результатом всмоктування в легенях фракції дози, що надходить у легені, оскільки тобраміцин не всмоктується значною мірою при пероральному введенні. Біодоступність тобраміцину може змінюватися через індивідуальні відмінності в роботі небулайзера та патології дихальних шляхів.

Концентрація у мокротинні.

Через 10 хвилин після інгаляції першої дози 300 мг середня концентрація тобраміцину в мокротинні становила 1237 мкг/г (діапазон: від 35 до 7414 мкг/г). Тобраміцин не накопичується в мокроті; після 20 тижнів терапії, середня концентрація тобраміцину в мокротинні через 10 хвилин після інгаляції становила 1154 мкг/г (діапазон: від 39 до 8085 мкг/г). Спостерігалася висока варіабельність концентрації тобраміцину в мокроті. Через 2 години після інгаляції концентрація рівня тобраміцину у мокротинні зменшилася приблизно до 14 % від виміряного через 10 хвилин після інгаляції.

Концентрації в сироватці крові.

Середня концентрація тобраміцину в сироватці крові через 1 годину після інгаляції разової дози 300 мг пацієнтами з МВ становила 0,95 мкг/мл (діапазон: нижче межі кількісного визначення BLQ –3,62 мкг/мл). Після 20 тижнів терапії середня концентрація тобраміцину в сироватці крові через 1 годину після введення дози становила 1,05 мкг/мл (діапазон: BLQ ‑3,41 мкг/мл). Для порівняння, максимальні концентрації після внутрішньовенного або внутрішньом’язового введення одноразової дози тобраміцину від 1,5 до 2 мг/кг зазвичай коливаються від 4 до 12 мкг/мл.

Розподіл.

Після введення тобраміцин залишається сконцентрованим переважно в дихальних шляхах. Менше 10 % тобраміцину зв’язується з білками плазми крові.

Біотрансформація.

Тобраміцин не метаболізується і в основному виводиться у незміненому вигляді із сечею. Виведення.

Виведення тобраміцину при інгаляційному введенні не вивчали. Після внутрішньовенного введення тобраміцин виводиться в основному шляхом клубочкової фільтрації у вигляді незміненої сполуки. Кінцевий період напіввиведення тобраміцину після інгаляції одноразової дози 300 мг становив 3 години у пацієнтів з муковісцидозом. Стан функції нирок впливає на виведення тобраміцину, однак дані відсутні, оскільки застосування тобраміцину у пацієнтів із сироватковим креатиніном 2 мг/дл (176,8 мкмоль/л) або більше або азотом сечовини крові 40 мг/дл або більше не було вивчено в клінічних дослідженнях. Неабсорбований тобраміцин, імовірно, виводиться переважно з відхаркуваним мокротинням.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування хронічної легеневої інфекції, спричиненої Pseudomonas aeruginosa, у хворих на муковісцидоз.

 

Протипоказання.

Застосування пацієнтам із підвищеною чутливістю до тобраміцину, інших аміноглікозидів або до будь-якого компонента лікарського засобу.

Протипоказане одночасне лікування сильнодіючими діуретиками, наприклад фуросемідом або етакриновою кислотою, які чинять ототоксичну дію.

 

Особливі заходи безпеки.

Загальні застереження.

Тобраміцин слід з обережністю застосовувати пацієнтам зі встановленими або підозрюваними порушеннями функції нирок, функції вестибулярного і слухового апаратів або нейром’язовою дисфункцією та при гострому активному кровохарканні. Необхідно проводити постійний контроль функції нирок і восьмої пари черепних нервів у пацієнтів зі встановленою або підозрюваною нирковою недостатністю, а також у пацієнтів з початковими показниками функції нирок у межах норми, але з проявами ниркової дисфункції під час проведення лікування. При ознаках ураження функції нирок, вестибулярного та/або слухового апаратів слід відмінити прийом лікарського засобу або відкоригувати дозу. З метою контролю концентрації тобраміцину в сироватці крові забір крові слід проводити шляхом венопункції, а не проколюванням пальця, оскільки така процедура не є валідованою. Встановлено, що забруднення шкіри пальців від приготування та розпилення тобраміцину може призвести до підвищених помилкових показників рівня лікарського засобу в сироватці крові. Миття рук безпосередньо перед проведенням аналізу не дозволяє повністю усунути залишки лікарського засобу. Бронхоспазм.

При інгаляційному застосуванні тобраміцину, як і інших лікарських засобів, може розвинутися бронхоспазм. Першу дозу лікарського засобу слід вводити під медичним наглядом із призначенням перед інгаляцією бронходилататора, якщо він вже входить у схему лікування пацієнта. До і після інгаляції слід вимірювати ОФВ₁ (об’єм форсованого видиху). При виникненні ознак бронхоспазму внаслідок лікування у пацієнта, який не отримує бронходилататор, слід окремо повторити прийом лікарського засобу з призначенням бронходилататора. Розвиток бронхоспазму при терапії бронходилататором може свідчити про алергічну реакцію. При підозрі на алергічну реакцію прийом лікарського засобу необхідно відмінити. Для зняття бронхоспазму слід провести належну терапію.

Нейром’язові захворювання.

Тобраміцин слід з обережністю застосовувати пацієнтам із нейром’язовими захворюваннями, такими як хвороба Паркінсона або інші стани, що характеризуються міастенією, включаючи міастенію гравіс, оскільки аміноглікозиди можуть посилювати м’язову слабкість через потенційну курареподібну дію на нейром’язову функцію. Нефротоксичність.

Незважаючи на те, що нефротоксичність пов’язують із парентеральним прийомом аміноглікозидів, під час проведення клінічних досліджень тобраміцину розвиток нефротоксичності не спостерігався. Лікарський засіб слід з обережністю застосовувати пацієнтам зі встановленою або підозрюваною нирковою дисфункцією, також слід проводити контроль концентрації тобраміцину в сироватці крові, наприклад, визначення кількісного вмісту в сироватці крові слід проводити після прийому двох або трьох доз, з інтервалами у 3-4 дні під час лікування, що у разі необхідності дасть змогу провести корекцію дози. У випадку виявлення змін функції нирок визначення вмісту тобраміцину в сироватці крові слід проводити частіше та відкоригувати рівень дозування або інтервали між прийомом лікарського засобу. Пацієнти із гострою нирковою недостатністю, тобто якщо показник рівня креатиніну сироватки крові становить > 2 мг/дл (176,8 мкмоль/л), не були включені у клінічне дослідження.

Сучасна клінічна практика рекомендує проводити початкову оцінку функції нирок. Крім того, необхідно періодично проводити повторну оцінку функції нирок шляхом регулярного моніторингу рівнів сечовини та креатиніну, принаймні кожні 6 повних циклів лікування тобраміцином (180 днів лікування інгаляційним тобраміцином).

При появі ознак нефротоксичності лікування тобраміцином слід припинити до досягнення мінімальних концентрацій лікарського засобу в сироватці крові менше 2 мкг/мл. Після чого, відповідно до медичних показань, лікування тобраміцином можна відновити. Пацієнти, які отримують супутню парентеральну терапію іншими аміноглікозидами, повинні перебувати під ретельним медичним наглядом у зв’язку з вірогідністю розвитку кумулятивної токсичності. Особливо важливо проводити моніторинг функції нирок у пацієнтів літнього віку, які можуть мати знижену функцію нирок, що може бути не виявлена за результатами рутинних скринінгових тестів, таких як рівень сечовини або креатиніну у сироватці крові. Доцільніше проводити визначення кліренсу креатиніну. Слід проводити аналіз сечі щодо підвищеної екскреції білка, клітин і циліндрів. Необхідно періодично проводити кількісне визначення креатиніну сироватки крові або кліренсу креатиніну (більш доцільно, ніж визначення сечовини крові).

Ототоксичність.

При парентеральному застосуванні аміноглікозидів відзначали розвиток ототоксичності, яка проявлялася токсичністю як слухового, так і вестибулярного апаратів. Прояви вестибулярної токсичності можуть включати вертиго, атаксію або запаморочення. За даними контрольованих клінічних досліджень тобраміцину, повідомляли про розвиток помірної гіпоакузії та вертиго, тоді як під час контрольованих клінічних досліджень інших інгаляційних засобів, що містять тобраміцин, не відзначалося проявів слухової токсичності, згідно з оцінками скарг на втрату слуху або за аудіометричними оцінками. За даними відкритих досліджень і постмаркетингового застосування, деякі пацієнти з історією тривалого попереднього прийому або супутньої терапії внутрішньовенними аміноглікозидами перенесли втрату слуху.

Лікар повинен враховувати можливість того, що аміноглікозиди можуть призводити до вестибулярної та слухової токсичності, і тому необхідно оцінювати функцію слуху під час застосування Тобраміцину-Віста. Пацієнтам із фактором ризику внаслідок попереднього тривалого системного прийому аміноглікозидів рекомендується провести аудіометричні дослідження до початку лікування тобраміцином. Слід зважати на виникнення шуму у вухах, оскільки це може бути проявом ототоксичності. Якщо пацієнт повідомляє про виникнення шуму у вухах або втрату слуху під час терапії аміноглікозидами, лікар повинен розглянути можливість проведення аудіологічного обстеження. У разі можливості рекомендується проведення періодичних аудіограм у пацієнтів при тривалому лікуванні, оскільки це зумовлює підвищення ризику розвитку ототоксичності. Пацієнти, які отримують супутнє парентеральне лікування аміноглікозидами, мають перебувати під належним клінічним контролем, зважаючи на ризик виникнення кумулятивної токсичності.

Кровохаркання.

При вдиханні інгаляційних розчинів можливий прояв кашльового рефлексу. Застосування інгаляційного тобраміцину пацієнтам із гострим активним кровохарканням слід проводити лише у випадку, якщо користь від лікування перевищує ризик виникнення подальшої кровотечі.

Резистентність мікроорганізмів.

За даними клінічних досліджень, у деяких пацієнтів, які отримували інгаляції тобраміцином, спостерігали підвищення мінімальної інгібуючої концентрації аміноглікозиду щодо вивчених виділених штамів P. aeruginosa. Існує теоретичний ризик, що у пацієнтів, які отримують інгаляційний тобраміцин, може розвинутися резистентність штамів P. aeruginosa до тобраміцину при внутрішньовенному введенні (див. розділ «Фармакологічні властивості», «Фармакодинаміка»). У клінічних випробуваннях немає даних щодо пацієнтів, хворих на муковісцидоз.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Слід уникати одночасного та/або послідовного застосування тобраміцину з іншими потенційно нефротоксичними або ототоксичними лікарськими засобами. Деякі діуретики можуть посилювати токсичність аміноглікозидів внаслідок зміни концентрації антибіотика в сироватці крові та тканинах. Не слід призначати тобраміцин одночасно з фуросемідом, етакриновою кислотою, сечовиною або внутрішньовенним або пероральним манітолом.

Інші препарати, що збільшують потенційну токсичність аміноглікозидів при парентеральному введенні: амфотерицин B, цефалотин, циклоспорин, такролімус, поліміксин (ризик посилення нефротоксичності), препарати платини (ризик посилення нефротоксичності та ототоксичності). Слід уникати застосування у комбінації з тобраміцином антихолінестерази та ботулотоксину через їх нейром’язову дію.

Інші: за даними клінічних досліджень, у пацієнтів, які приймали інгаляційний тобраміцин одночасно з дорназою альфа, муколітиками, агоністами групи В, інгаляційними кортикостероїдами та іншими пероральними або парентеральними антипсевдомональними антибіотиками, виявлено аналогічні побічні реакції, як і у пацієнтів контрольної групи.

 

Особливості застосування.

Пацієнти з мутацією мітохондріальної ДНК, особливо при заміщенні нуклеотиду 1555 А на G у гені 12S рРНК, можуть мати підвищений ризик виникнення ототоксичності, навіть якщо рівень аміноглікозидів у сироватці крові пацієнта знаходиться у межах рекомендованих діапазонів. У разі наявності в родинному анамнезі глухоти, що спричинена аміноглікозидами або відомостей про мутації мітохондріальної ДНК у гені 12S рРНК, можливо, доведеться розглянути альтернативні методи лікування.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування тобраміцину у період вагітності або годування груддю можливе лише за умови, якщо очікувана користь для матері перевищує ризики для плода або дитини. Вагітність. Не отримано належних даних щодо застосування тобраміцину шляхом інгаляції вагітним жінкам. Результати досліджень на тваринах не виявили тератогенної дії тобраміцину. Однак при досягненні високих системних концентрацій у вагітних жінок аміноглікозиди можуть становити ризик для плода (наприклад, вроджена глухота). У разі застосування Тобраміцин-Віста у період вагітності або якщо вагітність настала під час лікування тобраміцином, пацієнтку слід попередити про потенційні ризики для плода. Період годування груддю. При системному застосуванні тобраміцин проникає у грудне молоко. Не встановлено, чи при інгаляційному застосуванні тобраміцину досягаються достатньо високі концентрації в сироватці крові для його виявлення у грудному молоці. Через можливий ризик розвитку ототоксичності та нефротоксичності у новонароджених, пов’язаний із тобраміцином, слід прийняти рішення щодо відміни годування груддю або відміни лікування тобраміцином.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не проводили досліджень впливу на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами. Виходячи з повідомлень про розвиток побічних реакцій лікарського засобу, тобраміцин, вірогідно, не впливає на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами. Однак пацієнтам, які планують керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами, слід бути обережними через можливість виникнення запаморочення та/або вертиго.

 

Спосіб застосування та дози.

Тобраміцин-Віста призначений лише для інгаляцій, а не для парентерального застосування. Слід враховувати офіційні рекомендації щодо належного застосування антибактеріальних засобів.

Лікування повинно проходити під наглядом лікаря, який має досвід ведення хворих на муковісцидоз.

Рекомендована доза для дорослих і дітей віком від 6 років: по одній ампулі з однократною дозою (300 мг) 2 рази на добу (вранці та ввечері) впродовж 28 днів. Слід дотримуватись інтервалу між прийомами доз у межах 12 годин. Після 28 днів лікування Тобраміцин-Віста слід зробити перерву у прийомі лікарського засобу впродовж наступних 28 днів. Необхідно дотримуватись почергових 28-денних циклів активного лікування з подальшою відміною прийому лікарського засобу (28-денний цикл прийому лікарського засобу та 28‑денний цикл із перервою в прийомі тобраміцину).

Діти віком до 6 років.

Ефективність та безпека застосування тобраміцину у пацієнтів віком до 6 років не підтверджена.

Пацієнти літнього віку.

Тобраміцин слід з обережністю застосовувати пацієнтам літнього віку, які можуть мати знижену функцію нирок (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Тобраміцин слід з обережністю застосовувати пацієнтам зі встановленою або підозрюваною нирковою дисфункцією. При проявах нефротоксичності лікування Тобраміцин-Віста слід призупинити до зниження концентрацій тобраміцину в сироватці крові нижче 2 мкг/мл (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Немає необхідності у зміні режиму дозування тобраміцину для пацієнтів із печінковою недостатністю.

Режим дозування не змінюється залежно від маси тіла. Усім пацієнтам призначати по одній ампулі з однократною дозою Тобраміцин-Віста (300 мг тобраміцину) 2 рази на добу. Лікування тобраміцином слід продовжувати на циклічній основі, тривалість лікування визначає лікар з урахуванням досягнення у пацієнта покращення клінічної картини унаслідок введення тобраміцину у схему лікування. У разі очевидного клінічного погіршення легеневого статусу слід розглянути можливість застосування додаткової антибактеріальної терапії.

Спосіб застосування.

Ампулу з однократною дозою слід відкривати безпосередньо перед застосуванням. Будь-який невикористаний під час прийому дози розчин слід утилізувати і не зберігати для повторного застосування.

Прийом тобраміцину слід проводити, дотримуючись загальних стандартів гігієни. Пристрій, що використовується, повинен бути чистим і в належному робочому стані; небулайзер, який призначений лише для особистого користування, слід тримати в чистоті та регулярно проводити дезінфекцію (див. інструкцію для небулайзера для проведення його очистки та дезінфекції).

Максимально допустима добова доза.

Максимально допустима добова доза Тобраміцин-Віста не встановлена.

Інструкції щодо відкривання ампули:

-          зігнути ампулу з однією дозою в обох напрямках;

-          відділити ампулу від полоски, спочатку верхню частину, потім середину;

-          відкрити ампулу, повернувши її верхню частину у напрямку, зазначеному стрілкою;

-          помірним натисканням на стінки ампули вилити лікарський засіб у скляну трубку небулайзера.

Вміст ампули з однією дозою (300 мг), перелитий у небулайзер, вводити шляхом інгаляції впродовж 15 хвилин за допомогою небулайзера для багаторазового використання PARI LC PLUS із компресором PARI TURBO BOY (швидкість постачання лікарського засобу 6,2 мг/хв, загальний об’єм поставки 92,8 мг, середній аеродинамічний діаметр частинок: D₁₀ 0,65 мкм, D₅₀ 3,15 мкм, D₉₀ 8,99 мкм) або PARI LC SPRINT із компресором PARI BOY Sx (швидкість постачання лікарського засобу 6,7 мг/хв, загальний об’єм поставки 99,8 мг, середній аеродинамічний діаметр частинок: D₁₀ 0,70 мкм, D₅₀ 3,36 мкм, D₉₀ 9,41 мкм). Інгаляції тобраміцину проводити у положенні пацієнта сидячи або стоячи при нормальному диханні через загубник небулайзера. Зажими для носа можуть допомогти пацієнту дихати через рот. Пацієнту слід продовжувати стандартний режим фізіотерапії грудної клітки. Застосування відповідних бронходилататорів слід продовжити у разі клінічної необхідності. При застосуванні декількох методів лікування дихальних порушень рекомендується такий порядок їх використання: бронходилататор, дихальна фізіотерапія, інші інгаляційні лікарські засоби, і на завершення – Тобраміцин-Віста. Тобраміцин-Віста не слід змішувати з іншими інгаляційними лікарськими засобами.

 

Діти.

Лікарський засіб можна застосовувати дітям віком від 6 років.

 

Передозування.

Симптоми. Введення тобраміцину шляхом інгаляції призводить до низької системної біодоступності. Симптомами передозування може бути тяжка хриплість голосу. У разі випадкового потрапляння тобраміцину всередину розвиток токсичної дії маловірогідний, оскільки тобраміцин погано всмоктується зі здорового шлунково-кишкового тракту. При випадковому внутрішньовенному введенні тобраміцину можуть розвинутися ознаки і симптоми парентерального передозування тобраміцином, такі як запаморочення, шум у вухах, вертиго, втрата слуху, респіраторний дистрес і/або нейром’язова блокада та ураження функції нирок.

Лікування. При гострій токсичності прийом Тобраміцин-Віста слід одразу відмінити і провести базову оцінку показників функції нирок. Для контролю передозування може бути корисним визначення рівня тобраміцину в сироватці крові. У випадку будь-якого передозування слід розглянути можливість взаємодії з іншими лікарськими засобами із почерговим виключенням тобраміцину або інших лікарських засобів.

 

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки.

Два паралельні 24-тижневі рандомізовані подвійні сліпі плацебо-контрольовані клінічні дослідження були проведені з тобраміцином з участю 520 пацієнтів із муковісцидозом у віковій категорії від 6 до 63 років.

Найчастішими (≥ 10 %) небажаними явищами, про які повідомляли у дослідженнях при застосуванні тобраміцину, були кашель, фарингіт, продуктивний кашель, астенія, риніт, задишка, пірексія, порушення функції легень, головний біль, біль у грудях, зміна кольору мокроти, кровохаркання, анорексія, астма, блювання, біль у животі, дисфонія, нудота та втрата маси тіла. Про більшість реакцій, з подібною або вищою частотою, повідомляли у пацієнтів, які отримували плацебо.

Дисфонія та шум у вухах були єдиними небажаними реакціями, про які повідомляли у значно більшої кількості пацієнтів, які отримували тобраміцин; (12,8 % тобраміцин проти 6,5 % плацебо) і (3,1 % тобраміцин проти 0 % плацебо) відповідно. Ці випадки шуму у вухах були тимчасовими і зникали без припинення застосування тобраміцину і не були пов’язані з остаточною втратою слуху. Ризик виникнення шуму у вухах не збільшується при повторних курсах застосування тобраміцину.

Зведені дані побічних реакцій.

У 24-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях та відкритих даних щодо активного лікування загалом 313, 264 та 120 пацієнтів завершили лікування тобраміцином протягом 48, 72 та 96 тижнів відповідно.

У таблиці 1 наведено частоту побічних реакцій, що виникали при лікуванні, відповідно до наступних критеріїв: зареєстровано з частотою ≥ 2 % для пацієнтів, які отримують тобраміцин, з більшою частотою зустрічаються в групі тобраміцину і оцінюються як пов’язані з лікарським засобом у ≥ 1 % хворих.

Побічні реакції, отримані під час клінічних досліджень, зазначені відповідно до систем органів у MedDRA. У кожному класі систем органів побічні реакції класифікуються за частотою, причому найчастіші реакції на першому місці. У кожній групі частоти побічні реакції представлені у порядку зменшення проявів.

Усі побічні реакції приведено за системою класів та органів та частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко (≥ 1/10000 – < 1/1000), рідкісні (< 1/10000), частота невідома (не можуть бути оцінені за наявними даними).

 

Побічні реакції зафіксовані у клінічних дослідженнях

Таблиця 1

Класи системи органів	Побічна реакція	Частота
Інфекції та інвазії	Ларингіт	Рідко
	Грибкова інфекція, кандидоз ротової порожнини	Дуже рідко
З боку крові і лімфатичної системи	Лімфаденопатія	Дуже рідко
З боку імунної системи	Підвищена чутливість	Дуже рідко
З боку обміну речовин, метаболізму	Анорексія	Рідко
З боку нервової системи	Запаморочення, головний біль, афонія	Рідко
	Сонливість	Дуже рідко
З боку органів слуху та вестибулярного апарату	Шум у вухах, втрата слуху (див. розділ «Особливі заходи безпеки»)	Рідко
	Хвороби вуха, вушний біль	Дуже рідко
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння	Кашель, фарингіт, дисфонія, диспное	Нечасто
	Бронхоспазм, дискомфорт у грудях, погіршення легеневої функції, кровохаркання, носова кровотеча, риніт, астма, продуктивний кашель	Рідко
	Гіпервентиляція, гіпоксія, синусит	Дуже рідко
З боку шлунково-кишкового тракту	Дизгевзія, виразки в роті, блювання, нудота	Рідко
	Діарея, абдомінальний біль	Дуже рідко
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Висипання	Рідко
	Кропив’янка, свербіж	Дуже рідко
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини	Біль у спині	Дуже рідко
Загальні розлади та реакції у місці введення	Астенія, гарячка, біль у грудях, біль, нудота	Рідко
	Слабкість	Дуже рідко
Лабораторні показники	Зниження легеневої функції	Рідко

У міру збільшення тривалості впливу тобраміцину протягом двох відкритих розширених досліджень частота продуктивного кашлю та зниження тесту легеневої функції збільшувалася; однак виявилося, що частота дисфонії зменшилася. Загалом, частота небажаних явищ зменшувалася зі збільшенням впливу тобраміцину: респіраторні, торакальні та середостінні розлади, шлунково-кишкові розлади і загальні розлади та реакції у місці введення.

Побічні реакції, отримані на основі спонтанних повідомлень.

Спонтанно зареєстровані побічні реакції, наведені нижче, не завжди мають достовірно встановлену частоту або причинний зв’язок із впливом лікарського засобу.

З боку нервової системи: афонія, дисгевзія.

З боку органів слуху та лабіринту: втрата слуху.

З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: бронхоспазм, орофарингеальний біль.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: підвищена чутливість, свербіж, кропив’янка, висип.

У відкритих дослідженнях і постмаркетинговому досвіді деякі пацієнти з тривалим попереднім або супутнім застосуванням внутрішньовенних аміноглікозидів мали в анамнезі втрату слуху. Гіперчутливість, ототоксичність та нефротоксичність були пов’язані з парентеральним застосуванням аміноглікозидів.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

 

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці у холодильнику (2‑8 °С).

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Після вилучення з холодильника або у разі відсутності охолодження стрипи (неушкоджені або відкриті) можна зберігати при температурі до 25 °C до 28 днів.

Упаковка.

По 5 мл в ампулах, по 7 ампул у герметично запаяному стрипі, по 8 стрипів у пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

МЕДІЧЕМ, С.А./MEDICHEM, S.A.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Нарсіс Монтуріол, 41 А, Сант Джоан Деспі, Барселона, 08970, Іспанія/

Narcis Monturiol, 41 A, Sant Joan Despi, Barcelona, 08970, Spain.