ТОПОТЕКАН АККОРД

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ТОПОТЕКАН АККОРД

(TOPOTECAN ACCORD)

 

Склад:

діюча речовина: топотекану гідрохлорид;

1 мл концентрату містить топотекану гідрохлориду 1,0865 мг, що еквівалентно 1 мг топотекану;

допоміжні речовини: кислота винна, натрію гідроксид або кислота хлористоводнева концентрована, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма.  Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин жовтого кольору. 

                                                                                

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби.

Код АТХ L01C E01.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Протипухлинна активність топотекану полягає у пригніченні топоізомерази-І – ферменту, що бере безпосередню участь у реплікації ДНК. Топотекан пригнічує топоізомеразу-І шляхом стабілізації ковалентного комплексу ферменту  і розщепленої нитки ДНК, що є проміжною ланкою каталітичного механізму. Клітинними наслідками пригнічення топоізомерази-І топотеканом є індукція протеїнасоційованих поодиноких розривів ланцюга ДНК.

Діти

Застосування топотекану також досліджувалося у дітей; однак наразі є обмежені дані щодо безпеки та ефективності.

У ході відкритого дослідження з участю дітей (n = 108, віковий діапазон: діти до 16 років) з рецидивуючими або прогресуючими солідними пухлинами топотекан вводили у початковій дозі 2,0 мг/м² у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії протягом 5 днів із перервою 3 тижні протягом 1 року залежно від відповіді на лікування. Пухлини включали саркому Юїнга / примітивну нейроектодермальну пухлину, нейробластому, остеобластому та рабдоміосаркому. Протипухлинна активність була продемонстрована переважно у пацієнтів з нейробластомою. Токсична дія топотекану у дітей з рецидивуючими і рефрактерними солідними пухлинами була подібна до такої, що спостерігалась у дорослих пацієнтів. У цьому дослідженні 44 (43 %) пацієнти отримували G-CSF (гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор) протягом понад 192 (42,1 %) курсів; 65 пацієнтам (60 %) проводили трансфузію еритроцитарної маси і 50 (46 %) пацієнтам проводили трансфузію тромбоцитів протягом понад 139 та 159 курсів (30,5 і 34,9 %) відповідно. З урахуванням дозолімітуючого токсичного ефекту мієлосупресії, максимальна переносимість дози (МПД) була встановлена у дозі 2,0 мг/м²/добу з G-CSF і 1,4 мг/м²/добу без G-CSF у фармакокінетичному дослідженні з участю дітей з рефрактерними солідними пухлинами (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Фармакокінетика.

Розподіл

При внутрішньовенному введенні топотекану шляхом 30-хвилинної інфузії у дозах від       0,5 до 1,5 мг/м² протягом 5 днів препарат має високий кліренс (62 л/год), що становить приблизно 2/3 печінкового кровотоку. Топотекан також має великий об’єм розподілу – близько 132 л, що приблизно в 3 рази перевищує загальну кількість води в організмі, та відносно короткий період напіввиведення – 2-3 години. З огляду на фармакокінетичні параметри, не відбувається жодних змін у фармакокінетиці препарату протягом 5 днів застосування. Площа під кривою концентрації збільшувалась пропорційно збільшенню дози. Дані щодо змін у фармакокінетиці після застосування багаторазових доз відсутні. Зв’язування топотекану з білками плазми крові було низьким  (35 %) при майже рівному розподілі у клітинах крові та плазми.

Метаболізм

Виведення топотекану в людини досліджено лише частково. Основним шляхом кліренсу топотекану був гідроліз лактонового кільця до утворення гідроксикислоти з відкритим кільцем.

На метаболізм припадає менше 10 % виведеного топотекану. N-десметилу метаболіт, який має подібну або меншу активність, ніж початкова речовина у пробах на клітинах, виявляється в сечі, плазмі крові і фекаліях. AUC (площа під кривою концентрація/час) співвідношення проміжний метаболіт/початкова речовина була ˂ 10 % як для загального топотекану, так і для лактону топотекану після внутрішньовенного введення. О-глюкуронід і N-десметилтопотекан виявляються у сечі.

Виведення

Загальне виведення лікарського засобу після застосування топотекану у п’яти добових дозах становило 71–76 % дози, введеної внутрішньовенно.

Приблизно 51 % препарату у вигляді топотекану і 3 % у вигляді N-десметилтопотекану виводиться з сечею. Елімінація з фекаліями топотекану становить 18 %, тоді як така елімінація N-десметилтопотекану становить приблизно 1,7 %. Загалом N-десметилу метаболіт становить у середньому менше 7 % (4–9 %) топотекану, що виявляються у сечі та фекаліях. Топотекан-O-глюкуронід і N-десметилтопотекан-O-глюкуронід у сечі становлять приблизно менше ніж 2 % дози.

Дані досліджень in vitro з використанням мікросом печінки людини свідчать про утворення незначних кількостей N-деметильованого топотекану.

In vitro топотекан не пригнічує ферменти системи цитохрому Р450 людини – CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A або CYP4A і не пригнічує цитозольні ферменти людини – дигідропіримідин-дегідрогенази або ксантиноксидази.

При застосуванні у комбінації з цисплатином (цисплатин у 1-й день, топотекан протягом 5 послідовних днів) кліренс топотекану на 5-й день зменшувався порівняно з таким у 1-й день (19,1 л/год/м² порівняно з 21,3 л/год/м² відповідно).

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції печінки

У пацієнтів з печінковою недостатністю (рівень сироваткового білірубіну 1,5–10 мг/дл) плазмовий кліренс зменшується приблизно на 67 % порівняно з таким у контрольній групі. Період напіввиведення топотекану зростає приблизно на 30 %, однак чітких ознак змін об’єму розподілу виявлено не було. Загальний плазмовий кліренс загального топотекану (активного і неактивного) у пацієнтів з печінковою недостатністю зменшується лише на 10 % порівняно з таким у контрольній групі.

Порушення функції нирок

Плазмовий кліренс у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 41–60 мл/хв) зменшується приблизно на 67 % порівняно з таким у контрольній групі пацієнтів. Об’єм розподілу зменшується незначною мірою, а період напіввиведення зростає на 14 %. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю плазмовий кліренс топотекану зменшується до 34 % порівняно з таким у контрольній групі пацієнтів. Об’єм розподілу також зменшується  приблизно на 25 %, внаслідок чого збільшується період напіввиведення з 1,9 години до 4,9 години.

Вік/маса тіла

За даними демографічного дослідження було вивлено, що ряд факторів, включаючи вік, масу тіла та асцит, на кліренс загального топотекану (активного і неактивного) істотно не впливали.

Діти

Фармакокінетика топотекану, що вводився у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії протягом 5 днів, оцінювалась у ході 2 клінічних досліджень. Одне дослідження включало діапазон доз від 1,4 до 2,4 мг/м² у дітей (віком від 2 до 12 років, n = 18), підлітків (віком від 12 до 16 років, n = 9) та молодих дорослих (віком від 16 до 21 років, n = 9) з рефрактерними солідними пухлинами. Друге дослідження включало діапазон доз від 2,0 до 5,2 мг/м² у дітей (n = 8), підлітків (n = 3) та молодих дорослих (n = 3) з лейкемією. У ході цих досліджень не виявлено суттєвих відмінностей у фармакокінетиці топотекану серед дітей, підлітків та молодих дорослих із солідними пухлинами або лейкемією, але обмеженість цих даних не дає підстави зробити чіткі висновки.

Доклінічні дані з безпеки

Як і інші цитотоксичні препарати, зважаючи на механізм дії топотекану, він чинить генотоксичну дію на клітини ссавців (клітини лімфоми мишей та лімфоцити людини) in vitro та на клітини кісткового мозку у мишей in vivo. Також було виявлено, що при введенні щурам та кролям топотекан спричиняв ембріофетальну летальність.

У дослідженнях репродуктивної токсичності топотекану на тваринах не було виявлено впливу на фертильність самців або самок; однак у самок спостерігалася суперовуляція та незначне збільшення передімплантаційних втрат.

Можлива канцерогенна дія топотекану не досліджувалась.

 

Клінічні характеристики.

Показання.  

Монотерапія топотеканом показана:

-             пацієнтам з метастатичним раком яєчників після першої лінії хіміотерапії або подальшої терапії, якщо не було досягнуто позитивного ефекту;

-             пацієнтам з рецидивуючим дрібноклітинним раком легенів, яким проведення повторної хіміотерапії першої лінії не може бути рекомендовано.

Топотекан у комбінації з цисплатином показаний пацієнтам із рецидивуючим раком шийки матки після променевої терапії, а також хворим зі стадією IV-В. Для підтвердження лікування цією комбінацією пацієнтів, які раніше отримували цисплатин, слід провести оцінку вільного від застосування цисплатину інтервалу лікування.

 

Протипоказання.  

Тяжкі реакції гіперчутливості до діючої речовини або до компонентів препарату.

Період вагітності або годування груддю.

Тяжка супресія кісткового мозку перед початком першого курсу лікування (початковий рівень нейтрофілів перед застосуванням < 1,5 × 10⁹/л, рівень тромбоцитів < 100 × 10⁹/л).

 

Особливі заходи безпеки.

До роботи з цитотоксичними препаратами вагітний медичний персонал не допускається. Приготування препарату повинен здійснювати персонал, який пройшов відповідну підготовку. Операції потрібно проводити у спеціальній зоні.

Робоча поверхня повинна бути покрита промокальним папером на пластиковій основі одноразового застосування. Працювати слід у захисних рукавичках, масках та одязі. Необхідно уникати випадкового потрапляння препарату в очі. Якщо цього уникнути не вдалося, очі негайно потрібно  ретельно промити водою.

З інструментами, що використовуються для введення топотекану, слід працювати з обережністю. Невикористаний сухий продукт або забруднені матеріали поміщають у мішок для небезпечних відходів. Гострі предмети (голки, шприци, флакони тощо) вміщують у відповідний надійно зафіксований контейнер. Персонал, який здійснює збір і видалення цих відходів, повинен бути інформований про пов’язані з цим ризики. Відходи спалювати. Будь-які кількості невикористаних розчинів змивати у каналізацію великою кількістю води.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження фармакокінетичної взаємодії у людини in vivo не проводили.

Топотекан не гальмує ферменти цитохрому Р450 людини. При одночасному застосуванні топотекану і гранісетрону, ондансетрону, морфіну або кортикостероїдів не спостерігається істотного впливу на фармакокінетику топотекану. При комбінованому застосуванні топотекану з іншими препаратами для хіміотерапії може бути необхідним зниження дози кожного лікарського засобу з метою покращення переносимості. Однак при застосуванні з препаратами платини взаємодія цих препаратів залежить від послідовності їх введення, від того, на який день курсу лікування –   1-й чи 5-й – призначаються препарати платини. Якщо цисплатин або карбоплатин призначені в 1-й день курсу лікування топотеканом, то дози препарату слід зменшувати порівняно з дозами препаратів, які призначають на 5-й день курсу лікування.

При сумісному застосуванні топотекану (0,75 мг/м²/добу протягом 5 послідовних днів) і цисплатину (60 мг/м²/добу у 1-й день) 13 хворим на рак яєчників середній плазмовий кліренс топотекану на 5-й день трохи зменшувався порівняно з рівнем у 1-й день. Як результат, системний розподіл загального топотекану при визначенні AUC і C_max на 5-й день збільшувалися на 12 % і 23 % відповідно. Фармакокінетичних даних при застосуванні топотекану (0,75 мг/м²/добу протягом 3 послідовних днів) і цисплатину (60 мг/м²/добу на 1-й день) хворим на рак яєчників немає.

Топотекан є субстратом для обох ABCG2 (BCRP) та ABCB1 (Р-глікопротеїн) – транспортних білків та білка резистентності раку молочної залози. Інгібітори ABCG2 та ABCB1 (наприклад елакридар) при сумісному застосуванні з пероральним топотеканом збільшують вплив топотекану. Вплив елакридару на фармакокінетику внутрішньовенного топотекану значно менший, ніж вплив на пероральний топотекан.

 

Особливості застосування.

Гематологічна токсичність є дозозалежною, тому регулярно слід контролювати параметри крові, у т.ч. кількість тромбоцитів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Як і інші цитотоксичні  засоби, топотекан може спричиняти тяжку мієлосупресію. У пацієнтів, які лікувалися топотеканом, повідомляли про випадки мієлосупресії, що призводила до сепсису та летального наслідку у результаті сепсису (див. розділ «Побічні реакції»).

Індукована топотеканом нейтропенія може спричиняти нейтропенічний коліт. У ході клінічних досліджень топотекану повідомляли про летальні випадки у зв’язку з нейтропенічним колітом. У пацієнтів із симптомами гарячки, нейтропенії та одночасним абдомінальним болем слід розглянути можливість виникнення нейтропенічного коліту.

При застосуванні топотекану повідомляли про випадки інтерстиціальних захворювань легенів, у деяких випадках - з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). Факторами ризику, що лежать в основі цього, є інтерстиціальні захворювання легенів в анамнезі, легеневий фіброз, рак легенів, вплив радіації на легені та застосування пневмотоксичних субстанцій та/або колонієстимулювальних факторів. За пацієнтами слід ретельно спостерігати для виявлення симптомів, що можуть бути ознаками інтерстиціальних захворювань легенів (таких як кашель, гарячка, задишка та/або гіпоксія). У разі виявлення у пацієнта інтерстиціального захворювання легенів застосування топотекану слід припинити.

Монотерапія топотеканом та топотекан у комбінації з цисплатином часто асоціюються з клінічно значущою тромбоцитопенією. Це слід брати до уваги під час призначення препарату Топотекан Аккорд пацієнтам з підвищеним ризиком пухлинних кровотеч.

Як і слід було очікувати, пацієнти з тяжким соматичним статусом гірше відповідають на лікування та у них збільшується частота виникнення таких ускладнень як гарячка, інфекції та сепсис (див. розділ «Побічні реакції»). Тому важливим є точне визначення соматичного статусу пацієнта під час терапії для запобігання його погіршенню.

Недостатньо даних для лікування топотеканом пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 20 мл/хв) або тяжкою печінковою недостатністю (рівень білірубіну у сироватці крові ≥ 10 мг/дл), пов’язаною з цирозом печінки. Топотекан не рекомендується для лікування пацієнтів цих груп (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Невелика група пацієнтів з печінковою недостатністю (сироватковий білірубін                      1,5–10 мг/дл) отримувала препарат у дозі 1,5 мг/м²/добу поверхні тіла внутрішньовенно протягом 5 діб через кожні три тижні. Спостерігалося зниження кліренсу топотекану, хоча бракує даних щодо призначення доз препарату для цієї групи пацієнтів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

ЗАСТЕРЕЖЕННЯ: у разі потрапляння розчину на шкіру ретельно змити водою з милом; слизові оболонки ретельно промити водою.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто практично вільний від натрію. Однак якщо для розведення концентрату Топотекан Аккорд використовувати розчин солі (0,9 % розчин натрію хлориду), тоді отримана доза натрію буде вищою.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку / Контрацепція у чоловіків та жінок

Як було доведено у дослідженнях, топотекан спричиняє ембріофетальну летальність та вади розвитку. Як і інші цитотоксичні лікарські засоби, топотекан може шкідливо впливати на плід, тому жінок репродуктивного віку потрібно попередити про необхідність запобігання вагітності під час лікування топотеканом та протягом як мінімум 6 місяців після його відміни.

Як і у разі будь-якої цитостатичної хіміотерапії, пацієнтів, які лікуються топотеканом, слід повідомити про те, що вони та їх статеві партнери повинні використовувати ефективні засоби контрацепції.

Вагітність

Топотекан протипоказаний у період вагітності.

Якщо жінка завагітніла під час терапії топотеканом, пацієнтку слід попередити про можливу потенційну небезпеку для плода.

Годування груддю

Топотекан протипоказаний жінкам у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Хоча невідомо, чи проникає топотекан у грудне молоко, годування груддю слід припинити на початку терапії лікарським засобом Топотекан Аккорд.

Фертильність

У дослідженнях репродуктивної токсичності, проведених на тваринах, не спостерігалося будь-якого впливу топотекану на фертильність самців або самок. Як і інші цитотоксичні препарати, топотекан є генотоксичним, і вплив на фертильність, у тому числі чоловічу, не може бути виключений.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив на здатність керувати автомобілем або іншими механізмами не досліджували. Проте якщо пацієнт протягом тривалого часу відчуває стомлюваність і астенію, керувати автомобілем чи іншими механізмами слід з обережністю.

 

Спосіб застосування та дози.

Топотекан слід застосовувати лише у відділеннях, що спеціалізуються на проведенні цитотоксичної хіміотерапії, тільки під наглядом лікаря, який має досвід проведення хіміотерапії.

При застосуванні препарату в комбінації з цисплатином необхідно ретельно ознайомитися з інструкціями з медичного застосування цисплатину.

Перед початком першого курсу лікування топотеканом у пацієнтів початковий рівень нейтрофілів має бути ≥ 1,5×10⁹/л, тромбоцитів – ≥ 100×10⁹/л і рівень гемоглобіну ³ 9 г/дл (після гемотрансфузії, якщо це необхідно).

Рак яєчника та дрібноклітинний рак легенів

Початкова доза

Топотекан рекомендується застосовувати дорослим у дозі 1,5 мг/м² поверхні тіла / добу шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин 5 діб поспіль, повторюючи курси через кожні 3 тижні. Якщо препарат переноситься добре, лікування можна продовжувати до досягнення прогресу в лікуванні. 

Наступні дози

Топотекан можна застосовувати повторно, лише якщо кількість нейтрофілів
 ≥ 1 × 10⁹/л, кількість тромбоцитів – ≥ 100 × 10⁹/л та рівень гемоглобіну від ≥ 9 г/дл (у разі потреби – після гемотрансфузії). Для лікування нейтропенії в онкологічних хворих з метою підтримки кількості нейтрофілів зазвичай призначають разом з топотеканом інші медичні препарати (наприклад колонієстимулювальний фактор) або зменшують дози топотекану.

Якщо для лікування пацієнтів з тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів £ 0,5 × 10⁹/л) протягом 7 і більше днів або тяжкою нейтропенією, що супроводжується пропасницею чи проявами інфекції, або для пацієнтів, лікування яких було відкладено через нейтропенію, обрано зменшення дози топотекану, дозу слід зменшувати на 0,25 мг/м²/добу до                          1,25 мг/м²/добу (або за необхідності послідовно зменшувати дозу до 1,0 мг/м²/добу).

Дозу також слід зменшувати, якщо кількість тромбоцитів падає нижче 25 × 10⁹/л. Якщо при застосуванні у дозі 1 мг/м²/добу необхідно було далі зменшувати дозу з метою запобігання виникненню побічних реакцій, прийом топотекану відміняли (за даними клінічних досліджень).

Рак шийки матки

Початкова доза

Топотекан рекомендується застосовувати в дозі 0,75 мг/м²/добу шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин 1, 2 і 3 добу. Цисплатин застосовувати шляхом внутрішньовенної інфузії щоденно у дозі 50 мг/м²/добу після введення топотекану. Лікування повторювати через кожну 21 добу, проводячи 6 курсів або до досягнення прогресу в лікуванні. 

Наступні дози

Для проведення повторних курсів не можна застосовувати препарат, доки рівень нейтрофілів не досягне ³ 1,5 × 10⁹/л, кількість тромбоцитів – ³ 100 × 10⁹/л і рівень гемоглобіну – ³ 9 г/дл (після гемотрансфузії, якщо це необхідно).

Для лікування нейтропенії в онкологічних пацієнтів з метою підтримки кількості нейтрофілів зазвичай слід призначати разом з топотеканом інші медичні препарати (наприклад колонієстимулювальний фактор) або зменшувати дози топотекану.

Якщо для лікування пацієнтів, у яких розвинулась тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів

≤ 0,5 × 10⁹/л) протягом 7 і більше днів, або для пацієнтів з тяжкою нейтропенією, що супроводжується гарячкою чи проявами інфекції, або для пацієнтів, лікування яких було відкладено через нейтропенію, необхідне зменшення дози топотекану, то дозу слід  зменшити на 20 % до 0,60 мг/м² поверхні тіла/добу для наступних курсів (або до 0,45 мг/м² поверхні тіла/добу в подальшому).

Для лікування пацієнтів, рівень тромбоцитів яких у процесі лікування зменшився до ˂ 25 × 10⁹/л, рекомендується зменшувати дозу топотекану аналогічно.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Монотерапія (рак яєчників та дрібноклітинний рак легенів)

Немає достатнього досвіду застосування топотекану у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 20 мл/хв). Застосовувати топотекан цій групі пацієнтів не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Обмежені дані свідчать про те, що дозу слід зменшити пацієнтам з помірним порушенням функції нирок.

Рекомендована доза топотекану як монотерапії у пацієнтів з раком яєчників та дрібноклітинним раком легенів та кліренсом креатиніну 20–39 мл/хв становить                        0,75 мг/м²/добу протягом 5 днів поспіль.

Комбінована терапія (при раку шийки матки)

Лікування топотеканом у комбінації з цисплатином хворих на рак шийки матки рекомендується розпочинати лише тоді, коли рівень сироваткового креатиніну становить

≤ 1,5 мг/дл.

Якщо при застосуванні комбінованої (топотекан/цисплатин) терапії рівень сироваткового креатиніну перевищує 1,5 мг/дл, рекомендується ретельно зважити можливість зниження дози / продовження лікування цисплатином. Недостатньо даних відносно продовження монотерапії топотеканом хворих на рак шийки матки у разі припинення лікування цисплатином.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Невеликій групі пацієнтів з порушенням функції печінки (рівень сироваткового білірубіну

1,5–10 мг/дл) призначали внутрішньовенний топотекан у дозі 1,5 мг/м²/добу протягом 5 днів кожні 3 тижні. Спостерігалося зниження кліренсу топотекану. Однак даних для рекомендацій щодо дозування препарату цій групі пацієнтів недостатньо (див. розділ «Особливості застосування»). Недостатньо даних щодо застосування топотекану пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (сироватковий білірубін ≥ 10 мг/дл) внаслідок цирозу. Застосовувати топотекан цим групам пацієнтів не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Режим дозування при комбінації з іншими препаратами

Доза топотекану при застосуванні з іншими цитотоксичними препаратами може бути змінена (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо топотекан застосовувати у комбінації з цисплатином, слід уважно прочитати інструкцію для медичного застосування цисплатину.

Спосіб приготування розчину

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 1 мг топотекану; 4 мл концентрату для розчину для інфузій містить 4 мг топотекану.

Для отримання кінцевої концентрації 25–50 мкг/мл  концентрат для розчину для інфузій необхідно розвести або 0,9 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій або 5 % розчином глюкози для внутрішньовенних інфузій.

 

Діти.

Досвіду застосування лікарського засобу дітям недостатньо. Наявні дані наведено у розділі «Фармакологічні властивості».

 

Передозування.

Повідомляли про передозування (дозою, у 10 разів вищою за рекомендовану) при лікуванні пацієнтів внутрішньовенним топотеканом. Ознаки та симптоми, що спостерігаються після передозування, схожі на відомі побічні реакції, пов’язані із застосуванням топотекану (див. розділ «Побічні реакції»). Первинні ускладнення передозування включають супресію кісткового мозку та мукозит. Крім цього, повідомляли про підвищені рівні ферментів печінки при передозуванні внутрішньовенним топотеканом.

Антидот при передозуванні невідомий. Подальше лікування слід проводити відповідно до клінічних показань або відповідно до рекомендацій національного токсикологічного центру у разі наявності такого.

Побічні реакції.

У клінічних дослідженнях із залученням 523 пацієнтів з рецидивуючим раком яєчників та 631 пацієнта з рецидивуючим дрібноклітинним раком легенів спостерігалася дозозалежна гематологічна токсичність, що була передбачувана й оборотна. Ознак кумуляції гематологічної та негематологічної токсичності виявлено не було.

Профіль побічних реакцій при застосуванні топотекану в комбінації з цисплатином для лікування раку шийки матки, за даними досліджень, відповідає такому при його застосуванні як монотерапії. Загальна гематологічна токсичність у пацієнтів, які отримують топотекан у комбінації з цисплатином, є нижчою, ніж у пацієнтів, які отримують лише топотекан, але вищою, ніж у тих, хто застосовує лише цисплатин.

При застосуванні топотекану в комбінації з цисплатином спостерігалися додаткові побічні реакції, але вони виникали при застосуванні лише цисплатину та не можуть стосуватися топотекану. Повний перелік побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням цисплатину, наведений в інструкціях з медичного застосування цисплатину.

Побічні реакції наводяться нижче за системою / органом і абсолютною частотою виникнення (всі випадки, про які повідомлялося). За частотою виникнення побічні реакції визначаються як: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не може бути визначена згідно з наявною інформацією).

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто: фебрильна нейтропенія, нейтропенія (див. «Порушення з боку шлунково-кишкового тракту»), тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія.

Часто: панцитопенія.

Частота невідома: тяжка кровотеча (пов’язана із тромбоцитопенією).

З боку імунної системи

Часто: реакції гіперчутливості, включаючи висипання.

Рідко: анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, кропив’янка.

Інфекції та інвазії

Дуже часто: інфекції.

Часто: сепсис¹.

З боку обміну речовин і харчування

Дуже часто: анорексія (яка може мати тяжкий перебіг).

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Рідко: інтерстиціальні захворювання легенів (у деяких випадках закінчилися летально).

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто: нудота, блювання і діарея (що можуть бути тяжкими), запор, біль у животі², мукозит.

Частота невідома: перфорації шлунково-кишкового тракту.

З боку гепатобіліарної системи

Часто: гіпербілірубінемія.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто: алопеція.

Часто: свербіж.

Загальні розлади та реакції у місці введення

Дуже часто: пірексія, астенія, втомлюваність.

Часто: нездужання.

Дуже рідко: випотівання рідини із судин (реакції були слабко виражені та загалом не вимагали проведення специфічної терапії).

Частота невідома: запалення слизових оболонок.

¹Про летальні випадки внаслідок сепсису повідомляли у пацієнтів, які приймали топотекан (див. розділ «Особливості застосування»).

² Про нейтропенічний коліт, включаючи летальний нейтропенічний коліт, повідомляли як про ускладнення індукованої топотеканом нейтропенії (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота побічних реакцій, наведених вище, більш характерна для пацієнтів із тяжким соматичним статусом.

Частота наведених нижче гематологічних та негематологічних побічних реакцій стосується побічних реакцій, що пов’язані / можливо, пов’язані зі застосуванням топотекану.

Гематологічні.

Нейтропенія: тяжка (кількість нейтрофілів < 0,5 × 10⁹/л) під час І курсу спостерігалась у  55 % пацієнтів; з тривалістю ≥ 7 днів – у 20 %; загалом – 77 % пацієнтів (39 % курсів).

В асоціації з тяжкою нейтропенією у 16 % пацієнтів виникала гарячка або інфекція під час І курсу лікування та загалом – у 23 % пацієнтів (6 % курсів лікування). У середньому час появи тяжкої нейтропенії становив 9 днів із середньою тривалістю 7 днів. Тяжка нейтропенія тривала більше 7 днів загалом в 11 % курсів. Серед усіх пацієнтів, залучених у клінічні дослідження, включаючи тих, у кого розвинулась тяжка нейтропенія, та тих, у яких вона не розвинулась, у 11 % (4 % курсів) розвинулась гарячка та у 26 % (9 % курсів) розвинулись інфекційні ускладнення. Крім того, у 5 % усіх пацієнтів, які отримували лікування (1 % курсів), розвинувся сепсис.

Тяжка тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів 25 × 10⁹/л) – у 25 % пацієнтів (8 % курсів); помірна (кількість тромбоцитів 25,0–50,0 × 10⁹/л) – у 25 % пацієнтів (15 % курсів). Тяжка тромбоцитопенія розвивалася в середньому через 15 діб і тривала в середньому 5 діб. Переливання тромбоцитів робили в 4 % курсів. Про серйозні наслідки тромбоцитопенії, включаючи летальні випадки внаслідок пухлинних кровотеч, повідомляли нечасто.

Анемія від помірної до тяжкої (рівень гемоглобіну ≤ 8,0 г/дл) спостерігалась у 37 % пацієнтів (14 % курсів). Переливання еритроцитів проводили у 52 % пацієнтів (21 % курсів).

Негематологічні.

Частими негематологічними побічними реакціями були такі реакції з боку шлунково-кишкового тракту як нудота (52 %), блювання (32 %), діарея (18 %), запор (9 %) та мукозит (14 %). Частота тяжкої (3 та 4 ступеня) нудоти, блювання, діареї та мукозиту становила 4, 3, 2 та 1 % відповідно.

Про помірний біль у животі повідомляли у 4 % пацієнтів.

Втомлюваність спостерігалась приблизно у 25 %, а астенія – у 16 % пацієнтів, які лікувалися топотеканом. Тяжка (3–4 ступеня) втомлюваність та астенія виникала у 3 % випадків.

Тотальна або виражена алопеція спостерігалась у 30 % пацієнтів, часткова алопеція – у   15 % пацієнтів.

Іншими побічними реакціями, що були зареєстровані як пов’язані або можливо пов’язані із застосуванням топотекану, були анорексія (12 %), нездужання (3 %) та гіпербілірубінемія

(1 %).

Були окремі повідомлення про реакції гіперчутливості, включаючи висип, кропив’янку, ангіоневротичний набряк та анафілактичні реакції. У ході клінічних досліджень висип виникав у 4 % пацієнтів, свербіж – у 1,5 % пацієнтів.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: http://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Флакони з концентратом зберігають у сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Розведені розчини.

Препарат слід використати одразу після розведення, оскільки він не містить жодного антибактеріального консерванта. Якщо розведення відбувається за асептичних умов (наприклад, на столі з ламінарним потоком), препарат слід використати протягом 12 годин при кімнатній температурі або протягом 24 годин, зберігаючи при температурі 2–8 °C після першого проколу флакона.

 

Несумісність. Препарат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, окрім тих, які зазначені в розділі «Спосіб застосування та дози».

 

Упаковка. По 1 мл або 4 мл препарату у скляному флаконі I типу бурштинового кольору, укупореному гумовою пробкою та обжатому алюмінієвим ковпачком. По 1 скляному  флакону  у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Імпортера / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

вул. Лутомєрска 50, Паб'яніце, 95-200, Польща/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland. 

 

Заявник. Аккорд Хелскеа Полска Сп. з.о.о. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Звернення з питань неналежної якості лікарського засобу; питань, що стосуються безпеки застосування та неналежного застосування лікарського засобу або рекламації приймаються цілодобово (24/7) за телефоном: +380993100335 чи електронною поштою за адресою: PVUkraine@accord-healthcare.com.

 

Місцезнаходження заявника. вулиця Тасмова, будинок 7, Варшава, 02-677, Польща /

7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.