ТОРО

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ТОРО

(TORО)

 

Склад:

діюча речовина: кеторолак (ketorolac);

1 мл розчину містить кеторолаку трометаміну 30 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид; кислота лимонна, моногідрат; етанол безводний; вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.                                                            

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин, світло-жовтого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Нестероїдні протизапальні та протиревматичні засоби.

Код ATX М01A В15.

 

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Кеторолак є сильним аналгетичним засобом та належить до групи нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ). Не є опіоїдом, тому не впливає на рецептори опіатів. В основі знеболювальної дії кеторолаку лежить його здатність пригнічувати синтез ферменту циклооксигенази, у зв’язку з чим у тканинах організму не утворюються простагландини, які сприяють виникненню запалення, гарячки та болю. Аналгетична доза кеторолаку чинить також протизапальну дію.

Фармакокінетика

Внутрішньом’язове застосування. Після внутрішньом’язового (в/м) введення кеторолак швидко та повністю абсорбується. Середня максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) – 2,2 мкг/мл, яка досягається у середньому через 50 хвилин після введення одноразової дози 30 мг. Огляд даних щодо впливу віку, функції нирок і печінки на термінальний напівперіод елімінації з плазми крові та середній загальний кліренс викладені у таблиці нижче (отримані після одноразового в/м введення кеторолаку у дозі 30 мг):

Категорія пацієнтів	Загальний кліренс (л/год/кг) середнє значення  (діапазон)	Кінцевий період напіврозпаду (години) середнє значення  (діапазон)
Звичайні пацієнти (n=54)	0,023 (0,010–0,046)	5,3 (3,5–9,2)
Пацієнти із захворюванням печінки (n=7)	0,029 (0,013–0,066)	5,4 (2,2–6,9)
Пацієнти з нирковою недостатністю (n=25) (креатинін сироватки крові 160–430 мкмоль/л)	0,016 (0,005–0,043)	10,3 (5,9–19,2)
Пацієнти на діалізі (n=9)	0,016 (0,003–0,036)	13,6 (8,0–39,1)
Здорові пацієнти літнього віку (n=13) (середній вік 72 роки)	0,019 (0,013–0,034)	7,0 (4,7–8,6)

Внутрішньовенне застосування. Після внутрішньовенного (в/в) введення 10 мг середня максимальна концентрація кеторолаку у плазмі крові (C_max) ‒ 2,4 мкг/мл, яка досягається в середньому через 5,4 хвилини після введення. Термінальний напівперіод елімінації з плазми крові (t_½) становить 5,1 години, середній об’єм розподілу ‒ 0,15 л/кг і загальний кліренс у плазмі крові ‒ 0,35 мл/хв/кг.

Фармакокінетика кеторолаку у дорослих після одноразової або багаторазових введень препарату є лінійною. Концентрація рівноваги у плазмі крові досягається за 1 день при введенні кожні 6 годин. Після застосування повторних доз кліренс не змінився. Основним шляхом виведення кеторолаку та його метаболітів є нирковий: у середньому 91,4 % введеної дози виділяється з сечею та 6,1 % ‒ з фекаліями.

Більше 99 % кеторолаку у плазмі крові зв’язано з білками у межах широкого діапазону концентрацій.

 

Клінічні характеристики

Показання

Застосовувати короткочасно при помірних і сильних післяопераційних болях.

Лікування слід розпочинати тільки в лікарні. Максимальна тривалість застосування становить 2 дні.

 

Протипоказання

Кеторолак протипоказаний:

- пацієнтам, у яких раніше спостерігалися реакції гіперчутливості до кеторолаку, до            будь-якої з допоміжних речовин або НПЗЗ та пацієнтам з алергічними реакціями на  аспірин, або інші інгібітори синтезу простагландинів в анамнезі (у таких пацієнтів спостерігалися тяжкі  анафілактичні реакції). Такі реакції включали астму, риніт, ангіоневротичний набряк або кропив’янку;

-  пацієнтам з бронхіальною астмою в анамнезі;

- дітям віком до 16 років;

- пацієнтам з активною пептичною виразкою, з нещодавньою шлунково-кишковою кровотечею, виразковою хворобою або перфорацією в анамнезі;

- як і інші НПЗЗ, пацієнтам з тяжкою серцевою недостатністю, печінковою недостатністю та нирковою недостатністю (див. розділ «Особливості застосування»);

- пацієнтам з помірною або тяжкою нирковою  недостатністю (рівень креатиніну у сироватці крові більше 160 мкмоль/л) або пацієнтам з ризиком розвитку ниркової недостатності внаслідок зменшення об’єму рідини або дегідратації;

- у період вагітності, під час перейм та пологів; у період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»);

- у якості профілактичного знеболювального засобу перед операцією через пригнічення агрегації тромбоцитів та під час операції через підвищений ризик кровотечі;

- через пригнічення функції тромбоцитів пацієнтам з підозрою або підтвердженою цереброваскулярною кровотечею, пацієнтам з високим ризиком кровотечі або не повною зупинкою кровотечі, а також пацієнтам з високим ризиком кровотеч, таким як геморагічні діатези, включаючи порушення коагуляції;

- пацієнтам, які отримують антикоагулянти, включаючи варфарин і низькі дози гепарину   (2500–5000 одиниць кожні 12 годин);

- при одночасному лікуванні ацетилсаліциловою кислотою або іншими НПЗЗ (включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2);

- для нейроаксіального (епідурального або інтратекального) введення через вміст алкоголю;

- у комбінації з окспентифіліном;

- одночасне лікування з пробенецидом або солями літію;

- пацієнтам з повним або частковим синдромом носових поліпів, ангіоневротичним набряком

або бронхоспазмом.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Кеторолак значною мірою зв’язується з білками плазми крові (у середньому на 99,2 %), зв’язування не залежить від концентрації.

Лікарські засоби, які не можна застосовувати одночасно з кеторолаком

Інші НПЗЗ та аспірин. Кеторолак не слід застосовувати з препаратами ацетилсаліцилової кислоти або з іншими НПЗЗ, включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2, оскільки в такому випадку може бути підвищений ризик індукції серйозних небажаних явищ, пов’язаних з дією НПЗЗ (див. розділ «Протипоказання»).

Тромбоксан. Кеторолак пригнічує агрегацію тромбоцитів, знижує концентрацію тромбоксану і збільшує час кровотечі. На відміну від тривалих ефектів аспірину, функція тромбоцитів повертається до норми протягом 24–48 годин після припинення прийому кеторолаку.

Антикоагулянти. Не рекомендують кеторолак у поєднанні з антикоагулянтами, такими як варфарин, оскільки сумісне застосування НПЗЗ та антикоагулянтів спричиняє посилення антикоагуляційного ефекту (див. розділи «Протипоказання»).

Хоча дослідження не вказують на значний ступінь взаємодії між кеторолаком та варфарином або гепарином, одночасне застосування кеторолаку і терапевтичних препаратів, які впливають на гемостаз, у тому числі терапевтичних доз антикоагулянтів (варфарину), профілактичних низьких доз гепарину (2500–5000 одиниць кожні 12 годин) і декстранів, може бути пов’язане з підвищеним ризиком кровотечі.

Літій. У пацієнтів, які застосовують препарати літію одночасно з НПЗЗ, можливе пригнічення виведення літію нирками, що призводить до підвищення концентрацій останнього у плазмі крові. Є повідомлення про підвищення концентрацій літію у плазмі при одночасному застосуванні з кеторолаком.

Пробенецид. Одночасне застосовування кеторолаку і пробенециду протипоказано, оскільки він зменшує виведення кеторолаку з плазми та об’єм розподілу, тим самим збільшує концентрацію у плазмі крові та період напіввиведення.

Міфепристон. НПЗЗ не слід застосовувати впродовж періоду від 8 до 12 днів після останнього застосування міфепристону, оскільки НПЗЗ зменшують його дію.

Окспентифілін. Кеторолак не можна застосовувати одночасно з пентоксифіліном, оскільки збільшується ризик кровотечі.

Лікарські засоби, які в комбінації з кеторолаком слід застосовувати з обережністю

Кортикостероїди. Як і при застосуванні всіх НПЗЗ, з обережністю слід одночасно призначати кортикостероїди через підвищений ризик утворення виразок або кровотечі шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Особливості застосування»).

Антитромботичні засоби та селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Підвищується ризик кровотечі шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Особливості застосування»).

Метотрексат. Повідомляли, що деякі інгібітори синтезу простагландинів зменшують нирковий кліренс метотрексату і таким чином збільшують його токсичність.

Дигоксин, варфарин, саліцилати. Кеторолак не впливає на зв’язування дигоксину з протеїнами плазми крові. Дослідження in  vitro вказують, що при терапевтичних концентраціях саліцилатів (300 мкг/мл) зв’язування кеторолаку зменшувалося приблизно з 99,2 % до 97,5 %, що вказувало на потенційне дворазове збільшення рівнів незв’язаного кеторолаку у плазмі крові. Терапевтичні концентрації дигоксину, варфарину, ібупрофену, напроксену, піроксикаму, ацетамінофену, фенітоїну і толбутаміду не змінюють зв’язування кеторолаку трометаміну з білками плазми крові.

Діуретики. У здорових добровольців з нормальним об’ємом крові кеторолак знижує діуретичний ефект фуросеміду приблизно на 20 %, тому при призначенні кеторолаку пацієнтам із серцевою декомпенсацією необхідна особлива увага. Одночасне застосування з

сечогінними лікарськими засобами може зменшити діуретичний ефект і збільшити ризик нефротоксичності НПЗЗ.

Циклоспорин. Як і при застосуванні всіх НПЗЗ, з обережністю слід одночасно призначати циклоспорин через підвищений ризик виникнення нефротоксичної дії.

Такролімус. НПЗЗ можуть збільшити ризик нефротоксичності.

Антигіпертензивні та діуретичні засоби. НПЗЗ можуть послаблювати ефект діуретиків та інших антигіпертензивних препаратів. При застосуванні інгібіторів АПФ та/або антагоністів рецепторів ангіотензину-ΙΙ у поєднанні з НПЗЗ ризик гострої ниркової недостатності, як правило, оборотної, може бути підвищений у деяких пацієнтів з порушеною функцією нирок (наприклад, у зневоднених пацієнтів або у пацієнтів літнього віку). Тому такі комбінації слід призначати з обережністю, особливо у пацієнтів літнього віку. Необхідно провести відповідне титрування та приділити увагу моніторингу ниркової функції перед початком одночасного застосування таких препаратів з періодичним контролем надалі.

Серцеві глікозиди. НПЗЗ можуть посилювати серцеву недостатність, зменшувати швидкість клубочкової фільтрації та підвищувати плазмові рівні серцевих глікозидів при одночасному застосуванні з останніми.

Показано, що при застосуванні кеторолаку для полегшення післяопераційного болю зменшується необхідність одночасного застосування опіоїдних аналгетичних засобів.

Хінолони. Експериментальні дані свідчать, що НПЗЗ можуть підвищувати ризик розвитку судом, пов’язаних із прийомом хінолонів. Пацієнти, які приймають НПЗЗ і лікарські засоби групи хінолонів, можуть мати підвищений ризик розвитку судом.

Зидовудин. Одночасне застосування НПЗЗ із зидовудином призводить до підвищення ризику гематологічної токсичності. Існує підвищений ризик розвитку гемартрозу та гематоми у ВІЛ‑інфікованих, які страждають на гемофілію та які лікуються одночасно із зидовудином та ібупрофеном.

Антациди. Не впливали на ступінь всмоктування.

Немає доказів того, що кеторолак індукує або інгібує ферменти печінки, які беруть участь у метаболізмі самого кеторолаку або інших ліків. Тому малоймовірно, що кеторолак міг би змінити фармакокінетику інших препаратів через індукцію або інгібування ферментів.

 

Особливості застосування

Епідеміологічні дані свідчать про те, що кеторолак може бути пов’язаний з високим ризиком серйозної шлунково-кишкової токсичності порівняно з деякими іншими НПЗЗ, особливо при використанні не за затвердженими показаннями та/або протягом тривалого часу (див. розділи «Показання», «Спосіб застосування та дози» і «Протипоказання»).

Лікарю слід знати, що у деяких пацієнтів знеболення настає тільки через 30 хвилин або навіть довше після внутрішньовенного або внутрішньом’язового введення ліків.

Слід уникати одночасного застосування кеторолаку та інших НПЗЗ, у тому числі селективними інгібіторами циклооксигенази-2 (ЦОГ-2).

Небажані побічні реакції (ПР) можна мінімізувати, застосовуючи найменшу ефективну дозу і протягом якомога коротшого періоду часу для контролю симптомів (див. розділ «Спосіб застосування та дози» і шлунково-кишкові та серцево-судинні ризики див. нижче).

Виразки, кровотеча і перфорація шлунково-кишкового тракту (ШКТ)

НПЗЗ, включаючи кеторолак, можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком неспроможності шлунково-кишкового анастомозу. Рекомендується ретельний медичний нагляд та обережність при застосуванні кеторолаку після операцій на шлунково-кишковому тракті.

При застосуванні всіх НПЗЗ спостерігалися шлунково-кишкові кровотечі, виразки або перфорація, в деяких випадках із  летальним наслідком, при наявності або при відсутності попереджувальних симптомів або серйозних явищ з боку шлунково-кишкового тракту в анамнезі.

У нерандомізованому постмаркетиговому спостережувальному дослідженні в умовах стаціонару підвищені показники клінічно серйозних кровотеч із ШКТ спостерігалися у пацієнтів віком ˂ 65 років, які отримували середню добову дозу ˃ 90 мг кеторолаку внутрішньом’язово порівняно з пацієнтами, які отримували парентерально опіоїд.

У людей літнього віку спостерігається підвищена частота побічних реакцій на тлі застосування НПЗЗ, особливо шлунково-кишкових кровотеч і перфорацій, у деяких  випадках - із летальним наслідком (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Ризик появи кровотечі, виразки або перфорації шлунково-кишкового тракту збільшується при прийомі більш високих доз НПЗЗ, у тому числі кеторолаку, у пацієнтів з виразкою в анамнезі, особливо якщо з’явилися ускладнення: кровотеча або перфорація (див. розділ «Протипоказання»), а також у людей літнього віку. Ризик появи серйозних з клінічної точки зору шлунково-кишкових кровотеч є дозозалежним. Цим пацієнтам слід розпочинати лікування у разі можливості з найменшої дози. У таких випадках, а також у разі застосування аспірину в низьких дозах або інших ліків, які можуть підвищити ризик небажаних побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, можна розглядати додаткове застосування гастропротекторів, наприклад, мізопростолу, або інгібіторів протонної помпи (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Віковий ризик шлунково-кишкових кровотеч і перфорації є загальним для всіх НПЗЗ. Порівняно з пацієнтами молодшого віку, пацієнти літнього віку мають збільшений період напіврозпаду у плазмі крові і знижений кліренс кеторолаку у плазмі крові. Рекомендується більш тривалий інтервал дозування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

НПЗЗ слід призначати з обережністю пацієнтам із запальними захворюваннями кишечнику в анамнезі (виразковий коліт, хвороба Крона), оскільки ці стани можуть загострюватися (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти з хворобами шлунково-кишкового тракту в анамнезі, особливо в літньому віці, повинні повідомляти про будь-які незвичні абдомінальні симптоми (особливо кровотечі зі шлунково-кишкового тракту), що важливо на початкових стадіях лікування. Якщо у пацієнта, який приймає кеторолак, діагностується кровотеча або виразка шлунково-кишкового тракту, застосування препарату слід припинити.

Особливої обережності слід дотримуватися пацієнтам, які одночасно застосовують ліки, що можуть підвищити ризик виразки і кровотечі, наприклад пероральні кортикостероїди, СІЗЗС або антитромботичні засоби (наприклад аспірин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з антикоагулянтами (такими як варфарин) протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Як і при застосуванні з іншими НПЗЗ, частота і тяжкість порушень ШКТ можуть збільшуватися від підвищення дози та тривалості лікування внутрішньовенно кеторолаком. Ризик появи серйозних з клінічної точки зору шлунково-кишкових кровотеч є дозозалежним. Це особливо стосується пацієнтів літнього віку, які отримують середню добову дозу внутрішньовенно кеторолаку більше 60 мг/добу. Наявність виразкової хвороби в анамнезі збільшує імовірність розвитку серйозних шлунково-кишкових ускладнень під час терапії кеторолаком.

Вплив на гемостаз

Не можна призначати кеторолак пацієнтам з порушеннями коагуляції. У пацієнтів, які застосовують антикоагулянти, підвищений ризик кровотечі при одночасному застосуванні кеторолаку. Детальних досліджень одночасного застосування кеторолаку та профілактичних низьких доз гепарину (2500–5000 одиниць кожні 12 годин) та декстранів широко не здійснювали, але це може бути пов’язано з підвищеним ризиком кровотечі. Пацієнтам, які застосовують антикоагулянти або приймають гепарин у малих дозах, не можна вводити кеторолак. Під час лікування кеторолаком необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами, які приймають будь-які інші ліки, що впливають на гемостаз. У контрольованих клінічних дослідженнях частота клінічно значущих післяопераційних кровотеч становила менше 1 %.

Кеторолак затримує агрегацію тромбоцитів і подовжує час кровотечі. У пацієнтів з нормальною функцією кровотечі її тривалість збільшується, але не перевищує меж норми ‒ від 2 до 11 хвилин. На відміну від тривалої дії аспірину, функції тромбоцитів повертаються до норми протягом 24‒48 годин після припинення застосування кеторолаку.

У післяреєстраційний період отримано повідомлення про кровотечі післяопераційних ран, пов’язані з невідкладним парентеральним введенням кеторолаку внутрішньовенно або внутрішньом’язово під час операції. Тому кеторолак не можна призначати пацієнтам, яким проведено операції з великим ризиком кровотечі або у яких неповний гемостаз. Слід дотримуватися обережності у випадку, коли стабільний гемостаз є важливим, наприклад, при косметичних або амбулаторно проведених операціях, резекції передміхурової залози або тонзилектомії. При застосуванні кеторолаку спостерігаються гематоми та інші ознаки кровотечі ран, а також кровотеча з носа. Призначаючи кеторолак, лікарям слід взяти до уваги його схожість з іншими НПЗЗ, які інгібують циклооксигеназу, і потенційний ризик кровотечі, особливо у пацієнтів літнього віку.

Реакції шкіри

При застосуванні НПЗЗ дуже рідко повідомляли про виникнення серйозних шкірних реакцій, у деяких випадках ‒ з летальним наслідком, у тому числі ексфоліативного дерматиту, синдрому Стівенса‒Джонсона та токсичного епідермального некролізу (див. розділ «Побічні реакції»). Найвищий ризик цих реакцій виникає на початку курсу лікування, причому перші прояви з’являються у більшості випадків упродовж першого місяця лікування. Застосування кеторолаку слід припинити при перших проявах висипань на шкірі, ушкоджень слизових оболонок і будь-яких інших ознак підвищеної чутливості.

Системний червоний вовчак (СЧВ) і змішане захворювання сполучної тканини

У пацієнтів із СЧВ та змішаним захворюванням сполучної тканини можливий підвищений ризик розвитку асептичного менінгіту (див. розділ «Побічні реакції»).

Затримка натрію / рідини при серцево-судинних захворюваннях і периферичних набряках

Слід проявити обережність у пацієнтів з гіпертонією та/або серцевою недостатністю в анамнезі, оскільки повідомляли про затримку рідини та набряки у зв’язку з застосуванням НПЗЗ.

Затримка рідини, гіпертонія і набряки відзначалися у деяких пацієнтів, які приймали НПЗЗ, в тому числі кеторолак, таким чином, кеторолак слід застосовувати з обережністю пацієнтам із серцевою декомпенсацією, гіпертонією або аналогічними захворюваннями.

Вплив на серцево-судинну систему та судини головного мозку

Необхідно пильно спостерігати за станом пацієнтів з артеріальною гіпертензією та/або з легкою і помірною застійною серцевою недостатністю в анамнезі, оскільки повідомлялося про затримку рідини та набряки на тлі терапії НПЗЗ.

За результатами клінічних та епідеміологічних досліджень застосування коксибів та деяких НПЗЗ (особливо у великих дозах) може бути пов’язано з невеликим збільшенням ризику виникнення артеріальних тромботичних ускладнень (наприклад інфаркт міокарда або інсульт). Хоча при лікуванні з використанням кеторолаку не було виявлено збільшення частоти тромботичних явищ, таких як інфаркт міокарда, даних недостатньо, щоб включити такий ризик при застосуванні кеторолаку.

Призначати кеторолак пацієнтам із неконтрольованою гіпертензією, застійною серцевою недостатністю, встановленою ішемічною хворобою серця, захворюваннями периферичних артерій та/або судин головного мозку тільки після ретельної оцінки всіх переваг та ризиків такого лікування. Так само слід зважувати доцільність призначення кеторолаку пацієнтам з факторами ризику щодо розвитку серцево-судинних захворювань (таких як артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія, цукровий діабет, куріння).

Пацієнти з порушенням серцево-судинної системи, функції нирок та печінки

Необхідно з обережністю призначати пацієнтам з патологіями, що можуть призвести до зниження обсягу крові та/або ниркового кровотоку, коли ниркові простагландини відіграють компенсаторну роль у підтримці ниркової перфузії. У таких випадках застосування НПЗЗ може дозозалежно стати причиною зниження вироблення простагландинів та спровокувати явну ниркову недостатність. Ризик такої реакції найбільший у пацієнтів з порушенням водного балансу внаслідок втрати крові або сильного зневоднення, у пацієнтів з порушенням функції нирок та печінки, серцевою недостатністю, у  людей літнього віку і пацієнтів, які приймають діуретики. У цій групі необхідно контролювати функцію нирок. Зазвичай після припинення лікування НПЗЗ стан пацієнта повертається до такого, що був до початку лікування. Порушене відновлення втраченої рідини / крові під час операції, що спричиняє гіповолемію, може стати причиною ниркової дисфункції, яка, у свою чергу, може посилитися при застосуванні кеторолаку. Слід корегувати зниження об’єму міжклітинної рідини; необхідний ретельний контроль рівня сечовини і креатиніну в сироватці крові і спостереження за виведенням сечі, поки об’єм крові не буде відповідати нормі. У пацієнтів, яким проводять нирковий діаліз, кліренс кеторолаку приблизно в два рази менше норми і кінцевий період напіврозпаду збільшений приблизно в 3 рази (див. розділ «Протипоказання»).

Вплив на функцію нирок

Як і інші НПЗЗ, кеторолак слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушенням функції нирок або з хворобами нирок в анамнезі, оскільки він пригнічує синтез простагландинів. Слід дотримуватися обережності, оскільки при застосуванні кеторолаку та інших НПЗЗ спостерігалася нефротоксичність у пацієнтів з патологіями, що могли призвести до зниження об’єму крові та/або ниркового кровотоку, коли ниркові простагландини відіграють компенсаторну роль при підтримці ниркової перфузії.

У таких випадках застосування кеторолаку або інших НПЗЗ може дозозалежно стати причиною зниження продукування простагландинів та спровокувати явну ниркову недостатність. До групи ризику відносяться пацієнти з порушеною функцією нирок, гіповолемією, серцевою недостатністю, з порушенням функції печінки, пацієнти, які застосовують діуретики, та пацієнти літнього віку. Зазвичай після припинення лікування кеторолаком або іншими НПЗЗ стан пацієнта повертається до початкового, який був до початку лікування.

Як і інші інгібітори синтезу простагландину, кеторолак може підвищити рівень сечовини, креатиніну і калію в сироватці крові; які можуть виникнути після застосування однієї дози препарату.

Застосування пацієнтам із порушенням функції нирок

Оскільки кеторолак і його метаболіти виводяться в основному нирками, його не можна вводити пацієнтам з помірними і тяжкими порушеннями функції нирок (креатинін у сироватці крові > 160  мкмоль/л). Пацієнтам з легкими порушеннями функції нирок слід підібрати менші дози (не більше 60 мг на добу внутрішньом’язово або внутрішньовенно) і періодично контролювати функції нирок.

Застосування пацієнтам із порушенням функції печінки

У пацієнтів з порушеною функцією печінки внаслідок цирозу кліренс кеторолаку та кінцевий період напіврозпаду клінічно значуще не змінюється.

Можливе збільшення одного або декількох показників тесту печінки. Ці відхилення можуть бути минущими, залишатися незмінними або прогресувати, якщо лікування триває. У контрольованих клінічних дослідженнях менш ніж в 1 % пацієнтів спостерігалося підвищення АЛТ або АСТ (більш ніж у 3 рази вище норми). Якщо з’являються клінічні симптоми, які свідчать про порушення функції печінки, або видимі системні прояви, застосування кеторолаку слід припинити.

Анафілактичні (анафілактоїдні) реакції

Анафілактичні (анафілактоїдні) реакції (такі як анафілаксія, бронхоспазм, почервоніння, висипання, артеріальна гіпотензія, набряк гортані та ангіоневротичний набряк) можуть з’явитися як у пацієнтів з раніше виявленою чутливістю до аспірину, інших НПЗЗ або до кеторолаку внутрішньовенно, так і у тих, у кого раніше реакції підвищеної чутливості не спостерігалися. Дані реакції можливі в осіб з ангіоневротичним набряком, бронхоспастичними реакціями в анамнезі (наприклад, з астмою) або поліпами у носі. Такі анафілактоїдні реакції як анафілаксія можуть бути із летальним наслідком. Тому таким пацієнтам з астмою в анамнезі та пацієнтам з повним або частковим синдромом носових поліпів, ангіоневротичним набряком або бронхоспазмом кеторолак застосовувати не можна (див. розділ «Протипоказання»).

Заходи безпеки, пов’язані з фертильністю

Як і при застосуванні інших інгібіторів синтезу циклооксигенази / простагландинів, застосування кеторолаку може негативно впливати на фертильність; не рекомендується застосовувати жінкам, які планують завагітніти. Жінкам, які мають проблеми з заплідненням або обстежуються у зв’язку з безпліддям, слід припинити застосування кеторолаку.

Затримка рідини та набряки

Повідомляли про затримку рідини, гіпертонію та набряк під час застосування кеторолаку, тому його слід призначати з обережністю пацієнтам із серцевою декомпенсацією, артеріальною гіпертензією або подібними станами.

Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні метотрексату з препаратами, які пригнічують синтез простагландинів, оскільки вони зменшують нирковий кліренс метотрексату і таким чином збільшують його токсичність.

Зловживання та залежність від лікарського засобу

Кеторолак не спричиняє залежність. Ніяких симптомів, пов’язаних з відміною препарату, після раптового припинення застосування внутрішньовенно кеторолаку не спостерігалося.

Цей лікарський засіб містить невелику кількість етанолу (алкоголю), менше 100 мг/дозу. Це може бути шкідливим для тих, хто страждає на алкоголізм, і слід бути обережним при застосуванні вагітним та жінкам, які годують груддю, дітям та пацієнтам із захворюваннями печінки та хворим на епілепсію.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

У зв’язку з доведеним впливом НПЗЗ на серцево-судинну систему плода (раннє закриття артеріальної протоки) кеторолак протипоказаний у період вагітності, переймів та пологів.

Безпека застосування у вагітних жінок не була підтверджена. У дослідженнях на щурах і кроликах у токсичних для матері дозах препарату тератогенну дію не виявлено. У щурів відзначено подовження терміну гестації та/або затримка пологів. Були зареєстровані вроджені аномалії на тлі застосування НПЗЗ у людей, проте їх частота низька і не спостерігається будь-якої помітної тенденції.

Пригнічення синтезу простагландинів може негативно вплинути на вагітність та/або розвиток ембріона / плода. Дані епідеміологічних досліджень вказують на підвищений ризик викидня, серцевих аномалій та гастрошизису після застосування інгібіторів синтезу простагландинів на ранніх термінах вагітності. Абсолютний ризик появи серцево-судинних аномалій збільшився з менш ніж 1 % до приблизно 1,5 %. Вважається, що цей ризик зростає зі збільшенням дози і тривалості терапії. В експериментах на тваринах застосування інгібіторів синтезу простагландинів призводить до перед- і після- імплантаційних втрат і загибелі ембріона і плода. Крім того, повідомляли про підвищену захворюваність вродженими вадами розвитку, в тому числі серцево-судинними захворюваннями у тварин, у яких застосовували інгібітори синтезу простагландинів під час органогенезу.

Починаючи з 20-го тижня вагітності, застосування кеторолаку може спричинити олігогідрамніон внаслідок дисфункції нирок плода. Це може статися незабаром після початку лікування і, як правило, є оборотним після його припинення.

Крім того, повідомлялося про звуження артеріальної протоки після лікування у II триместрі, яке здебільшого минало після припинення лікування. Тому під час І та ІІ триместру вагітності кеторолак не слід призначати без нагальної потреби.

Якщо кеторолак застосовують жінки, які намагаються завагітніти, або під час І та ІІ триместру вагітності, доза повинна бути якомога нижчою, а тривалість лікування –  якомога коротшою.

Допологовий моніторинг олігогідрамніону та звуження артеріальної протоки слід розглянути після впливу кеторолаку протягом декількох днів, починаючи з 20-го гестаційного тижня. Застосування лікарського засобу слід припинити, якщо виявлено олігогідрамніон або звуження артеріальної протоки.

Під час ІІІ триместру вагітності всі інгібітори синтезу простагландинів можуть сприяти розвитку у плода наступних порушень:

- серцево-легеневої токсичності (передчасне звуження / закриття відкритої артеріальної протоки і легенева гіпертензія);

- ниркової дисфункції, яка може розвинутися у ниркову недостатність з олігогідроамніоном.

Під кінець вагітності у матері і новонародженого:

- можливість збільшення часу кровотечі, оскільки антиагрегатний ефект може спостерігатися при малих дозах;

- інгібування скорочувальної діяльності матки, що може призводити до запізнілих або затяжних пологів.

Отже, кеторолак протипоказаний у III триместрі вагітності (див. розділ «Протипоказання»).

Перейми та пологи

Застосування кеторолаку протипоказане під час перейм та пологів, тому що в результаті інгібувальної дії синтезу простагландинів він може негативно впливати на кровотворення плода та пригнічувати скорочення матки, тим самим збільшуючи ризик кровотечі.

Існує підвищена ймовірність кровотеч як у матері, так і у дитини (див. розділ «Протипоказання»).

Годування груддю

Було продемонстровано, що кеторолак і його метаболіти попадають до плода і у молоко тварин. У низький концентрації кеторолак був виявлений у грудному молоці людини, тому він протипоказаний для матерів, які годують груддю.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

У деяких пацієнтів може спостерігатися запаморочення, сонливість, втома, порушення зору, головний біль, вертиго, безсоння, або депресія після застосування кеторолаку. Якщо такі розлади спостерігаються, пацієнти не повинні керувати транспортними засобами або працювати з механізмами.

 

Спосіб застосування та дози

Кеторолак призначений для внутрішньом’язової або болюсної внутрішньовенної ін’єкції.

Болюсні внутрішньовенні введення повинні тривати не менше 15 секунд. Препарат не слід застосовувати для епідурального або спінального введення.   

Швидкість досягнення знеболювального ефекту в разі внутрішньом’язового (в/м) та внутрішньовенного (в/в) введення однакова і становить приблизно 30 хвилин, максимальна інтенсивність аналгезії настає протягом 1‒2 годин. Середня тривалість знеболення становить 4‒6 годин.

Підбір та корекцію дози слід проводити відповідно до інтенсивності болю та реакції пацієнта у відповідь на введення препарату.

Постійне внутрішньовенне або внутрішньом’язове введення багаторазових добових доз кеторолаку має тривати не більше 2-х днів, оскільки при тривалому застосуванні підвищується ризик розвитку побічних реакцій. Досвід тривалого застосування обмежений, оскільки переважну більшість пацієнтів переводили на пероральний прийом препарату або пацієнти більше не мали потреби у знеболювальній терапії.

Вірогідність  виникнення побічних ефектів  можна  мінімізувати,  застосовуючи  найменшу

ефективну дозу протягом найкоротшого проміжку часу, необхідного для контролю симптомів (див. розділ «Особливості застосування»).

Дорослі

Рекомендована початкова доза кеторолаку трометаміну становить 10 мг із наступним введенням по 10‒30 мг кожні 4‒6 годин при необхідності. На початку післяопераційного періоду, якщо необхідно, препарат можна вводити кожні 2 години. Слід призначати мінімальну ефективну дозу. Загальна добова доза не повинна перевищувати 90 мг для пацієнтів молодого віку, 60 мг – для пацієнтів літнього віку, пацієнтів із нирковою недостатністю та масою тіла менше 50 кг. Максимальна тривалість лікування не має перевищувати 2 дні.

Пацієнтам із масою тіла менше 50 кг дозу необхідно зменшити.

Можливе супутнє застосування опіоїдних анальгетиків (наприклад морфін, петидин), щоб досягти оптимального аналгетичного ефекту на початку післяопераційного періоду, коли біль найсильніший. Кеторолак не має негативного впливу на зв’язування опіоїдних рецепторів і не посилює пригнічення дихання або седативну дію опіоїдних препаратів. При використанні у поєднанні з внутрішньом’язовим / внутрішньовенним введенням кеторолаку добова доза опіоїду, як правило, менша за звичайну. Тим не менше, побічні реакції на опіоїди все ще слід розглядати, особливо при  проведені невеликих амбулаторних хірургічних маніпуляцій.

Пацієнти літнього віку

У людей літнього віку підвищений ризик серйозних наслідків побічних реакцій. Якщо застосування НПЗЗ вважається необхідним, слід використовувати найнижчу ефективну дозу протягом найкоротшого часу. Під час лікування НПЗЗ слід регулярно контролювати у пацієнта функцію шлунково-кишкового тракту через можливі кровотечі.

Загальна добова доза не повинна перевищувати 60 мг (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок

Препарат протипоказаний при порушенні функції нирок помірного та тяжкого ступеня. При менш виражених порушеннях необхідно зменшувати дозування (не вище 60 мг/добу в/в або в/м) (див. розділ «Протипоказання»).

 

Діти

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу дітям не встановлені, тому кеторолак не рекомендується  застосовувати дітям віком до 16 років.

 

Передозування

Симптоми та ознаки

Одноразове передозування кеторолаком у різний час призводило до болю в животі, нудоти, блювання, гіпервентиляції, пептичних виразок та/або ерозивного гастриту та дисфункції нирок, які минали після припинення прийому препарату.

Може виникнути шлунково-кишкова кровотеча. Можуть спостерігатися артеріальна гіпертензія, гостра ниркова недостатність, пригнічення дихання та кома після прийому НПЗЗ, хоча такі симптоми виникають рідко.

Також спостерігалися: головний біль, біль в епігастрії, дезорієнтація, збудження, сонливість,

запаморочення, шум у вухах і непритомність.

Повідомляли про рідкісні випадки діареї та поодинокі конвульсії.

Повідомляли про розвиток анафілактоїдних реакцій, що можуть виникати і при передозуванні.

Лікування

Пацієнти повинні отримувати симптоматичне лікування та лікування, що підтримує життєво важливі функції після передозування НПЗЗ. Специфічний антидот відсутній. Діаліз не призводить до істотного видалення кеторолаку з крові через високе зв’язування з білками. Протягом 1 години після застосування препарату у потенційно токсичних дозах може бути застосоване активоване вугілля або промивання шлунка в якості терапії дорослих пацієнтів  при загрозі життю.

Крім того, слід забезпечити відповідний діурез. Також слід ретельно контролювати функції печінки і нирок. Пацієнти повинні перебувати під наглядом протягом принаймні 4 годин після прийому після прийому потенційно токсичної кількості препарату. При виникненні повторних або тривалих судом рекомендується лікування діазепамом внутрішньовенно. Також можливе застосування інших терапевтичних заходів залежно від клінічного стану пацієнта.

 

Побічні реакції

Постмаркетинговий період

Наступні небажані реакції можуть виникати у пацієнтів, які отримують внутрішньовенно кеторолак; частота невідома, оскільки це були добровільні повідомлення з популяції невизначеного розміру.

З боку шлунково-кишкового тракту

Найчастіше небажаними побічними реакціями, які спостерігаються, є порушення   шлунково-кишкового тракту. Може виникати пептична виразка, виразки, перфорація або кровотеча шлунково-кишкового тракту, іноді з летальним наслідком, особливо у пацієнтів літнього віку (див. розділ «Особливості застосування»). Після застосування повідомляли про нудоту, блювання, діарею, запор, диспепсію, біль / дискомфорт у животі, мелену, блювання кров’ю, стоматит, виразковий стоматит, відрижку, метеоризм, езофагіт, виразку шлунково-кишкового тракту, ректальні кровотечі, панкреатит, відчуття сухості у роті, відчуття переповнення шлунка, загострення коліту або хвороби Крона (див. розділ «Особливості застосування»). Рідше спостерігався гастрит.

Інфекції

Асептичний менінгіт (особливо у пацієнтів з існуючими аутоімунними порушеннями, такими як СЧВ, змішані захворювання сполучної тканини), з такими симптомами як скутість мʼязів шиї, головний біль, нудота, блювання, гарячка або дезорієнтація (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку крові та лімфатичної системи

Тромбоцитопенія. Крім того, спостерігаються пурпура, нейтропенія, агранулоцитоз, апластична анемія і гемолітична анемія.

З боку імунної системи

Анафілаксія, анафілактоїдні реакції, подібні до анафілаксії анафілактоїдні реакції, які можуть мати летальний наслідок, реакції гіперчутливості, такі як бронхоспазм, припливи, висипання, гіпотонія, набряк гортані.

Такі реакції можливі в осіб з ангіоневротичним набряком в анамнезі, бронхоспастичними реакціями (наприклад, з астмою або поліпами в носі).

З боку обміну речовин і харчування

Анорексія, гіперкаліємія, гіпонатріємія.

З боку психіки

Порушення мислення, депресія, безсоння, тривожність, нервозність, психотичні реакції, незвичні сновидіння, галюцинації, ейфорія, порушення здатності до концентрації, сонливість.

Спостерігалися сплутаність свідомості і збудження.

З боку нервової системи

Головний біль, запаморочення, судоми, парестезії, гіперкінезія, порушення смаку.

З боку органів зору

Розлади зору, нечіткість зору, неврит, порушення зорового нерва.

З боку органів слуху та рівноваги

Шум у вухах, втрата слуху, запаморочення.

З боку нирок та сечовидільної системи

Гостра ниркова недостатність, підвищення частоти сечовипускання, інтерстиціальний нефрит, нефротичний синдром, затримка сечі, олігурія, гемолітико-уремічний синдром, біль у боці (з або без крові в сечі, з або без азотемії). Також, як і для інших інгібіторів синтезу простагландину, повідомляли про ознаки ниркової недостатності, включаючи (але не обмежуючись) підвищення рівня  креатиніну та калію на тлі застосування кеторолаку, які можуть виникнути після внутрішньовенного введення однієї дози препарату.

Серцеві порушення

Серцебиття, брадикардія, серцева недостатність.

З боку судинної системи

Гіпертензія, гіпотензія, гематоми, припливи, блідість, післяопераційна кровоточивість ран. За результатами клінічних та епідеміологічних досліджень, застосування коксибів та деяких

НПЗЗ (особливо у високих дозах) може бути пов’язано з невеликим збільшенням ризику виникнення артеріальних тромботичних ускладнень (наприклад, інфаркт міокарда або інсульт). Хоча при лікуванні з використанням кеторолаку не було виявлено збільшення частоти тромботичних явищ, таких як інфаркт міокарда, проте даних недостатньо, щоб виключити такий ризик при використанні препарату.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Жіноче безпліддя.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення

Астма, задишка, набряк легень. Крім того, спостерігалася носова кровотеча.

Гепатобіліарні порушення

Гепатит, холестатична жовтяниця, печінкова недостатність.

З боку шкіри і підшкірних тканин

Ексфоліативний дерматит, макулопапульозний висип, свербіж, кропив’янка, пурпура, ангіоневротичний набряк, пітливість, бульозні шкірні реакції, в тому числі синдром Стівенса–Джонсона і токсичний епідермальний некроліз (дуже рідко). Крім того, спостерігалася мультиформна еритема і фоточутливість шкіри.

З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини

Міалгія, функціональні порушення.

Загальні порушення та ускладнення у місці введення препарату

Надмірна спрага, астенія, набряки, реакції і біль у місці ін’єкції, гарячка, біль у грудях.

Також відзначалися нездужання, підвищена стомлюваність і збільшення маси тіла.

Лабораторні дослідження

Подовжений час кровотечі, підвищений рівень сечовини і креатиніну в сироватці крові, порушення функціональних проб печінки.

 

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла при температурі не вище 25 ºС.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Несумісність

Препарат  не  слід  змішувати  у  малому  об’ємі (наприклад у шприці) з морфіну сульфатом,

петидину гідрохлоридом, прометазину гідрохлоридом і гідроксизину гідрохлоридом, оскільки можливе випадання кеторолаку в осад.

Кеторолаку трометамін сумісний з фізіологічним розчином, 5 % розчином глюкози, розчином Рінгера, розчином Рінгера-лактату або замінниками плазми.

Сумісність кеторолаку з іншими лікарськими засобами невідома.

 

Упаковка

По 1 мл у флаконі; по 5 або по 10 флаконів у коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Аспіро Фарма Лімітед / Aspiro Pharma Limited.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Сі.№321, Біотех парк, Фейз-ІІІ, Каркапатла Віледж, Маркук Мандал, Сиддіпет Дист-502281, Телангана Стейт, Індія / Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.