ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
АТТЕНТОâ20/5, АТТЕНТОâ40/5, АТТЕНТОâ40/10
(АТТЕNТОâ20/5, АТТЕNТОâ40/5, АТТЕNТОâ40/10)
Склад:
діючі речовини: олмесартану медоксоміл; амлодипіну бесилат;
Аттентоâ20/5:
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить олмесартану медоксомілу 20 мг та амлодипіну бесилату 6,944 мг (що еквівалентно амлодипіну 5 мг);
Аттентоâ40/5:
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить олмесартану медоксомілу 40 мг та амлодипіну бесилату 6,944 мг (що еквівалентно амлодипіну 5 мг);
Аттентоâ40/10:
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить олмесартану медоксомілу 40 мг та амлодипіну бесилату 13,888 мг (що еквівалентно амлодипіну 10 мг);
допоміжні речовини:
крохмаль прежелатинізований (кукурудзяний), целюлоза мікрокристалічна силікована (містить 98 % мікрокристалічної целюлози (Ph.Eur.) та 2 % кремнію діоксиду колоїдного безводного (Ph.Eur.)), натрію кроскармелоза, магнію стеарат;
плівкова оболонка:
Аттентоâ20/5:
Оpadry ІІ 85F18422 білий (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, тальк);
Аттентоâ40/5:
Оpadry ІІ 85F22093 жовтий (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), поліетиленгліколь, тальк);
Аттентоâ40/10:
Оpadry ІІ 85F25467 червоний (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), поліетиленгліколь, тальк).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості.
Аттентоâ20/5:
білі круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «С73» з одного боку;
Аттентоâ40/5:
кремові круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «С75» з одного боку;
Аттентоâ40/10:
коричнювато-червоні круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «С77» з одного боку.
Фармакотерапевтична група. Антагоністи ангіотензину ІІ та блокатори кальцієвих каналів.
Код АТХ С09D В02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Аттенто® – це комбінований лікарський засіб, до складу якого входить олмесартану медоксоміл – антагоніст рецепторів ангіотензину ІІ, та амлодипіну бесилат – блокатор кальцієвих каналів. Комбінація цих двох діючих речовин виявляє синергічний ефект та сприяє зниженню артеріального тиску більшою мірою, ніж кожна діюча речовина окремо.
У 8-тижневому подвійно сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому факторному дослідженні з участю 1940 пацієнтів (71 % пацієнтів належали до європеоїдної раси і 29 % – до інших рас) було показано, що лікування препаратом Аттенто® призводило до істотно більш вираженого зниження діастолічного та систолічного артеріального тиску порівняно з монотерапією відповідними компонентами. Середнє зниження систолічного/діастолічного тиску характеризувалося залежністю від дози: -24/-14 мм рт. ст. (20 мг/5 мг), -25/-16 мм рт. ст. (40 мг/5 мг) і -30/-19 мм рт. ст. (40 мг/10 мг).
Аттенто®40/5 знижував систолічний/діастолічний тиск у положенні пацієнта сидячи додатково на 2,5/1,7 мм рт. ст. порівняно з Аттенто®20/5. Аналогічно, Аттенто®40/10 знижував систолічний/діастолічний тиск у положенні пацієнта сидячи додатково на 4,7/3,5 мм рт. ст. порівняно з Аттенто®40/5.
Частка пацієнтів, у яких вдалося досягти цільових значень артеріального тиску (< 140/90 мм рт. ст. у пацієнтів без цукрового діабету і < 130/80 мм рт. ст. у діабетиків), становила 42,5 %, 51,0 % і 49,1 % при застосуванні препаратів Аттенто®20/5, Аттенто®40/5 і Аттенто®40/10 відповідно.
Основний гіпотензивний ефект Аттенто®, як правило, досягався протягом перших 2 тижнів терапії.
У другому подвійно сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні вивчалася ефективність додавання амлодипіну до схеми лікування пацієнтів європеоїдної раси з недостатньою реакцією організму на монотерапію олмесартану медоксомілом у дозі 20 мг протягом 8 тижнів.
У пацієнтів, які продовжували отримувати тільки олмесартану медоксоміл у дозі 20 мг, систолічний/діастолічний тиск знизився на 10,6/7,8 мм рт. ст. протягом наступних 8 тижнів. При додаванні 5 мг амлодипіну за 8 тижнів вдалося досягти зниження систолічного/ діастолічного тиску на -16,2/-10,6 мм рт. ст. (p = 0,0006).
Частка пацієнтів, у яких вдалося досягти цільових значень артеріального тиску (< 140/90 мм рт. ст. у пацієнтів без цукрового діабету і < 130/80 мм рт. ст. у діабетиків), склала 44,5 % при застосуванні препарату Аттенто®20/5 порівняно з 28,5 % при застосуванні 20 мг олмесартану медоксомілу.
У ході подальших досліджень оцінювали ефективність додавання різних доз олмесартану медоксомілу до схеми лікування пацієнтів європеоїдної раси з недостатньою реакцією організму на монотерапію амлодипіном у дозі 5 мг протягом 8 тижнів.
У пацієнтів, які продовжували отримувати тільки 5 мг амлодипіну, систолічний/діастолічний тиск знизився на 9,9/5,7 мм рт. ст. протягом наступних 8 тижнів. Додавання 20 мг олмесартану медоксомілу призвело до зниження систолічного/діастолічного артеріального тиску на -15,3/-9,3 мм рт. ст., додавання 40 мг олмесартану медоксомілу – на -16,7/-9,5 мм рт. ст. (p < 0,0001).
Частка пацієнтів, у яких вдалося досягти цільових значень артеріального тиску (< 140/90 мм рт. ст. у пацієнтів без цукрового діабету і < 130/80 мм рт. ст. у діабетиків), становила 29,9 % в групі монотерапії амлодипіном 5 мг, 53,5 % у групі застосування Аттенто®20/5 і 50,5 % у групі застосування Аттенто®40/5.
Рандомізовані дані щодо пацієнтів з неконтрольованою артеріальною гіпертензією, що дають змогу порівняти результати комбінованої терапії Аттенто® в середніх дозах з ефектом від підвищення дози амлодипіну та олмесартану при монотерапії, відсутні.
Результати трьох досліджень підтверджують, що гіпотензивний ефект Аттенто® при частоті прийому один раз на добу зберігався при інтервалі між прийомами 24 години, при цьому співвідношення між мінімальним і максимальним значеннями систолічного і діастолічного тиску варіювало від 71 до 82 %. Ефективність препарату протягом доби була підтверджена при амбулаторному моніторингу артеріального тиску.
Гіпотензивний ефект Аттенто® не залежав від віку і статі, а також від наявності у пацієнтів цукрового діабету.
У двох відкритих нерандомізованих розширених дослідженнях стійка ефективність препарату Аттенто®40/ 5 була показана у 49-67 % пацієнтів через один рік застосування.
Олмесартану медоксоміл (діюча речовина Аттенто®)
Олмесартану медоксоміл, що входить до складу препарату Аттенто®, є селективним антагоністом рецепторів ангіотензину II першого типу (AT1). В організмі олмесартану медоксоміл швидко перетворюється у фармакологічно активний метаболіт олмесартан. Ангіотензин ІІ – це первинний вазоактивний гормон ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, що відіграє важливу роль у патофізіології артеріальної гіпертензії. Ангіотензин ІІ призводить до звуження судин, стимуляції синтезу та вивільнення альдостерону, кардіостимуляції та ниркової реабсорбції натрію. Олмесартан пригнічує судинозвужувальну та альдостероносекретуючу дію ангіотензину ІІ шляхом блокування рецепторів АТ1 у тканинах, у тому числі в гладких м’язах судин та надниркових залоз. Дія олмесартану не залежить від джерела і шляху синтезу ангіотензину ІІ. Вибірковий антагонізм стосовно рецепторів АТ1 ангіотензину ІІ призводить до збільшення рівня реніну у плазмі крові та концентрації ангіотензину І і ангіотензину ІІ, а також до деякого зменшення рівня альдостерону у плазмі крові. При артеріальній гіпертензії олмесартану медоксоміл спричинює тривале зниження артеріального тиску, що залежить від дози.
При його застосуванні не відмічалося розвитку артеріальної гіпотензії після прийому першої дози, ознак тахіфілаксії при тривалому застосуванні та рецидиву артеріальної гіпертензії після припинення застосування.
При застосуванні олмесартану медоксомілу хворим на артеріальну гіпертензію 1 раз на добу відбувається ефективне та плавне зниження артеріального тиску протягом 24-годинного інтервалу між застосуваннями.
Рівень антигіпертензивної дії при застосуванні препарату 1 чи 2 рази на добу в одній і тій самій добовій дозі був однаковий. Максимальне зниження артеріального тиску досягається через 8 тижнів після початку лікування, хоча суттєвий гіпотензивний ефект спостерігається вже через 2 тижні лікування.
Вплив олмесартану медоксомілу на захворюваність та смертність не встановлений.
Рандомізоване дослідження застосування олмесартану для профілактики діабетичної мікроальбумінурії (ROADMAP) із залученням 4447 пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу з нормальним рівнем альбумінурії і як мінімум одним додатковим фактором ризику виникнення серцево-судинних захворювань проводилося з метою з’ясувати, чи може терапія олмесартаном затримати час першої появи мікроальбумінурії. Під час середнього періоду відстеження тривалістю 3,2 року пацієнти отримували олмесартан або плацебо на додаток до інших антигіпертензивних засобів, за винятком інгібіторів АПФ або БРА.
Первинна кінцева точка, час до появи мікроальбумінурії, була збільшена на 23 % при застосуванні олмесартану (коефіцієнт ризику для початку мікроальбумінурії 0,77; 95,1 % довірчий інтервал [ДІ] 0,63–0,94; Р = 0,01). Після коригування незначних початкових відмінностей в індексі маси тіла, АТ, рівнях ліпопротеїдів високої щільності коефіцієнт ризику для первинної кінцевої точки становив 0,75 (95,1 % ДІ 0,62–0,92; Р = 0,006). Подібні результати були отримані в попередньо визначеному аналізі за протоколом та post hoc аналізі, який виключав пацієнтів, які передчасно припинили досліджуване лікування. Зниження первинної кінцевої точки при застосуванні олмесартану залишилося після коригування за відмінностями в АТ. У 8,2 % (у 178 з 2160) пацієнтів групи олмесартану і у 9,8 % (у 210 з 2139) пацієнтів групи плацебо розвинулася мікроальбумінурія.
У вторинній кінцевій точці серцево-судинні явища відзначалися у 96 пацієнтів (4,3 %), які отримували олмесартан, і у 94 пацієнтів (4,2 %), які отримували плацебо. Частота смертності від серцево-судинних захворювань була вищою в групі олмесартану порівняно з групою плацебо (15 пацієнтів (0,7 %) і 3 пацієнти (0,1 %)), незважаючи на подібну частоту виникнення інсульту без летального наслідку (14 пацієнтів (0,6 %) і 8 пацієнтів (0,4 %)), інфаркту міокарда без летального наслідку (17 пацієнтів (0,8 %) і 26 пацієнтів (1,2 %)) та смертності, не пов’язаної з серцево-судинними причинами (11 пацієнтів (0,5 %) і 12 пацієнтів (0,5 %)). Загальна смертність у групі олмесартану була вищою (26 пацієнтів (1,2 %) і 15 пацієнтів (0,7 %)), головним чином, за рахунок вищої смертності від серцево-судинних причин.
У дослідженні ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) вивчали вплив олмесартану на результат ниркових і серцево-судинних захворювань у 577 рандомізованих пацієнтів в Японії і в Китаї із цукровим діабетом 2 типу і вираженою нефропатією. Під час середнього періоду відстеження тривалістю 3,1 року пацієнти отримували олмесартан або плацебо на додаток до інших антигіпертензивних засобів, включаючи інгібітори АПФ.
Первинна об’єднана кінцева точка (час першої появи подвоєння показника сироваткового креатиніну, ниркове захворювання в термінальній стадії, смерть з усіх причин) була досягнута у 116 пацієнтів у групі олмесартану (41,1 %) і у 129 пацієнтів, які отримували плацебо (45,4 %) (HR 0,97 (95 % ДІ від 0,75 до 1,24); p = 0,791). Вторинна об’єднана серцево-судинна кінцева точка була досягнута у 40 пацієнтів, які отримували олмесартан (14,2 %), і у 53 пацієнтів, які отримували плацебо (18,7 %). Ця об’єднана серцево-судинна кінцева точка включала смертність від серцево-судинних захворювань у 10 (3,5 %) пацієнтів, які отримували олмесартан, і у 3 (1,1 %) пацієнтів, які отримували плацебо; загальний показник смертності дорівнював 19 (6,7 %) і 20 (7,0 %), інсульт без летального наслідку - 8 (2,8 %) та 11 (3,9 %) та інфаркт міокарда без летального наслідку – 3 (1,1 %) і 7 (2,5 %) відповідно.
Амлодипін (діюча речовина Аттенто®)
Амлодипін, що входить до складу препарату Аттенто®, є блокатором кальцієвих каналів і гальмує трансмембранний перенос іонів кальцію через потенціалзалежні канали L-типу в серці і гладкій мускулатурі. Експериментальні дані свідчать, що амлодипін взаємодіє як з ділянками зв’язування дигідропіридину, так і з іншими ділянками. Амлодипін має відносну вазоселективність і найбільше впливає на клітини гладких м’язів судин, ніж на кардіоміоцити. Гіпотензивний ефект амлодипіну зумовлений прямою розслаблюючою дією на гладком’язові клітини артерій, що сприяє зменшенню периферичного опору судин і, отже, зниженню артеріального тиску.
При артеріальній гіпертензії амлодипін викликає тривале зниження артеріального тиску, залежне від дози. Розвитку артеріальної гіпотензії після прийому першої дози, ознак тахіфілаксії при тривалому лікуванні або рецидиву артеріальної гіпертензії після припинення лікування не відзначалося.
Після прийому в терапевтичних дозах у пацієнтів з артеріальною гіпертензією амлодипін забезпечує ефективне зниження артеріального тиску в положеннях пацієнта лежачи, сидячи і стоячи. Тривале застосування амлодипіну не пов’язане з істотними змінами частоти серцевих скорочень або рівня катехоламінів у плазмі. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та нормальною функцією нирок амлодипін в терапевтичних дозах зменшував опір ниркових судин і підвищував швидкість клубочкової фільтрації та ефективну швидкість потоку плазми в нирках, не змінюючи фільтраційної фракції і не провокуючи розвитку протеїнурії.
У дослідженнях гемодинаміки у пацієнтів із серцевою недостатністю, а також у клінічних дослідженнях зі стрес-тестом при серцевій недостатності (класи II–IV за NYHA) амлодипін не погіршував стану учасників дослідження, що оцінювався за переносимістю навантажень, фракцією викиду лівого шлуночка, а також за клінічними ознаками і симптомами.
У плацебо-контрольованому дослідженні (PRAISE) за участю пацієнтів із серцевою недостатністю (класи III–IV за NYHA), які отримували дигоксин, діуретики та інгібітори АПФ, було показано, що амлодипін не збільшує ризику летального наслідку або ризику захворюваності та смертності у пацієнтів з серцевою недостатністю.
У подальшому довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні (PRAISE-2) амлодипіну за участю пацієнтів із серцевою недостатністю (NYHA III і IV) без клінічних симптомів або об’єктивних даних, які б свідчили про ішемічну хворобу серця, при лікуванні інгібіторами АПФ, препаратами наперстянки та діуретиками в постійних дозах амлодипін не впливав на смертність загалом і смертність у результаті серцево-судинних захворювань зокрема. У цій групі пацієнтів відзначалося збільшення випадків розвитку набряку легень, пов’язаного з прийомом амлодипіну, проте статистично значущих відмінностей частоти посилення серцевої недостатності порівняно з такою при застосуванні плацебо не спостерігалося.
Профілактична терапія інфаркту міокарда (ALLHAT)
Для порівняння нових видів лікарської терапії було проведено подвійно сліпе рандомізоване дослідження впливу на захворюваність та смертність під назвою «Випробування щодо застосування антигіпертензивної і ліпідознижувальної терапії для профілактики інфаркту міокарда» (ALLHAT): амлодипін в дозі 2,5–10 мг/добу (блокатор кальцієвих каналів) або лізиноприл у дозі 10–40 мг/добу (інгібітор АПФ) як терапія першого вибору і тіазидний діуретик хлорталідон в дозі 12,5–25 мг/добу при гіпертензії від легкого до помірного ступеня.
Всі 33357 пацієнтів з артеріальною гіпертензією у віці від 55 років були рандомізовані і знаходилися під спостереженням в середньому протягом 4,9 року. У пацієнтів був як мінімум один додатковий фактор ризику розвитку ІХС, включаючи перенесені раніше інфаркт міокарда чи інсульт (більше 6 місяців перед відбором) або наявність інших ССЗ атеросклеротичного характеру (всього 51,5 %), цукровий діабет 2 типу (36,1 %), рівень ЛПВЩ – холестерину < 35 мг/дл (11,6 %), гіпертрофію лівого шлуночка, діагностовану за допомогою електрокардіографії або ехокардіографії (20,9 %), куріння в даний час (21,9 %).
Первинною кінцевою точкою дослідження було поєднання ІХС із летальним наслідком або інфаркт міокарда без летального наслідку. Значущих відмінностей щодо первинної кінцевої точки дослідження між терапією амлодипіном і хлорталідоном не було: ОР 0,98 95 % ДІ (0,90–1,07) р = 0,65. Що стосується вторинних кінцевих точок дослідження, частота розвитку серцевої недостатності (компонент комбінованої кінцевої точки серцево-судинного захворювання) була значно вищою у групі амлодипіну порівняно з групою хлорталідону (10,2 % і 7,7 %, ОР 1,38, 95 % ДІ [1,25–1,52], p < 0,001). Однак значущих відмінностей щодо смертності з усіх причин між терапією амлодипіном і хлорталідоном не було (ОР 0,96, 95 % ДІ [0,89–1,02], p = 0,20).
Інша інформація
Спільне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II було досліджено у двох широкомасштабних рандомізованих контрольованих дослідженнях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone і в комбінації з Ramipril Global Endpoint Trial) і VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).
ONTARGET являло собою дослідження, проведене за участю пацієнтів із серцево-судинним або цереброваскулярним захворюванням в анамнезі або цукровим діабетом 2 типу, що супроводжується ознаками ураження органу-мішені. VA NEPHRON-D являло собою дослідження, проведене за участю пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та діабетичною нефропатією. Ці дослідження не виявили значимого сприятливого впливу на результат ниркових та/або серцево-судинних захворювань і на смертність від них, тоді як у порівнянні з монотерапією спостерігався підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотонії. Зважаючи на схожість фармакодинамічних властивостей, ці результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II.
Спільне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II протипоказано пацієнтам з діабетичною нефропатією.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) являло собою дослідження, проведене для виявлення позитивного ефекту від додавання аліскірену до стандартної терапії інгібіторами АПФ або блокаторами рецепторів ангіотензину II пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинним захворюванням або тим, хто має обидва захворювання. Це дослідження було припинено раніше у зв’язку з підвищеним ризиком небажаних наслідків. Смертність від серцево-судинних захворювань і випадки виникнення інсульту були частішими в групі, яка приймала аліскірен, ніж у групі, яка приймала плацебо, а повідомлення про небажані явища і серйозні небажані явища (гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія і порушення функції нирок) були частішими в групі, яка приймала аліскірен, ніж у групі, яка приймала плацебо.
Фармакокінетика.
Після перорального застосування Аттенто® максимальна концентрація олмесартану медоксомілу та амлодипіну у плазмі крові досягається через 1,5–2 та 6–8 годин відповідно. Швидкість та ступінь всмоктування двох діючих речовин препарату Аттенто® відповідає швидкості та всмоктуванню при їх роздільному застосуванні. Біодоступність олмесартану та амлодипіну у складі лікарського засобу Аттенто® не залежить від прийому їжі.
Олмесартану медоксоміл (діюча речовина Аттенто®)
Всмоктування та розподіл
Олмесартану медоксоміл – це проліки. Він швидко перетворюється у фармакологічно активний метаболіт олмесартан під дією естераз у слизовій оболонці кишечнику та в портальній крові під час всмоктування у травному тракті. У плазмі крові або у продуктах виведення неперетворений олмесартану медоксоміл або боковий ланцюг медоксомільної групи не виявлялися. Середня абсолютна біодоступність олмесартану у вигляді таблеток становила 25,6 %.
Середня максимальна концентрація (Сmax) олмесартану у плазмі крові досягається приблизно через 2 години після перорального застосування. Концентрація олмесартану у плазмі крові збільшується приблизно лінійно зі збільшенням одноразової дози до 80 мг.
Їжа чинить мінімальну дію на біодоступність олмесартану, тому олмесартану медоксоміл можна застосовувати незалежно від її прийому.
Клінічно значущої різниці у фармакокінетиці олмесартану залежно від статі пацієнта не виявлено. Олмесартан активно зв’язується з білками крові (99,7 %), однак ризик клінічно значущої конкурентної взаємодії з іншими препаратами, що активно зв’язуються з білками крові, достатньо низький. Підтвердженням цього є відсутність такої взаємодії між олмесартану медоксомілом та варфарином. Олмесартан значною мірою зв’язується з клітинами крові. Середній об’єм розподілу після внутрішньовенного застосування невисокий (16–29 л).
Метаболізм та виведення
Загальний плазмовий кліренс олмесартану зазвичай становить 1,3 л/годину (коефіцієнт варіації 19 %) і відносно невеликий порівняно з печінковим кровотоком (приблизно 90 л/годину). Після одноразового перорального застосування олмесартану медоксомілу, міченого ізотопом 14С, 10–16 % радіоактивної речовини спостерігалося в сечі (більша частина протягом 24 годин після застосування), а решта радіоактивної речовини виводилась із калом. На основі системної доступності, що становить 25,6 %, можна розрахувати, що абсорбований олмесартан виводиться як нирками (приблизно 40 %), так і гепатобіліарною системою (приблизно 60 %). Уся виявлена радіоактивність була ідентифікована як олмесартан. Інших значущих метаболітів знайдено не було. Кишково-печінкова рециркуляція олмесартану мінімальна. Оскільки більша частина олмесартану виводиться з жовчю, то його застосування хворим із біліарною обструкцією протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).
Термінальний період напіввиведення олмесартану після багаторазового перорального застосування коливається від 10 до 15 годин. Стан рівноваги досягається після перших кількох доз, а після 14 діб багаторазового застосування подальшої кумуляції не спостерігається. Нирковий кліренс становив приблизно 0,5–0,7 л/годину та не залежав від дози препарату.
Взаємодія лікарських засобів
Лікарський засіб колесевелам, що зв’язує жовчні кислоти
Спільний прийом 40 мг олмесартану медоксомілу і 3750 мг колесевеламу гідрохлориду у здорових добровольців призводив до зниження Cmax на 28 % і до зниження AUC на 39 % для олмесартану. Менший вплив, зниження Cmax і AUC на 4 % і 15 % відповідно, спостерігався, коли олмесартану медоксоміл призначали за 4 години до прийому колесевеламу гідрохлориду. Час напіввиведення олмесартану знижувався на 50–52 % незалежно від того, призначалися препарати спільно чи прийом олмесартану відбувався за 4 години до прийому колесевеламу гідрохлориду (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Амлодипін (діюча речовина Аттенто®)
Всмоктування та розподіл
Після перорального застосування у терапевтичних дозах амлодипін добре всмоктується із досягненням пікової концентрації у крові через 6–12 годин після прийому. Абсолютна біодоступність незміненої сполуки становить приблизно 64–80 %. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro показали, що майже 97,5 % циркулюючого амлодипіну зв’язуються з протеїнами плазми. Прийом їжі на процес всмоктування амлодипіну не впливає.
Метаболізм та виведення
Період напіввиведення з плазми крові коливається від 35 до 50 годин і залишається незміненим при щоденному однократному застосуванні. Амлодипін значною мірою метаболізується з утворенням неактивних метаболітів. Близько 60 % прийнятої дози виводиться із сечею, з них 10 % – у незміненому вигляді.
Олмесартану медоксоміл та амлодипін (діючі речовини Аттенто®)
Окремі групи пацієнтів
Діти (віком до 18 років)
Даних про фармакокінетику у дітей немає.
Хворі літнього віку (віком 65 років і старше)
Доведено, що при артеріальній гіпертензії AUC (площа під кривою «концентрація-час») олмесартану у стадії рівноваги у хворих літнього (65–75 років) та старечого віку (віком від 75 років) більша на 35 % та приблизно на 44 % відповідно порівняно з більш молодими пацієнтами (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Це можна пояснити наявністю ниркової недостатності помірного ступеня тяжкості у таких хворих. Однак для хворих літнього віку рекомендується той самий режим дозування, що й для інших пацієнтів, але при цьому рекомендується з обережністю підвищувати дозу препарату.
Час досягнення максимальної концентрації амлодипіну у плазмі крові хворих літнього віку та у молодих пацієнтів однаковий. У хворих літнього віку спостерігається тенденція до зменшення кліренсу амлодипіну, що призводить до підвищення AUC та тривалості періоду напіввиведення. Підвищення AUC та тривалість періоду напіввиведення у хворих із застійною серцевою недостатністю відповідали прогнозам стосовно хворих цієї вікової групи (див. розділ «Особливості застосування»).
Порушення функції нирок
У хворих із порушенням функції нирок AUC у стані рівноваги була більшою приблизно на 62 %, 82 % та 179 % у випадку легкого, помірного та тяжкого порушення відповідно порівняно зі здоровими добровольцями (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).
Амлодипін значною мірою метаболізується до неактивних метаболітів. 10 % речовини виводиться із сечею у незміненому стані. Зміна концентрації амлодипіну у плазмі крові не корелюється зі ступенем порушення функції нирок. Таким хворим амлодипін можна призначати у звичайних дозах. Амлодипін не виводиться за допомогою гемодіалізу.
Порушення функції печінки
Після одноразового перорального застосування значення AUC олмесартану були на 6 % та на
65 % вищими у хворих із порушеннями функції печінки легкого або помірного ступеня відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. Незв’язана фракція олмесартану через 2 години після застосування у здорових добровольців, у хворих з легким або помірним порушенням функції печінки становила 0,26 %, 0,34 % та 0,41 % відповідно. При багаторазовому застосуванні середня AUC олмесартану у хворих з порушенням функції печінки помірного ступеня тяжкості була на 65 % вищою, ніж у здорових добровольців. Середнє значення Сmax олмесартану у хворих з порушенням функції печінки та здорових добровольців були подібні. Олмесартану медоксоміл не оцінювали у хворих з тяжким порушенням функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).
Доступні лише дуже обмежені клінічні дані стосовно застосування амлодипіну хворим із тяжкими порушеннями функцій печінки. У хворих з порушенням функції печінки спостерігається зниження кліренсу амлодипіну та подовження періоду напіввиведення, що призводить до збільшення AUC приблизно на 40–60 % (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).
Доклінічні дані з безпеки
З огляду на доклінічний профіль токсичності кожної діючої речовини підвищення токсичності для комбінованого препарату не очікується, оскільки ці речовини впливають на різні органи: олмесартану медоксоміл діє на нирки, а амлодипін - на серце.
У 3-місячному дослідженні токсичності комбінованого препарату олмесартану медоксомілу/ амлодипіну на щурах при багаторазовому прийомі всередину були відзначені такі зміни: зниження еритроцитарних параметрів і зміни в нирках (обидва ці ефекти можуть бути викликані олмесартану медоксомілом), зміни в кишечнику (збільшення просвіту і дифузне потовщення слизової оболонки клубової та ободової кишки), надниркових залоз (гіпертрофія клітин клубочкової зони кори і вакуолізація клітин пучкової зони), а також гіпертрофія проток молочних залоз, яка може бути викликана амлодипіном. Ці зміни не доповнюють раніше отримані дані про токсичність окремих компонентів препарату і не свідчать про появу нових токсичних ефектів або про наявність синергічної токсичності.
Олмесартану медоксоміл (діюча речовина Аттенто®)
У дослідженнях хронічної токсичності на щурах і собаках ефекти олмесартану медоксомілу були схожі з такими інших антагоністів рецепторів AT1 та інгібіторів АПФ: підвищення рівня сечовини (BUN) і креатиніну в крові, зниження маси серця, зниження еритроцитарних параметрів (концентрація еритроцитів і гемоглобіну, гематокрит), гістологічні ознаки ураження нирок (регенеративні ураження ниркового епітелію, потовщення базальної мембрани, розширення канальців). Ці побічні реакції, спричинені фармакологічною дією олмесартану медоксомілу, спостерігалися також у доклінічних дослідженнях з іншими антагоністами рецептора AT1 та інгібіторами АПФ і можуть бути зменшені шляхом перорального прийому натрію хлориду. У обох видів тварин спостерігали підвищену активність реніну в плазмі та гіпертрофію/гіперплазію юкстагломерулярних клітин нирок. Ці зміни, які є типовим ефектом класу інгібіторів АПФ та інших антагоністів рецептора AT1, ймовірно, не мають клінічної значущості.
Подібно до інших антагоністів рецептора AT1, олмесартану медоксоміл збільшує частоту хромосомних розривів у культурі клітин in vitro. Однак подібні ефекти були відтворені у кількох дослідженнях in vivo, де олмесартану медоксоміл застосовували в дуже високих пероральних дозах, аж до 2000 мг/кг. У цілому дані всебічного дослідження на генотоксичність говорять про те, що генотоксична дія олмесартану при клінічному застосуванні малоймовірна.
В рамках 2-річного дослідження на щурах або 6-місячного дослідження канцерогенності на трансгенних мишах не було виявлено канцерогенних властивостей олмесартану медоксомілу.
У дослідженнях токсичності щодо репродуктивних органів у щурів олмесартану медоксоміл не впливав на фертильність і не чинив тератогенної дії. Як у разі застосування інших антагоністів рецепторів ангіотензину II, після експозиції олмесартану медоксомілу виживання потомства було знижено, а у самок, які отримували препарат на пізніх термінах вагітності і під час лактації, відзначалася дилатація ниркових мисок. Як і інші гіпотензивні препарати, олмесартану медоксоміл був більш токсичний для вагітних кролів, ніж для вагітних щурів, проте не чинив при цьому фетотоксичної дії.
Амлодипін (діюча речовина Аттенто®)
Репродуктивна токсичність
Дослідження репродуктивної функції на щурах і мишах виявили затримку настання пологів, збільшення часу переймів і зменшення виживання потомства при прийомі доз, приблизно в 50 разів більших, ніж максимальна рекомендована доза для людини, яка ґрунтується на розрахунку на 1 кг маси тіла (мг/кг).
Порушення фертильності
Впливу на фертильність у щурів, які отримували амлодипін (самці протягом 64 днів, самки за 14 днів до спарювання) в дозах до 10 мг/кг/добу (у 8 разів* перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини, що становить 10 мг в перерахунку на мг/м2), виявлено не було. В ході іншого дослідження, в якому самці щурів отримували амлодипіну бесилат протягом 30 днів у дозах, порівнянних з дозою для людини в перерахунку на мг/м2, було відзначено зниження концентрацій фолікулостимулюючого гормону і тестостерону в плазмі, а також зниження щільності сперми, зменшення кількості зрілих сперматид і клітин Сертолі.
Канцерогенез, мутагенез
Випробування на щурах і мишах, які отримували амлодипін з їжею протягом двох років у концентраціях, розрахованих для відтворення доз 0,5, 1,25 і 2,5 мг/кг/добу, не виявили ознак канцерогенності. Найвища доза (для мишей еквівалентна максимальній рекомендованій дозі 10 мг в перерахунку на мг/м2, а для щурів - в два рази вища максимальної рекомендованої дози) була близька до максимальної переносимої дози для мишей, але не для щурів.
Дослідження мутагенності не виявили пов’язаних з препаратом ефектів на рівні генів або хромосом.
*Якщо маса тіла пацієнта дорівнює 50 кг.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування есенціальної гіпертензії.
Аттентоâ показаний дорослим пацієнтам, у яких монотерапія олмесартану медоксомілом або амлодипіном не забезпечує необхідного контролю артеріального тиску (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакодинаміка»).
Протипоказання.
· Підвищена чутливість до діючих речовин, похідних дигідропіридину або будь-якої з допоміжних речовин (див. розділ «Склад»).
· Вагітність та планування вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
· Тяжка печінкова недостатність і обструкція жовчних шляхів (див. розділ «Фармакокінетика»).
· Спільне застосування Аттенто® і препаратів, що містять аліскірен, протипоказано пацієнтам з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»).
· Через наявність у складі амлодипіну лікарський засіб Аттенто® також протипоказаний пацієнтам, у яких:
- тяжка артеріальна гіпотензія;
- шок (включаючи кардіогенний шок);
- порушення відтоку крові з лівого шлуночка (наприклад, при стенозі аорти тяжкого ступеня);
- гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Потенційні взаємодії, викликані поєднанням з лікарським засобом Аттенто®
Слід бути обережним при одночасному застосуванні
Інші гіпотензивні засоби
Гіпотензивний ефект Аттенто® може бути посилений при одночасному застосуванні інших гіпотензивних лікарських засобів (наприклад альфа-блокаторів, діуретиків).
Потенційні взаємодії, пов’язані з компонентом Аттенто® олмесартану медоксомілом
Супутнє застосування не рекомендується
Інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірен
Дані клінічних випробувань показують, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), пов’язана зі спільним застосуванням інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену, призводить до підвищення частоти небажаних явищ, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія і зниження функції нирок (в тому числі гостра ниркова недостатність), в порівнянні із застосуванням одного засобу, який діє на РААС (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування», «Фармакодинаміка»).
Препарати, що впливають на рівень калію
Одночасне застосування з калійзберігаючими діуретиками, калієвими добавками, замінниками солі, що містять калій, або іншими лікарськими засобами, які можуть підвищити рівень калію (наприклад, гепарин, інгібітори АПФ), може призвести до збільшення концентрації калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»). При призначенні препаратів, що впливають на рівень калію, в поєднанні з Аттенто® рекомендується контроль сироваткової концентрації калію.
Препарати літію
При спільному застосуванні літію з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту і рідко з антагоністами рецепторів ангіотензину II спостерігалося оборотне збільшення сироваткової концентрації літію і токсичності його препаратів. У зв’язку з цим не рекомендується спільне застосування Аттенто® та препаратів літію (див. розділ «Особливості застосування»). При необхідності одночасного застосування Аттенто® та препаратів літію рекомендується регулярний контроль рівня літію в сироватці.
Спільне застосування вимагає обережності
Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилову кислоту (> 3 г/добу) і неселективні НПЗЗ
При призначенні антагоністів ангіотензину II спільно з НПЗЗ можливе послаблення гіпотензивного ефекту. Крім того, одночасне застосування антагоністів ангіотензину II і НПЗЗ може підвищувати ризик погіршення функції нирок і призводити до збільшення сироваткової концентрації калію. Тому при такій спільній терапії спочатку рекомендується регулярно оцінювати функцію нирок, а також стежити за належною гідратацією пацієнта.
Лікарський засіб колесевелам, що зв’язує жовчні кислоти
Спільне застосування колесевеламу гідрохлориду, що зв’язує жовчні кислоти, зменшує системний вплив і пікову концентрацію олмесартану в плазмі, а також знижує період напіввиведення. Прийом олмесартану медоксомілу як мінімум за 4 години до прийому колесевеламу гідрохлориду знижував ефект лікарської взаємодії. Слід розглянути можливість прийому олмесартану медоксомілу як мінімум за 4 години до прийому колесевеламу гідрохлориду (див. розділ «Фармакокінетика»).
Додаткова інформація
Відзначено помірне зниження біодоступності олмесартану медоксомілу після лікування антацидами (магнію та алюмінію гідроксидами).
Олмесартану медоксоміл значуще не впливає на фармакокінетику і фармакодинаміку варфарину або фармакокінетику дигоксину. Спільне застосування олмесартану медоксомілу з правастатином не призводить до клінічно значущих змін фармакокінетики цих препаратів у здорових добровольців.
Не виявлено клінічно значущої інгібуючої дії олмесартану на ферменти 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3A4 цитохрому Р450 у людини in vitro, і відзначено мінімальний або нульовий індукуючий ефект щодо активності цитохрому Р450 у щурів. Таким чином, клінічно значущих взаємодій між олмесартаном і лікарськими засобами, метаболізм яких здійснюється вищезазначеними ферментами групи цитохромів P450, можна не очікувати.
Потенційні взаємодії, пов’язані з компонентом препарату Аттенто® амлодипіном
Вплив інших лікарських засобів на дію амлодипіну
Інгібітори CYP3A4
При одночасному застосуванні амлодипіну з сильними або помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібіторами протеаз, азольними фунгіцидами, макролідами типу еритроміцину або кларитроміцину, верапамілу або дилтіазему) вплив амлодипіну може значно посилюватися, що також може призвести до підвищення ризику виникнення гіпотензії. Клінічні прояви цих варіацій ФК у літніх пацієнтів можуть бути більш вираженими. Існує підвищений ризик гіпотензії. Рекомендується ретельне обстеження пацієнтів. Тому може бути потрібне клінічне спостереження і корекція дози.
Індуктори CYP3A4
При одночасному застосуванні відомих індукторів CYP3A4 концентрація амлодипіну у плазмі може відрізнятися. Тому слід контролювати артеріальний тиск та регулювати дозу як під час, так і після супутньої терапії, особливо щодо супутньої терапії із сильними індукторами CYP3A4 (такими як рифампіцин, звіробій звичайний).
Прийом амлодипіну разом з грейпфрутом або грейпфрутовим соком не рекомендується, оскільки у деяких пацієнтів може підвищуватися біодоступність препарату, що проявляється в посиленні його гіпотензивної дії.
Дантролен (інфузія): в дослідах на лабораторних тваринах після прийому верапамілу і внутрішньовенного введення дантролену спостерігалися фібриляція шлуночків і серцево-судинний колапс з летальним наслідком у зв’язку з розвитком гіперкаліємії. З огляду на ризик розвитку гіперкаліємії у пацієнтів, схильних до виникнення злоякісної гіпертермії, а також на тлі терапії злоякісної гіпертермії рекомендується уникати одночасного прийому блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін.
Вплив амлодипіну на дію інших лікарських засобів
Гіпотензивний ефект амлодипіну додається до гіпотензивного ефекту інших препаратів, що знижують артеріальний тиск.
У ході клінічних досліджень лікарських взаємодій амлодипін не впливав на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину або варфарину.
Симвастатин. Супутнє застосування багаторазових доз амлодипіну по 10 мг і симвастатину по
80 мг характеризувалось збільшенням впливу симвастатину на 77 % у порівнянні із прийомом лише симвастатину. Доза симвастатину для пацієнтів, які приймають амлодипін, не повинна перевищувати 20 мг на добу.
Такролімус. Існує ризик підвищення рівнів такролімусу в крові при одночасному застосуванні з амлодипіном. Щоб уникнути ефектів токсичності такролімусу при супутньому застосуванні амлодипіну, потрібен регулярний моніторинг рівнів такролімусу в крові та, якщо необхідно, корекція дозування.
Інгібітори mTOR (мішені рапаміцину). Інгібітори mTOR, такі як сиролімус, темсиролімус та еверолімус, є субстратами CYP3A. Амлодипін – слабкий інгібітор CYP3A. При одночасному застосуванні інгібіторів mTOR амлодипін може підвищувати вплив інгібіторів mTOR.
Циклоспорин. Під час проспективного клінічного дослідження за участю пацієнтів із трансплантацією нирки спостерігалось збільшення мінімального рівня циклоспорину в середньому на 40 % при одночасному застосуванні його з амлодипіном. Супутнє застосування Аттенто® із циклоспорином може посилити вплив циклоспорину. При супутньому застосуванні з амлодипіном слід розглянути необхідність контролю за мінімальним рівнем циклоспорину в крові, а у разі потреби – знизити дозу циклоспорину.
Особливості застосування.
Пацієнти з гіповолемією або нестачею натрію
У пацієнтів з гіповолемією та/або гіпонатріємією, що виникли в результаті інтенсивної терапії діуретиками, обмеження споживання солі з їжею, діареї або блювання, може виникнути симптоматична гіпотензія, особливо після прийому першої дози. Рекомендовано усунути ці стани до початку лікування препаратом Аттенто® або встановити ретельне спостереження за станом пацієнта на початку лікування.
Інші стани, що супроводжуються стимуляцією ренін-ангіотензин-альдостеронової системи
Пацієнти, у яких судинний тонус і функція нирок великою мірою залежать від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (наприклад пацієнти з тяжкою застійною серцевою недостатністю або з хворобою нирок, включаючи стеноз ниркової артерії), можуть реагувати на інші препарати, що впливають на цю систему (такі як антагоністи рецепторів ангіотензину II), гострою гіпотензією, азотемією, олігурією або рідко - гострою нирковою недостатністю.
Реноваскулярна гіпертензія
Застосування препаратів, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, у хворих з двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки пов’язане з підвищеним ризиком тяжкої гіпотензії та ниркової недостатності.
Порушення функції нирок і трансплантація нирки
При застосуванні препарату Аттенто® пацієнтам з порушенням функції нирок рекомендується періодичний контроль концентрації калію та креатиніну в сироватці. Застосування Аттенто® не рекомендується при тяжкому порушенні функції нирок (кліренс креатиніну < 20 мл/хв). Досвід застосування препарату Аттенто® пацієнтам, які нещодавно перенесли трансплантацію нирки, або пацієнтам з термінальною нирковою недостатністю (наприклад, кліренс креатиніну < 12 мл/хв) відсутній (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).
Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)
Є свідчення, що спільне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену збільшує ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії і зниження функції нирок (в тому числі гострої ниркової недостатності). Тому подвійна блокада РААС на тлі спільного застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Якщо терапія з подвійною блокадою є абсолютно необхідною, то вона повинна проводитися тільки під наглядом фахівця, а також на тлі ретельного спостереження за функцією нирок, рівнем електролітів і артеріального тиску.
Спільне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II протипоказано пацієнтам з діабетичною нефропатією.
Порушення функції печінки
У пацієнтів з порушенням функції печінки збільшується експозиція амлодипіну та олмесартану медоксомілу (див. розділ «Фармакокінетика»). Аттенто® слід з обережністю призначати пацієнтам з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня. Для пацієнтів з помірним порушенням функції печінки доза олмесартану медоксомілу не повинна перевищувати 20 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Пацієнтам з порушенням функції печінки прийом амлодипіну слід починати з найнижчої дози і дотримуватися обережності як на початку лікування, так і при підвищенні дози. Аттенто® протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (див. розділ «Протипоказання»).
Гіперкаліємія
Як і при застосуванні інших антагоністів ангіотензину II та інгібіторів АПФ, при лікуванні препаратом Аттенто® може виникнути гіперкаліємія, особливо при порушенні функції нирок та/або серцевій недостатності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтам з цієї групи ризику рекомендується частий контроль рівня сироваткового калію.
Препарат з обережністю призначають у поєднанні з калієвими добавками, калійзберігаючими діуретиками, замінниками солі, що містять калій, або іншими лікарськими засобами, які можуть підвищити рівень калію (гепарин тощо); при цьому рекомендується регулярний контроль рівня калію в крові.
Препарати літію
Як і при застосуванні інших антагоністів ангіотензину II, одночасне застосування Аттенто® і препаратів літію не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії»).
Стеноз устя аорти або мітрального клапана; обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія
У зв’язку з наявністю в складі препарату Аттенто® амлодипіну, як і щодо інших судинорозширювальних засобів, рекомендується дотримуватися особливої обережності при призначенні пацієнтам зі стенозом устя аорти або мітрального клапана або обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.
Первинний альдостеронізм
Пацієнти з первинним альдостеронізмом зазвичай не реагують на гіпотензивні препарати, що пригнічують ренін-ангіотензинову систему. Тому застосування Аттенто® не рекомендовано таким пацієнтам.
Серцева недостатність
У зв’язку з пригніченням ангіотензин-альдостеронової системи можливе порушення функції нирок у схильних до цього пацієнтів. У пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю, у яких можлива залежність ниркової функції від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, лікування інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) і антагоністами рецепторів ангіотензину може супроводжуватися олігурією і/або прогресуючою азотемією і (рідко) гострою нирковою недостатністю та/або смертю.
Пацієнтам із серцевою недостатністю терапію слід проводити з обережністю. У довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні амлодипіну у пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю (NYHA III і IV) кількість повідомлень про розвиток набряку легенів у групі амлодипіну була більшою в порівнянні з групою плацебо (див. розділ «Фармакодинаміка»). Блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід з обережністю застосовувати пацієнтам із застійною серцевою недостатністю, оскільки ці препарати можуть підвищувати ризик виникнення явищ з боку серцево-судинної системи в майбутньому і смертність.
Спру-подібна ентеропатія
У дуже рідкісних випадках повідомляли про тяжку хронічну діарею зі значною втратою маси тіла, що розвилася через кілька місяців або років після початку лікування у пацієнтів, які приймали олмесартан; причиною її виникнення є, імовірно, місцева відстрочена реакція гіперчутливості. Результати біопсії слизової оболонки кишечнику у таких пацієнтів часто демонстрували атрофію кишкових ворсинок. Якщо такі симптоми виникають у пацієнта під час лікування олмесартаном та за відсутності інших явних причин, слід негайно відмінити застосування олмесартану та не розпочинати його прийом знову. Якщо діарея не минає протягом тижня після відміни препарату, слід розглянути необхідність консультації у відповідного спеціаліста (наприклад гастроентеролога).
Ангіоневротичний набряк кишечнику.
Повідомлялося про випадки ангіоневротичного набряку кишечнику у пацієнтів, які застосовували блокатори рецепторів ангіотензину II, [включаючи олмесартан] (див. розділ «Побічні реакції»). У цих пацієнтів спостерігався біль у животі, нудота, блювання та діарея. Симптоми минали після відміни блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ. Якщо діагностовано ангіоневротичний набряк кишечнику, застосування олмесартану слід припинити та розпочати відповідний моніторинг до повного зникнення симптомів.
Етнічні відмінності
Як і щодо інших антагоністів рецепторів ангіотензину II, гіпотензивний ефект Аттенто® у представників негроїдної раси може бути дещо меншим, ніж у інших пацієнтів, можливо, внаслідок більшої поширеності низького рівня реніну в цій популяції.
Пацієнти літнього віку
Підвищувати дозу препарату при лікуванні пацієнтів літнього віку слід з обережністю (див. розділ «Фармакокінетика»).
Вагітність
Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ не слід розпочинати застосовувати під час вагітності. Пацієнткам, які планують вагітність, слід змінити антигіпертензивну терапію на альтернативну, яка має доведений профіль безпеки для застосування вагітним. Якщо встановлено вагітність, лікування антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ слід негайно припинити і в разі потреби розпочати альтернативну терапію (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Інше
Як і при застосуванні будь-яких гіпотензивних засобів, надмірне зниження артеріального тиску у пацієнтів з ішемічною хворобою серця або з порушенням мозкового кровообігу може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.
Цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) в 1 таблетці, вкритій плівковою оболонкою, а відтак вважається практично вільним від натрію.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність (див. розділ «Протипоказання»)
Дані про застосування препарату Аттенто® вагітним жінкам відсутні. Дослідження токсичності Аттенто® щодо репродуктивних органів на тваринах не проводилися.
Олмесартану медоксоміл (діюча речовина Аттенто®)
Застосування антагоністів ангіотензину II протипоказано вагітним і жінкам, які планують вагітність (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Епідеміологічні дані щодо ризику тератогенної дії інгібіторів АПФ у першому триместрі вагітності не дають змоги зробити конкретні висновки, однак ризик подібних ефектів повністю виключити не можна. Можна припустити, що існує аналогічний ризик відносно антагоністів рецепторів ангіотензину II, оскільки контрольовані епідеміологічні дослідження цих препаратів не проводилися. Пацієнткам, які планують вагітність, рекомендується перейти на інші гіпотензивні препарати, безпека яких при вагітності доведена, якщо тільки у застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину II немає нагальної потреби. При виявленні вагітності слід негайно відмінити антагоністи рецепторів ангіотензину II і у разі потреби призначити альтернативне лікування.
У другому і третьому триместрах антагоністи рецепторів ангіотензину II чинять токсичну дію на плід (пригнічення функції нирок, олігогідроамніон, затримка осифікації кісток черепа) та новонародженого (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія) (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).
У разі прийому антагоністів рецепторів ангіотензину II в другому або третьому триместрі необхідний контроль функції нирок та процесу осифікації кісток черепа у плода за допомогою УЗД. За станом новонароджених, матері яких приймали антагоністи рецепторів ангіотензину II, слід спостерігати щодо можливої артеріальної гіпотензії (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Амлодипін (діюча речовина Аттенто®)
Дані, отримані в ході спостережень за обмеженою кількістю вагітних жінок, не показали, що амлодипін або інші антагоністи кальцієвих рецепторів чинять шкідливий вплив на здоров’я плода. Однак при цьому є ризик подовження тривалості пологів.
З огляду на вищезгадане, Аттенто® протипоказаний вагітним або жінкам, які планують вагітність (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Годування груддю
Олмесартан проникає в молоко лактуючих щурів. Однак невідомо, чи проникає олмесартан у грудне молоко у жінок. Амлодипін екскретується в грудне молоко людини. Частку материнської дози, отриманої немовлям, було оцінено за міжквартильним діапазоном 3-7 % з максимумом 15 %. Вплив амлодипіну на немовля невідомий. Під час годування груддю застосування Аттенто® не рекомендується та надається перевага альтернативним терапіям із кращим доведеним профілем безпеки у період годування груддю, особливо під час годування груддю новонароджених або недоношених немовлят.
Фертильність
Повідомляли про випадки, коли у деяких пацієнтів, які приймають блокатори кальцієвих каналів, виникали оборотні біохімічні зміни в головці сперматозоїда. Клінічних даних щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність недостатньо. У дослідженні на щурах було виявлено небажану дію на фертильність самців (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Аттенто® може незначно або помірно впливати на здатність керувати транспортними засобами та обслуговувати інші механізми.
Іноді у пацієнтів, що приймають гіпотензивні засоби, можуть виникати головні болі, запаморочення, нудота і підвищена стомлюваність, внаслідок чого може знижуватися реакція. Слід дотримуватися обережності, особливо на початку лікування.
Спосіб застосування та дози.
Дорослі
Рекомендована доза препарату Аттенто® - 1 таблетка на добу.
Аттенто®20/5 можна призначати пацієнтам з недостатньою реакцією організму на монотерапію олмесартану медоксомілом в дозі 20 мг або амлодипіном в дозі 5 мг.
Аттенто®40/5 можна призначати пацієнтам з недостатньою реакцією організму на терапію препаратом Аттенто®20/5.
Аттенто®40/10 можна призначати пацієнтам з недостатньою реакцією організму на терапію препаратом Аттенто®40/5.
До призначення комбінованого препарату з фіксованими дозами активних компонентів рекомендується поетапний підбір доз цих компонентів як монопрепаратів. У разі необхідності можлива пряма заміна монопрепаратів на комбінований препарат.
Для зручності пацієнти, які отримують олмесартану медоксоміл і амлодипін у вигляді окремих таблеток, можуть бути переведені на таблетки Аттенто®, що містять ці компоненти в аналогічних дозах.
Препарат Аттенто® можна приймати незалежно від прийому їжі.
Пацієнти літнього віку (віком 65 років та старше)
Як правило, для пацієнтів літнього віку не потрібна зміна рекомендованої дози препарату, проте підвищувати дозу препарату слід з обережністю (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).
При збільшенні дози олмесартану медоксомілу до максимальної (40 мг на добу) у пацієнта слід ретельно контролювати артеріальний тиск.
Порушення функції нирок
Максимальна доза олмесартану медоксомілу для пацієнтів з порушенням функції нирок від легкого до помірного ступеня (кліренс креатиніну 20-60 мл/хв) становить 20 мг один раз на добу, оскільки досвід застосування більш високих доз цій групі пацієнтів обмежений. Аттенто® не рекомендується пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 20 мл/хв) (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).
При застосуванні препарату пацієнтам з порушенням функції нирок помірного ступеня рекомендується контролювати концентрацію калію та креатиніну.
Порушення функції печінки
Аттенто® з обережністю призначають пацієнтам з порушенням функції печінки від легкого до помірного ступеня (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).
При помірному порушенні функції печінки олмесартану медоксоміл призначають у початковій дозі 10 мг один раз на добу. Максимальна доза для таких пацієнтів не повинна перевищувати 20 мг один раз на добу. У разі супутньої терапії діуретиками і (або) іншими гіпотензивними препаратами пацієнтам з порушенням функції печінки рекомендується ретельне спостереження за рівнем артеріального тиску і функцією нирок. Досвід застосування олмесартану медоксомілу пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня відсутній.
Як і при застосуванні інших антагоністів кальцію, у пацієнтів з дисфункцією печінки подовжується час напіввиведення амлодипіну; рекомендації з дозування не встановлені. Тому таким пацієнтам препарат Аттенто® слід призначати з обережністю. Фармакокінетика амлодипіну у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня не вивчена. Прийом амлодипіну пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня слід починати з найнижчої дози і повільно її підвищувати. Аттенто® протипоказаний пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (див. розділ «Протипоказання»).
Спосіб застосування
Таблетки ковтати цілими, запиваючи достатньою кількістю рідини (наприклад склянкою води). Таблетки не слід розжовувати. Препарат рекомендується приймати щодня в один і той же час.
Діти.
Безпека та ефективність застосування Аттентоâ дітям та підліткам (віком до 18 років) не досліджувались. Дані відсутні.
Передозування.
Симптоми
Випадків передозування препарату Аттенто® не зафіксовано. Найбільш вірогідними ефектами передозування олмесартану медоксомілу є гіпотензія і тахікардія; також можлива брадикардія в разі парасимпатичної стимуляції (блукаючого нерва). Передозування амлодипіну може призвести до надмірного розширення периферичних судин, що супроводжується вираженим зниженням артеріального тиску, і, можливо, до рефлекторної тахікардії. Є повідомлення про тривалу тяжку генералізовану гіпотензію, аж до шоку із летальним наслідком.
Рідко повідомляли про некардіогенний набряк легень як наслідок передозування амлодипіном, який може проявлятися з відтермінованим початком (через 24–48 годин після прийому) та потребувати штучної вентиляції легень.
Ранні реанімаційні заходи (включаючи перевантаження рідиною) для підтримки перфузії та серцевого викиду можуть бути провокативними факторами.
Лікування
Якщо препарат був прийнятий нещодавно, показано промивання шлунка. У здорових добровольців призначення активованого вугілля негайно або протягом 2 годин після прийому амлодипіну всередину істотно знижує всмоктування цієї речовини.
При виникненні клінічно значущої гіпотензії внаслідок передозування Аттенто® потрібна активна підтримка серцево-судинної системи, включаючи ретельний моніторинг функції серця і легенів, припідняте положення нижніх кінцівок, контроль об’єму циркулюючої крові та діурезу. Для відновлення судинного тонусу та артеріального тиску може бути корисним застосування судинозвужувальних засобів при відсутності протипоказань. Для усунення блокади кальцієвих каналів рекомендується кальцію глюконат внутрішньовенно.
Оскільки амлодипін значною мірою зв’язується з білками крові, його виведення за допомогою діалізу малоймовірне. Інформація про можливість виведення олмесартану за допомогою діалізу відсутня.
Побічні реакції.
Аттенто®
Найчастішими побічними реакціями, що виникали під час застосування препарату Аттентоâ, були периферичні набряки (11,3 %), головний біль (5,3 %) та запаморочення (4,5 %).
Побічні реакції, що спостерігалися при застосуванні Аттенто® під час клінічних досліджень та протягом післяреєстраційних досліджень з безпеки, а також побічні реакції, про які були спонтанні повідомлення, представлено у нижченаведеній таблиці. Крім цього, у таблиці наведено побічні реакції, що спостерігалися на тлі застосування кожного з діючих компонентів препарату окремо (олмесартану медоксомілу та амлодипіну) з урахуванням їхнього встановленого профілю безпеки.
Для класифікації частоти виникнення побічних реакцій використовувалася така термінологія: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); не встановлено (частоту встановити неможливо за наявними даними).
|
Органи або системи органів (за MedDRA) |
Побічні реакції |
Частота |
||
|
Комбінація олмесартану та амлодипіну |
Олмесартан |
Амлодипін |
||
|
З боку крові та лімфатичної системи |
Лейкоцитопенія |
|
|
Дуже рідко |
|
Тромбоцитопенія |
|
Нечасто |
Дуже рідко |
|
|
З боку імунної системи |
Алергічні реакції/реакції гіперчутливості |
Рідко |
|
Дуже рідко |
|
Анафілактична реакція |
|
Нечасто |
|
|
|
Порушення обміну речовин та харчування |
Гіперглікемія |
|
|
Дуже рідко |
|
Гіперкаліємія |
Нечасто |
Рідко |
|
|
|
Гіпертригліцеридемія |
|
Часто |
|
|
|
Гіперурикемія |
|
Часто |
|
|
|
З боку психіки |
Сплутаність свідомості |
|
|
Рідко |
|
Депресія |
|
|
Нечасто |
|
|
Безсоння |
|
|
Нечасто |
|
|
Дратівливість |
|
|
Нечасто |
|
|
Зниження лібідо |
Нечасто |
|
|
|
|
Зміна настрою, у тому числі стан тривожності |
|
|
Нечасто |
|
|
З боку нервової системи |
Запаморочення |
Часто |
Часто |
Часто |
|
Дисгевзія |
|
|
Нечасто |
|
|
Головний біль |
Часто |
Часто |
Часто (особливо на початку лікування) |
|
|
Гіпертонус |
|
|
Дуже рідко |
|
|
Гіпостезія |
Нечасто |
|
Нечасто |
|
|
Сонливість |
Нечасто |
|
|
|
|
Парестезія |
Нечасто |
|
Нечасто |
|
|
Периферична нейропатія |
|
|
Дуже рідко |
|
|
Постуральне запаморочення |
Нечасто |
|
|
|
|
Порушення сну |
|
|
Нечасто |
|
|
Сонливість |
|
|
Часто |
|
|
Синкопе |
Рідко |
|
Нечасто |
|
|
Тремор |
|
|
Нечасто |
|
|
Екстрапірамідні розлади |
|
|
Невідомо |
|
|
З боку органів зору |
Порушення зору (у тому числі диплопія) |
|
|
Часто |
|
З боку органів слуху та рівноваги |
Шум у вухах |
|
|
Нечасто |
|
Запаморочення |
Нечасто |
Нечасто |
|
|
|
З боку серця |
Стенокардія |
|
Нечасто |
Нечасто (у тому числі її загострення) |
|
Аритмії (у тому числі брадикардія, шлуночкова тахікардія, миготлива аритмія) |
|
|
Нечасто |
|
|
Інфаркт міокарда |
|
|
Дуже рідко |
|
|
Посилене серцебиття |
Нечасто |
|
Часто |
|
|
Тахікардія |
Нечасто |
|
|
|
|
З боку судин |
Артеріальна гіпотензія |
Нечасто |
Рідко |
Нечасто |
|
Ортостатична гіпотензія |
Нечасто |
|
|
|
|
Припливи |
Рідко |
|
Часто |
|
|
Васкуліт |
|
|
Дуже рідко |
|
|
З боку органів дихання |
Бронхіт |
|
Часто |
|
|
Кашель |
Нечасто |
Часто |
Нечасто |
|
|
Диспное |
Нечасто |
|
Часто |
|
|
Фарингіт |
|
Часто |
|
|
|
Риніт |
|
Часто |
Нечасто |
|
|
З боку травної системи |
Абдомінальний біль |
|
Часто |
Часто |
|
Порушення функції кишечнику (у тому числі запор та діарея) |
|
|
Часто |
|
|
Запор |
Нечасто |
|
|
|
|
Діарея |
Нечасто |
Часто |
|
|
|
Сухість у роті |
Нечасто |
|
Нечасто |
|
|
Диспепсія |
Нечасто |
Часто |
Часто |
|
|
Гастрит |
|
|
Дуже рідко |
|
|
Гастроентерит |
|
Часто |
|
|
|
Гіперплазія ясен |
|
|
Дуже рідко |
|
|
Нудота |
Нечасто |
Часто |
Часто |
|
|
Панкреатит |
|
|
Дуже рідко |
|
|
Біль у верхній частині живота |
Нечасто |
|
|
|
|
Блювання |
Нечасто |
Нечасто |
Нечасто |
|
|
Ангіоневротичний набряк кишечнику |
|
Рідко |
|
|
|
Спру-подібна ентеропатія (див. розділ «Особливості застосування») |
|
Дуже рідко |
|
|
|
З боку печінки та жовчовивідних шляхів |
Підвищення рівня ферментів печінки |
|
Часто |
Дуже рідко (у більшості на тлі холестазу) |
|
Гепатит |
|
|
Дуже рідко |
|
|
Жовтяниця |
|
|
Дуже рідко |
|
|
Аутоімунний гепатит* |
|
Невідомо |
|
|
|
З боку шкіри та її похідних |
Алопеція |
|
|
Нечасто |
|
Ангіоневротичний набряк |
|
Рідко |
Дуже рідко |
|
|
Алергічний дерматит |
|
Нечасто |
|
|
|
Поліморфна еритема |
|
|
Дуже рідко |
|
|
Екзантема |
|
Нечасто |
Нечасто |
|
|
Ексфоліативний дерматит |
|
|
Дуже рідко |
|
|
Підвищене потовиділення |
|
|
Нечасто |
|
|
Фотосенсибілізація |
|
|
Дуже рідко |
|
|
Свербіж |
|
Нечасто |
Нечасто |
|
|
Геморагічні висипання |
|
|
Нечасто |
|
|
Набряк Квінке |
|
|
Дуже рідко |
|
|
Висипання |
Нечасто |
Нечасто |
Нечасто |
|
|
Зміна кольору шкіри |
|
|
Нечасто |
|
|
Синдром Стівенса – Джонсона |
|
|
Дуже рідко |
|
|
Токсичний епідермальний некроліз |
|
|
Невідомо |
|
|
Кропив’янка |
Рідко |
Нечасто |
Нечасто |
|
|
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини |
Набряк гомілок |
|
|
Часто |
|
Артралгії |
|
|
Нечасто |
|
|
Артрит |
|
Часто |
|
|
|
Біль у спині |
Нечасто |
Часто |
Нечасто |
|
|
М’язовий спазм |
Нечасто |
Рідко |
Часто |
|
|
Міалгія |
|
Нечасто |
Нечасто |
|
|
Біль у кінцівках |
Нечасто |
|
|
|
|
Біль у кістках |
|
Часто |
|
|
|
З боку нирок та сечовивідних шляхів |
Гостра ниркова недостатність |
|
Рідко |
|
|
Гематурія |
|
Часто |
|
|
|
Збільшення частоти сечовипускання |
|
|
Нечасто |
|
|
Порушення сечовиділення |
|
|
Нечасто |
|
|
Ніктурія |
|
|
Нечасто |
|
|
Полакіурія |
Нечасто |
|
|
|
|
Ниркова недостатність |
|
Рідко |
|
|
|
Інфекції сечовивідних шляхів |
|
Часто |
|
|
|
З боку статевої системи та молочних залоз |
Еректильна дисфункція/імпотенція |
Нечасто |
|
Нечасто |
|
Гінекомастія |
|
|
Нечасто |
|
|
Порушення загального характеру |
Астенія |
Нечасто |
Нечасто |
Часто |
|
Біль у ділянці грудної клітки |
|
Часто |
Нечасто |
|
|
Набряк обличчя |
Рідко |
Нечасто |
|
|
|
Втомлюваність |
Часто |
Часто |
Часто |
|
|
Грипоподібні стани |
|
Часто |
|
|
|
Сонливість |
|
Рідко |
|
|
|
Нездужання |
|
Нечасто |
Нечасто |
|
|
Набряк |
Часто |
|
Дуже часто |
|
|
Біль |
|
Часто |
Нечасто |
|
|
Периферичний набряк |
Часто |
Часто |
|
|
|
Набряк м’яких тканин |
Часто |
|
|
|
|
Результати додаткових досліджень |
Підвищення рівня креатиніну у крові |
Нечасто |
Рідко |
|
|
Підвищення рівня креатинінфосфокінази у крові |
|
Часто |
|
|
|
Зниження рівня калію у крові |
Нечасто |
|
|
|
|
Підвищення рівня сечовини у крові |
|
Часто |
|
|
|
Підвищення рівня сечової кислоти у крові |
Нечасто |
|
|
|
|
Підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази у крові |
Нечасто |
|
|
|
|
Зменшення маси тіла |
|
|
Нечасто |
|
|
Збільшення маси тіла |
|
|
Нечасто |
* У післяреєстраційний період повідомляли про випадки виникнення аутоімунного гепатиту з латентним періодом від кількох місяців до років, що були оборотними після відміни застосування олмесартану.
Повідомляли про декілька випадків рабдоміолізу, який за часом розвитку був пов’язаний з прийомом блокаторів рецепторів ангіотензину II. У пацієнтів, які приймали амлодипін, повідомлялося про декілька випадків розвитку екстрапірамідного синдрому.
Повідомлення про можливі небажані реакції
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності.
5 років.
Умови зберігання.
Спеціальні умови зберігання не вимагаються.
Упаковка.
По 14 таблеток у блістері; по 1 або по 2 блістери у картонній коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробники.
Даічі Санкіо Юроуп ГмбХ.
БЕРЛІН-ХЕМІ АГ.
Лабораторіос Менаріні С.А.
Місцезнаходження виробників та адреси місця провадження їх діяльності.
Луіпольдштрасе 1, 85276 Пфафенхофен, Німеччина.
Глінікер Вег 125, 12489 Берлін, Німеччина.
Альфонс ХІІ, 587, Бадалона, Барселона, 08918, Іспанія.
Заявник.
Менаріні Інтернешонал Оперейшонс Люксембург С.А.
Місцезнаходження заявника.
1, Авеню де ла Гар, Л-1611 Люксембург, Люксембург.
За ліцензією фірми Даічі Санкіо Юроуп ГмбХ.