ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ТРАНААР
(TRANAAR)
Склад:
діюча речовина: транексамова кислота;
1 мл розчину містить 100 мг транексамової кислоти;
допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.
Фармакотерапевтична група. Антигеморагічні засоби, антифібринолітичні амінокислоти. Інгібітори фібринолізу. Код АТХ B02A A02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Транексамова кислота чинить протигеморагічну дію, пригнічуючи фібринолітичні властивості плазміну.
Комплекс, що включає транексамову кислоту, складається з плазміногену; транексамова кислота пов’язана з плазміногеном при перетворенні у плазмін.
Активність комплексу транексамова кислота‒плазмін щодо активності на фібрин нижча, ніж активність вільного плазміну.
Дослідження in vitro показали, що високі дози транексамової кислоти знижують активність комплементу.
Діти
Діти віком від одного року
З літературних даних було виявлено 12 досліджень ефективності дитячої кардіохірургії, у яких взяли участь 1073 дітей, з них 631 пацієнт отримував транексамову кислоту. Більшість із них були контрольованими порівняно з плацебо. Досліджувана популяція була неоднорідною за віком, різновидами операцій, режимами дозування. Результати дослідження з транексамовою кислотою свідчать про зниження крововтрати і зниження потреби в продуктах крові при дитячій кардіохірургії зі штучним кровообігом, де існує високий ризик крововиливу, особливо у пацієнтів з ціанозом або пацієнтів, які перенесли повторну операцію. Найбільш адаптований режим дозування:
‒ перший раз болюсно у дозі 10 мг/кг маси тіла після введення анестезії до моменту розрізу шкіри;
‒ безперервна інфузія 10 мг/кг маси тіла/годину або введення у систему штучного кровообігу у дозі, адаптованій до процедури штучного кровообігу, або відповідно до маси тіла пацієнта з дозою 10 мг/кг маси тіла, або відповідно до обсягу заправки систему штучного кровообігу, останнє введення у дозі 10 мг/кг маси тіла наприкінці використання системи штучного кровообігу.
Незважаючи на те, що дослідження проводилися у дуже небагатьох пацієнтів, обмежені дані свідчать про те, що безперервна інфузія краще, оскільки вона підтримує терапевтичну концентрацію в плазмі крові протягом всієї операції.
У дітей специфічного дослідження доза-ефект або фармакокінетики проведено не було.
Фармакокінетика.
Пікові плазмові концентрації транексамової кислоти отримують швидко після короткої внутрішньовенної інфузії, після якої плазмові концентрації мультиекспоненційно знижуються.
Розподіл
Зв’язування транексамової кислоти з білками плазми крові становить приблизно 3 % на терапевтичному рівні у плазмі крові й, імовірно, повністю пояснюється його зв’язуванням із плазміногеном. Транексамова кислота не зв’язується з альбуміном у сироватці крові. Початковий об’єм розподілу становить приблизно від 9 до 12 літрів.
Транексамова кислота проходить через плаценту. Після введення внутрішньовенної ін’єкції у дозі 10 мг/кг маси тіла 12 вагітним жінкам концентрація транексамової кислоти в сироватці крові становила 10–53 мкг/мл, тоді як у пуповинній крові становила 4–31 мкг/мл. Транексамова кислота швидко проникає у суглобову рідину та синовіальну мембрану. Після введення внутрішньовенної ін’єкції у дозі 10 мг/кг маси тіла 17 пацієнтам, які перенесли операцію на коліні, концентрації в суглобних рідинах були аналогічними концентраціям у відповідних пробах сироватки. Концентрація транексамової кислоти у низці інших тканин є часткою тієї, що спостерігається у крові (грудне молоко – 0,01, спинномозкова рідина – 0,1, внутрішньоочна рідина – 0,1). Транексамова кислота виявлена у спермі, де вона пригнічує фібринолітичну активність, але не впливає на міграцію (рухливість) сперматозоїдів.
Виведення
Транексамова кислота виводиться головним чином зі сечею у незмінному вигляді. Виділення сечі клубочковою фільтрацією є основним шляхом елімінації. Нирковий кліренс дорівнює плазмовому кліренсу (від 110 до 116 мл/хв). Екскреція транексамової кислоти становить приблизно 90 % протягом перших 24 годин після внутрішньовенного введення дози 10 мг/кг маси тіла. Період напіввиведення транексамової кислоти становить приблизно 3 години.
Інші спеціальні групи населення
Плазмова концентрація збільшується у пацієнтів з нирковою недостатністю.
Спеціального фармакокінетичного дослідження у дітей не проводилось.
Доклінічні дані з безпеки
Канцерогенез і мутагенез
У звичайних дослідженнях транексамової кислоти не було виявлено доказів канцерогенності або мутагенності.
Репродуктивна токсичність
У дослідженнях репродуктивної токсичності (дослідження фертильності та раннього ембріонального розвитку, ембріонально-фетального розвитку та пре- та постнатальні дослідження) транексамова кислота не чинила негативного впливу на репродуктивні показники мишей, щурів та кролів у клінічно значущих дозах.
Загальна токсичність
У неклінічних дослідженнях транексамової кислоти спостерігалася ретинальна токсичність. Токсичність, що спостерігалася, характеризувалася атрофією сітківки, що починалася зі змін пігментного епітелію сітківки та прогресувала до відшарування сітківки у котів. Токсичність виявилася дозо-залежною, і зміни були частково оборотними при менших дозах. Ефекти (деякі повністю оборотні) спостерігалися у котів при клінічно релевантних дозах, у собак - лише при дозах, кратних клінічним. Дослідження припускають, що основний механізм може бути пов'язаний з транзиторною ішемією сітківки при впливі високих доз, що пов'язано з відомим
симпатоміметичним ефектом високих рівнів транексамової кислоти у плазмі крові. Клінічне значення цих даних невідоме.
Епілептогенну активність спостерігали у тварин із інтратекальним застосуванням транексамової кислоти.
Клінічні характеристики.
Показання.
Транексамова кислота показана дорослим та дітям віком від одного року для профілактики та лікування крововиливів внаслідок загального або місцевого фібринолізу.
Специфічні показання включають:
· крововиливи, спричинені загальним або місцевим фібринолізом, такі як:
- менорагія та метрорагія,
- шлунково-кишкові кровотечі,
- геморагічні розлади сечовипускання, додатково до операцій на простаті або хірургічних процедур, що впливають на сечовивідні шляхи;
· хірургія на вусі, носі та горлі (аденоїдектомія, тонзилектомія, стоматологічні втручання);
· гінекологічна хірургія або порушення акушерського походження;
· торакальна і черевна хірургія та інші великі хірургічні втручання, такі як серцево-судинна хірургія;
· контроль крововиливів за рахунок введення фібринолітичного засобу.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до діючої речовини.
Гострий венозний або артеріальний тромбоз (див. розділ «Особливості застосування»).
Фібринолітичні стани після коагулопатії споживання, за винятком тих, де переважна активація фібринолітичної системи із гострою сильною кровотечею (див. розділ «Особливості застосування»).
Розлади судом в анамнезі.
Інтратекальне, епідуральне, внутрішньошлуночкове ін’єкційне введення та інтрацеребральне введення (ризик виникнення набряку мозку з подальшим розвитком судом та летального наслідку).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Жодних досліджень взаємодії не проводилось. Одночасне лікування антикоагулянтами повинно проходити під суворим наглядом лікаря, який має досвід у цій галузі. Лікарські засоби, які діють на гемостаз, слід з обережністю призначати пацієнтам, які отримували транексамову кислоту. При одночасному застосуванні з гормональними контрацептивами існує ризик підвищення потенціалу тромбоутворення. Крім того, антифібринолітична дія лікарського засобу може бути антагонізована при застосуванні тромболітиків.
Особливості застосування.
· внутрішньовенні ін’єкції або інфузії слід робити дуже повільно (максимум 1 мл/хв);
· транексамову кислоту не можна вводити внутрішньом’язово.
Ризик медикаментозних помилок через неправильний спосіб введення
Транаар призначений тільки для внутрішньовенного застосування. Інтратекальне, епідуральне, внутрішньошлуночкове та внутрішньомозкове застосування Транаару протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Повідомлялося про серйозні побічні реакції, включаючи летальні випадки, коли транексамову кислоту ненавмисно вводили інтратекально. Ці реакції включали сильний біль у спині, сідницях і нижніх кінцівках, міоклонус і генералізовані судоми, а також аритмії.
Необхідно дотримуватися обережності, щоб переконатися в правильному шляху введення лікарського засобу Транаар. Медичні працівники повинні знати про потенційну можливість переплутати лікарський засіб Транаар з іншими ін’єкційними засобами, що може призвести до випадкового інтратекального введення Транаару. Це включає, зокрема, ін'єкційні лікарські засоби для інтратекального введення, які можна використовувати під час тієї ж процедури, що й транексамову кислоту.
Шприци, що містять транексамову кислоту, повинні бути чітко промарковані із зазначенням шляху внутрішньовенного введення.
Судоми
Повідомлялося про випадки судом у поєднанні з лікуванням транексамовою кислотою. У хірургічному обході коронарних артерій більшість випадків судом зафіксовано після внутрішньовенного введення транексамової кислоти у високих дозах. При застосуванні рекомендованих менших доз транексамової кислоти частота післяопераційних судом була такою ж, як у нелікованих пацієнтів.
Порушення зору
Слід звернути увагу на можливі порушення зору, включаючи погіршення зору, помутніння зору, погіршення кольорового зору, за необхідності лікування слід припинити. При постійному тривалому застосуванні транексамової кислоти необхідно призначити регулярні офтальмологічні обстеження (огляд очей, включаючи гостроту зору, кольоровість зору, діагностику очного дна, зорове поле). У пацієнтів із патологічними офтальмологічними змінами, особливо із захворюваннями сітківки, лікар повинен вирішити, порадившись із фахівцем, щодо необхідності тривалого застосування транексамової кислоти в кожному окремому випадку.
Гематурія
У випадку гематурії із залученням верхніх сечових шляхів може виникнути небезпека обструкції уретри.
При відсутності належного лікування, обструкція сечовивідних шляхів може призвести до серйозних наслідків, таких як ниркова недостатність, інфекція сечовивідних шляхів, гідронефроз та анурія. Тому рекомендується ретельний моніторинг для пацієнтів з гематурією або ризиком гематурії з верхніх сечових шляхів.
Тромбоемболічні розлади
Перед застосуванням транексамової кислоти слід враховувати фактори ризику тромбоемболічної хвороби. Пацієнтам із тромбоемболічними захворюваннями в анамнезі або тим, у кого в сімейному анамнезі підвищена частота тромбоемболічних розладів (пацієнти з високим ризиком тромбофілії), транексамову кислоту слід вводити лише за наявності суворих медичних показань після консультації з лікарем, досвідченим у гемостазеології, та під суворим медичним наглядом (див. розділ «Протипоказання»).
Транексамову кислоту слід обережно призначати пацієнтам, які отримують оральні контрацептиви, через підвищений ризик тромбозу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Дисемінована внутрішньосудинна коагуляція (ДВК)
Пацієнтів із ДВК у більшості випадків не слід лікувати транексамовою кислотою (див. розділ «Протипоказання»). Якщо транексамова кислота застосовується, її слід обмежувати лише тим пацієнтам, у кого переважає активація фібринолітичної системи при гострій сильній кровотечі. Характерно, що гематологічний профіль наближається до наступного: скорочення часу лізису еуглобулінового згустка; тривалий протромбіновий час; знижений рівень фібриногену в плазмі крові, факторів V та VIII, фібринолізину плазміногену та макроглобуліну альфа-2; нормальні рівні прогестерону (Р) у плазмі і Р-комплексу; тобто фактори II (протромбін), VIII і X; підвищення рівня плазмових продуктів розпаду фібриногену; нормальна кількість тромбоцитів. Вищевикладене передбачає, що основний стан хвороби сам по собі не модифікує різні елементи цього профілю. У таких гострих випадках одноразової дози 1 г транексамової кислоти часто є достатньо для контролю кровотечі. Введення транексамової кислоти при ДВК-синдромі слід розглядати лише за наявності відповідних гематологічних лабораторних засобів та кваліфікованих фахівців.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Жінки дітородного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») .
Вагітність
Наявні дані опублікованих досліджень, серій випадків та звітів про випадки застосування транексамової кислоти вагітним жінкам у другому та третьому триместрах вагітності та під час пологів не дають змоги встановити взаємозв’язок із застосуванням лікарського засобу та ризиком викидня або несприятливих наслідків для матері чи плода. Відомі випадки структурних аномалій плода, що призвели до смерті новонародженого після прийому транексамової кислоти матір'ю під час зачаття або у першому триместрі вагітності; однак, зважаючи вплив інших супутніх факторів, ризик виникнення серйозних вроджених вад розвитку при застосуванні транексамової кислоти під час вагітності не з'ясований.
Дослідження на тваринах не вказують на прямий або непрямий шкідливий вплив на репродуктивну токсичність (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).
Транексамова кислота проникає через плаценту. Концентрація в пуповинній крові після внутрішньовенного застосування 10 мг/кг вагітним жінкам становить приблизно 30 мг/л, що є таким же високим, як і в крові матері.
Було проведено 13 клінічних досліджень, які описували функціональні проблеми плода та/або новонародженого, такі як низька оцінка за шкалою Апгар, неонатальний сепсис, кефалогематома, і 9 клінічних досліджень, у яких обговорювались зміни росту, включаючи низьку масу тіла при народженні та передчасні пологи на 22-36 тижні вагітності у плодів і немовлят, які зазнали впливу транексамової кислоти внутрішньоутробно.
При прийнятті рішення щодо застосування транексамової кислоти під час вагітності слід завжди враховувати потенційний ризик застосування транексамової кислоти для плода, а також клінічну необхідність застосування транексамової кислоти для матері; точна оцінка співвідношення ризик-користь повинна бути визначальною для прийняття рішення лікуючим лікарем.
Період годування груддю
В опублікованій літературі є повідомлення про проникнення транексамової кислоти в грудне молоко. Дані про вплив транексамової кислоти на дитину, яка знаходиться на грудному вигодовуванні, або на утворення молока обмежені.
Переваги грудного вигодовування для розвитку та здоров’я дитини слід враховувати разом з клінічною потребою матері у транексамовій кислоті та будь-якими потенційними побічними ефектами транексамової кислоти або основного захворювання матері на дитину, яка перебуває на грудному вигодовуванні. Через обмеженість даних остаточна оцінка щодо застосування транексамової кислоти під час годування груддю не встановлена.
Фертильність
Немає клінічних даних про вплив транексамової кислоти на фертильність. У дослідженнях на тваринах транексамова кислота не впливала на фертильність самців або самок у клінічно значущих дозах (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Дослідження щодо здатності керувати автотранспортом або іншими механізмами не проводилося.
Спосіб застосування та дози.
Дозування
Дорослі
Якщо інше не встановлено, рекомендуються такі дози:
1. Стандартне лікування місцевого фібринолізу:
від 0,5 г (1 ампула 5 мл) до 1 г (2 ампули по 5 мл) транексамової кислоти вводиться повільно внутрішньовенно у вигляді ін’єкції або інфузії (приблизно 1 мл/хв) 2–3 рази на день.
2. Стандартне лікування загального фібринолізу:
1 г (2 ампули по 5 мл) транексамової кислоти вводиться повільно внутрішньовенно у вигляді ін’єкції або інфузії (приблизно 1 мл/хв) кожні 6–8 годин, що еквівалентно 15 мг/кг маси тіла.
Порушення функції нирок
Для пацієнтів із легкими та помірними порушеннями функції нирок дозування транексамової кислоти слід зменшити відповідно до рівня креатиніну в сироватці крові:
|
Креатинін у сироватці крові мкмоль/л |
мг/10 мл |
Внутрішньовенна доза |
Застосування |
|
120–249 |
1,35–2,82 |
10 мг/кг маси тіла |
Кожні 12 годин |
|
250–500 |
2,82–5,65 |
10 мг/кг маси тіла |
Кожні 24 години |
|
> 500 |
> 5,65 |
5 мг/кг маси тіла |
Кожні 24 години |
Порушення функції печінки
Не потрібно коригувати дозу пацієнтам із порушеннями функції печінки.
Пацієнти літнього віку
Не потрібно знижувати дозування, якщо немає доказів ниркової недостатності.
Спосіб застосування
Введення суворо обмежено повільною внутрішньовенною ін’єкцією або інфузією не більше 1 мл/хв.
Лікарський засіб можна змішувати з більшістю розчинів для інфузії, такими як електролітні розчини, розчини вуглеводів, розчини амінокислот та розчини декстрану. Гепарин може бути доданий до лікарського засобу.
Транексамову кислоту не слід вводити внутрішньом’язово.
Лікарський засіб призначений для одноразового використання. Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.
ТРАНЕКСАМОВА КИСЛОТА ПОВИННА ВВОДИТИСЯ ТІЛЬКИ ВНУТРІШНЬОВЕННО і не повинна вводитися інтратекально або епідурально (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
З метою зменшення ризику фатальних медикаментозних помилок через неправильний шлях введення транексамової кислоти, наполегливо рекомендується маркувати шприци, що містять транексамову кислоту (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Діти.
У дітей віком від одного року, за поточними затвердженими показаннями, як зазначено у розділі «Показання», дозування становить у межах 20 мг/кг маси тіла/добу. Однак дані про ефективність, дозування та безпеку цих показань обмежені.
Ефективність, дозування та безпека транексамової кислоти у дітей, які перенесли кардіохірургічні втручання, повністю не встановлені. Наразі наявні дані обмежені та описані у розділі «Фармакодинаміка».
Передозування.
Не було зафіксовано жодного випадку передозування.
Ознаками та симптомами можуть бути запаморочення, головний біль, гіпотонія та судоми. Показано, що судоми зазвичай виникають із більшою частотою зі збільшенням дози.
Лікування передозування повинно бути підтримуючим.
Побічні реакції.
Побічні реакції, про які повідомлялося у клінічних дослідженнях та в період післямаркетингового застосування, наведені нижче відповідно до класів систем органів. У межах кожного системного органу побічні реакції класифікуються за частотою. У межах кожної групи частот побічні реакції представлені у порядку зменшення серйозності. Побічні реакції за частотою виникнення класифікують за такими категоріями: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко (≥ 1/10000 – < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (частота не визначена за наявними даними).
З боку імунної системи
Частота невідома: реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію.
З боку нервової системи
Частота невідома: конвульсії, особливо при неправильному застосуванні (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
З боку органів зору
Частота невідома: порушення зору, включаючи порушення кольорового зору.
З боку серцево-судинної системи
Частота невідома: почуття загального нездужання з гіпотонією, із втратою свідомості або без неї (зазвичай після занадто швидкої внутрішньовенної ін’єкції, виняток – після перорального прийому). Артеріальний або венозний тромбоз на будь-яких ділянках.
З боку шлунково-кишкового тракту
Часто: діарея, блювання, нудота.
З боку шкіри та підшкірних тканин
Нечасто: алергічний дерматит.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці у захищеному від світла місці при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці. Не заморожувати.
Несумісність. Транексамову кислоту для ін’єкцій не можна додавати до крові для переливання або до ін’єкційних розчинів, що містять лікарські засоби групи пеніцилінів.
Упаковка. По 5 мл у ампулах, по 4 ампули у блістері, по 1 блістеру в картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Манкайнд Фарма Лімітед.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Віледж Кішанпура, П.О. Джамнівала, Техсіл, Паонта Сахіб, Дістрікт Сірмоур 173025, Хімачал Прадеш, Індія.