ТРАСТИВА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ТРАСТИВА

(TRUSTIVA)

Склад:

діюча речовина: efavirenz, emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate;

1 таблетка містить 600 мг ефавіренцу, 200 мг емтрицитабіну, 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат, барвник «Опадрай ІІ рожевий 85F94172» (склад: поліетиленгліколь (макрогол), спирт полівініловий, тальк, титану діоксид (Е 171), оксид заліза червоний (Е 172), оксид заліза чорний (Е 172).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору, капсулоподібної форми, з гравіруванням «Н» з одного боку і «128» – з іншого.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусні препарати прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації.

Код АТХ J05A R06.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Ефавіренц – це ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (ННІЗТ)  ВІЛ-1. Ефавіренц неконкурентним шляхом інгібує зворотну транскриптазу вірусу ВІЛ-1 і не інгібує значною мірою зворотну транскриптазу ВІЛ-2 або полімерази клітинної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) – α, β, γ та δ. Емтрицитабін є нуклеозидним аналогом цитидину. Тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворюється іn vіvo у тенофовір, аналог нуклеозидного фосфату (нуклеотиду) аденозину монофосфату.

Емтрицитабін і тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами з утворенням емтрицитабіну трифосфату і тенофовіру дифосфату відповідно. Дослідження іn vіtro показали, що і емтрицитабін, і тенофовір можуть повністю фосфорилюватися, коли об’єднуються разом у клітинах. Емтрицитабін трифосфат і тенофовір дифосфат конкурентним шляхом пригнічують зворотну транскриптазу вірусу ВІЛ-1, що призводить до руйнування ланцюжків вірусної ДНК.

Емтрицитабіну трифосфат і тенофовіру дифосфат є слабкими інгібіторами полімерази ДНК у ссавців, крім того, не було свідчень мітохондріальної токсичності як іn vіtro, так і іn vіvo.

Антивірусна активність іn vіtro. Ефавіренц показав антивірусну активність щодо найбільш нефілогенетичних ізолятів В (підтипи A, AE, AG, C, D, F, G, J і N), але його антивірусна активність знижена щодо групи О вірусів. Емтрицитабін проявляє антивірусну активність щодо типів A, B, C, D, T, F і G ВІЛ-1. Тенофовір проявляє антивірусну активність щодо типів A, B, C, D, T, F, G і O ВІЛ-1. Емтрицитабін і тенофовір показали специфічну активність проти штамів ВІЛ-2 і антивірусну активність проти вірусу гепатиту В (ВГВ).

У комбінованих дослідженнях іn vіtro антивірусної активності при одночасному застосуванні ефавіренцу і емтрицитабіну, ефавіренцу і тенофовіру, а також емтрицитабіну і тенофовіру спостерігалися додаткові синергічні антивірусні ефекти.

Резистентність. Резистентність до ефавіренцу може визначатися іn vіtro і проявлятися як заміщення однієї або декількох амінокислот у зворотній транскриптазі ВІЛ-1, у тому числі L100І, V108І, V179D і Y181C. K103N – найчастіше заміщення зворотної транскриптази у вірусних ізолятах пацієнтів з рецидивом вірусного навантаження під час клінічних досліджень ефавіренцу. Заміщення також спостерігали у положеннях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 або 225 зворотної транскриптази, проте з меншою частотою і часто тільки в комбінації з К103N. Профілі перехресної резистентності для ефавіренцу, нефірапіну і делавідрину іn vіtro показали, що заміщення К103N призводить до втрати чутливості до всіх трьох ННІЗТ.

Можлива перехресна резистентність між ефавіренцом і НІЗТ низька, оскільки в них різні зв’язуючі позиції на цільовому ензимі, а також різні механізми дії. Можлива перехресна резистентність між ефавіренцом та інгібіторами протеази низька, оскільки цільові ензими різні.

Резистентність до емтрицитабіну або тенофовіру спостерігалася іn vіtro, а також у деяких ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів у зв’язку з заміщеннями M184V, М184І у зворотній транскриптазі при застосуванні емтрицитабіну або з заміщенням К65R у зворотній транскриптазі при застосуванні тенофовіру. Інших шляхів розвитку резистентності до емтрицитабіну або тенофовіру не виявлено. Емтрицитабінрезистентні віруси з мутаціями M184V/І мали перехресну резистентність до ламівудину, але зберігали чутливість до диданозину, ставудину, тенофовіру і зидовудину. Мутація K65R могла також бути селективною для абакавіру або диданозину і призводити до зниження чутливості до цих препаратів, а також до ламівудину, емтрицитабіну та тенофовіру. Тенофовіру дизопроксилу фумарат не можна призначати пацієнтам, у яких є мутації К65R вірусу ВІЛ-1. Обидві мутації К65R і М184V/І зберігали повну чутливість до ефавіренцу.

У пацієнтів з ВІЛ-1 з мутаціями, асоційованими з трьома або більше аналогами тимідину (ТАМ), що включають M41L або L210W амінокислотні заміщення у зворотній транскриптазі, спостерігалося зниження чутливості до тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Резистентність іn vіvo (у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусні препарати). На даний час дуже мало даних про резистентність у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Трастива. Однак у 144-тижневому відкритому рандомізованому дослідженні (GS-01-934) з участю пацієнтів, які раніше не отримували лікування противірусними препаратами, при застосуванні ефавіренцу, емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу фумарату в індивідуальних формах випуску (або ефавіренц + фіксована комбінація емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу фумарату з 96 до 144 тижня) проводили генотипування ізолятів

ВІЛ-1 (із плазми крові) у всіх пацієнтів з підтвердженими рівнями РНК ВІЛ > 400 копій/мл на 144-му тижні або при ранньому припиненні участі у дослідженні. На 144-му тижні:

·      мутація M184V/I виникла у 2 із 19 (10,5 %) проаналізованих ізолятів, отриманих від пацієнтів групи ефавіренц + емтрицитабін + тенофовіру дизопроксилу фумарат, і у 10 із 29 (34,5 %) проаналізованих ізолятів, отриманих у групі ефавіренц + ламівудин/зидовудин (p-показник < 0,05, точний критерій Фішера для порівняння серед усіх пацієнтів груп емтрицитабін + тенофовіру дизопроксилу фумарат та ламівудин/зидовудин);

·      жоден із проаналізованих вірусів не мав мутації K65R.

Генотипна резистентність до ефавіренцу, переважно мутація К103N, виникала у 13 із 19 (68 %) пацієнтів групи ефавіренц + емтрицитабін + тенофовіру дизопроксилу фумарат, і у 21 із 29 (72 %) пацієнтів групи ефавіренц + ламівудин/зидовудин.

Слід ознайомитися з інструкціями на препарати стосовно інформації про in vivo резистентність.

Пацієнти з коінфекцією ВІЛ та ВГВ. Дуже малий клінічний досвід стосовно пацієнтів з коінфекцією ВІЛ та ВГВ вказує на те, що лікування емтрицитабіном або тенофовіру дизопроксилу фумаратом при проведенні КАРТ для контролю ВІЛ інфекції також призводить до зниження рівнів ДНК ВГВ (3 log₁₀ зниження або зниження на 4 – 5 log₁₀ відповідно).

Фармакокінетика.

Препарат являє собою комбінацію фіксованих доз ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Окремі фармацевтичні форми ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату використовували для визначення фармакокінетичних властивостей ефавіренцу, емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу фумарату, які окремо призначали для прийому ВІЛ-інфікованим пацієнтам. Біоеквівалентність 1 таблетки препарату, покритої оболонкою та 1 таблетки, вкритої оболонкою, ефавіренцу 600 мг + 1 твердої капсули емтрицитабіну 200 мг + 1 таблетки, вкритої оболонкою, тенофовіру дизопроксилу 245 мг (еквівалентно 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату), прийнятих одночасно – визначалася для одноразової дози, прийнятої натще здоровими добровольцями.

Всмоктування. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів максимальна концентрація ефавіренцу у плазмі крові досягається через 5 годин, а концентрації рівноважного стану досягаються через 6-7 днів. У 35 пацієнтів, які одержували ефавіренц у дозі 600 мг 1 раз на добу, рівноважна максимальна концентрація (C_max) становила 12,9±3,7 мкмоль (29 %) [середнє значення ± стандартне відхилення (SD) (коефіцієнт варіабельності (% CV)], а значення C_mіn у рівноважному стані становило 5,6±3,2 мкмоль (57 %), значення AUC досягало 184±73 мкмоль•год (40 %).

Емтрицитабін швидко всмоктується з досягненням максимальних концентрацій у плазмі крові через 1-2 години після прийому препарату. Після багаторазового перорального застосування емтрицитабіну у 20 ВІЛ-інфікованих пацієнтів показник C_max рівноважного стану становив 1,8±0,7 мкг/мл (середнє ± SD) (39 % CV), показник C_mіn рівноважного стану становив 0,09±0,07 мкг/мл (80 %) і значення AUC становило 10,0±3,1 мкг•год/мл (31 %) протягом 24-годинного інтервалу між прийомом препарату.

Після прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату в одноразовій дозі 300 мг ВІЛ-інфікованими пацієнтами натще максимальні концентрації тенофовіру досягалися протягом 1 години, а значення C_max і AUC (середнє ± SD) (% CV) становили 296±90 нг/мл (30 %) і 2 287±685 нг•год/мл (30 %) відповідно. Пероральна біодоступність тенофовіру із тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні натще становила приблизно 25 %.

Вплив прийому їжі. Препарат Трастива рекомендовано застосовувати на порожній шлунок, оскільки їжа може посилювати експозицію ефавіренцу, що може призводити до підвищення частоти розвитку побічних реакцій. Очікується, що експозиція тенофовіру (AUC) буде приблизно на 30 % нижчою після прийому препарату Трастива на порожній шлунок, ніж при прийомі окремо тенофовіру дизопроксилу фумарату під час їди.

Розподіл. Ефавіренц активно зв’язується (> 99 %) з білками плазми крові, переважно з альбумінами. Іn vіtro зв’язування емтрицитабіну з білками плазми крові становить < 4 % і не залежить від концентрації в діапазоні 0,02-200 мкг/мл. Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу емтрицитабіну становить 1,4 л/кг. Після перорального застосування емтрицитабін широко розподіляється в усіх тканинах тіла. Середнє співвідношення концентрації у плазмі крові та крові становить приблизно 1,0, а середнє співвідношення концентрації у спермі та плазмової концентрації становить приблизно 4,0. Іn vіtro зв’язування тенофовіру з білками плазми крові та сироватки крові людини становить відповідно < 0,7 % і 7,2 % при діапазоні концентрацій тенофовіру 0,01-25 мкг/мл. Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу тенофовіру становить приблизно 800 мл/кг. Після перорального прийому тенофовір активно розподіляється в усіх тканинах організму.

Виведення. Ефавіренц має відносно довгий період напіввиведення – мінімально 52 години після прийому разової дози і 40-55 годин після багатократного застосування. Приблизно

14-34 % дози радіоактивно міченого ефавіренцу виводиться з сечею, і менше 1 % дози виводиться разом із сечею як незмінений ефавіренц.

Після перорального застосування період напіввиведення емтрицитабіну становить приблизно 10 годин. Емтрицитабін виводиться переважно нирками з майже повним виведенням дози з сечею (приблизно 86 %) і калом (приблизно 14 %). 13 % дози емтрицитабіну виводиться з сечею у вигляді трьох метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну становить близько 307 мл/хв.

Після перорального прийому період напіввиведення тенофовіру становить приблизно          12-18 годин. Тенофовір головним чином виводиться нирками, як фільтраційною, так і активною тубулярною транспортною системою, причому приблизно 70-80 % дози виводиться з сечею у незміненому вигляді після внутрішньовенного введення. Видимий кліренс тенофовіру становить приблизно 307 мл/хв. Нирковий кліренс становить приблизно 210 мл/хв, що перевищує швидкість клубочкової фільтрації. Це свідчить про важливість активної тубулярної секреції для виведення тенофовіру.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування інфекції, спричиненої вірусом імунодефіциту людини-1 (ВІЛ-1), у пацієнтів віком від 18 років з рівнями вірусологічної супресії РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл при поточній антиретровірусній терапії тривалістю більше трьох місяців.

В анамнезі пацієнта не повинно бути вірусологічної неефективності при проведенні попередньої антиретровірусної терапії, а також перед початком першого курсу антиретровірусного лікування має бути підтверджена відсутність штамів вірусів з мутаціями, що характеризуються вираженою резистентністю до будь-якого компонента препарату Трастива.

 

Протипоказання.

·      Гіперчутливість до будь-якої діючої або допоміжної речовини, що входить до складу препарату.

·      Порушення функції печінки тяжкого ступеня (ступінь С за шкалою Чайлда-П’ю).

·      Одночасне застосування з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, тріазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном). Конкуренція ефавіренцу за цитохром P450 (CYP) 3A4 може призвести до інгібування метаболізму та потенціювати розвиток серйозних побічних реакцій, що загрожують життю (наприклад серцевих аритмій, тривалого седативного ефекту або пригнічення дихання).

·      Одночасне застосування з елбасвіром/гразопревіром через очікуване значне зниження концентрації елбасвіру та гразопревіру у плазмі крові. Цей ефект зумовлений індукцією CYP3A4 або P-gp ефавіренцом і може призвести до втрати терапевтичного ефекту елбасвіру/гразопревіру.

·      Одночасне застосування з вориконазолом. Ефавіренц значно знижує концентрацію вориконазолу у плазмі крові, а вориконазол значно підвищує концентрації ефавіренцу у плазмі крові. Оскільки Трастива є комбінованим препаратом з фіксованою дозою компонентів, коригування дози ефавіренцу неможливе.

·      Одночасне застосування з рослинними препаратами, що містять звіробій (Hyperіcum perforatum), оскільки існує ризик зниження концентрацій у плазмі крові та ослаблення клінічних ефектів ефавіренцу.

·      Застосування пацієнтам із:

– сімейною історією раптового летального наслідку або вродженого подовження інтервалу QTc на електрокардіограмах або з будь-яким іншим клінічним станом, відомим як подовження інтервалу QTc;

– наявністю в анамнезі симптоматичних серцевих аритмій або з клінічно значущою брадикардією або із застійною серцевою недостатністю, що супроводжується зменшенням фракції викиду лівого шлуночка;

– серйозними порушеннями електролітного балансу, наприклад гіпокаліємією або гіпомагніємією.

·      Одночасне застосування з препаратами, які, як відомо, подовжують інтервал QTc (про аритмічні засоби).

До таких препаратів відносяться:

- антиаритмічні засоби класів IA та III;

- нейролептики, антидепресивні засоби;

- деякі антибіотики, включаючи деякі агенти наступних класів: макроліди, фторхінолони, імідазол та триазольні протигрибкові засоби;

- деякі антигістамінні препарати, що не мають седативного ефекту (терфенадин, астемізол);

- цизаприд;

- флекаїнід;

- деякі протималярійні засоби;

- метадон.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодій препарату Трастива з іншими препаратами не проводили. Оскільки до складу препарату входять ефавіренц, емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат, можуть виникати взаємодії, що спостерігалися при застосуванні цих лікарських засобів окремо. Дослідження взаємодій для цих компонентів проводили з участю дорослих пацієнтів.

Оскільки препарат Трастива є комбінованим препаратом, його не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять такі самі діючі речовини – емтрицитабін або тенофовіру дизопроксилу фумарат. Препарат Трастива не слід застосовувати з лікарськими засобами, що містять ефавіренц, за винятком випадків, коли необхідна корекція дози (наприклад, при застосуванні з рифампіцином). Через аналогічність емтрицитабіну препарат Трастива не слід застосовувати одночасно з іншими аналогами цитидину (наприклад з ламівудином). Також препарат не слід застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом або лікарськими засобами, що містять тенофовіру алафенамід.

Ефавіренц in vivo індукує CYP3A4, CYP2B6 і UGT1A1. Препарати, що є субстратами цих ферментів, можуть мати нижчі концентрації у плазмі крові при одночасному застосуванні з ефавіренцом. Ефавіренц може бути індуктором CYP2C19 і CYP2C9; також спостерігалась інгібіція in vitro, а сукупний вплив при одночасному застосуванні субстратів цих ферментів не з’ясований.

Експозиція ефавіренцу може посилюватися при одночасному застосуванні з препаратами (наприклад з ритонавіром) або їжею (наприклад з грейпфрутовим соком), що інгібують активність CYP3A4 або CYP2B6. Препарати, що інгібують такі ферменти, можуть призводити до зниження концентрацій ефавіренцу у плазмі крові.

Рослинні препарати (наприклад екстракт гінкго білоба або звіробою), які індукують ці ензими, можуть привести до зниження концентрації у плазмі крові при одночасному застосуванні з ефавіренцом. Одночасне застосування звіробою протипоказане. Одночасне застосування екстракту гінкго білоба не рекомендоване.

In vitro та клінічні дослідження фармакокінетичних взаємодій продемонстрували низький потенціал CYP450-опосередкованих взаємодій з участю емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу фумарату та інших лікарських засобів.

Взаємодія з тестом на канабіноїди. Ефавіренц не зв’язується з рецепторами канабіноїдів. Помилково-позитивні результати аналізу сечі на канабіноїди були повідомлені за допомогою деяких скринінгових аналізів у неінфікованих та ВІЛ-інфікованих суб’єктів, які отримували ефавіренц. У таких випадках рекомендується підтверджуюче тестування більш специфічним інструментальним методом.

Протипоказання одночасного застосування.

Препарат Трастива не слід застосовувати одночасно з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, тріазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад з ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном), оскільки інгібування їх метаболізму може призводити до розвитку серйозних реакцій, що загрожують життю.

Елбасвір/гразопревір. Одночасне застосування препарату Трастива з елбасвіром/ гразопревіром протипоказане, оскільки це може призвести до втрати вірусологічної відповіді на елбасвір/гразопревір.

Вориконазол. Одночасне застосування стандартної дози ефавіренцу та вориконазолу протипоказане. Оскільки Трастива є комбінованим препаратом з фіксованою дозою, дозу ефавіренцу змінити неможливо; тому не можна застосовувати одночасно вориконазол і Трастиву.

Звіробій (Hypericum perforatum). Одночасне застосування препарату Трастива і рослинних препаратів, що містять звіробій, протипоказане. Рівні ефавіренцу у плазмі крові можуть знижуватися при одночасному застосуванні звіробою внаслідок індукції останнім метаболізуючих препарат ферментів та/або транспортних білків. Якщо пацієнт уже застосовує препарат звіробою, його слід відмінити, перевірити рівні вірусу і, якщо можливо, рівні ефавіренцу, оскільки можливе їх підвищення після відміни препарату звіробою. Індукуюча дія звіробою може зберігатися принаймні 2 тижні після припинення лікування.

Препарати, що подовжують інтервал QTc. Трастива протипоказана при одночасному застосуванні препаратів, які, як відомо, подовжують інтервал QTc і можуть призвести до Torsade de Pointes, таких як: анти аритмічні засоби класів IA та III, нейролептики та антидепресанти, деякі антибіотики наступних класів: макроліди, фторхінолони, імідазол та триазольні протигрибкові засоби, деякі антигистаміні засоби, що не мають седативного ефекту (терфенадин, астемізол), цизаприд, флекаїнід, деякі протималярійні засоби та метадон.

Одночасне застосування не рекомендовано.

Атазанавір/ритонавір. Недостатньо даних для розробки рекомендацій щодо дозування атазанавіру/ритонавіру в комбінації з препаратом Трастива. Тому одночасне застосування атазанавіру/ритонавіру і препарату Трастива не рекомендовано.

Диданозин. Одночасне застосування диданозину і препарату Трастива не рекомендовано.

Софосбувір/велпатасвір та софосбувір/велпатасвір/воксилапревір. Одночасне застосування Трастива і софосбувіру/велпатасвіру або софосбувіру/велпатасвіру/воксилапревіру не рекомендовано.

Препарати, що виводяться нирками. Оскільки емтрицитабін та тенофовір виводяться переважно нирками, одночасне застосування Трастиви з препаратами, що ослаблюють функцію нирок або конкурують за активну тубулярну секрецію (наприклад з цидофовіром), може підвищувати сироваткові концентрації емтрицитабіну, тенофовіру та/або препаратів, що застосовуються одночасно.

Слід уникати призначення препарату Трастива під час або незадовго після застосування нефротоксичних препаратів (наприклад (але не тільки!) аміноглікозидів, амфотерицину В, фоскарнету, ганцикловіру, пентамідину, ванкоміцину, цидофовіру або інтерлейкіну-2).

Інші взаємодії. Взаємодії між компонентами препарату Трастива та інгібіторами протеази, антиретровірусними засобами (відмінними від інгібіторів протеази) та іншими препаратами, що не належать до антиретровірусних, представлено нижче.

ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ ПРЕПАРАТИ

Антиретровірусні препарати

Інгібітори протеази

Атазанавір/ритонавір. Одночасне застосування з тенофовіром призводить до підвищення експозиції тенофовіру. Вищі концентрації тенофовіру можуть призводити до виникнення побічних реакцій, включаючи порушення функції нирок. Одночасне застосування з ефавіренцом не рекомендовано. Взаємодія з емтрицитабіном не вивчалась. Одночасне застосування атазанавіру/ритонавіру та препарату Трастива не рекомендовано.

Дарунавір/ритонавір. Взаємодія з ефавіренцом і тенофовіром: Трастива в комбінації з дарунавіром/ритонавіром у дозі 800/100 мг 1 раз на добу може призвести до субоптимальних рівнів C_min дарунавіру. Якщо препарат Трастива застосовувати в комбінації з дарунавіром/ритонавіром, комбінацію дарунавіру/ритонавіру слід застосовувати у дозі 600/100 мг 2 рази на добу. Дарунавір/ритонавір слід застосовувати з обережністю в комбінації з препаратом Трастива (див. ритонавір нижче). Взаємодія з емтрицитабіном не вивчалась; оскільки шляхи виведення різні, взаємодія не очікується. Може бути потрібним моніторинг функції нирок, особливо у пацієнтів з основним системним захворюванням або захворюванням нирок, а також у пацієнтів, які застосовують нефротоксичні препарати.

Фосампренавір/ритонавір. Клінічно значущих фармакокінетичних реакцій з ефавіренцом не спостерігалося. Взаємодії з емтрицитабіном і  тенофовіру дизопроксилу фумаратом не вивчали. Трастива і фосампренавір/ритонавір можна застосовувати одночасно без корекції дози (див. ритонавір нижче).

Індинавір. При застосуванні індинавіру в дозі 1000 мг кожні 8 годин з ефавіренцом у дозі 600 мг 1 раз на добу спостерігалося зниження експозиції індинавіру (індукція CYP3A4). Недостатньо даних, щоб дати рекомендації дозування індинавіру при застосуванні препарату Трастива. Оскільки клінічне значення зниження концентрацій індинавіру не встановлено, магнітуду виявленої фармакокінетичної взаємодії слід брати до уваги, вибираючи схему лікування, в якій є ефавіренц (компонент препарату Трастива) та індинавір.

Лопінавір/ритонавір. Концентрації тенофовіру понад 300 мг 1 раз на добу можуть стимулювати розвиток побічних реакцій, включаючи порушення функції нирок. Взаємодія з ефавіренцом: значне зниження експозиції лопінавіру, при якому необхідна корекція дози лопінавіру/ритонавіру; при застосуванні комбінації з ефавіренцом і двома НІЗТ, 533/133 мг лопінавіру/ритонавіру (м’які капсули) 2 рази на добу призводить до подібних концентрацій лопінавіру у плазмі крові, як і застосування лопінавіру/ритонавіру (м’які капсули) 400/100 мг 2 рази на добу без ефавіренцу (історичні дані). Взаємодії з емтрицитабіном не вивчали. Недостатньо даних, щоб дати рекомендації дозування лопінавіру/ ритонавіру при застосуванні препарату Трастива. Одночасне застосування лопінавіру/ ритонавіру з препаратом Трастива не рекомендовано.

Ритонавір. Комбінація ефавіренцу з ритонавіром (500 мг або 600 мг 2 рази на добу) переносилась не дуже добре (виникали запаморочення, нудота, парестезія, підвищення рівнів печінкових ензимів). Даних щодо переносимості ефавіренцу з низькими дозами ритонавіру (100 мг 1 або 2 рази на добу) недостатньо. Взаємодії з емтрицитабіном і тенофовіру дизопроксилу фумаратом не вивчали. Одночасне застосування ритонавіру в дозі 600 мг і препарату Трастива не рекомендовано. При застосуванні препарату Трастива з низькими дозами ритонавіру слід пам’ятати про можливе зростання частоти ефавіренцасоційованих побічних реакцій (внаслідок можливої фармакодинамічної взаємодії).

Саквінавір/ритонавір. Взаємодії з емтрицитабіном та з ефавіренцом не вивчали. Щодо одночасного застосування ефавіренцу з низькими дозами ритонавіру в комбінації з інгібітором протеази див. ритонавір вище. Не спостерігалися клінічно значущі фармакокінетичні взаємодії при одночасному застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату з ритонавіром та саквінавіром. Недостатньо даних, щоб дати рекомендації щодо дозування саквінавіру/ ритонавіру при застосуванні препарату Трастива. Одночасне застосування саквінавіру/ритонавіру і препарату Трастива не рекомендовано. Застосування препарату Трастива в комбінації з саквінавіром як єдиним інгібітором протеази не рекомендовано.

Антагоністи CCR5

Маравірок. Концентрації ефавіренцу і тенофовіру не визначали; впливу не очікується. Взаємодії з емтрицитабіном не вивчали. Слід ознайомитися з інструкцією на препарат, що містить маравірок.

Інгібітор перенесення ланцюга інтегразою

Ралтегравір. Взаємодії з емтрицитабіном не вивчали. Трастива та ралтегравір можна застосовувати одночасно без корекції дозування.

НІЗТ та ННІЗТ

НІЗТ. Спеціальних досліджень взаємодій між ефавіренцом і НІЗТ (відмінними від ламівудину, зидовудину, тенофовіру дизопроксилу фумарату) не проводили. Клінічно значущі взаємодії не спостерігалися і не очікуються, оскільки НІЗТ та ефавіренц метаболізуються різними шляхами, тому малоймовірно, щоб вони конкурували за ті ж самі ферменти метаболізму та шляхи виведення. Через схожість ламівудину та емтрицитабіну (компонента Трастиви) їх не слід застосовувати одночасно.

ННІЗТ. Взаємодії з ефавіренцом не вивчали. Оскільки підтверджено, що застосування двох ННІЗТ не є сприятливим стосовно ефективності та безпеки, одночасне застосування препарату Трастива та іншого ННІЗТ не рекомендовано.

Диданозин. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину призводить до 40-60 % зростання системної експозиції диданозину, що може підвищувати ризик виникнення побічних реакцій, асоційованих із диданозином. Рідко повідомлялося про панкреатит та лактоцидоз (іноді з летальним наслідком). Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину в дозі 400 мг на добу асоційоване зі значущим зниженням кількості CD4 клітин, можливо, через внутрішньо-клітинну взаємодію, що підвищує рівень фосфорильованого (тобто активного) диданозину. Зниження дози диданозину до 250 мг при одночасному застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату асоціювалося з повідомленнями про високі показники вірусологічної неефективності (у ході тестування декількох комбінацій). Взаємодії з ефавіренцом та емтрицитабіном не вивчали. Одночасне застосування препарату Трастива та диданозину не рекомендовано.

Засоби проти вірусу гепатиту С

Елбасвір/гразопревір. Одночасне застосування препарату Трастива з елбасвіром/ гразопревіром протипоказане, оскільки це може призвести до втрати вірусологічної відповіді на елбасвір/гразопревір. Ця втрата пояснюється значним зниженням концентрації елбасвіру/гразопревіру у плазмі крові, спричиненим індукцією CYP3A4 або P-gp. Для отримання додаткової інформації слід звернутися до інструкції на елбасвір/гразопревір.

Глекапревір/Пібрентасвір. Одночасне застосування глекапревіру/пібрентасвіру з ефавіренцом, що входить до складу  препарату Трастива, може значно зменшити концентрацію глекапревіру та пібрентасвіру у плазмі крові, що призведе до зниження терапевтичного ефекту. Не рекомендується одночасне застосування глекапревіру/пібрентасвіру з препаратом Трастива. Для отримання додаткової інформації слід звернутися до інструкції на глікапревір/пібрентасвір.

Ледіпасвір/софосбувір. Корекція дози не рекомендується. Підвищений вплив тенофовіру може посилювати побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилом, включаючи ниркові порушення. Слід уважно стежити за функцією нирок.

Софосбувір/велпатасвір, софосбувір/велпатасвір/воксилапревір. Очікується, що одночасне застосування препарату Трастива та софосбувіру/велпатасвіру або софосбувіру/велпатасвіру/ воксилапревіру зменшить плазмові концентрації велпатасвіру та воксилапревіру. Не рекомендується одночасне застосування препарату Трастива із софосбувіром/велпатасвіром або софосбувіром/велпатасвіром/воксилапревіром.

Софосбувір. Препарат Трастива і софосбувір можна застосовувати одночасно без коригування дози.

Антибіотики

Кларитроміцин. У 46 % неінфікованих добровольців, які отримували ефавіренц і кларитроміцин, виникало висипання. Взаємодії з емтрицитабіном і тенофовіром не вивчались. Клінічне значення змін рівнів кларитроміцину у плазмі крові невідоме. Можна розглянути питання про застосування альтернативного кларитроміцину препарату (наприклад азитроміцину). Інші макролідні антибіотики, такі як еритроміцин, у комбінації з Трастивою не вивчали.

Антимікобактеріальні

Рифабутин. Взаємодії з емтрицитабіном і тенофовіром не вивчали. Добову дозу рифабутину слід підвищити на 50 % при застосуванні препарату Трастива. Слід розглянути питання про збільшення дози рифабутину в 2 рази при застосуванні у схемах лікування, коли рифабутин слід приймати 2 або 3 рази на тиждень у комбінації з Трастивою.

Рифампіцин. Взаємодії з емтрицитабіном не вивчали. При застосуванні препарату Трастива з рифампіцином пацієнтам з масою тіла ≥50 кг додаткова доза ефавіренцу 200 мг/добу (загалом 800 мг) може забезпечити експозицію, що досягається при дозі ефавіренцу 600 мг без рифампіцину. Клінічний ефект такого коригування дози належно не оцінювався. При корекції дози слід враховувати індивідуальну переносимість та вірусологічну відповідь. Не рекомендовано коригувати дозу рифампіцину при застосуванні з препаратом Трастива.

Протигрибкові

Ітраконазол. При взаємодії з ефавіренцом відбувалося зниження концентрацій ітраконазолу (індукція CYP3A4). Взаємодії з емтрицитабіном і тенофовіром не вивчали. Оскільки немає рекомендацій стосовно дози ітраконазолу при застосуванні з препаратом Трастива, слід розглянути питання про альтернативне протигрибкове лікування.

Позаконазол. При взаємодії з ефавіренцом (400 мг 1 раз на добу) відбувалося значне зниження AUC і C_max (індукція УДФ-глюкуронілтрансферази). Взаємодії з емтрицитабіном і тенофовіром не вивчали. Одночасного застосування позаконазолу та препарату Трастива слід уникати, за винятком випадків, коли користь перевищує ризик.

Вориконазол. Одночасне застосування стандартних доз ефавіренцу та вориконазолу протипоказане. Взаємодії з емтрицитабіном і тенофовіром не вивчали. Оскільки Трастива є комбінованим препаратом з фіксованою дозою, дозу ефавіренцу змінити неможливо; тому не можна застосовувати одночасно Трастиву та вориконазол.

Протималярійні

Артеметер/лумефантрин. Взаємодії з емтрицитабіном і тенофовіром не вивчали. Зменшення концентрацій артеметера, дигідроартемізиніну або лумефантрину може вплинути на зниження антималярійного ефекту, рекомендовано обережно застосовувати одночасно Трастиву та артеметер/лумефантрин.

Атоваквон і прогуанілу гідрохлорид. Взаємодії з емтрицитабіном і тенофовіром не вивчали. Одночасне застосування атоваквону/прогуанілу з препаратом Трастива слід уникати у разі можливості.

ПРОТИСУДОМНІ ПРЕПАРАТИ

Карбамазепін. При взаємодії з ефавіренцом відбувалося зниження концентрацій карбамазепіну (індукція CYP3A4) і зниження концентрацій ефавіренцу (індукція CYP3A4 та CYP2В6); одночасне застосування вищих доз ефавіренцу або карбамазепіну не вивчали. Взаємодії з емтрицитабіном і тенофовіром не вивчали. Немає рекомендацій щодо застосування карбамазепіну та препарату Трастива. Слід розглянути питання про застосування альтернативного протисудомного препарату. Слід періодично перевіряти рівні карбамазепіну.

Фенітоїн, фенобарбітал та інші протисудомні препарати, що є субстратами ізоферментів CYP450. Взаємодію з ефавіренцом, емтрицитабіном або тенофовіру дизопроксилу фумаратом не вивчали. Існує можливість зниження або підвищення плазмових концентрацій фенітоїну, фенобарбіталу та інших протисудомних засобів, що є субстратами ізоферментів CYP450, при застосуванні з ефавіренцом. При застосуванні препарату Трастива з протисудомним препаратом, що є субстратом ізоферментів CYP450, слід періодично визначати рівні протисудомного препарату.

Вальпроєва кислота. Немає клінічно значущого впливу на фармакокінетику ефавіренцу. Обмежені дані вказують на відсутність клінічно значущого впливу на фармакокінетику вальпроєвої кислоти. Взаємодію з емтрицитабіном або тенофовіром не вивчали. Трастиву та вальпроєву кислоту можна застосовувати одночасно без коригування дози. За станом пацієнтів необхідно спостерігати щодо контролю судом.

Вігабатрин, габапентин. Взаємодії не вивчали. Клінічно значущі взаємодії не очікуються, оскільки вігабатрин і габапентин виводяться лише у незміненому вигляді з сечею, тому є малоймовірною конкуренція з ефавіренцом за ті ж самі метаболічні ферменти та шляхи виведення. Трастиву та вігабатрин можна застосовувати одночасно без коригування дози.

АНТИКОАГУЛЯНТИ

Варфарин, аценокумарол. Взаємодії не вивчали. Плазмові концентрації та ефекти варфарину або аценокумаролу потенційно підвищуються або знижуються ефавіренцом. При одночасному застосуванні з препаратом Трастива може бути потрібна корекція дози варфарину або аценокумаролу.

АНТИДЕПРЕСАНТИ

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС)

Серталін. Взаємодії з емтрицитабіном і тенофовіром не вивчали. При одночасному застосуванні препарату Трастива дозу серталіну підвищують залежно від клінічної відповіді.

Пароксетин. Взаємодії з емтрицитабіном і тенофовіром не вивчали. Препарат Трастива та пароксетин можна застосовувати одночасно без коригування дози.

Флуоксетин. Взаємодії не вивчали. Оскільки флуоксетин та пароксетин мають схожі профілі метаболізму (наприклад сильний інгібуючий вплив на CYP2D6), очікується подібна відсутність взаємодії з флуоксетином.

Інгібітори зворотного захоплення норепінефрину та допаміну

Бупропіон. Взаємодії з емтрицитабіном і тенофовіром не вивчали. Збільшення дози бупропіону повинно залежати від клінічної відповіді, але не слід перевищувати максимальну рекомендовану дозу. Немає необхідності в корекції дози ефавіренцу.

СЕРЦЕВО-СУДИННІ ПРЕПАРАТИ

Блокатори кальцієвих каналів

Дилтіазем. Підвищення фармакокінетичних показників ефавіренцу не вважається клінічно значущим. Взаємодії з емтрицитабіном і тенофовіром не вивчали. При одночасному застосуванні з препаратом Трастива дозу дилтіазему слід коригувати залежно від клінічної відповіді (див. інструкцію на дилтіазем).

Верапаміл, фелодипін, ніфедипін, нікардипін. Взаємодії з ефавіренцом, емтрицитабіном та тенофовіру дизопроксилу фумаратом не вивчали. При одночасному застосуванні ефавіренцу з блокаторами кальцієвих каналів, що є субстратами ферменту CYP3A4, можливе зниження плазмової концентрації блокатора кальцієвих каналів. При одночасному застосуванні з препаратом Трастива дозу блокатора кальцієвих каналів слід коригувати залежно від клінічної відповіді (див. інструкцію на препарат).

ПРЕПАРАТИ, ЩО ЗНИЖУЮТЬ РІВНІ ЛІПІДІВ

Інгібітори ГМГ-КоА редуктази

Аторвастатин. Взаємодії з емтрицитабіном і тенофовіром не вивчали. Слід періодично перевіряти рівні холестерину. При одночасному застосуванні з препаратом Трастива може бути необхідним коригування дози аторвастатину (див. інструкцію на аторвастатин).

Правастатин. Взаємодії з емтрицитабіном і тенофовіром не вивчали. Слід періодично перевіряти рівні холестерину. При одночасному застосуванні з препаратом Трастива може бути необхідним коригування дози правастатину (див. інструкцію на правастатин).

Симвастатин. Одночасне застосування ефавіренцу з аторвастатином, правастатином або симвастатином не впливало на показники AUC та C_max ефавіренцу. Взаємодії з емтрицитабіном і тенофовіром не вивчали. Слід періодично перевіряти рівні холестерину. При одночасному застосуванні з препаратом Трастива може бути необхідним коригування дози симвастатину (див. інструкцію на симвастатин).

Розувастатин. Взаємодії не вивчали. Розувастатин виводиться переважно у незміненому вигляді з калом, тому взаємодія з ефавіренцом не очікується. Препарат Трастива та розувастатин можна застосовувати одночасно без коригування дози.

ГОРМОНАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ

Перорально: етинілестрадіол + норгестамін. Ефавіренц: відсутність клінічно значущої взаємодії. Клінічне значення таких ефектів невідоме. Взаємодії з емтрицитабіном не вивчали. Додатково до гормональних контрацептивів слід використовувати надійний бар’єрний метод контрацепції.

Ін’єкції: депомедроксипрогестерону ацетат (ДМПА). У тримісячному дослідженні взаємодій не спостерігалося суттєвих відмінностей показників фармакокінетики ДМПА у пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію з ефавіренцом, і які не отримували антиретровірусне лікування. Подібні результати спостерігали інші дослідники, хоча плазмові рівні ДМПА були більше варіабельними у другому дослідженні. В обох дослідженнях рівні прогестерону у плазмі крові у пацієнтів, які отримували ефавіренц та ДМПА, залишалися низькими, що свідчить про пригнічення овуляції. Взаємодії з емтрицитабіном і тенофовіром не вивчали. Оскільки даних дуже мало, додатково до гормональних контрацептивів слід використовувати надійний бар’єрний метод контрацепції.

Імплант: етоногестрел. Взаємодії не вивчали. Можливе зниження експозиції етоногестрелу (індукція CYP3A4). У постмаркетинговий період були поодинокі випадки неефективності контрацепції у пацієнтів, які застосовували етоногестрел з ефавіренцом. Додатково до гормональних контрацептивів слід використовувати надійний бар’єрний метод контрацепції.

ІМУНОСУПРЕСОРИ

Імуносупресори, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, циклоспорин, такролімус, сіролімус). Взаємодії з ефавіренцом не вивчали. Можливе зниження експозиції імуносупресора (індукція CYP3A4). Не передбачається, що імуносупресори будуть впливати на експозицію ефавіренцу. Може бути необхідним коригування дози імуносупресора. На початку та в кінці лікування препаратом Трастива рекомендовано проводити ретельний моніторинг концентрації імуносупресора протягом принаймні 2 тижнів (до досягнення стабільних концентрацій).

ОПІОЇДИ

Метадон. Слід уникати одночасного застосування метадону з препаратом Трастива через ризик подовження інтервалу QTc. У дослідженні з участю ВІЛ-інфікованих ін’єкційних наркоманів одночасне застосування ефавіренцу та метадону призводило до зниження плазмових рівнів метадону та появи ознак відміни опіатів. Для полегшення симптомів відміни дозу метадону підвищували в середньому на 22 %. Взаємодії з емтрицитабіном не вивчали.

Бупренорфін/налоксон. Немає клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії з ефавіренцом. Взаємодії з емтрицитабіном і тенофовіром не вивчали. Хоча експозиція бупренорфіну знижується, симптомів відміни не спостерігалося. При одночасному застосуванні з препаратом Трастива коригування дози бупренорфіну може бути не потрібне.

Дослідження, що проводили з іншими препаратами. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій, коли ефавіренц застосовували разом з азитроміцином, цетиризином, фозампренавіром/ритонавіром, лоразепамом, зидовудином, антацидами, що містять гідроксид магнію/алюмінію, фамотидином або флуконазолом. Можливість взаємодії з ефавіренцом або іншими азольними протигрибковими засобами (наприклад кетоконазолом) не вивчали.

Не виявлено клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії при одночасному застосуванні емтрицитабіну зі ставудином, зидовудином або фамцикловіром, а також клінічно значущої взаємодії при одночасному прийомі тенофовіру дизопроксилу фумарату з емтрицитабіном, або рибавірином.

 

Особливості застосування.

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами.

Оскільки препарат Трастива є комбінованим препаратом, його не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять такі самі діючі речовини – емтрицитабін або тенофовіру дизопроксилу фумарат. Препарат Трастива не слід застосовувати з лікарськими засобами, що містять ефавіренц, за винятком випадків, коли необхідна корекція дози (наприклад, при застосуванні з рифампіцином). З причини аналогічності емтрицитабіну препарат Трастива не слід застосовувати одночасно з іншими аналогами цитидину (наприклад з ламівудином). Також препарат не слід застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом або лікарськими засобами, що містять тенофовіру алафенамід.

Одночасне застосування препарату Трастива і диданозину не рекомендовано (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування препарату Трастива і софосбувіру/велпатасвіру або софосбувіру/велпатасвіру/воксилапревіру не рекомендується, оскільки очікується зниження концентрації велпатасвіру та воксилапревіру у плазмі крові після одночасного застосування з ефавірензом, що призведе до зниження терапевтичного ефекту софосбувіру/велпатасвіру або софосбувіру.

Немає даних стосовно безпеки та ефективності застосування препарату Трастива у комбінації з іншими противірусними препаратами.

Одночасне застосування з екстрактом гінкго білоба не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід від схеми противірусного лікування, що включає інгібітор протеази.

Наявні дані вказують на те, що у пацієнтів при переході від схеми противірусного лікування, яка включає інгібітор протеази, до застосування препарату Трастива може знижуватися відповідь на терапію. За станом таких пацієнтів слід уважно спостерігати стосовно підвищення вірусного навантаження і (оскільки профіль безпечності застосування ефавіренцу та інгібіторів протеази відрізняється) побічних реакцій.

Опортуністичні інфекції.

У пацієнтів, які отримують препарат Трастива або будь-яку іншу противірусну терапію, можуть розвиватися опортуністичні інфекції або інші ускладнення ВІЛ-інфекції. З цієї причини лікар повинен проводити ретельне клінічне спостереження стану пацієнтів з ВІЛ-асоційованими захворюваннями.

Передача ВІЛ.

Пацієнту слід пояснити, що противірусні препарати, у тому числі Трастива, не захищають від ризику передачі ВІЛ іншим людям при статевому контакті або через кров. Слід продовжувати дотримуватися відповідних заходів безпеки.

Вплив прийому їжі.

Застосування препарату Трастива під час прийому їжі може посилювати експозицію ефавіренцу та призводити до зростання частоти виникнення побічних реакцій. Препарат рекомендовано застосовувати на порожній шлунок, бажано перед сном.

Захворювання печінки.

Фармакокінетика, безпека та ефективніcть препарату Трастива у пацієнтів із серйозними захворюваннями печінки не встановлені. Препарат Трастива протипоказаний пацієнтам із порушеннями функції печінки тяжкого ступеня і не рекомендований пацієнтам із порушеннями функції печінки середнього ступеня тяжкості. Оскільки ефавіренц метаболізується головним чином системою цитохрому P450 (CYP450), слід з обережністю застосовувати препарат Трастива пацієнтам із порушеннями функції печінки легкого ступеня. За станом таких пацієнтів потрібно ретельно спостерігати щодо появи побічних ефектів ефавіренцу, особливо симптомів з боку нервової системи. З періодичними інтервалами слід проводити лабораторні аналізи для оцінки перебігу захворювання печінки.

У пацієнтів з уже існуючими порушеннями функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, у ході комбінованої противірусної терапії підвищується частота патологічних змін функції печінки; за станом таких пацієнтів слід спостерігати відповідно до стандартної практики. При ознаках погіршання перебігу захворювання печінки або стійкого підвищення рівнів трансаміназ сироватки крові (в >5 разів за верхню межу норми) слід зіставити переваги продовження лікування препаратом Трастива та потенційні ризики вираженої печінкової токсичності. Стосовно таких пацієнтів слід розглянути питання про тимчасове припинення або відміну лікування.

У пацієнтів, які отримують лікування іншими препаратами, що асоційовані з розвитком печінкової токсичності, рекомендовано контролювати рівні печінкових ферментів.

Реакції з боку печінки.

У постмаркетинговому періоді повідомляли про печінкову недостатність у пацієнтів з відсутністю в анамнезі захворювань печінки або відомих факторів ризику. У всіх пацієнтів (незалежно від наявності порушення функції печінки або факторів ризику) слід розглянути питання про моніторинг рівнів печінкових ферментів.

Пацієнти з ВІЛ і коінфекцією вірусу гепатиту В (ВГВ) або С (ВГС).

Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які отримують комбіновану противірусну терапію, мають підвищений ризик розвитку тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки.

Лікар повинен керуватися поточними рекомендаціями щодо лікування ВІЛ для проведення оптимальної терапії у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з коінфекцією ВГВ.

У разі одночасної противірусної терапії гепатиту В або С слід ознайомитися з відповідними інструкціями на препарати, що застосовуються.

Безпека та ефективність застосування препарату Трастива для лікування хронічної інфекції ВГВ не досліджувалися. У дослідженнях фармакодинаміки емтрицитабін та тенофовір окремо і в комбінації продемонстрували активність проти ВГВ.

Невеликий клінічний досвід свідчить про активність проти ВГВ у емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату при їх застосуванні у комбінованій противірусній терапії для контролю ВІЛ-інфекції. Відміна препарату Трастива у пацієнтів з ВІЛ та ВГВ може призводити до різкого тяжкого загострення гепатиту. Пацієнти з ВІЛ та ВГВ, які припинили лікування препаратом Трастива, повинні бути під ретельним клінічним та лабораторним спостереженням протягом принаймні 4 місяців після закінчення терапії. У разі необхідності лікування гепатиту В може бути відновлено. Для пацієнтів із прогресуючим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки посттерапевтичне загострення гепатиту може призводити до декомпенсації функції печінки.

Подовження інтервалу QTc

При застосуванні ефавіренцу спостерігалося подовження інтервалу QTc. Пацієнтам із підвищеним ризиком Torsade de Pointes або тим, хто отримує ліки з відомим ризиком Torsade de Pointes, потрібно розглянути альтернативи препарату Трастива.

Симптоми з боку психіки.

Про побічні реакції з боку психіки повідомляли у пацієнтів, які отримували лікування ефавіренцом. Пацієнти з психічними розладами в анамнезі мають вищий ризик розвитку серйозних побічних реакцій з боку психіки. Зокрема, тяжка депресія виникала частіше у пацієнтів з депресією в анамнезі. У постмаркетинговому періоді повідомляли про тяжку депресію, летальний наслідок через суїцид, марення та психозоподібну поведінку. Необхідно інформувати пацієнтів про те, що у разі появи симптомів тяжкої депресії, психозу або суїцидальних думок вони повинні негайно звернутися до лікаря, щоб установити, чи пов’язані ці симптоми з прийомом ефавіренцу, і якщо це підтвердиться, визначити, чи переважає користь від продовження лікування над ризиком.

Симптоми з боку нервової системи.

Про симптоми, включаючи (але не обмежуючись) запаморочення, безсоння, сонливість, погіршення концентрації уваги та патологічні сни, часто повідомляли у пацієнтів, які отримували ефавіренц у дозі 600 мг у клінічних дослідженнях. Запаморочення часто виникало у клінічних дослідженнях застосування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату. Про головний біль повідомляли у ході досліджень емтрицитабіну. Симптоми з боку нервової системи, що асоційовані із застосуванням ефавіренцу, зазвичай виникали у перші 1-2 дні і зникали, як правило, через 2-4 тижні лікування. Пацієнтів необхідно поінформувати, що вищезазначені симптоми, що часто виникають, імовірно, зникнуть при продовженні лікування і не передбачають подальшого розвитку будь-яких симптомів з боку психіки, що виникають менш часто.

Судоми.

При застосуванні ефавіренцу судоми спостерігалися у пацієнтів із судомами в анамнезі. Пацієнти, які отримують одночасно антиконвульсанти, що метаболізуються переважно печінкою (такі як фенітоїн, карбамазепін та фенобарбітал), можуть потребувати періодичного моніторингу їх рівнів у плазмі крові. При дослідженні взаємодії лікарських засобів плазмові концентрації карбамазепіну знижувалися при одночасному застосуванні карбамазепіну з ефавіренцом. Запобіжних заходів потрібно вжити для всіх пацієнтів із судомами в анамнезі.

Порушення функції нирок.

Препарат Трастива не рекомендований пацієнтам з порушенням функції нирок помірного та тяжкого ступеня (кліренс креатиніну <50 мл/хв). У пацієнтів із такими станами при застосуванні комбінованих таблеток неможливо відкоригувати дозу емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу фумарату. Слід уникати застосування препарату Трастива, якщо одночасно призначено або недавно проводили лікування нефротоксичним препаратом. Якщо одночасне застосування препарату Трастива та нефротоксичних засобів (наприклад, аміноглікозидів, амфотерицину В, фоскарнету, ганцикловіру, пентамідину, ванкоміцину, цидофовіру, інтерлейкіну-2) неминуче, функцію нирок необхідно контролювати щотижня.

Повідомляли про випадки гострої ниркової недостатності після початку застосування високих доз або декількох нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксил та з факторами ризику порушення функції нирок. Якщо Трастива застосовувати одночасно з НПЗП, слід належним чином контролювати функцію нирок.

Повідомляли про ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищення креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу у клінічній практиці.

Рекомендується розраховувати кліренс креатиніну у всіх пацієнтів перед початком терапії препаратом Трастива, а також контролювати функцію нирок (кліренс креатиніну та фосфат сироватки крові) через 2-4 тижні лікування, після 3 місяців лікування та кожні 3-6 місяців після цього у пацієнтів без ниркових факторів ризику. Пацієнтам з порушеннями функції нирок в анамнезі або пацієнтам, яким загрожує порушення функції нирок, потрібен більш частий контроль функції нирок.

Якщо фосфат сироватки крові <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну знизився до <50 мл/хв у будь-якого пацієнта, який отримує препарат Трастива, функцію нирок необхідно повторно оцінити протягом одного тижня, включаючи вимірювання рівня глюкози в крові, концентрації калію у крові та глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції», проксимальна тубулопатія). Оскільки Трастива є комбінованим препаратом і інтервал дозування окремих компонентів неможливо змінити, лікування пацієнтами з підтвердженим кліренсом креатиніну <50 мл/хв або зниженням рівня фосфату сироватки крові до <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л) слід припинити. Також слід розглянути можливість припинення лікування препаратом Трастива у разі прогресуючого зниження функції нирок, коли не виявлено жодної іншої причини. Якщо показано припинення терапії одним із компонентів Трастива або необхідна зміна дози, доступні окремі препарати ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу.

Вплив на кістки.

Аномалії кісткової тканини, такі як остеомаляція, які можуть проявлятися постійним або посилюючим болем у кістках і які нечасто можуть спричиняти переломи, можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією, спричиненою тенофовіру дизопроксилу фумаратом (див. розділ «Побічні реакції»).

Зменшення мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) спостерігалося при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату під час клінічних досліджень тривалістю до 144 тижнів у пацієнтів, інфікованих ВІЛ або HBV (див. розділи «Фармакодинаміка»  і «Побічні реакції»). Це зниження МЩКТ загалом покращується після припинення лікування.

В інших дослідженнях найбільш виражене зниження МЩКТ спостерігалося у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат як частину схеми лікування, що містить посилений інгібітор протеази.

Загалом, з огляду на аномалії кісткової тканини, пов’язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, та обмеження довгострокових даних про вплив тенофовіру дизопроксилу фумарату на здоров’я кісток і ризик переломів, слід розглянути альтернативні схеми лікування для пацієнтів з остеопорозом або з переломами кісток в анамнезі.

При підозрі або виявленні аномалій кісток слід отримати відповідну консультацію.

Реакції з боку шкіри.

При окремому застосуванні компонентів препарату Трастива повідомляли про висипання від легкого до помірного ступеня. Висипання, пов’язане із застосуванням ефавіренцу, зазвичай зникало при продовженні лікування. Застосування відповідних антигістамінів та/або кортикостероїдів може покращувати переносимість і пришвидшувати зникнення висипання. Тяжка форма висипання, асоційована з утворенням пухирів, вологої десквамації або виразок, спостерігалась у понад 1 % пацієнтів при лікуванні ефавіренцом. Мультиформна еритема або синдром Стівенса-Джонсона спостерігалися з частотою 0,1 %. Препарат Трастива слід відмінити пацієнтам із тяжкою формою висипання, що характеризується пухирями, десквамацією, враженням слизових оболонок або гарячкою. Досвід застосування ефавіренцу пацієнтам, яким було відмінено інший препарат класу ННІЗТ, обмежений. Препарат Трастива не рекомендовано застосовувати пацієнтам з небезпечними для життя реакціями з боку шкіри (такими як синдром Стівенса-Джонсона), що виникали у період застосування ННІЗТ.

Маса тіла та метаболічні параметри

Під час антиретровірусної терапії може спостерігатися збільшення маси тіла і рівня ліпідів крові та глюкози. Такі зміни частково можуть бути пов’язані з контролем захворювання та способом життя. Що стосується ліпідів, то в деяких випадках є докази ефекту лікування, тоді як для збільшення маси тіла немає вагомих доказів, які пов’язують це з якимось конкретним лікуванням. Для моніторингу ліпідів крові та глюкози робиться посилання на встановлені рекомендації щодо лікування ВІЛ. Ліпідні розлади слід лікувати відповідно до клінічних обставин.

Мітохондріальна дисфункція.

Аналоги нуклеозидів і нуклеотидів можуть  різною мірою впливати на функцію мітохондрій, що найбільш виражено при застосуванні ставудину, диданозину та зидовудину. Повідомляли про порушення функції мітохондрій у ВІЛ-негативних дітей, на яких впливали нуклеозидні аналоги іn utero та/або у постнатальному періоді; вони переважно стосувалися лікування схемами, що містять зидовудин.  Спостерігалися такі основні побічні реакції: гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та порушення метаболізму (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто мають тимчасовий характер. Рідко повідомляли про деякі пізні неврологічні порушення (артеріальна гіпертензія, судоми, патологічна поведінка). Дотепер точно невідомо, чи є неврологічні порушення тимчасовими або постійними. Стосовно кожної дитини (навіть ВІЛ-негативної), на яку впливали in utero нуклеотидні та нуклеозидні аналоги, слід проводити подальше клінічне та лабораторне спостереження, а у разі появи відповідних ознак або симптомів – провести повне обстеження щодо можливої мітохондріальної дисфункції. Ці дані не впливають на діючі національні рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів у вагітних жінок для попередження вертикальної передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) запальні реакції на безсимптомні або залишкові опортуністичні патогени можуть виникати частіше і бути причиною виникнення серйозних клінічних станів або загострення симптомів. В основному такі реакції спостерігаються протягом перших кілька тижнів або місяців проведення КАРТ. Важливим прикладом є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або локальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii. Будь-які симптоми запалення потрібно у разі необхідності оцінити і призначити відповідне лікування.

Також повідомлялося про аутоімунні порушення (такі як базедова хвороба та аутоімунний гепатит) при імунній реактивації; однак період часу до виникнення порушення був різним і такі реакції можуть виникати через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз.

Хоча і вважається, що етіологія є багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігали переважно у пацієнтів із вираженими проявами ВІЛ-інфекції та/або у разі тривалої КАРТ. Пацієнтам слід повідомити про необхідність звернутися до лікаря при виникненні ломоти та болю в суглобах, відчуття скутості або у разі утруднення руху в суглобах.

Пацієнти з мутаціями ВІЛ-1.

Слід уникати застосування препарату Трастива пацієнтам з мутаціями K65R, M184V/I або K103N ВІЛ-1.

Літній вік.

Застосування препарату Трастива не вивчали у пацієнтів віком від 65 років. Більш імовірно, що у людей літнього віку функція печінки або нирок є ослабленою, тому слід з обережністю проводити лікування препаратом Трастива таких пацієнтів.

Допоміжні речовини.

Даний препарат містить 1 ммоль (23,6 мг) натрію в 1 дозі, що слід враховувати пацієнтам, які дотримуються дієти з контролем споживання натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку. Жінки, які отримують препарат Трастива, не повинні планувати вагітність. У жінок репродуктивного віку перед початком лікування препаратом слід виконати тест на вагітність.

Контрацепція у чоловіків і жінок. Завжди слід застосовувати бар’єрний метод у комбінації з іншими засобами контрацепції (наприклад пероральними або іншими гормональними контрацептивами) під час лікування препаратом Трастива. Оскільки ефавіренц має тривалий період напіввиведення, рекомендовано застосовувати відповідні методи контрацепції протягом 12 тижнів після припинення застосування препарату.

Вагітність.

Ефавіренц. Станом на липень 2013 року до Реєстру вагітностей з експозицією антиретровірусних препаратів надійшло 904 повідомлення про експозицію ефавіренцу (компонент в схемі лікування) у І триместрі вагітності з подальшим народженням 766 живих дітей. В 1 дитини був дефект нервової трубки, а частота і характер інших вроджених патологій були подібними до таких показників у дітей з експозицією схем лікування, до яких не входив ефавіренц, а також у ВІЛ-негативних дітей групи контролю. Частота дефекту нервової трубки у загальній популяції становить 0,5-1 випадок на 1000 живих новонароджених. У ретроспективних повідомленнях було 7 випадків, що узгоджувалися з дефектом нервової трубки, включаючи менінгомієлоцеле; всі ці випадки стосувалися жінок, які у І триместрі вагітності отримували лікування, що включало ефавіренц (за винятком будь-яких фіксованих комбінацій таблеток, що містять ефавіренц). Було зареєстровано два додаткових випадки (1 проспективний та 1 ретроспективний), включаючи події, що відповідають дефектам нервової трубки, при застосуванні комбінованої таблетки з фіксованою дозою, що містить ефавіренц, емтрицитабін та тенофовіру дизопроксил. Причинний взаємозв’язок між такими явищами і застосуванням ефавіренцу не встановлений, а загальна кількість вагітних, які отримували лікування ефавіренцом, невідома.

Оскільки дефект нервової трубки виникає протягом перших 4 тижнів фетального розвитку (до закриття нервової трубки), потенційний ризик стосується жінок, які застосовують ефавіренц протягом І триместру вагітності.

При введенні ефавіренцу мавпам спостерігалися мальформації у плода.

Емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат. Наявні дані стосовно вагітних жінок (понад 1000 результатів вагітності) вказують на відсутність мальформацій або фетальної/неонатальної токсичності, пов’язаної з емтрицитабіном та тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Дослідження на тваринах із застосуванням цих препаратів не виявили репродуктивної токсичності.

Препарат Трастива не слід застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, коли клінічний стан жінки вимагає лікування ефавіренцом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Годування груддю. Ефавіренц, емтрицитабін та тенофовір проникають у грудне молоко людини. Недостатньо інформації щодо ефектів ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру у новонароджених/дітей. Ризик для новонародженої дитини виключити не можна, тому препарат Трастива не слід застосовувати у період годування груддю.

Згідно з загальноприйнятим правилом, ВІЛ-інфікованим жінкам не рекомендовано годувати дітей груддю для виключення передачі ВІЛ дитині.

Фертильність. Немає даних стосовно впливу препарату Трастива у людини. Дослідження на тваринах не показали шкідливого впливу ефавіренцу, емтрицитабіну або тенофовіру дизопроксилу фумарату на фертильність.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження щодо впливу препарату на швидкість реакції при керуванні автомобілем і при виконанні роботи з іншими механізмами не проводили. Однак повідомляли про випадки запаморочення під час прийому ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату. Ефавіренц може також спричиняти погіршення концентрації уваги та/або сонливість. Пацієнти повинні знати, що у разі виникнення цих симптомів вони повинні уникати потенційно небезпечних занять, наприклад керування автомобілем або роботи з різними механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Терапію повинен проводити лікар з досвідом лікування ВІЛ-інфекції.

Спосіб застосування.

Препарат Трастива застосовувати 1 раз на добу.

Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою.

Дозування.

Дорослі.

Рекомендована доза препарату Трастива становить 1 таблетку (перорально) 1 раз на добу. Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату Трастива і з моменту належного часу прийому пройшло не більше 12 годин, пацієнту слід якомога швидше прийняти препарат та надалі продовжувати дотримуватись звичайного режиму застосування препарату. Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату, і з моменту належного часу прийому пройшло більше 12 годин, пацієнту не слід приймати пропущену дозу, але надалі продовжити прийом препарату у звичайному встановленому режимі.

Якщо протягом 1 години після прийому препарату Трастива у пацієнта виникло блювання, йому слід прийняти ще одну таблетку. Якщо блювання виникло у пацієнта більше ніж через 1 годину після прийому препарату, приймати ще 1 таблетку немає потреби.

Препарат Трастива рекомендовано приймати на порожній шлунок, оскільки їжа може посилювати експозицію ефавіренцу, що може призводити до підвищення частоти побічних реакцій. Для покращання переносимості ефавіренцу (враховуючи побічні реакції з боку нервової системи) препарат рекомендовано приймати перед сном.

Якщо показано припинити застосування одного з компонентів препарату Трастива або необхідно модифікувати дозу, слід перейти на лікування формами випуску ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату окремо. Слід ознайомитися з інструкціями на ці препарати.

При відміні препарату Трастива слід пам’ятати про тривалий період напіввиведення ефавіренцу і тривалий внутрішньоклітинний період напіввиведення емтрицитабіну та тенофовіру. Через індивідуальні варіації таких показників і проблеми розвитку резистентності слід керуватися вказівками з лікування ВІЛ, беручи також до уваги причини відміни препарату.

Корекція дози. Якщо препарат Трастива застосовувати одночасно з рифампіцином пацієнтам з масою тіла ≥50 кг, слід розглянути питання про додаткову дозу ефавіренцу 200 мг/добу (загалом 800 мг).

Окремі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Препарат Трастива слід застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку.

Пацієнти з порушеннями функції нирок. Препарат Трастива не рекомендований пацієнтам з порушеннями функції нирок середнього або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну <50 мл/хв). Для пацієнтів з такими станами необхідно коригувати дозу емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату, що є неможливим при застосуванні комбінованих таблеток.

Пацієнти з порушеннями функції печінки. Пацієнти з порушенням функції печінки легкого ступеня (клас А за шкалою Чайлда-П’ю) можуть застосовувати препарат Трастива у звичайній рекомендованій дозі. Стан пацієнтів слід ретельно спостерігати стосовно розвитку побічних реакцій, особливо симптомів з боку нервової системи, пов’язаних із застосуванням ефавіренцу.

Після відміни препарату Трастива слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів з коінфекцією ВІЛ та ВГВ щодо симптомів загострення гепатиту.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Трастива дітям (віком до 18 років) не встановлені, тому його застосування не рекомендоване цій групі пацієнтів.

 

Передозування.

У пацієнтів, які ненавмисно застосовували ефавіренц у дозі 600 мг 2 рази на добу, посилювалися симптоми з боку нервової системи. В одного пацієнта спостерігалося мимовільне скорочення м’язів.

У разі передозування слід спостерігати за станом пацієнта щодо ознак токсичності та у разі необхідності провести стандартне підтримуюче лікування.

Може бути доцільним призначення активованого вугілля для виведення неабсорбованого ефавіренцу. Специфічного антидоту ефавіренцу немає. Оскільки ефавіренц активно зв’язується з білками крові, малоймовірно, що при діалізі значна кількість препарату буде виведена з крові.

При проведенні гемодіалізу з організму може бути виведено до 30 % емтрицитабіну та приблизно 10 % тенофовіру. Невідомо про можливість виведення емтрицитабіну або тенофовіру при проведенні перитонеального діалізу.

 

Побічні реакції.

Коротка характеристика профілю безпеки.

Комбінацію ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату вивчали у

460 пацієнтів, які застосовували або таблетки комбінованого препарату з фіксованою дозою (дослідження AI266073), або компоненти препарату (дослідження GS-01-934). Побічні реакції були, як правило, подібними реакціям, що спостерігалися у попередніх дослідженнях із застосуванням окремих компонентів. Найчастіше повідомляли про такі побічні реакції, які розглядалися як можливо або імовірно пов’язані з застосуванням комбінованого препарату з фіксованою дозою протягом 48 тижнів дослідження AI266073: психічні порушення (16 %), порушення з боку нервової системи (13 %) та порушення з боку ШКТ (7 %).

Повідомляли про тяжкі реакції з боку шкіри, такі як синдром Стівенса-Джонсона та мультиформна еритема; нейропсихічні побічні реакції (включаючи тяжку депресію, летальний наслідок через суїцид, психозоподібну поведінку, судоми); тяжкі реакції з боку печінки; панкреатит та лактоацидоз (іноді летальний).

Також рідко повідомляли про порушення функції нирок, ниркову недостатність та ниркову проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі), що іноді супроводжувалося патологічними змінами кісткової тканини (нечасто переломами). Рекомендовано проводити моніторинг функції нирок у пацієнтів, які отримують лікування препаратом Трастива.

Припинення лікування препаратом Трастива у пацієнтів з коінфекцією ВІЛ та ВГВ може призводити до різкого тяжкого загострення гепатиту.

Застосування препарату Трастива під час їди може підвищувати експозицію ефавіренцу та частоту розвитку побічних реакцій.

Таблиця побічних реакцій.

Побічні реакції, що спостерігалися у ході клінічних досліджень та постмаркетингового періоду застосування комбінованого препарату з фіксованою дозою та окремих компонентів цього препарату при КАРТ, вказані у таблиці нижче (за класами систем органів, частотою та компонентами препарату, до яких виникали побічні реакції). У кожній групі частоти побічні реакції вказані у порядку зниження серйозності. Частота визначена як: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100) або рідко (від ≥1/10000 до < 1/1000).

Побічні реакції, асоційовані з застосуванням комбінованого препарату з фіксованою дозою.

Побічні реакції, які розглядалися як можливо або імовірно пов’язані з застосуванням комбінованого препарату з фіксованою дозою у дослідженні AI266073 (протягом 48 тижнів; n=203) і не асоційовані з застосуванням одного з окремих компонентів препарату, включають: часто – анорексія; нечасто – сухість у роті, незв’язне мовлення, посилення апетиту, послаблення лібідо, міалгія.

 

Побічні реакції, асоційовані з комбінованим препаратом з фіксованою дозою (за компонентом, що спричинив побічну реакцію).

Таблиця

¹ При застосуванні емтрицитабіну у дітей анемія виникала часто, зміна кольору шкіри (посилення пігментації) – дуже часто.

² Ця побічна реакція може виникати внаслідок ниркової проксимальної тубулопатії. При відсутності такого стану не розглядається як причинно пов’язана із застосуванням тенофовіру дизопроксилу фумарату.

³ Див. нижче підрозділ «Описання окремих побічних реакцій».

⁴ Ця побічна реакція ідентифікована у ході постмаркетингового спостереження при застосуванні ефавіренцу, емтрицитабіну або тенофовір дизопроксилу фумарату. Частота встановлена методом статистичного підрахування, з огляду на загальну кількість пацієнтів, які отримували ефавіренц у клінічних дослідженнях (n=3 969) або емтрицитабін у рандомізованих клінічних дослідженнях (n=1 563) або тенофовіру дизопроксилу фумарат у рандомізованих клінічних дослідженнях та розширеній програмі (n=7 319).

⁵ Частота цієї побічної реакції була оцінена на основі даних про безпеку, отриманих під час різних клінічних досліджень з тенофовіру дизопроксилу фумаратом у пацієнтів, інфікованих HBV (див. також розділи «Фармакодинаміка» і «Особливості застосування»).

 

Описання окремих побічних реакцій.

Висипання. У клінічних дослідженнях застосування ефавіренцу висипання характеризувалося, як правило, макулопапулярним висипанням шкіри легкого та помірного ступеня, та виникало протягом перших двох тижнів після початку лікування ефавіренцом. У більшості пацієнтів висипання зникало протягом одного місяця при продовженні терапії ефавіренцом. Застосування препарату Трастива можна відновити пацієнтам, які припинили терапію через виникнення висипання. При поновленні лікування препаратом Трастива рекомендовано застосовувати відповідні антигістамінні засоби та/або кортикостероїди.

Психічні симптоми. У пацієнтів із порушеннями з боку психіки в анамнезі більш високий ризик розвитку серйозних психічних побічних реакцій (вказані у таблиці).

Симптоми з боку нервової системи. Симптоми з боку нервової системи спостерігаються часто при застосуванні ефавіренцу (компонент препарату Трастива). У контрольованих клінічних дослідженнях ефавіренцу симптоми з боку нервової системи (помірного та тяжкого ступеня) виникали у 19 % пацієнтів (тяжкого ступеня – у 2 %), а 2 % пацієнтів припинили лікування через розвиток таких симптомів. Симптоми виникали, як правило, протягом перших 1-2 днів лікування ефавіренцом і зникали через 2-4 тижні лікування. Реакції можуть виникати частіше при прийомі препарату Трастива одночасно з їжею, можливо, внаслідок зростання рівнів ефавіренцу у плазмі крові. Прийом препарату перед сном покращує переносимість таких симптомів.

Печінкова недостатність при застосуванні препарату ефавіренц. Згідно з постмаркетинговим досвідом, печінкова недостатність, у тому числі у пацієнтів без захворювання печінки в анамнезі або інших чинників ризику, іноді характеризувалася фульмінантним перебігом, у деяких випадках прогресуючи до необхідності трансплантації або летального наслідку.

Порушення функції нирок. Оскільки препарат Трастива може призводити до враження нирок, рекомендовано проводити моніторинг функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»). Проксимальна ниркова тубулопатія, як правило, зникає або покращується після припинення застосування тенофовіру дизопроксилу. Однак у деяких пацієнтів зниження кліренсу креатиніну не повністю зникло, незважаючи на припинення застосування тенофовіру дизопроксилу. Пацієнти з ризиком ниркової недостатності (такі як пацієнти з початковими факторами ниркового ризику, прогресуюче захворювання ВІЛ або пацієнти, які одночасно приймають нефротоксичні препарати) мають підвищений ризик неповного відновлення функції нирок, незважаючи на припинення застосування тенофовіру дизопроксилу (див. розділ «Особливості застосування»).

Лактоацидоз. Повідомляли про випадки лактоацидозу при застосуванні тенофовіру дизопроксилу окремо або в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Пацієнти зі схильними факторами, такими як тяжка печінкова недостатність (СРТ, клас С), або пацієнти, які одночасно отримують супутні препарати, відомі як такі, що індукують лактоацидоз, піддаються підвищеному ризику розвитку важкого лактоацидозу під час лікування тенофовіру дизопроксилом, включаючи летальні наслідки.

Метаболічні параметри. Під час антиретровірусної терапії може спостерігатися збільшення маси тіла і рівня ліпідів крові та глюкози (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом (на момент початку КАРТ) можуть розвиватися запальні реакції до безсимптомних або залишкових опортуністичних інфекцій. Також повідомляли про аутоімунні порушення (наприклад базедову хворобу та аутоімунний гепатит); однак період часу до виникнення порушення був різним і такі реакції можуть виникати через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз. Повідомляли про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресуючим ВІЛ-захворюванням або при тривалому застосуванні КАРТ. Частота такого порушення невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 30 таблеток у контейнері; по 1 контейнеру у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Гетеро Лабз Лімітед/Hetero Labs Limited.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юніт-V, Блок V і V-А, ТСIIC - Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 і 458, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Індія/Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.