ТРИВЕРАМ® 10 МГ/5 МГ/5 МГ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ТРИВЕРАМ^® 10 мг/5 мг/5 мг (TRIVERAM^® 10 mg/5 mg/5 mg)

ТРИВЕРАМ^® 20 мг/5 мг/5 мг (TRIVERAM^® 20 mg/5 mg/5 mg)

ТРИВЕРАМ^® 20 мг/10 мг/5 мг (TRIVERAM^® 20 mg/10 mg/5 mg)

ТРИВЕРАМ^® 20 мг/10 мг/10 мг (TRIVERAM^® 20 mg/10 mg/10 mg)

ТРИВЕРАМ^® 40 мг/10 мг/10 мг (TRIVERAM^® 40 mg/10 mg/10 mg)

 

Склад:

діючі речовини: atorvastatin, perindopril, amlodipine;

ТРИВЕРАМ^® 10 мг/5 мг/5 мг: 1 таблетка містить: 10,82 мг аторвастатину кальцію тригідрату, що еквівалентно 10 мг аторвастатину; 5 мг периндоприлу аргініну, що еквівалентно 3,40 мг периндоприлу, та 6,935 мг амлодипіну бесилату, що еквівалентно 5 мг амлодипіну;

ТРИВЕРАМ^® 20 мг/5 мг/5 мг: 1 таблетка містить: 21,64 мг аторвастатину кальцію тригідрату, що еквівалентно 20 мг аторвастатину; 5 мг периндоприлу аргініну, що еквівалентно 3,40 мг периндоприлу, та 6,935 мг амлодипіну бесилату, що еквівалентно 5 мг амлодипіну;

ТРИВЕРАМ^® 20 мг/10 мг/5 мг: 1 таблетка містить: 21,64 мг аторвастатину кальцію тригідрату, що еквівалентно 20 мг аторвастатину; 10 мг периндоприлу аргініну, що еквівалентно 6,79 мг периндоприлу, та 6,935 мг амлодипіну бесилату, що еквівалентно 5 мг амлодипіну;

ТРИВЕРАМ^® 20 мг/10 мг/10 мг: 1 таблетка містить: 21,64 мг аторвастатину кальцію тригідрату, що еквівалентно 20 мг аторвастатину; 10 мг периндоприлу аргініну, що еквівалентно 6,79 мг периндоприлу, та 13,87 мг амлодипіну бесилату, що еквівалентно 10 мг амлодипіну;

ТРИВЕРАМ^® 40 мг/10 мг/10 мг: 1 таблетка містить: 43,28 мг аторвастатину кальцію тригідрату, що еквівалентно 40 мг аторвастатину; 10 мг периндоприлу аргініну, що еквівалентно 6,79 мг периндоприлу, та 13,87 мг амлодипіну бесилату, що еквівалентно 10 мг амлодипіну;

допоміжні речовини: кальцію карбонат (Е170); лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію крохмальгліколят; гідроксипропілцелюлоза; мальтодекстрин; магнію стеарат; плівкова оболонка: гліцерин; гіпромелоза; макрогол 6000; магнію стеарат; титану діоксид (Е171); заліза оксид жовтий (Е172).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

ТРИВЕРАМ^® 10 мг/5 мг/5 мг: жовтого кольору, круглої форми таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «1» з одного боку та «» з іншого.

ТРИВЕРАМ^® 20 мг/5 мг/5 мг: жовтого кольору, круглої форми таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «2» з одного боку та «» з іншого.

ТРИВЕРАМ^® 20 мг/10 мг/5 мг: жовтого кольору, квадратної форми таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «3» з одного боку та «» з іншого.

ТРИВЕРАМ^® 20 мг/10 мг/10 мг: жовтого кольору, продовгуватої форми таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «4» з одного боку та «» з іншого.

ТРИВЕРАМ^® 40 мг/10 мг/10 мг: жовтого кольору, продовгуватої форми таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «5» з одного боку та «» з іншого.

 

Фармакотерапевтична група. Ліпідокорегуючі засоби в комбінації з іншими речовинами; аторвастатин, амлодипін та периндоприл. Код АТХ C10B X11.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Аторвастатин є селективним, конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази – ензиму, що обмежує швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензиму А в мевалонат, який є попередником стеролів, у тому числі холестерину. У печінці тригліцериди та холестерин включаються до складу ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) та вивільняються у плазму крові для транспорту до периферичних тканин. Ліпопротеїди низької щільності (ЛПНЩ) утворюються з ЛПДНЩ та катаболізуються переважно шляхом взаємодії з рецепторами, які мають високу афінність до ЛПНЩ (рецептори ЛПНЩ).

Периндоприл – інгібітор ферменту, який перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ (ангіотензинперетворювальний фермент [АПФ]) ‒ іАПФ. Перетворювальний фермент, або кіназа, є екзопептидазою, що перетворює ангіотензин I у судинозвужувальний ангіотензин II, а також спричиняє розпад вазодилататора брадикініну до неактивного гептапептиду. Пригнічення АПФ призводить до зменшення концентрації ангіотензину II у крові, що в результаті підвищує активність реніну в крові (за рахунок пригнічення негативного зворотного зв’язку вивільнення реніну) та зменшення секреції альдостерону. Оскільки АПФ інактивує брадикінін, інгібування АПФ призводить також до підвищення активності циркулюючої та місцевої калікреїнкінінової системи (у результаті призводить також до активації системи простагландину). Припускають, що цей механізм пояснює антигіпертензивний ефект іАПФ і частково відповідає за деякі побічні ефекти препаратів цієї групи (наприклад, сухий кашель).

Периндоприл діє через свій активний метаболіт периндоприлат. Інші ж метаболіти не демонструють пригнічення активності АПФ in vitro.

Амлодипін є інгібітором потоку іонів кальцію, що належить до групи дигідропіридинів (блокатор повільних кальцієвих каналів, або антагоніст іонів кальцію) та блокує трансмембранний потік іонів кальцію до клітин гладких м’язів міокарда й судин.

Фармакодинамічні ефекти

Аторвастатин знижує рівень холестерину та ліпопротеїнів у плазмі шляхом інгібування ГМГ-КоА-редуктази і, відповідно, біосинтезу холестерину в печінці та шляхом збільшення кількості рецепторів ЛПНЩ на поверхні печінкових клітин, що посилює захоплення і катаболізм ЛПНЩ.

Аторвастатин знижує утворення ЛПНЩ та кількість часток ЛПНЩ, спричиняє виражене і стійке підвищення активності рецепторів ЛПНЩ, а також зумовлює сприятливі зміни властивостей циркулюючих часток ЛПНЩ. Аторвастатин ефективно знижує рівень холестерину ЛПНЩ у хворих з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією ‒ популяції пацієнтів, які зазвичай не відповідають на терапію гіполіпідемічними засобами.

Периндоприл ефективно знижує артеріальний тиск при артеріальній гіпертензії будь-якого ступеня: легкій, помірній та тяжкій. Зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску спостерігається як у положенні лежачи, так і стоячи.

Периндоприл зменшує опір периферичних судин, що призводить до зниження артеріального тиску. Збільшується периферичний кровотік без впливу на частоту серцевих скорочень.

Як правило, збільшується нирковий кровотік, тоді як швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) не змінюється.

Периндоприл полегшує роботу серця шляхом зменшення перед- і постнавантаження.

Амлодипін. Антигіпертензивна дія амлодипіну зумовлена прямою релаксаційною дією на гладку мускулатуру судин. Амлодипін сприяє зниженню загальної ішемії навантаження: розширює периферичні артеріоли і таким чином знижує загальний периферичний опір (постнавантаження); оскільки частота серцевих скорочень не змінюється, зменшення навантаження на серце зменшує споживання енергії міокардом та його потребу у кисні; амлодипін розширює головні коронарні артерії та артеріоли як у незмінених, так і в ішемізованих зонах. Це збільшує надходження кисню до міокарда у хворих на вазоспастичну стенокардію (стенокардія Принцметала, або варіантна стенокардія).

Фармакокінетика.

В дослідженні взаємодії препаратів за участю здорових добровольців одночасне застосування аторвастатину 40 мг, амлодипіну 10 мг та периндоприлу аргініну 10 мг призвело до збільшення AUC аторвастатину на 23%, що не є клінічно значущим. Відмічалось збільшення максимальної концентрації периндоприлу приблизно на 19%, але фармакокінетика периндоприлату, активного метаболіту, залишилася без змін. Не відмічалося істотної різниці у швидкості та ступені абсорбції амлодипіну при одночасному застосуванні з аторвастатином та периндоприлом і при застосуванні амлодипіну як монопрепарату.

Аторвастатин

Абсорбція

Аторвастатин швидко всмоктується після перорального застосування; максимальна концентрація в крові (C_max) досягається через 1˗2 години. Ступінь всмоктування зростає пропорційно до дози. Абсолютна біодоступність становить приблизно 12%, а системна доступність інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази – приблизно 30%.

Розподіл

Середній об’єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Зв’язування з білками крові ≥ 98%.

Біотрансформація

Аторвастатин метаболізується цитохромом Р450 3A4 до орто- та парагідроксильованих похідних та інших продуктів β-окислення. Окрім інших шляхів метаболізму, ці продукти надалі підлягають глюкуронідації. В умовах in vitro орто- і парагідроксильовані метаболіти викликають пригнічення ГМГ-КоА-редуктази, еквівалентне її пригніченню аторвастатином. 70% циркулюючої активності щодо пригнічення ГМГ-КоА-редуктази належить активним метаболітам.

Виведення

Аторвастатин виводиться переважно з жовчю після печінкового та/або позапечінкового метаболізму. Проте препарат, імовірно, не підлягає значній ентерогепатичній рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину з плазми крові людини становить приблизно 14 годин. Напівперіод інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 20˗30 годин завдяки наявності активних метаболітів.

 

 

 

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Концентрація у плазмі аторвастатину та його активних метаболітів у здорових осіб літнього віку є вищою, ніж у молодих пацієнтів, а ліпідознижувальні ефекти є цілком порівнянними.

Стать. Концентрація аторвастатину та його активних метаболітів у жінок відрізняється від концентрації у чоловіків (у жінок C_max приблизно на 20% вища, а значення AUC приблизно на 10% нижче). Ця різниця не призводила до клінічно значущих розходжень в дії препарату на ліпіди у жінок та чоловіків.

Ниркова недостатність. Захворювання нирок не впливає на концентрацію у плазмі або ліпідний ефект аторвастатину та його активних метаболітів.

Печінкова недостатність. Концентрація у плазмі аторвастатину та його активних метаболітів суттєво підвищується (C_max ‒ майже у 16 разів, а AUC ‒ в 11 разів) у пацієнтів з хронічною алкогольною хворобою печінки (категорія В за класифікацією Чайлда˗П’ю).

Периндоприл

Абсорбція. Після застосування периндоприл швидко всмоктується, C_max у крові досягається протягом 1 години. Період напіввиведення ‒ 1 година.

Біотрансформація. Периндоприл належить до проліків. До кровообігу потрапляє 27% від прийнятої дози у вигляді активного метаболіту периндоприлату. Крім активного периндоприлату, периндоприл утворює ще 5 неактивних метаболітів. C_max периндоприлату у крові досягається через 3˗4 години. Прийом їжі зменшує перетворення периндоприлу у периндоприлат, зменшується його біодоступність. Периндоприлу аргінін рекомендується приймати перед їдою.

Лінійність. Існує лінійний взаємозв’язок між дозою периндоприлу та його концентрацією у крові.

Розподіл. Об’єм розподілу незв’язаного периндоприлату становить приблизно 0,2 л/кг. Зв’язування периндоприлату з білками плазми складає 20%, в основному з ангіотензин-перетворювальним ферментом, та є дозозалежним.

Виведення. Периндоприлат виводиться із сечею, період остаточного напіввиведення незв’язаної фракції становить приблизно 17 годин. Стадія рівноважної концентрації у крові настає через 4 дні від початку лікування.

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку та пацієнтів із серцевою або нирковою недостатністю виведення периндоприлату уповільнюється.

Пацієнти з порушенням функції нирок. При нирковій недостатності дозу необхідно підбирати залежно від ступеня ниркової недостатності (кліренсу креатиніну). Діалізний кліренс периндоприлату дорівнює 70 мл/хв.

Пацієнти з цирозом печінки. Печінковий кліренс зменшується вдвічі, однак кількість периндоприлату, що утворюється, не зменшується, тому корекція дози не потрібна.

Амлодипін

Абсорбція. Після застосування амлодипін добре всмоктується і досягає C_max у крові через 6–12 годин. Абсолютна біодоступність становить 64‒80%. Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.

Розподіл. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro продемонстрували, що близько 97,5% циркулюючого в крові амлодипіну зв’язується з білками плазми.

Біотрансформація та виведення. Період остаточного напіввиведення амлодипіну із крові становить приблизно 35–50 годин, що дозволяє призначати препарат один раз на добу. Амлодипін головним чином метаболізується у печінці з утворенням неактивних метаболітів, 10% яких виводиться у незміненому вигляді, а 60% метаболітів виводиться із сечею.

 

 

 

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції печінки. Кількість клінічних даних є обмеженою. У пацієнтів із печінковою недостатністю кліренс амлодипіну знижується, це подовжує період напіввиведення та підвищує показник AUC приблизно на 40–60%.

Пацієнти літнього віку. Час досягнення C_max амлодипіну в плазмі в осіб похилого віку та молодших пацієнтів є однаковим. У пацієнтів літнього віку відзначається тенденція до зниження кліренсу амлодипіну, що призводить до збільшення показника AUC і періоду напіввиведення. Підвищення показника AUC та часу напіввиведення у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю відповідало віковим особливостям досліджуваних пацієнтів.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування есенціальної артеріальної гіпертензії та/або ішемічної хвороби серця з первинною гіперхолестеринемією або змішаною гіперліпідемією у дорослих пацієнтів, які потребують лікування аторвастатином, периндоприлом та амлодипіном у дозах, наявних у фіксованій комбінації.

 

Протипоказання.

•           Гіперчутливість до активних речовин або до будь-яких інших інгібіторів АПФ, або похідних дигідропіридину, або статину, або до будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу лікарського засобу.

•           Активна фаза захворювання печінки або стійке підвищення (що в три рази перевищує верхню межу норми) сироваткових трансаміназ неясного генезу.

•           Вагітність, період годування груддю. Протипоказано жінкам репродуктивного віку, що не використовують відповідні засоби контрацепції.

•           Одночасне застосування з противірусними препаратами для лікування гепатиту С глекапревіром/пібрентасвіром.

•           Тяжка артеріальна гіпотензія.

•           Шок (в тому числі кардіогенний шок).

•           Обструкція виходу з лівого шлуночка (наприклад гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія та стеноз аорти тяжкого ступеня).

•           Серцева недостатність з нестабільною гемодинамікою після гострого інфаркту міокарда.

•           Ангіоневротичний набряк (набряк Квінке), пов’язаний з попередньою терапією інгібіторами АПФ.

•           Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк.

•           Одночасне застосування препаратів, що містять аліскірен, пацієнтам з цукровим діабетом або нирковою недостатністю (ШКФ <60 мл/хв/1,73м²).

•           Одночасне застосування з сакубітрилом/валсартаном. ТРИВЕРАМ^® не слід застосовувати раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану.

•           Екстракорпоральні методи лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями.

•           Значний двобічний стеноз ниркових артерій або стеноз артерії єдиної функціонуючої нирки.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) при одночасному застосуванні іАПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену асоціюється з підвищенням частоти побічних реакцій, таких як гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), у порівнянні з застосуванням одного препарату, що діє на РААС. Тому подвійна блокада РААС шляхом одночасного застосування іАПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується. Якщо лікування з одночасним застосуванням двох блокаторів РААС вважається абсолютно необхідним, воно має відбуватися тільки під наглядом спеціаліста та за умови частого ретельного моніторингу функції нирок, електролітів та артеріального тиску. іАПФ та блокатори рецепторів ангіотензину II не повинні застосовуватись одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Дослідження лікарської взаємодії препарату ТРИВЕРАМ^® та інших препаратів не проводилося, були проведені окремі дослідження щодо аторвастатину, амлодипіну і периндоприлу. Результати цих досліджень наведено нижче.

Препарати, що підвищують ризик розвитку ангіоневротичного набряку. Одночасне застосування іАПФ з сакубітрилом/валсартаном протипоказане, оскільки це підвищує ризик розвитку ангіоневротичного набряку. Розпочинати застосування сакубітрилу/валсартану слід не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози периндоприлу. Периндоприл слід розпочинати не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану.

Одночасне застосування іАПФ з рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (напр. сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) та гліптинами (напр. лінагліптином, саксагліптином, ситагліптином, вільдагліптином) може призвести до підвищення ризику розвитку ангіоневротичного набряку.

Препарати, що викликають гіперкаліємію. Рівень калію в крові зазвичай залишається в межах норми, але у деяких пацієнтів, які застосовують ТРИВЕРАМ^®, може виникнути гіперкаліємія. Деякі препарати або терапевтичні класи препаратів можуть викликати гіперкаліємію, а саме: аліскірен, солі калію, калійзберігаючі діуретики (напр. спіронолактон, триамтерен або амілорид), іАПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, нестероїдні протизапальні препарати, гепарини, імуносупресори, такі як циклоспорин або такролімус, триметоприм та ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), оскільки триметоприм діє як калійзберігаючий діуретик подібно до амілориду. Одночасний прийом вказаних препаратів підвищує ризик виникнення гіперкаліємії, тому їх одночасне застосування не рекомендовано. Якщо одночасне застосування є необхідним, їх слід застосовувати з обережністю та проводити частий моніторинг калію у крові.

Одночасне застосування протипоказано

Периндоприл

Аліскірен. Одночасне застосування з препаратом ТРИВЕРАМ^® протипоказано пацієнтам з цукровим діабетом, з нирковою недостатністю (ШКФ <60 мл/хв/1,73м²). Підвищується ризик виникнення гіперкаліємії, погіршення функції нирок та кардіоваскулярного захворювання і смерті.

Екстракорпоральні методи лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями, такі як діаліз або гемофільтрація із використанням певних мембран із високою гідравлічною проникністю (напр. поліакрилонітрилових) та аферез ліпопротеїдів низької щільності із застосуванням декстрану сульфату, протипоказані через підвищений ризик розвитку анафілактоїдних реакцій тяжкого ступеня. У разі необхідності слід розглянути можливість використання діалізної мембрани іншого типу або застосування іншого класу антигіпертензивних засобів.

Аторвастатин

Глекапревір/пібрентасвір. Одночасне застосування з препаратом ТРИВЕРАМ^® протипоказано через підвищений ризик розвитку міопатії.

Одночасне застосування не рекомендується

Аторвастатин

Потужні інгібітори CYP3A4. Аторвастатин метаболізується системою цитохрому P450 3A4 (CYP3A4) і є субстратом транспортерів у печінці, транспортного поліпептиду органічних аніонів 1B1 (OATP1B1) та 1B3 (OATP1B3). Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин є субстратом ефлюксного транспортера глікопротеїну-Р (P-gp) та протеїну резистентності раку молочної залози (BCRP), що може обмежувати абсорбцію у кишечнику та біліарний кліренс аторвастатину.

Одночасне застосування з інгібіторами CYP3A4 або транспортних білків може призвести до збільшення концентрації аторвастатину у плазмі та розвитку міопатії. Цей ризик може підвищуватися при одночасному застосуванні аторвастатину з іншими препаратами, здатними викликати міопатію (похідні фіброєвої кислоти та езетимібу).

Потужні інгібітори CYP3A4 значно підвищують концентрацію аторвастатину. Слід уникати одночасного застосування препарату ТРИВЕРАМ^® з потужними інгібіторами CYP3A4 (такими як циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, позаконазол, деякі противірусні препарати для лікування гепатиту С (напр. елбасвір/гразопревір) та інгібіторами протеази ВІЛ, включаючи ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір). Якщо не можна уникнути одночасного застосування, слід застосовувати ТРИВЕРАМ^® з нижчою дозою аторвастатину та проводити клінічний моніторинг стану пацієнта.

Периндоприл

Аліскірен. Іншим пацієнтам (окрім хворих на цукровий діабет та пацієнтів з порушеною функцією нирок, яким одночасне застосування протипоказано) одночасне застосування з препаратом ТРИВЕРАМ^® не рекомендується.

Одночасна терапія з іАПФ та блокаторами рецепторів ангіотензину. Не рекомендована. Подвійна блокада (тобто комбінація іАПФ з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ) може бути застосована лише в індивідуальних випадках з ретельним контролем функції нирок, рівня калію та артеріального тиску.

Естрамустин. Підвищення ризику виникнення ангіоневротичного набряку.

Літій. При одночасному застосуванні з іАПФ можливе оборотне підвищення концентрації літію у крові та його токсичної дії. Одночасно застосовувати ТРИВЕРАМ^® з літієм не рекомендується. Якщо така комбінація обґрунтована, необхідно проводити регулярний контроль рівня літію у крові.

Калійзберігаючі сечогінні засоби (напр. триамтерен або амілорид, еплерелон, спіронолактон), солі калію. Можливе виникнення гіперкаліємії (потенційно летальної), особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю (адитивний гіперкаліємічний ефект). Зазначені препарати не рекомендовані для одночасного застосування з препаратом ТРИВЕРАМ^®. Якщо одночасне призначення є необхідним, застосовувати з обережністю з частим контролем калію та креатиніну крові.

Амлодипін

Дантролен (інфузія). З огляду на ризик виникнення гіперкаліємії рекомендовано уникати одночасного призначення препаратів, які мають у своєму складі антагоністи кальцію, включаючи ТРИВЕРАМ^®, пацієнтам, чутливим до злоякісної гіпертермії, та при лікуванні злоякісної гіпертермії.

Аторвастатин/Амлодипін

Грейпфрути або грейпфрутовий сік. Застосування препарату ТРИВЕРАМ^®, що містить амлодипін та аторвастатин, з грейпфрутом або грейпфрутовим соком не рекомендується. Можливе підвищення біодоступності амлодипіну та, відповідно, посилення гіпотензивного ефекту. Збільшення концентрації аторвастатину.

Одночасне застосування, що потребує особливої уваги

Аторвастатин

Помірні інгібітори CYP3A4 (напр. еритроміцин, дилтіазем, верапаміл і флуконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину. Підвищений ризик міопатії спостерігався при застосуванні еритроміцину одночасно зі статинами. Дослідження впливу аміодарону або верапамілу на аторвастатин не проводилися. Аміодарон і верапаміл пригнічують активність ферментів цитохрому CYP3A4. Одночасне застосування з аторвастатином може призвести до підвищення концентрацій аторвастатину. При застосуванні аторвастатину одночасно з помірними інгібіторами CYP3A4 слід призначати ТРИВЕРАМ^® з більш низькою максимальною дозою аторвастатину. Рекомендований клінічний моніторинг після початку лікування і після коригування дози інгібітору.

Індуктори системи цитохрому CYP3A4. Одночасне застосування аторвастатину з індукторами системи цитохрому P450 3A (ефавіренц, рифампіцин, звіробій) може спричинити зниження плазмової концентрації аторвастатину.

Дигоксин. Багаторазовий прийом дигоксину у поєднанні із 10 мг аторвастатину супроводжувався незначним підвищенням рівноважної концентрації дигоксину у крові. Пацієнти, які приймають дигоксин, повинні перебувати під відповідним наглядом.

Езетиміб. Застосування езетимібу як монотерапії пов’язують з розвитком небажаних явищ з боку м’язової системи, у тому числі рабдоміолізу. При одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину у складі препарату ТРИВЕРАМ^® ризик розвитку цих явищ збільшується. Рекомендовано проводити клінічний моніторинг.

Фузидова кислота. При одночасному системному застосуванні фузидової кислоти зі статинами може підвищуватися ризик розвитку міопатії, в тому числі рабдоміолізу. Повідомлялося про випадки рабдоміолізу (у тому числі з летальним наслідком) при застосуванні комбінації цих препаратів.

Якщо необхідне системне застосування фузидової кислоти, слід припинити прийом препарату ТРИВЕРАМ^® .

Гемфіброзил/похідні фіброєвої кислоти.  Застосування фібратів як монотерапії може супроводжуватися розвитком небажаних явищ з боку м’язової системи, включаючи рабдоміоліз. При одночасному застосуванні похідних фіброєвої кислоти та аторвастатину ризик розвитку цих явищ збільшується. Якщо уникнути одночасного застосування не можна, слід призначати ТРИВЕРАМ^® з мінімальною можливою дозою аторвастатину.

Інгібітори транспортних білків. Інгібітори транспортних білків (напр. циклоспорин, летермовір) здатні підвищувати концентрацію аторвастатину. Якщо уникнути одночасного призначення не можна, рекомендовано зниження дози та клінічний моніторинг. ТРИВЕРАМ^® не рекомендується одночасно з летермовіром та циклоспорином.

Варфарин. При застосуванні кумаринових антикоагулянтів необхідний контроль протромбінового часу до початку лікування препаратом ТРИВЕРАМ^®, продовжувати моніторинг на початку лікування та при зміні дози аторвастатину у складі препарату ТРИВЕРАМ^® з метою виявлення будь-якого порушення. Після підтвердження стабільності протромбінового часу його контроль можна проводити відповідно до звичайних рекомендованих інтервалів при застосуванні кумаринових антикоагулянтів. Лікування аторвастатином не супроводжувалося випадками розвитку кровотечі або змінами протромбінового часу у пацієнтів, які не приймали антикоагулянти.

Периндоприл

Цукрознижувальні засоби (інсулін, пероральні цукрознижувальні засоби). Одночасне застосування з іАПФ може призвести до посилення цукрознижувального ефекту з ризиком розвитку гіпоглікемії. Найчастіше це може виникати у перші тижні лікування та у пацієнтів з нирковою недостатністю. Необхідний контроль глікемії протягом першого місяця лікування.

Баклофен. Посилює антигіпертензивний ефект. Потрібно контролювати артеріальний тиск, за необхідності провести корекцію дози.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) (включаючи ацетилсаліцилову кислоту ≥ 3 г/день). Одночасне застосування іАПФ з НПЗП (такими як ацетилсаліцилова кислота у протизапальних дозах, інгібітори циклооксигенази ЦОГ-2 та неселективні НПЗП) може призвести до послаблення антигіпертензивного ефекту. Одночасне застосування іАПФ та НПЗП посилює ризик погіршення функції нирок, включаючи ризик розвитку гострої ниркової недостатності, та підвищення рівня калію у крові, особливо у пацієнтів із встановленим порушенням функції нирок. Комбінацію ТРИВЕРАМ^® та НПЗП слід призначати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Необхідно відновити водний баланс та контролювати функцію нирок після початку комбінованої терапії та протягом лікування.

Амлодипін         

Інгібітори CYP3A4. Одночасне застосування амлодипіну з потужними або помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібіторами протеаз, протигрибковими похідними імідазолу та триазолу, макролідами, такими як еритроміцин або кларитроміцин, верапамілом або дилтіаземом) може викликати значне підвищення концентрації амлодипіну. Клінічні прояви можуть бути більш вираженими у пацієнтів літнього віку. Необхідно проводити клінічний моніторинг та корекцію дози. Існує підвищений ризик виникнення гіпотензії у пацієнтів, які приймають кларитроміцин у комбінації з амлодипіном. Рекомендоване ретельне спостереження.

Індуктори CYP3A4. При одночасному застосуванні з відомими індукторами CYP3A4 концентрація амлодипіну у крові може змінюватись. Під час та після одночасного застосування з індукторами CYP3A4 (зокрема з індукторами сильної дії CYP3A4 (напр. рифампіцин, препарати звіробою (hypericum perforatum)) слід контролювати артеріальний тиск та проводити корекцію дози.

Одночасне застосування, яке потребує уваги

Аторвастатин

Колхіцин. При одночасному застосуванні аторвастатину та колхіцину траплялися випадки міопатії. Призначати з обережністю.

Колестипол. Концентрація аторвастатину та його активних метаболітів у крові була нижчою (приблизно на 25%) при одночасному застосуванні аторвастатину та колестиполу. Ліпідний ефект цієї комбінації перевищував ефект, який дає прийом кожного з цих препаратів окремо.

Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування аторвастатину та пероральних контрацептивів підвищує концентрацію норетиндрону та етинілестрадіолу у крові.

Периндоприл

Симпатоміметики. Симпатоміметики можуть послаблювати антигіпертензивну дію іАПФ.

Трициклічні антидепресанти/антипсихотичні засоби/анестетики.   Одночасне застосування деяких анестетиків, трициклічних антидепресантів або антипсихотропних засобів з іАПФ може призвести до подальшого зниження артеріального тиску.

Золото. Одночасне застосування іАПФ, включаючи периндоприл, та ін’єкційних препаратів золота (натрію ауротіомалат) може спричинити реакції, подібні до тих, що виникають при застосуванні нітратів (симптоми: почервоніння обличчя (припливи жару), нудота, блювання та гіпотензія).

Амлодипін

Дигоксин, аторвастатин та варфарин.   Амлодипін не впливає на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину та варфарину.

Такролімус. Ризик підвищення рівнів такролімусу в крові при одночасному застосуванні з амлодипіном. При супутньому застосуванні з амлодипіном необхідно контролювати рівень такролімусу у крові та у разі необхідності коригувати його дозу.

Інгібітори механістичної мішені рапаміцину (mTOR). Такі інгібітори mTOR, як сиролімус, темсиролімус та еверолімус, є субстратами CYP3A. Амлодипін є інгібітором CYP3A слабкої дії. При одночасному застосуванні з інгібіторами mTOR амлодипін може збільшувати концентрацію інгібіторів mTOR.

Циклоспорин. Дослідження взаємодії циклоспорину та амлодипіну не проводилися. У пацієнтів після трансплантації нирки спостерігалося коливання концентрації циклоспорину з підвищенням в середньому 0% ‒ 40%. У пацієнтів після трансплантації нирки, які застосовують амлодипін, слід контролювати рівень циклоспорину в крові та у разі необхідності знизити його дозу.

Амлодипін/периндоприл

Антигіпертензивні засоби та вазодилататори. Одночасне застосування цих препаратів може підвищити гіпотензивний ефект препарату ТРИВЕРАМ^®. Одночасне застосування з нітрогліцерином та іншими нітратами або з іншими вазодилататорами може сприяти додатковому зниженню артеріального тиску.

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику аторвастатину при їх одночасному застосуванні.

- Tипранавір 500 мг ДРД/ритонавір 200 мг ДРД, 8 днів (з 14-го дня по 21-й день) з аторвастатином 40 мг в перший день, 10 мг на 20-й день ˗ AUC^& 9,4. Teлапревір 750 мг кожні 8 годин, 10 днів з аторвастатином 20 мг, РД ˗ AUC^& 7,9. Циклоспорин 5,2 мг/кг/добу, постійна доза з аторвастатином 10 мг, ОРД, протягом 28 днів ˗ AUC^& 8,7. Якщо необхідне одночасне застосування з аторвастатином, не перевищувати дозу 10 мг аторвастатину на добу. Рекомендується клінічний моніторинг^#.

- Лопінавір 400 мг ДРД/ритонавір 100 мг ДРД, 14 днів з аторвастатином 20 мг, ОРД, протягом 4 днів ˗ AUC^& 5,9. Кларитроміцин 500 мг ДРД, 9 днів з аторвастатином 80 мг, ОРД, протягом 8 днів ˗ AUC^& 4,5. Якщо необхідне одночасне застосування з аторвастатином, рекомендуються нижчі підтримувальні дози аторвастатину. При дозі аторвастатину, що перевищує 20 мг, рекомендується клінічний моніторинг^#.

- Саквінавір 400 мг ДРД/ритонавір (300 мг ДРД з 5˗7-го дня, збільшено до 400 мг ДРД на 8-й день), дні 4-18-й, через 30 хв після прийому аторвастатину 40 мг, ОРД, протягом 4 днів ˗ AUC^& 3,9. Дарунавір 300 мг ДРД/ритонавір 100 мг ДРД, 9 днів з аторвастатином 10 мг, ОРД, протягом 4 днів ˗ AUC^& 3,4. Ітраконазол 200 мг ОРД, 4 дні з аторвастатином 40 мг, РД ˗ AUC^& 3,3. Фосампренавір 700 мг ДРД/ритонавір 100 мг ДРД, 14 днів з аторвастатином 10 мг, ОРД, протягом 4 днів ˗ AUC^& 2,5. Фосампренавір 1400 мг ДРД, 14 днів з аторвастатином 10 мг, ОРД, протягом 4 днів ˗ AUC^& 2,3. Якщо необхідне одночасне застосування з аторвастатином, рекомендуються нижчі підтримувальні дози аторвастатину. При дозі аторвастатину, що перевищує 40 мг, рекомендується клінічний моніторинг^#.

- Летермовір 480 мг ОРД, 10 днів з аторвастатином 20 мг, РД ‒ AUC^& 3,29. Доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу протягом одночасного застосування з препаратами, що містять летермовір.

- Нелфінавір 1250 мг ДРД, 14 днів з аторвастатином 10 мг, ОРД, протягом 28 днів ˗ AUC^&  1,74. Не потребує спеціальних рекомендацій.

- Грейпфрутовий сік 240 мл ОРД* з аторвастатином 40 мг, РД ˗ AUC^& 1,37. Одночасне споживання великої кількості грейпфрутового соку і аторвастатину не рекомендується^#.

- Дилтіазем 240 мг ОРД, 28 днів з аторвастатином 40 мг, РД ˗ AUC^& 1,51. Після початку або після коригування дози дилтіазему рекомендується належний клінічний моніторинг^#.

- Eритроміцин 500 мг ЧРД, 7 днів з аторвастатином 10 мг, РД ˗ AUC^& 1,33. Рекомендуються нижчі максимальні дози та клінічний моніторинг^#.

- Амлодипін 10 мг, РД з аторвастатином 80 мг, РД ˗ AUC^& 1,18. Циметидин 300 мг ЧРД, 2 тижні з аторвастатином 10 мг, ОРД, протягом 2 тижнів ˗ AUC^& 1. Колестипол 10 г, ДРД, 24 тижні з аторвастатином 40 мг, ОРД, протягом 8 тижнів ‒ AUC^& 0,74**. Антацидна суспензія магнію та алюмінію оксиду, 30 мл ЧРД, 17 днів з аторвастатином 10 мг, ОРД, протягом 15 днів ˗ AUC^& 0,66. Ефавіренц 600 мг ОРД, 14 днів з аторвастатином 10 мг протягом 3 днів ˗ AUC^& 0,59. Не потребує спеціальних рекомендацій.

- Рифампіцин 600 мг ОРД, 7 днів, одночасний прийом з аторвастатином 40 мг РД ˗ AUC^& 1,12. Рифампіцин 600 мг ОРД, 5 днів (відстрочений прийом) з аторвастатином 40 мг РД ˗ AUC^& 0,20. Якщо одночасного застосування не можна уникнути, одночасний прийом цих препаратів рекомендується з клінічним моніторингом.

- Гемфіброзил 600 мг ДРД, 7 днів з аторвастатином 40 мг РД ˗ AUC^& 1,35. Фенофібрат 160 мг ОРД, 7 днів з аторвастатином 40 мг РД ˗ AUC^& 1,03. Рекомендуються нижчі початкові дози та клінічний моніторинг.

- Боцепревір 800 мг ТРД, 7 днів з аторвастатином 40 мг РД ˗ AUC^& 2,3. Рекомендуються нижчі початкові дози та клінічний моніторинг стану цих пацієнтів. Доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу протягом одночасного застосування боцепревіру.

- Глекапревір 400 мг ОРД/пібрентасвір 120 мг ОРД, 7 днів з аторвастатином 10 мг ОРД протягом 7 днів ‒ AUC^& 8,3. Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять глекапревір або пібрентасвір, протипоказано.

- Елбасвір 50 мг ОРД/гразопревір 200 мг ОРД, 13 днів з аторвастатином 10 мг РД 1,95. Доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу протягом одночасного застосування з препаратами, що містять елбасвір або гразопревір.

ОРД ˗ один раз на добу, РД ˗ разова доза, ДРД ˗ два рази на добу, ЧРД ˗ чотири рази на добу, ТРД ˗ три рази на добу.

^& Співвідношення AUC. Дані, наведені у форматі «х-кратна зміна». Показник розраховано як просте співвідношення показника при одночасному застосуванні аторвастатину з іншими препаратами до показника при застосуванні аторвастатину окремо (напр. 1-кратна ˗ без зміни).

^# Див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

* Містить один або кілька компонентів, що інгібують CYP3A4 та можуть підвищити плазмову концентрацію лікарського засобу, що метаболізується CYP3A4. Споживання 240 мл грейпфрутового соку також призводить до зниження AUC на 20,4% для активного ортогідроксиметаболіту. Великі кількості грейпфрутового соку (більше 1,2 л на день протягом 5 днів) підвищували AUC аторвастатину в 2,5 раза та AUC активних інгібіторів ГМК-КоА-редуктази (аторвастатину та метаболітів) в 1,3 раза.

**            Співвідношення на основі одного зразка, взятого через 8–16 годин після прийому дози препарату.

^{^} Сумарна активність еквівалентно до аторвастатину.

Вплив аторвастатину на фармакокінетику лікарських засобів при їх одночасному застосовуванні.

- Аторвастатин 80 мг, ОРД, протягом 10 днів з дигоксином 0,25 мг, ОРД, 20 днів ˗ AUC^& 1,15. Пацієнти, які приймають дигоксин, повинні бути під належним спостереженням.

- Аторвастатин 40 мг, ОРД, протягом 22 днів з пероральними контрацептивами ОРД, 2 місяці (норетиндрон 1 мг та етинілестрадіол 35 мкг) ˗ AUC^& 1,28 та 1,19. Аторвастатин 80 мг, ОРД, протягом 15 днів з феназоном*, 600 мг, РД ˗ AUC^& 1,03. Аторвастатин 10 мг, РД з типранавіром 500 мг, ДРД/ритонавіром 200 мг ДРД, 7 днів ˗ AUC^& 1,08. Аторвастатин 10 мг, ОРД, протягом 4 днів з фосампренавіром 1400 мг, ДРД, 14 днів ˗ AUC^& 0,73. Аторвастатин 10 мг, ОРД, протягом 4 днів з фосампренавіром 700 мг ДРД/ритонавіром 100 мг ДРД, 14 днів ˗ AUC^& 0,99. Не потребує спеціальних рекомендацій.

^& Співвідношення AUC.

* Одночасне багаторазове застосування аторвастатину та феназону не впливало або мало незначний вплив на кліренс феназону.

 

Особливості застосування.

Печінкова недостатність. Оскільки у складі препарату є аторвастатин, необхідно періодично контролювати показники функції печінки. При виникненні симптомів порушення функції печінки необхідно провести печінкові тести. При підвищенні активності трансаміназ необхідним є клінічний моніторинг до нормалізації показників. Якщо показники трансаміназ більш ніж втричі перевищують верхню межу норми (ВМН), рекомендується зменшити дозу аторвастатину, застосовуючи монокомпоненти, або припинити його застосування. ТРИВЕРАМ^® слід застосовувати з обережністю хворим, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі хвороби печінки.

У разі розвитку жовтяниці або при підвищенні печінкових ферментів, ТРИВЕРАМ^® слід припинити та отримати відповідну медичну допомогу.

У пацієнтів з порушеннями функції печінки період напіввиведення амлодипіну збільшується, а значення AUC підвищуються; рекомендації стосовно дози препарату не встановлені. Пацієнти з тяжким порушенням функції печінки, що отримують ТРИВЕРАМ^®, повинні перебувати під ретельним наглядом.

Через ефекти аторвастатину, периндоприлу та амлодипіну застосування препарату ТРИВЕРАМ^® протипоказано при захворюваннях печінки в активній фазі або при стійкому підвищенні сироваткових трансаміназ неясного генезу, що втричі перевищують ВМН. ТРИВЕРАМ^® слід застосовувати з обережністю при порушенні функції печінки та хворим, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі порушення функції печінки. В разі необхідності корекції дози слід підбирати дози кожного компонента.

Вплив на скелетні м’язи. Аторвастатин, як і інші інгібітори редуктази ГМГ-КоА, може впливати на скелетні м’язи та викликати біль у м’язах, міозит та міопатію, які можуть прогресувати до рабдоміолізу, потенційно небезпечного для життя стану, що характеризується вираженим підвищенням рівня креатинкінази (КК) (> 10 раз від ВМН), міоглобінемією та міоглобінурією, що може призвести до ниркової недостатності.

Були зафіксовані дуже рідкісні повідомлення про імунообумовлену некротичну міопатію (IОНM) під час або після лікування деякими статинами. IОНM клінічно характеризується стійкою слабкістю проксимальних м’язів та підвищенням креатинкінази сироватки, яке зберігається, незважаючи на відміну лікування статинами, позитивний результат аналізу на антитіла до ГМГ-КоА-редуктази та покращення стану при застосуванні імуносупресорів.

Визначення рівня креатинкінази (КК). Якщо рівні КК суттєво підвищені на початку лікування (> 5 разів від ВМН), ці показники необхідно перевірити через 5˗7 днів для підтвердження результатів.

Перед лікуванням: аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам з факторами ризику розвитку рабдоміолізу. Перед початком лікування статинами необхідно визначити рівень КК у таких випадках: ниркова недостатність, гіпотиреоз, анамнез (індивідуальний чи спадковий) м’язових порушень, попередній анамнез токсичного впливу статинів або фібратів на м’язи, попередній анамнез захворювання печінки та/або зловживання алкоголем, літній вік ((> 70 років) необхідність визначення рівня КК повинна розглядатися при наявності інших факторів ризику виникнення рабдоміолізу); умови, коли може виникати підвищення рівня в плазмі, такі як взаємодія та особливі популяції, включаючи генетичні субпопуляції. Необхідно оцінити ризик лікування відносно можливої користі, також рекомендується клінічний моніторинг.

Якщо рівень КК є значно підвищеним (> 5 разів від ВМН), лікування не слід розпочинати.

Під час лікування: пацієнтів необхідно попередити про необхідність негайно звернутися до лікаря у разі виникнення таких симптомів: біль у м’язах, судоми або слабкість, ˗ особливо якщо вони супроводжуються нездужанням та лихоманкою. Якщо такі симптоми виникають під час лікування препаратом ТРИВЕРАМ^®, необхідно перевірити рівень КК. У разі його значного підвищення (> 5 разів від ВМН), лікування слід припинити. Якщо м’язові симптоми тяжкі або є причиною щоденного дискомфорту, навіть якщо рівень підвищення КК ≤ 5 × ВМН, необхідно розглянути можливість припинення лікування. Якщо симптоми зникли і рівень КК нормалізувався, слід розглянути можливість відновлення лікування аторвастатином або іншим статином, який призначають у найменшій дозі, та ретельно контролювати стан пацієнта. Лікування препаратом ТРИВЕРАМ^® слід негайно припинити у разі клінічно значущого підвищення рівнів КК (> 10 × ВМН) або діагностованого рабдоміолізу чи підозри на нього.

Супутнє лікування іншими препаратами. Через присутність аторвастатину у складі препарату ризик рабдоміолізу збільшується при одночасному застосуванні препарату ТРИВЕРАМ^® з препаратами, які можуть підвищувати концентрацію аторвастатину в плазмі, наприклад, потужні інгібітори CYP3A4 або транспортні білки (а саме: циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, позаконазол, летермовір та інгібітори протеази ВІЛ, включаючи ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір, типранавір/ритонавір). Ризик міопатії збільшується при одночасному застосуванні гемфіброзилу та інших похідних фібринової кислоти, противірусних засобів для лікування вірусного гепатиту С (боцепревір, телапревір, елбасвір/гразопревір, ледіпасвір/софосбувір), еритроміцину, ніацину або езетимібу. Якщо можна, слід застосувати альтернативну (без взаємодії) терапію.

У разі необхідності одночасного застосування препарату ТРИВЕРАМ^® з вищеназваними препаратами слід ретельно зважити користь та ризик супутнього лікування. При застосуванні препаратів, які підвищують концентрацію аторвастатину в крові, рекомендується більш низька доза аторвастатину, доцільно застосування монопрепаратів. У разі застосування потужних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість застосування більш низької початкової дози аторвастатину та ретельно контролювати стан пацієнтів.

Через присутність у складі препарату аторвастатину, неможливим є одночасне застосування з фузидовою кислотою системної дії та впродовж 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. При необхідності системного застосування фузидової кислоти лікування статинами слід призупинити на весь період застосування фузидової кислоти. При одночасному застосуванні вищезазначених речовин були зареєстровані випадки рабдоміолізу (в тому числі летальні). Необхідно негайно звернутися до лікаря у разі виникнення симптомів слабкості, болю або болісної чутливості у м’язах. Терапію статинами можна продовжити через 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою.  Винятково, коли потрібне довгострокове системне застосування фузидової кислоти (наприклад тяжкі інфекції), необхідність одночасного застосування препарату ТРИВЕРАМ^® та фузидової кислоти слід розглядати індивідуально та під ретельним наглядом лікаря.

Міастенія гравіс, очна міастенія. У поодиноких випадках повідомлялося, що статини індукують de novo або загострюють вже існуючу міастенію гравіс або очну міастенію (див. розділ «Побічні реакції»). У разі загострення симптомів слід припинити прийом препарату ТРИВЕРАМ^®. Повідомлялося про рецидиви при повторному застосуванні того самого або іншого статину.

Інтерстиціальне захворювання легенів (ІЗЛ). Під час терапії деякими статинами (особливо під час тривалого лікування) були зареєстровані виняткові випадки ІЗЛ. Ознаками цього стану можуть бути задишка, непродуктивний кашель та погіршення загального стану здоров’я (втома, втрата маси тіла та лихоманка). Якщо є підозра на виникнення ІЗЛ, лікування препаратом ТРИВЕРАМ^® необхідно припинити.

Цукровий діабет. Статини можуть підвищувати рівень глюкози в крові, що у пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету в майбутньому може призвести до гіперглікемії. Доцільним є застосування загальноприйнятих рекомендацій щодо ведення хворих на цукровий діабет. Цей ризик є менш значущим порівняно з користю лікування (а саме ‒ зменшення ризику судинних захворювань), отже, він не повинен бути причиною припинення лікування препаратом ТРИВЕРАМ^®. Під час лікування препаратом ТРИВЕРАМ^® необхідно контролювати клінічний стан та біохімічні показники пацієнтів групи ризику (рівень глюкози натще 5,6‒6,9 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м², підвищений рівень тригліцеридів, гіпертонія) відповідно до чинних рекомендацій. У хворих на цукровий діабет, які застосовують пероральні протидіабетичні препарати або інсулін, протягом першого місяця лікування препаратами, що містять іАПФ, включаючи ТРИВЕРАМ^®, слід ретельно контролювати рівень глікемії.

Серцева недостатність. З обережністю призначати ТРИВЕРАМ^® пацієнтам з серцевою недостатністю. Препарати, що містять блокатори кальцієвих каналів, в тому числі амлодипін, слід з обережністю застосовувати пацієнтам із застійною серцевою недостатністю, оскільки вони можуть підвищувати ризик розвитку серцево-судинних захворювань та смерті у майбутньому.

Гіпотензія. іАПФ, включаючи периндоприл, можуть спричиняти різке зниження артеріального тиску. Симптоматична гіпотензія спостерігається рідко у пацієнтів з неускладненою гіпертензією та більш імовірна у пацієнтів з гіповолемією, у тих, хто приймає діуретики, дотримується дієти з обмеженням кількості солі, у пацієнтів на діалізі, у пацієнтів з діареєю або блюванням та у пацієнтів з тяжкою ренінзалежною артеріальною гіпертензією. Симптоматична артеріальна гіпотензія більш імовірна у пацієнтів із симптоматичною серцевою недостатністю, із супутньою нирковою недостатністю або без неї. Виникнення симптоматичної артеріальної гіпотензії найбільш імовірне у пацієнтів з тяжким ступенем серцевої недостатності, які приймають великі дози петльових діуретиків, мають гіпонатріємію або ниркову недостатність функціонального характеру. Пацієнтам з підвищеним ризиком розвитку симптоматичної артеріальної гіпотензії на початку терапії та на етапі підбору доз необхідно знаходитися під наглядом лікаря. Ці застереження стосуються також пацієнтів з ішемічною хворобою серця або цереброваскулярними захворюваннями, у яких надмірне зниження артеріального тиску може спричинити виникнення інфаркту міокарда або інсульту.

У разі розвитку артеріальної гіпотензії пацієнту слід надати горизонтальне положення і, якщо необхідно, ввести внутрішньовенно ізотонічний розчин натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%). Транзиторна гіпотензія не є протипоказанням для подальшого застосування препарату після відновлення об’єму крові та підвищення артеріального тиску. У пацієнтів із застійною серцевою недостатністю з нормальним або зниженим артеріальним тиском периндоприл може спричинити додаткове зниження артеріального тиску. Такий ефект є очікуваним і зазвичай не вимагає припинення лікування. Якщо артеріальна гіпотензія стає симптоматичною, можливе зниження дози або відміна препарату.

Стеноз аортального або мітрального клапана. Як і інші препарати, що містять іАПФ, включаючи периндоприл, слід з обережністю застосовувати ТРИВЕРАМ^® пацієнтам зі стенозом мітрального клапана або значимим аортальним стенозом невисокого ступеня. Застосування препарату протипоказано пацієнтам з тяжкою обструкцією виходу з лівого шлуночка.

Трансплантація нирки. Немає досвіду застосування периндоприлу аргініну пацієнтам з недавно перенесеною трансплантацією нирки.

Реноваскулярна гіпертензія. У пацієнтів із двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки під час лікування іАПФ підвищується ризик виникнення артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності. Застосування діуретиків може бути сприятливим фактором. Зниження функції нирок може супроводжуватись лише незначними змінами рівня креатиніну крові навіть у пацієнтів з однобічним стенозом ниркової артерії.

Порушення функції нирок. Призначення препарату ТРИВЕРАМ^® можливе пацієнтам з кліренсом креатиніну ≥ 60 мл/хв, але цей препарат не підходить пацієнтам з кліренсом креатиніну <60 мл/хв (помірне або тяжке порушення функції нирок). Таким пацієнтам рекомендовано підбирати дозу, використовуючи монокомпонентні препарати. Пацієнтам з порушенням функції нирок рекомендовано проводити моніторинг концентрації калію та креатиніну в крові.

У пацієнтів із симптоматичною серцевою недостатністю артеріальна гіпотензія на початку лікування іАПФ може призвести до подальшого погіршення функції нирок, у деяких випадках – із виникненням гострої ниркової недостатності, яка зазвичай є оборотною. У пацієнтів з двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом артерії єдиної нирки при застосуванні іАПФ спостерігалося збільшення концентрації сечовини та креатиніну крові, які зазвичай поверталися до норми після припинення терапії. Це найбільш імовірно у пацієнтів з нирковою недостатністю. При наявності супутньої реноваскулярної гіпертензії ризик виникнення тяжкої артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності підвищується. У деяких пацієнтів з артеріальною гіпертензією, у яких до початку лікування не було виявлено реноваскулярних захворювань, розвивалося незначне тимчасове підвищення рівня сечовини та креатиніну в крові, особливо при одночасному застосуванні периндоприлу та діуретиків. Це більш імовірно у пацієнтів із вже наявною нирковою недостатністю. Може виникнути необхідність у зменшенні дози та/або припиненні прийому діуретиків та/або препарату ТРИВЕРАМ^®. Пацієнтам з нирковою недостатністю амлодипін можна застосовувати у звичайних дозах. Зміни концентрації амлодипіну в крові не корелюють зі ступенем порушення функції нирок. Амлодипін не виводиться під час діалізу. Ефект застосування комбінованого препарату ТРИВЕРАМ^® для пацієнтів з нирковою недостатністю не встановлено. Дози препарату ТРИВЕРАМ^® повинні відповідати дозам окремих монокомпонентних засобів.

Пацієнти на гемодіалізі. У пацієнтів, що перебувають на діалізі з використанням високопроточних поліакрилових мембран та одночасно приймають іАПФ, спостерігалося виникнення анафілактоїдної реакції. Необхідно використовувати інші типи діалізних мембран або інший клас антигіпертензивних засобів.

Гіперчутливість/ангіоневротичний набряк. При застосуванні іАПФ, включаючи периндоприл, спостерігалися поодинокі випадки розвитку ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, слизових оболонок, язика, голосових зв’язок та/або гортані. Це може статися будь-коли під час лікування. Необхідно негайно припинити прийом препарату ТРИВЕРАМ^® та встановити належний моніторинг до повного зникнення симптомів. У випадках, коли набряк поширювався тільки на обличчя та губи, стан пацієнта зазвичай поліпшувався без лікування. Можливе призначення антигістамінних препаратів для зменшення симптомів. Ангіоневротичний набряк, пов’язаний із набряком гортані, може призвести до летального наслідку. У випадках, коли набряк поширюється на язик, голосові зв’язки або гортань, що може призвести до обструкції дихальних шляхів, необхідно терміново провести невідкладну терапію. Пацієнт повинен перебувати під медичним наглядом до повного та стійкого зникнення симптомів. Пацієнти з ангіоневротичним набряком в анамнезі, який не пов’язаний з терапією іАПФ, мають підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку при прийомі препарату ТРИВЕРАМ^®. Повідомлялося про рідкі випадки виникнення інтестинального ангіоневротичного набряку у пацієнтів під час лікування іАПФ. У таких пацієнтів спостерігався абдомінальний біль (з нудотою та блюванням чи без них). Одночасне застосування периндоприлу з сакубітрилом/валсартаном протипоказане через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку. Одночасне застосування іАПФ з інгібіторами нейтральної ендопептидази (НЕП) (напр. рацекадотрилом), інгібіторами mTOR (напр. сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) та гліптинами (напр. лінагліптином, саксагліптином, ситагліптином, вільдагліптином) може призвести до підвищення ризику розвитку ангіоневротичного набряку (напр. набряку дихальних шляхів або язика, з порушення функції дихання або без). Слід з обережністю розпочинати лікування рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (напр. сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) та гліптинами (напр. лінагліптином, саксагліптином, ситагліптином, вільдагліптином) пацієнтів, які вже застосовують іАПФ.

Анафілактоїдні реакції при аферезі ліпопротеїнів низької щільності (ЛНЩ). У пацієнтів, які приймають іАПФ, під час проведення аферезу ЛНЩ з сульфатом декстрану можуть виникати небезпечні для життя анафілактичні реакції. Цих реакцій можна уникнути, якщо перед проведенням кожного аферезу тимчасово припиняти терапію іАПФ.

Анафілактоїдні реакції при десенсибілізуючій терапії. У пацієнтів, які отримують препарати, що містять іАПФ, включаючи ТРИВЕРАМ^®, під час десенсибілізуючої терапії (напр. отрута перетинчастокрилих) можуть виникати анафілактичні реакції. Цих реакцій можна уникнути завдяки тимчасовій відміні іАПФ, але вони знову можуть виникати при необережному повторному проведенні провокаційних проб.

Нейтропенія/агранулоцитоз/тромбоцитопенія/анемія. При застосуванні іАПФ були зафіксовані випадки нейтропенії, агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії. У пацієнтів з нормальною функцією нирок при відсутності інших факторів ризику нейтропенія виникає рідко. З надзвичайною обережністю ТРИВЕРАМ^® слід застосовувати пацієнтам з колагенозами, під час терапії імунодепресантами, алопуринолом або прокаїнамідом та пацієнтам з комбінацією цих обтяжливих факторів, особливо якщо є порушення функції нирок. У деяких із таких пацієнтів спостерігався розвиток серйозних інфекційних захворювань, у кількох випадках ˗ резистентних до інтенсивної антибіотикотерапії. Якщо такі пацієнти застосовують ТРИВЕРАМ^®, необхідно періодично контролювати кількість лейкоцитів у крові, а також проінструктувати пацієнтів про необхідність повідомляти про будь-які ознаки інфекції (такі як біль у горлі, лихоманка).

Расовий фактор. іАПФ частіше стають причиною ангіоневротичного набряку у пацієнтів негроїдної раси, ніж у пацієнтів інших рас. ТРИВЕРАМ^®, до складу якого входить іАПФ периндоприл, менш ефективно знижує артеріальний тиск в осіб негроїдної, ніж у осіб інших рас, що, можливо, пояснюється низьким рівнем реніну в крові цих пацієнтів.

Кашель. Повідомлялося про виникнення кашлю на фоні терапії іАПФ. Кашель є непродуктивним, стійким та припиняється після відміни препарату. Кашель, спровокований іАПФ, потрібно враховувати при диференційній діагностиці кашлю у пацієнтів, які приймають ТРИВЕРАМ^®.

Хірургічне втручання/анестезія. Якщо пацієнту планується хірургічне втручання або анестезія засобами, що викликають артеріальну гіпотензію, ТРИВЕРАМ^® може блокувати утворення ангіотензину II після компенсаторного вивільнення реніну. Лікування препаратом слід припинити за добу до хірургічного втручання. Якщо гіпотензія вже виникла та є результатом вищезазначеного, корекція можлива шляхом збільшення об’єму циркулюючої крові.

Гіперкаліємія. На тлі прийому іАПФ, включаючи периндоприл, можливе підвищення концентрації калію в крові, іАПФ можуть викликати гіперкаліємію, оскільки пригнічують вивільнення альдостерону. У пацієнтів з нормальною функцією нирок цей ефект зазвичай незначний. До факторів ризику розвитку гіперкаліємії належать: ниркова недостатність або зниження функції нирок, вік >70 років, цукровий діабет, інтеркурентні стани, а саме: дегідратація, гостра серцева декомпенсація, метаболічний ацидоз, одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків (напр. спіронолактону, еплеренону, триамтерену або амілориду), харчових добавок, що містять калій, або замінників солі, що містять калій, або інших лікарських засобів, що впливають на підвищення концентрації калію у крові (напр. гепарин, ко-тримоксазол, також відомий як триметоприм/сульфаметоксазол) і особливо антагоністів альдостерону або блокаторів рецепторів ангіотензину. Застосування харчових добавок та замінників солі, що містять калій, калійзберігаючих діуретиків може призвести до значного підвищення рівня калію у крові, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок. Гіперкаліємія може спричинити виникнення серйозних, іноді летальних аритмій. Пацієнтам, які застосовують іАПФ, слід з обережністю застосовувати калійзберігаючі діуретики та блокатори рецепторів ангіотензину, а також проводити ретельний моніторинг рівня калію у крові та функції нирок. Якщо одночасне застосування цих засобів з препаратом ТРИВЕРАМ^® є доцільним, їх слід застосовувати з обережністю та часто контролювати рівень калію у крові.

Комбінації з літієм. Одночасний прийом літію та препаратів, що містять периндоприл, включаючи ТРИВЕРАМ^®, не рекомендоване.

Первинний альдостеронізм. Пацієнти з первинним гіперальдостеронізмом, як правило, не відповідають на лікування антигіпертензивними препаратами, які діють шляхом пригнічення ренін-ангіотензинової системи. Таким пацієнтам застосовувати цей препарат не рекомендується.

Допоміжні речовини. Через присутність лактози, моногідрату у складі препарату пацієнтам з рідкою вродженою спадковою непереносимістю галактози, мальабсорбцією глюкози-галактози або загальним дефіцитом лактази не слід застосовувати ТРИВЕРАМ^®.

Рівень натрію. Одна таблетка препарату ТРИВЕРАМ^® містить менше 1 ммоль натрію (23 мг), тобто по суті не містить натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю

Препарат ТРИВЕРАМ^® протипоказаний для застосування під час вагітності та у період годування груддю.

Жінки репродуктивного віку. Жінки репродуктивного віку під час лікування препаратом ТРИВЕРАМ^® повинні застосовувати відповідні засоби контрацепції.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

ТРИВЕРАМ^® може викликати запаморочення, головний біль, втому або нудоту, отже, здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами може бути порушена у пацієнтів, що приймають препарат. Рекомендується бути обережними, особливо на початку лікування.

 

 

 

Спосіб застосування та дози

Для перорального застосування. Препарат застосовують по одній таблетці один раз на добу, вранці перед їдою.

Фіксована комбінація не передбачена для початкової терапії.

В разі необхідності корекції дози слід підібрати дози кожного компонента.

Одночасне застосування з іншими препаратами

Для пацієнтів, які приймають противірусні препарати для лікування гепатиту С елбасвір/гразопревір або летермовір для профілактики цитомегаловірусної інфекції одночасно з препаратом ТРИВЕРАМ^®, доза аторвастатину в останньому не повинна перевищувати 20 мг/добу. Застосування препарату ТРИВЕРАМ^® не рекомендується пацієнтам, які приймають летермовір одночасно з циклоспорином.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Препарат ТРИВЕРАМ^® можна призначати пацієнтам з кліренсом креатиніну ≥ 60 мл/хв, але він не підходить до застосування пацієнтам з кліренсом креатиніну < 60 мл/хв. Таким пацієнтам рекомендується індивідуальний підбір дози кожного з компонентів препарату.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку слід призначати ТРИВЕРАМ^® відповідно до показників функції нирок.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Слід з обережністю застосовувати ТРИВЕРАМ^® пацієнтам з порушенням функції печінки. ТРИВЕРАМ^® протипоказаний пацієнтам із захворюванням печінки в активній фазі.

 

Діти.

Безпеку та ефективність застосування препарату ТРИВЕРАМ^® для дітей та підлітків не встановлено. Даних немає. Тому застосовувати препарат дітям та підліткам (віком до 18 років) не рекомендовано.

 

Передозування.

Дані щодо передозування препарату ТРИВЕРАМ^® відсутні.

Аторвастатин

Симптоми та лікування. Специфічного лікування при передозуванні аторвастатином не існує. У разі передозування рекомендовано симптоматичне лікування та відповідні підтримувальні заходи. Необхідно провести печінкові тести та контролювати рівень КФК в крові. Через екстенсивне зв’язування аторвастатину з білками плазми крові не очікується, що гемодіаліз значно збільшить кліренс аторвастатину.

Периндоприл

Симптоми. Симптомами передозування будь-яких іАПФ є артеріальна гіпотензія, циркуляторний шок, електролітний дисбаланс, ниркова недостатність, гіпервентиляція, тахікардія, пальпітація, брадикардія, запаморочення, тривога, кашель.

Лікування. Рекомендовано внутрішньовенне введення розчину хлориду натрію 9 мг/мл (0,9%). У разі виникнення артеріальної гіпотензії пацієнту слід надати горизонтального положення з припіднятими нижніми кінцівками. Якщо можливо, призначити інфузію ангіотензину II і/або внутрішньовенне введення катехоламінів. Периндоприл виводиться з організму за допомогою гемодіалізу. При виникненні резистентної брадикардії показане застосування штучного водія ритму. Необхідно контролювати основні показники життєдіяльності, рівень електролітів та креатиніну крові.

Амлодипін

Дані щодо передозування амлодипіну є обмеженими.

Симптоми. Значне передозування може спричинити надмірну периферичну вазодилатацію та рефлекторну тахікардію. Повідомлялося про виражену тривалу системну гіпотензію та шок з летальним наслідком.

Рідко повідомлялося про некардіогенний набряк легенів як наслідок передозування амлодипіну, який може проявлятися з відстроченим початком (через 24–48 годин після застосування) і потребувати штучної вентиляції легенів. Ранні реанімаційні заходи (включаючи перевантаження рідиною) для підтримки перфузії та серцевого викиду можуть бути провокуючими факторами.

Лікування. Клінічно виражена гіпотензія потребує активної кардіоваскулярної допомоги, контролю функції серця та респіраторної функції, надання хворому горизонтального положення з припіднятими нижніми кінцівками, моніторингу об’єму циркулюючої крові та сечовиділення. Призначення вазоконстриктора може бути корисним для відновлення тонусу судин та нормалізації артеріального тиску (у разі відсутності протипоказань). Внутрішньовенне введення кальцію глюконату може допомогти усуненню наслідків блокади кальцієвих каналів. Доцільним може бути промивання шлунка та застосування активованого вугілля. Амлодипін має високий рівень зв’язування з білками крові, гемодіаліз вважається неефективним.

 

Побічні реакції.

Найчастіше при застосуванні окремо аторвастатину, периндоприлу та амлодипіну повідомлялося про такі побічні реакції: назофарингіт, гіперчутливість, гіперглікемія, головний біль, фаринголарингеальний біль, носова кровотеча, запор, метеоризм, диспепсія, нудота, діарея, зміна ритму дефекації, біль у м’язах, біль в суглобах, біль у кінцівках, м’язові спазми, припухлість суглобів, набряк щиколотки, біль у спині, порушення показників функції печінки, підвищення рівня креатинкінази в крові, сонливість, запаморочення, пальпітація, припливи жару, біль у абдомінальній ділянці, набряки, втома, парестезія, порушення зору, двоїння, дзвін у вухах, вертиго, гіпотензія, кашель, задишка, блювання, спотворення смаку (дисгевзія), висип, свербіж, астенія.

Під час лікування аторвастатином, периндоприлом або амлодипіном спостерігалися нижчезазначені побічні реакції, які класифікуються за класами систем органів MedDRA та за частотою: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1000 до < 1/100); рідко (> 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не може бути визначена за наявними даними).

Інфекції та інвазії: часто – назофарингіт; нечасто – риніт.

З боку системи крові та лімфатичної системи: нечасто* – еозинофілія; рідко ‒ тромбоцитопенія; дуже рідко – лейкопенія/нейтропенія, агранулоцитоз або панцитопенія, гемолітична анемія у пацієнтів з уродженим дефіцитом G-6PDH.

З боку імунної системи: часто – гіперчутливість; дуже рідко – анафілаксія.

З боку обміну речовин і метаболізму: часто – гіперглікемія; нечасто ‒ гіпоглікемія, анорексія; нечасто* – гіпонатріємія, гіперкаліємія, що зникає після припинення терапії.

З боку ендокринної системи: рідко – синдром неадекватної секреції антидіуретичних гормонів (СНСАДГ).

З боку психіки: нечасто – безсоння, зміни настрою (включаючи тривогу), порушення сну, депресія, кошмари; рідко – сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: часто – сонливість, запаморочення, головний біль, дисгевзія (порушення смаку), парестезія; нечасто – тремор, гіпестезія, амнезія, непритомність (синкопе); рідко – периферична нейропатія; дуже рідко – гіпертонія, внаслідок надмірної артеріальної гіпотензії у пацієнтів групи високого ризику можливе виникнення інсульту; частота невідома – екстрапірамідні розлади (екстрапірамідний синдром), міастенія гравіс.

З боку органів зору: часто – порушення зору, двоїння; нечасто – розмитий зір; частота невідома – очна міастенія.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: часто – дзвін у вухах, вертиго; дуже рідко – втрата слуху.

З боку серця: часто – пальпітація; нечасто – аритмія (у тому числі брадикардія, шлуночкова тахікардія, фібриляція передсердь); нечасто* – тахікардія; дуже рідко – інфаркт міокарда на фоні надмірної гіпотонії у пацієнтів з високим ризиком, стенокардія.

З боку судинної системи: часто – гіпотензія (і ефекти, пов’язані з гіпотензією), припливи жару; васкуліт (нечасто* – периндоприл, дуже рідко – амлодипін); частота невідома ‒ феномен Рейно.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто ‒ фаринголарингеальний біль, носова кровотеча, кашель, задишка; нечасто – бронхоспазм; дуже рідко – еозинофільна пневмонія.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – нудота, блювання, біль у верхній та нижній ділянці живота, диспепсія, діарея, запор, зміна ритму дефекації, метеоризм; нечасто – сухість у роті, панкреатит, відрижка; дуже рідко – гастрит, гіперплазія ясен.

З боку гепатобіліарної системи: нечасто ‒ гепатит цитолітичний або холестатичний; рідко ‒ холестаз; дуже рідко – жовтяниця, печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто – висип, свербіж; нечасто – кропив’янка, пурпура, знебарвлення шкіри, гіпергідроз, екзантема, алопеція, ангіоневротичний набряк; нечасто* – пемфігоїд; рідко – синдром Стівенса‒Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема; рідко* – посилення симптомів псоріазу; дуже рідко – ексфоліативний дерматит; реакції фоточутливості (нечасто* – периндоприл, дуже рідко – амлодипін).

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часто – припухлість суглобів, припухлість щиколоток, біль у кінцівках, артралгія, м’язові спазми, міалгія, біль у спині;  нечасто ‒ біль у шиї, м’язова втома; рідко – міопатія, міозит, рабдоміоліз, розрив м’яза, тендинопатія, що іноді ускладнюється розривом; дуже рідко – вовчакоподібний синдром; частота невідома – імунообумовлена некротична міопатія.

З боку сечовидільної системи: нечасто – порушення сечовипускання, ніктурія, полакіурія, ниркова недостатність; рідко – анурія/олігурія*, гостра ниркова недостатність.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто – еректильна дисфункція, гінекомастія.

Загальні розлади та реакції у місці введення: дуже часто – набряки; часто – астенія, втома; нечасто – біль у грудній клітці, біль, нездужання, периферичні набряки, пірексія.

Результати лабораторних досліджень: часто – відхилення біохімічних показників функції печінки від норми, збільшення рівня креатинкінази в крові; нечасто* – підвищення рівня сечовини у крові, підвищення рівня креатиніну в крові; нечасто – збільшення маси тіла, наявність лейкоцитів у сечі, зниження маси тіла; рідко – підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня білірубіну в крові; дуже рідко – зниження рівня гемоглобіну та гематокриту.

Ушкодження, отруєння та ускладнення при проведенні процедур: нечасто* ‒ падіння.

*Частоту було визначено за даними клінічних досліджень щодо небажаних явищ, виявлених на основі спонтанних повідомлень.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, повідомлялося про підвищення активності трансаміназ у крові у пацієнтів, які приймають аторвастатин. Ці порушення, як правило, були легкими, оборотними та не вимагали припинення лікування. Клінічно значуще підвищення (більше ніж в 3 рази від ВМН) активності трансаміназ у крові виникало у 0,8% пацієнтів, які отримували аторвастатин. У всіх пацієнтів таке підвищення було дозозалежним та оборотним.

За даними клінічних досліджень, при застосуванні аторвастатину, як і інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у 2,5% пацієнтів спостерігалося підвищення рівня креатинкінази (КК) в крові більш ніж у 3 рази від ВМН. Підвищення рівнів КК більш ніж у 10 разів від ВМН спостерігалось у 0,4% пацієнтів, які отримували лікування аторвастатином.

При застосуванні деяких статинів повідомлялося про виникнення таких небажаних явищ: сексуальна дисфункція, депресія, виняткові випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, особливо при тривалому застосуванні препарату, цукровий діабет (частота залежала від наявності або відсутності факторів ризику: рівень глюкози в крові натще ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м², підвищення рівня тригліцеридів, гіпертензія в анамнезі).

Звіт про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

 

 

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Не потребує особливих температурних умов зберігання. Контейнер зберігати щільно закритим для захисту від вологи. Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 30 таблеток у контейнері для таблеток; по 1 або по 3 контейнери для таблеток у коробці з картону.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Лабораторії Серв’є Індастрі, Франція/Les Laboratoires Servier Industrie, France.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

905 рут де Саран, 45520 Жіді, Франція/905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

 

Виробник.

Серв’є (Ірландія) Індастріс Лтд, Ірландія/Servier (Ireland) Industries Ltd, Ireland.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Манілендз, Горей Роуд, Арклоу, Ко. Віклоу, Ірландія/Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Ireland.

Заявник.

ЛЄ ЛАБОРАТУАР СЕРВ’Є, Франція/LES LABORATOIRES SERVIER, France.

 

Місцезнаходження заявника.

50, рю Карно, 92284 Сюрен Седекс, Франція/50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, France.

 

У разі виникнення запитань щодо лікарського засобу в Україні просимо звертатися за тел.: (044) 490 3441, факс: (044) 490 3440.