ТРИНОМІЯ®

 

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ТРИНОМІЯ^®

(TRINOMIA^®)

Склад:

діючі речовини:

1 капсула містить 100 мг кислоти ацетилсаліцилової, 40 мг аторвастатину (у вигляді 43,38 мг аторвастатину кальцію тригідрату) та 2,5 мг раміприлу;

1 капсула містить 100 мг кислоти ацетилсаліцилової, 40 мг аторвастатину (у вигляді 43,38 мг аторвастатину кальцію тригідрату) та 5 мг раміприлу;

1 капсула містить 100 мг кислоти ацетилсаліцилової, 40 мг аторвастатину (у вигляді 43,38 мг аторвастатину кальцію тригідрату) та 10 мг раміприлу;

допоміжні речовини:

для капсул 100 мг/40 мг/2,5 мг:

для таблеток кислоти ацетилсаліцилової: целюлоза мікрокристалічна 101; натрію крохмальгліколят (тип A); тальк; Opadry АМВ White ОY-В-28920;

для таблеток аторвастатину: лактоза, моногідрат; крохмаль прежелатинізований; кальцію карбонат; гідроксипропілцелюлоза; полісорбат 80; кросповідон тип А; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат; Opadry Pink 06О34427;

для таблеток раміприлу: гіпромелоза 2910; крохмаль прежелатинізований 1500; целюлоза мікрокристалічна 200, натрію стеарилфумарат; Opadry АМВ Yellow 80W32039;

тверда капсула: желатин; титану діоксид (Е 171);

чорнило чорне: шелак; заліза оксид чорний (Е 172); пропіленгліколь; аміаку розчин концентрований; гідроксид калію;

для капсул 100 мг/40 мг/5 мг:

для таблеток кислоти ацетилсаліцилової: целюлоза мікрокристалічна 101; натрію крохмальгліколят (тип A); тальк; Opadry АМВ White ОY-В-28920;

для таблеток аторвастатину: лактоза, моногідрат; крохмаль прежелатинізований; кальцію карбонат; гідроксипропілцелюлоза; полісорбат 80; кросповідон тип А; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат; Opadry Pink 06О34427;

для таблеток раміприлу: гіпромелоза 2910; крохмаль прежелатинізований 1500; целюлоза мікрокристалічна 200, натрію стеарилфумарат; Opadry АМВ Yellow 80W32656;

тверда капсула: желатин; титану діоксид (Е 171); заліза оксид жовтий (Е 172); заліза оксид червоний (Е 172);

чорнило чорне: шелак; заліза оксид чорний (Е 172); пропіленгліколь; аміаку розчин концентрований; гідроксид калію;

для капсул 100 мг/40 мг/10 мг:

для таблеток кислоти ацетилсаліцилової: целюлоза мікрокристалічна 101; натрію крохмальгліколят (тип A); тальк; Opadry АМВ White ОY-В-28920;

для таблеток аторвастатину: лактоза, моногідрат; крохмаль прежелатинізований; кальцію карбонат; гідроксипропілцелюлоза; полісорбат 80; кросповідон тип А; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат; Opadry Pink 06О34427;

для таблеток раміприлу: гіпромелоза 2910; крохмаль прежелатинізований 1500; целюлоза мікрокристалічна 200, натрію стеарилфумарат; Opadry АМВ Yellow 80W32880;

тверда капсула: желатин; титану діоксид (Е 171); заліза оксид жовтий (Е 172); заліза оксид червоний (Е 172);

чорнило чорне: шелак; заліза оксид чорний (Е 172); пропіленгліколь; аміаку розчин концентрований; гідроксид калію.

 

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

для капсул 100 мг/40 мг/2,5 мг:

непрозорі тверді желатинові капсули розміром 0 з корпусом і ковпачком білого кольору з написом «AAR 100/40/2.5», що містять дві таблетки ацетилсаліцилової кислоти, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору з гравіруванням «AS», дві таблетки аторвастатину, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору з гравіруванням «AТ» і одну таблетку раміприлу, вкриту плівковою оболонкою, блідо-жовтого кольору з гравіруванням «R2»;

для капсул 100 мг/40 мг/5 мг:

непрозорі тверді желатинові капсули розміром 0 з ковпачком оранжевого кольору і корпусом білого кольору з написом «AAR 100/40/5», що містять дві таблетки ацетилсаліцилової кислоти, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору з гравіруванням «AS», дві таблетки аторвастатину, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору з гравіруванням «AТ» і одну таблетку раміприлу, вкриту плівковою оболонкою, блідо-жовтого кольору з гравіруванням «R5»;

для капсул 100 мг/40 мг/10 мг:

непрозорі тверді желатинові капсули розміром 0 з корпусом і ковпачком оранжевого кольору з написом «AAR 100/40/10», що містять дві таблетки ацетилсаліцилової кислоти, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору з гравіруванням «AS», дві таблетки аторвастатину, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору з гравіруванням «AТ» і одну таблетку раміприлу, вкриту плівковою оболонкою, блідо-жовтого кольору з гравіруванням «R1».

 

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що впливають на серцево-судинну систему. Ліпідомодифікуючі препарати, комбінації. Аторвастатин, ацетилсаліцилова кислота та раміприл.

Код АТХ С10В Х06.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ацетилсаліцилова кислота

Ацетилсаліцилова кислота необоротно інгібує агрегацію тромбоцитів. Такий вплив на тромбоцити обумовлений ацетилуванням циклооксигенази. Це необоротно інгібує синтез тромбоксану А₂ (який стимулює агрегацію тромбоцитів і чинить судинозвужувальну дію) в тромбоцитах. Зазначений ефект є постійним і зазвичай триває протягом усього 8-денного життя тромбоцитів.

Ацетилсаліцилова кислота також пригнічує синтез простацикліну (простагландину, що інгібує агрегацію тромбоцитів, але чинить судинорозширювальну дію) в ендотеліальних клітинах кровоносних судин. Цей ефект має тимчасовий характер. Після того, як ацетилсаліцилова кислота виводиться з крові, ядровмісні ендотеліальні клітини знову починають синтезувати простациклін. У результаті одна низька добова доза ацетилсаліцилової кислоти (< 100 мг/добу) спричиняє інгібування тромбоксану А₂ в тромбоцитах без суттєвого впливу на синтез простацикліну.

Ацетилсаліцилова кислота також належить до групи кислотоутворюючих нестероїдних протизапальних засобів зі знеболювальними, жарознижувальними і протизапальними властивостями. Механізм їхньої дії полягає в необоротному інгібуванні ферментів циклооксигенази, які беруть участь у синтезі простагландинів. Більш високі дози ацетилсаліцилової кислоти застосовують для лікування легкого та помірного болю, підвищеної температури тіла, а також для лікування гострих і хронічних запальних захворювань, таких як ревматоїдний артрит.

Експериментальні дані показали, що в разі одночасного застосування з низькими дозами ацетилсаліцилової кислоти ібупрофен може пригнічувати агрегацію тромбоцитів. У дослідженні, під час якого порівнювали ефект прийому одноразової дози 400 мг ібупрофену за 8 годин до або за 30 хвилин до прийому 81 мг ацетилсаліцилової кислоти (у вигляді таблетки з негайним вивільненням), спостерігалося зниження впливу ацетилсаліцилової кислоти на формування тромбоксану або агрегацію тромбоцитів. Проте ці дані є обмеженими, оскільки існує невизначеність щодо екстраполяції таких даних на клінічну практику. Тому немає відповідного висновку щодо регулярного застосування ібупрофену, і дані стосовно відповідного клінічного ефекту, який може вважатися пов’язаним із епізодичним застосуванням ібупрофену, відсутні.

Аторвастатин

Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази – ферменту, що визначає швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метил-глютарил-коензиму А у мевалонат, що є попередником стеролів, в тому числі холестерину. Тригліцериди та холестерин у печінці вбудовуються у молекули ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), надходять до плазми крові і транспортуються до периферичних тканин. Ліпопротеїн низької щільності (ЛПНЩ) утворюється з ЛПДНЩ і катаболізується переважно шляхом взаємодії з високоафінними рецепторами ЛПНЩ (ЛПНЩ-рецептори).

Аторвастатин знижує рівень холестерину в плазмі крові та концентрацію ліпопротеїнів у сироватці крові шляхом пригнічення ГМГ-КоА-редуктази, а згодом – біосинтезу холестерину в печінці, а також збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, що призводить до посилення захоплення і катаболізму ЛПНЩ.

Аторвастатин знижує утворення ЛПНЩ і кількість частинок ЛПНЩ. Аторвастатин викликає виражене і тривале збільшення активності рецептора ЛПНЩ у поєднанні зі сприятливою зміною якості циркулюючих частинок ЛПНЩ. Аторвастатин ефективно знижує рівень холестерину (ХС) ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією (група, яка не завжди реагувала на терапію гіполіпідемічними лікарськими засобами).

Аторвастатин продемонстрував здатність знижувати концентрацію загального холестерину (30‒46 %), ХС ЛПНЩ (41‒61 %), аполіпопротеїну В (34‒50 %) і тригліцеридів (14‒33 %), викликаючи водночас змінне збільшення концентрацій ХС ЛПВЩ і аполіпопротеїну А1 у ході дослідження дозозалежності такого ефекту. Ці результати узгоджуються з даними щодо хворих з гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, неродинними формами гіперхолестеринемії та змішаною гіперліпідемією, включаючи пацієнтів з інсулінонезалежним цукровим діабетом.

Було доведено, що зниження рівнів загального холестерину, ХС ЛПНЩ і аполіпопротеїну В зменшує ризик розвитку серцево-судинних захворювань і смерті внаслідок цих захворювань.

Раміприл

Механізм дії. Раміприлат, активний метаболіт проліків раміприлу, інгібує фермент дипептидил-карбоксипептидазу І (синоніми: ангіотензинперетворювальний фермент; кіназа II). У плазмі крові і тканинах цей фермент каталізує перетворення ангіотензину I в активну речовину судинозвужувальної дії ангіотензин II, а також розпад активного вазодилататора брадикініну. Зниження утворення ангіотензину II та інгібування розпаду брадикініну призводить до розширення судин.

Оскільки ангіотензин II також стимулює вивільнення альдостерону, раміприлат спричиняє зниження секреції альдостерону. У пацієнтів негроїдної раси (афро-карибського походження), хворих на артеріальну гіпертензію (як правило, пацієнти з гіпертензією з низьким рівнем реніну), середня відповідь на монотерапію інгібітором АПФ була нижчою, ніж у пацієнтів інших рас.

Фармакодинамічні ефекти

Гіпотензивні властивості. Застосування раміприлу спричиняє помітне зниження периферичного артеріального опору. Зазвичай нирковий плазмотік та швидкість клубочкової фільтрації не змінюються. Застосування раміприлу знижує артеріальний тиск у пацієнтів з артеріальною гіпертензією у положенні стоячи та лежачи без компенсаторного зростання частоти серцевих скорочень.

У більшості пацієнтів початок антигіпертензивного ефекту разової дози стає очевидним через 1–2 години після прийому всередину. Максимальний ефект разової дози зазвичай досягається через 3–6 годин після прийому всередину. Антигіпертензивний ефект разової дози зазвичай триває протягом 24 годин.

При продовженні застосування раміприлу максимальний антигіпертензивний ефект зазвичай досягається через 3–4 тижні. Встановлено, що при довгостроковій терапії антигіпертензивний ефект підтримується протягом 2 років. Раптове припинення лікування раміприлом не викликає швидкого і надмірного рикошетного підвищення артеріального тиску.

Серцева недостатність. Як доповнення до традиційної терапії діуретиками та допоміжними серцевими глікозидами раміприл продемонстрував свою ефективність у пацієнтів із серцевою недостатністю функціональних класів II–IV згідно з класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації. Препарат чинив сприятливу дію на серцеву гемодинаміку (зниження тиску наповнення лівого і правого шлуночків, зниження загального периферичного судинного опору, збільшення серцевого викиду та покращення серцевого індексу). Він також знижував нейроендокринну активацію.

Фармакокінетика.

Ацетилсаліцилова кислота.

Ацетилсаліцилова кислота метаболізується в її основний активний метаболіт саліцилову кислоту до, під час і після абсорбції. Метаболіти виводяться переважно нирками. Крім саліцилової кислоти, основними метаболітами ацетилсаліцилової кислоти є конʼюгат гліцину саліцилової кислоти (саліцилсечова кислота), глюкуронідний ефір і складний ефір саліцилової кислоти (саліцилфенол глюкуронід та саліцилацил глюкуронід), а також гентизинова кислота, що утворюється шляхом окислення саліцилової кислоти та її конʼюгату гліцину.

Абсорбція ацетилсаліцилової кислоти після перорального прийому є швидкою, повною та залежною від галенових препаратів. Гідроліз ацетилового залишку ацетилсаліцилової кислоти деякою мірою відбувається при проходженні через слизову оболонку шлунково-кишкового тракту. Максимальні концентрації у плазмі досягаються через 10–20 хвилин після прийому (ацетилсаліцилова кислота) або через 0,3–2 години (загальний саліцилат).

Після прийому разової дози їжа не впливає на загальну експозицію лікарського засобу, але затримує час до досягнення максимальної концентрації (t_max) ацетилсаліцилової кислоти на 1,1 години та знижує C_max приблизно на 42 %.

Кінетика виведення саліцилової кислоти значною мірою залежить від дози, оскільки здатність метаболізувати саліцилову кислоту обмежена (період напіввиведення коливається від 2 до 30 годин).

Період напіввиведення ацетилсаліцилової кислоти становить усього декілька хвилин; період напіввиведення саліцилової кислоти становить 2 години після прийому дози 0,5 г ацетилсаліцилової кислоти, 4 години після прийому 1 г і збільшується до 20 годин після прийому одноразової дози 5 г.

Зв’язування з білками плазми у людини залежить від концентрації; були зареєстровані значення в діапазоні від 49 % до більш ніж 70 % (ацетилсаліцилова кислота) і від 66 % до 98 % (саліцилова кислота) відповідно. Саліцилова кислота виявляється в лікворі і синовіальній рідині після прийому ацетилсаліцилової кислоти. Саліцилова кислота проходить через плаценту і проникає в грудне молоко.

Аторвастатин

Абсорбція. Аторвастатин швидко всмоктується після перорального прийому; максимальні концентрації в плазмі (C_max) досягаються протягом 1–2 годин. Ступінь абсорбції зростає пропорційно дозі аторвастатину. Після перорального прийому біодоступність аторвастатину у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, становить від 95 % до 99 % у порівнянні з пероральним розчином. Абсолютна біодоступність аторвастатину дорівнює приблизно 12 %, а системна доступність інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази – приблизно 30 %. Низька системна доступність пояснюється досистемним очищенням у слизовій оболонці ШКТ та/або метаболізмом першого проходження через печінку.

Після прийому разової дози їжа не впливає на загальну експозицію лікарського засобу, але затримує час до досягнення максимальної концентрації (t_max) аторвастатину на 1,7 години та знижує C_max приблизно на 47 %.

Розподіл. Середній об’єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Зв’язування з білками плазми крові становить ≥ 98 %.

Біотрансформація. Аторвастатин метаболізується під дією цитохрому Р450 3А4 до орто- і парагідроксильованих похідних та інших продуктів бета-окислення. Окрім інших шляхів метаболізму, ці продукти далі підлягають глюкуронідації. В умовах in vitro орто- і парагідроксильовані метаболіти викликають пригнічення ГМГ-КоА-редуктази, еквівалентне її пригніченню аторвастатином. Інгібіторний вплив препарату на ГМГ-КоА-редуктазу майже на 70 % визначається активністю циркулюючих метаболітів.

Виведення. Аторвастатин виводиться переважно з жовчю після печінкового та/або позапечінкового метаболізму. Однак аторвастатин не підлягає значній печінковій рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину з плазми крові людини становить близько 14 годин. Напівперіод інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 20–30 годин завдяки наявності активних метаболітів.

Аторвастатин є субстратом печінкових транспортерів, органічного аніонтранспортуючого поліпептиду 1B1 (OATP1B1) та транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат білка множинної лікарської резистентності 1 (MDR1) ефлюксного транспортера та білка резистентності раку молочної залози (BCRP), що може обмежувати кишкове всмоктування та біліарний кліренс аторвастатину.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Концентрація аторвастатину і його активних метаболітів у плазмі крові вища у здорових учасників літнього віку, ніж у молодих учасників, тоді як гіполіпідемічні ефекти були зіставними з тими, що спостерігалися у молодих пацієнтів.

Діти. У відкритому 8-тижневому дослідженні діти зі стадією Таннера 1 (N = 15) і стадією Таннера ≥ 2 (N = 24) віком 6–17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією і вихідним ХС ЛПНЩ ≥ 4 ммоль/л відповідно отримували аторвастатин, жувальні таблетки, по 5 або 10 мг або таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 10 або 20 мг один раз на добу. Маса тіла була єдиною значущою коваріацією в моделі ФК групи аторвастатину. Після перорального прийому кліренс аторвастатину у дітей виявився таким самим, як і у дорослих при алометричному масштабуванні за масою тіла. Послідовне зниження рівня ХС ЛПНЩ і загального ХС спостерігалося в діапазоні впливу аторвастатину і о-гідроксіаторвастатину.

Стать. Концентрація аторвастатину та його активних метаболітів у плазмі крові жінок відрізняється від такої у чоловіків (у жінок приблизно на 20 % вищий показник С_max і на 10 % нижчий показник AUC). Ці відмінності не були клінічно значущими і не призводили до суттєвих клінічних відмінностей впливу на ліпіди у чоловіків та жінок.

Ниркова недостатність. Порушення функції нирок не впливає на концентрацію аторвастатину у плазмі крові, на його ліпідний ефект та його активні метаболіти.

Печінкова недостатність. У пацієнтів з порушенням функції печінки концентрація аторвастатину та його активних метаболітів підвищується (приблизно 16-кратно щодо C_max і 11-кратно щодо AUC) у пацієнтів із хронічною алкогольною хворобою печінки (клас В за шкалою Чайлда – П’ю).

Поліморфізм SLOC1B1. Захоплення клітинами печінки інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі аторвастатину, здійснюється за допомогою транспортного білка OATP1B1. Пацієнти з поліморфізмом SLCO1B1 мають ризик посилення експозиції аторвастатину, що може призвести до підвищення ризику розвитку рабдоміолізу (див. розділ «Особливості застосування»). Поліморфізм гена, що кодує OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), асоціюється з 2,4-кратним підвищенням експозиції аторвастатину (AUC) порівняно з пацієнтами без такого варіанту генотипу (c.521TT). У цих пацієнтів також можливе генетичне порушення захоплення аторвастатину клітинами печінки. Потенційний вплив на ефективність невідомий.

Раміприл

Абсорбція. Після перорального прийому раміприл швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту: максимальна концентрація раміприлу в плазмі крові досягається протягом однієї години. З урахуванням виведення з сечею ступінь поглинання становить щонайменше 56 % і істотно не залежить від наявності їжі в шлунково-кишковому тракті. Біодоступність активного метаболіту раміприлату після перорального прийому 2,5 і 5 мг раміприлу становить 45 %.

Після прийому одноразової дози їжа знижує середню AUC на 26 % і затримує час до максимальної концентрації (Т_max) раміприлу на 1,2 години та знижує C_max приблизно на 69 %. Вплив їжі на AUC і C_max раміприлу не вважається клінічно значущим.

Максимальна плазмова концентрація раміприлату, єдиного активного метаболіту раміприлу, досягається через 2–4 години після прийому раміприлу. Після застосування звичайних доз раміприлу 1 раз на добу рівноважна концентрація раміприлату у плазмі крові досягається приблизно через 4 дні лікування.

Розподіл. Зв’язування з білками плазми крові раміприлу становить приблизно 73 %, а раміприлату – близько 56 %.

Метаболізм. Раміприл майже повністю метаболізується до раміприлату і дикетопіперазинового ефіру, дикетопіперазинової кислоти, а також глюкуронідів раміприлу і раміприлату.

Виведення. Виведення метаболітів відбувається переважно шляхом ниркової екскреції.

Зниження концентрації раміприлату у плазмі крові є багатофазним. Через потужне насичене зв’язування з АПФ і повільну дисоціацію зі зв’язку з ферментом раміприлaт демонструє пролонговану термінальну фазу виведення навіть при дуже низьких плазмових концентраціях.

Ефективний період напіввиведення раміприлату після прийому повторних доз 5–10 мг раміприлу 1 раз на добу становить 13–17 годин і є довшим при застосуванні нижчих доз (1,25–2,5 мг). Різниця зумовлена тим, що здатність ферменту до зв’язування з раміприлатом є насичувальною.

Після перорального прийому разової дози ані раміприл, ані його метаболіт не виявлялися у грудному молоці. Проте невідомо, який ефект дає прийом повторних доз.

Пацієнти з нирковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)

Виведення раміприлату нирками знижується у пацієнтів із порушеннями функції нирок, а кліренс раміприлату нирками пропорційно пов’язаний із кліренсом креатиніну. Це призводить до підвищених плазмових концентрацій раміприлату, які знижуються повільніше, ніж у осіб із нормальною функцією нирок.

Пацієнти з печінковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)

У пацієнтів з порушеннями функції печінки метаболізм раміприлу до раміприлату затримувався через зменшення активності печінкових естераз і підвищення рівня раміприлу в плазмі крові. Однак пікові концентрації раміприлату у цих пацієнтів не відрізняються від тих, що спостерігаються у осіб із нормальною функцією печінки.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Вторинна профілактика ускладнень з боку серцево-судинної системи у дорослих пацієнтів, коли забезпечується адекватний контроль при терапії монокомпонентними засобами в еквівалентних терапевтичних дозах.

 

Протипоказання.

- Гіперчутливість до активних речовин або інших компонентів препарату, інших саліцилатів, нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ), інших інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) або тартразину.

- Гіперчутливість до сої або арахісу.

- Астма або інші алергічні реакції в анамнезі, спричинені застосуванням ацетилсаліцилової кислоти або інших нестероїдних аналгетиків / протизапальних засобів.

- Гостра або рецидивуюча виразка шлунка та дванадцятипалої кишки в анамнезі та/або шлунково-кишкові кровотечі чи інші види кровотеч, такі як цереброваскулярні крововиливи.

- Гемофілія та інші порушення згортання крові.

- Ниркова та печінкова недостатність тяжкого ступеня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

- Перебування на гемодіалізі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

- Серцева недостатність тяжкого ступеня.

- Сумісне застосування з метотрексатом у дозі 15 мг або більше/тиждень (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

- Одночасне застосування препарату Триномія^® з препаратами, які містять аліскірен, протипоказане пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»).

- Назальні поліпи, пов’язані з астмою, що спричинена або загострюється при застосуванні ацетилсаліцилової кислоти.

- Захворювання печінки або непояснюване постійне підвищення рівня трансаміназ сироватки більш ніж у 3 рази порівняно з нормою (див. розділ «Особливості застосування»).

- Період вагітності, період годування груддю; протипоказано жінкам репродуктивного віку, які не застосовують ефективні методи контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

- Сумісне застосування з типранавіром або ритонавіром через ризик розвитку рабдоміолізу (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

- Сумісне застосування з циклоспорином через ризик розвитку рабдоміолізу (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

- Ангіоневротичний набряк в анамнезі (спадковий, ідіопатичний або спричинений застосуванням інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ).

- Екстракорпоральні методи лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

- Виражений двобічний стеноз ниркових артерій або стеноз ниркової артерії єдиної функціонуючої нирки.

- Гіпотензивні або гемодинамічно нестабільні стани (протипоказання щодо раміприлу).

- Дитячий вік (до 18 років). У дітей до 16 років при гарячці, грипі або вітряній віспі існує ризик розвитку синдрому Рейє.

- Лікування гепатиту С противірусними засобами глекапревір/пібрентасвір.

- Сумісне застосування із сакубітрилом/валсартаном. Препарат Триномія^® не слід приймати раніше ніж через 36 годин після останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. також розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ацетилсаліцилова кислота: фармакодинамічні та фармакокінетичні взаємодії

Вплив на ацетилсаліцилову кислоту лікарських засобів, що застосовуються сумісно

Інші інгібітори агрегації тромбоцитів. Інгібітори агрегації тромбоцитів, такі як тиклопідин і клопідогрель, можуть подовжити час згортання крові.

Інші нестероїдні анальгетики/протизапальні та протиревматичні засоби. Ці препарати підвищують ризик розвитку шлунково-кишкових кровотеч і виразок.

Системні глюкокортикоїди (за винятком гідрокортизону як замісної терапії при хворобі Аддісона). Системні глюкокортикоїди підвищують ризик розвитку шлунково-кишкових виразок і кровотечі.

Діуретики. НПЗЗ можуть викликати гостру ниркову недостатність, особливо у пацієнтів з дегідратацією. У разі одночасного застосування препарату Триномія^® та діуретиків рекомендується контролювати належну гідратацію пацієнтів.

Алкоголь. Алкоголь підвищує ризик розвитку шлунково-кишкових виразок і кровотечі.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). СІЗЗС підвищують ризик розвитку кровотечі, зокрема шлунково-кишкової, внаслідок синергічного впливу.

Урикозуричні засоби. Сумісне застосування із препаратом Триномія^® знижує ефект засобів, що сприяють виведенню сечової кислоти, та підвищує плазмові рівні ацетилсаліцилової кислоти внаслідок зниження її виведення.

Метамізол. При сумісному застосуванні метамізол може знижувати вплив ацетилсаліцилової кислоти на агрегацію тромбоцитів. Тому цю комбінацію слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які приймають низькі дози аспірину для кардіопротекції.

Вплив ацетилсаліцилової кислоти на лікарські засоби, що застосовуються одночасно

Антикоагулянтна та тромболітична терапія. Ацетилсаліцилова кислота підвищує ризик розвитку кровотечі у разі застосування до або під час антикоагулянтної та тромболітичної терапії. Тому слід наглядати за пацієнтами, які потребують антикоагулянтного та тромболітичного лікування, щодо ознак зовнішньої або внутрішньої кровотечі.

Дигоксин. НПЗЗ підвищують концентрацію дигоксину в плазмі крові. При одночасному застосуванні з препаратом Триномія^® або при його відміні рекомендується проводити моніторинг рівня дигоксину в плазмі крові.

Протидіабетичні засоби, включаючи інсулін. Сумісне застосування препарату Триномія^® з протидіабетичними засобами, включаючи інсулін, підвищує гіпоглікемічний ефект цих засобів. Рекомендується проводити моніторинг рівня глюкози в крові (див. нижче підрозділ «Раміприл: фармакодинамічні та фармакокінетичні взаємодії. Запобіжні заходи при застосуванні»).

Метотрексат. Саліцилати можуть витісняти метотрексат зі зав’язків з білками плазми крові і зменшувати його нирковий кліренс, що призводить до токсичних концентрацій метотрексату в плазмі. Одночасне застосування з метотрексатом у дозі 15 мг або більше/тиждень протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). У разі прийому дози метотрексату нижче 15 мг/тиждень слід проводити моніторинг функції нирок та клінічного аналізу крові, особливо на початку лікування.

Вальпроєва кислота. Саліцилати можуть витісняти вальпроєву кислоту зі зав’язків з білками плазми крові і зменшувати її метаболізм внаслідок підвищення її плазмових концентрацій.

Ібупрофен. Дані щодо можливої взаємодії у разі сумісного застосування ацетилсаліцилової кислоти та ібупрофену, який приймають тривалий час, відсутні, хоча дані деяких досліджень показали зниження впливу на агрегацію тромбоцитів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Антациди. Антациди можуть підвищити ниркове виведення саліцилатів внаслідок підлужування сечі.

Інгібітори АПФ. Хоча були отримані повідомлення про те, що ацетилсаліцилова кислота може зменшити позитивний вплив інгібіторів АПФ внаслідок зниження синтезу вазодилататорних простагландинів, деякі дослідження виявили, що негативна взаємодія з інгібіторами АПФ виникає у разі застосування високих (тобто ≥ 325 мг), а не низьких (тобто ≤ 100 мг) доз аспірину.

Циклоспорин. НПЗЗ можуть підвищити нефротоксичність циклоспорину через ефекти, опосередковані нирковими простагландинами. Рекомендується проводити ретельний моніторинг функції нирок, особливо у пацієнтів похилого віку.

Ванкоміцин. Ацетилсаліцилова кислота підвищує ризик виникнення ототоксичності ванкоміцину.

Інтерферон . Ацетилсаліцилова кислота знижує активність інтерферону α.

Літій. НПЗЗ знижують виведення літію, підвищуючи його плазмові рівні, які можуть досягти токсичних значень. Сумісне застосування літію та НПЗЗ не рекомендується. Якщо застосування такої комбінації необхідне, слід ретельно контролювати плазмові концентрації літію на початку, під час коригування дози та при відміні лікування.

Барбітурати. Ацетилсаліцилова кислота підвищує плазмові рівні барбітуратів.

Зидовудин. Ацетилсаліцилова кислота може підвищити плазмові рівні зидовудину внаслідок конкурентного інгібування утворення його глюкуроніду або безпосереднього пригнічення метаболізму зидовудину мікросомальними ферментами печінки.

Фенітоїн. Ацетилсаліцилова кислота може підвищити плазмові рівні фенітоїну.

Лабораторні дослідження. Ацетилсаліцилова кислота може вплинути на результати таких аналізів:

-           Кров: підвищення рівнів (біологічне) трансаміназ (АЛТ і АСТ), лужної фосфатази, аміаку, білірубіну, холестерину, креатинкінази, дигоксину, вільного тироксину, лактатдегідрогенази (ЛДГ), тироксинзв’язуючого глобуліну, тригліцеридів, сечової кислоти і вальпроєвої кислоти; підвищення рівнів (аналітичне втручання) глюкози, парацетамолу та загальної кількості білків; зниження рівнів (біологічне) вільного тироксину, глюкози, фенітоїну, ТТГ, ТТГ-РГ, тироксину, тригліцеридів, трийодтироніну, сечової кислоти та кліренсу креатиніну; зниження рівнів (аналітичне втручання) трансаміназ (АЛТ), альбуміну, лужної фосфатази, холестерину, креатинкінази, лактатдегідрогенази (ЛДГ) та загальної кількості білків.

-           Сеча: зниження рівнів (біологічне) естріолу; зниження рівнів (аналітичне втручання) 5-гідроксиіндолоцтової кислоти, 4-гідрокси-3-метоксимигдалевої кислоти, загальної кількості естрогенів та глюкози.

Аторвастатин: фармакодинамічні та фармакокінетичні взаємодії

Вплив лікарських засобів на аторвастатин, що застосовуються сумісно

Аторвастатин метаболізується за допомогою цитохрому Р450 3А4 (CYP3A4) і є субстратом печінкових транспортерів, органічного аніон-транспортуючого поліпептиду 1B1 (OATP1B1) та транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат білка множинної лікарської резистентності 1 (MDR1) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP), що може обмежувати кишкове всмоктування та біліарний кліренс аторвастатину (див. розділ «Фармакокінетика»). Сумісне застосування лікарських засобів, які є інгібіторами CYP3A4 або транспортними білками, може призвести до підвищення плазмової концентрації аторвастатину і підвищення ризику розвитку міопатії. Ризик також підвищується у разі сумісного застосування аторвастатину з іншими лікарськими засобами, які можуть викликати міопатію, наприклад з похідними фіброєвої кислоти, фузидової кислоти та езетимібом (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Інгібітори CYP3A4. Як зазначалось, потужні інгібітори CYP3A4 викликають значне підвищення концентрацій аторвастатину (див. таблицю 1 та відповідну інформацію нижче). Якщо це можливо, слід уникати сумісного застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (наприклад циклоспорину, телітроміцину, кларитроміцину, делавірдину, стирипентолу, кетоконазолу, вориконазолу, ітраконазолу, позаконазолу, деяких противірусних препаратів для лікування ВІЛ (зокрема елбасвіру/гразопревіру) та інгібіторів протеази ВІЛ, включаючи ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір тощо). У разі неможливості уникнення сумісного застосування цих лікарських засобів з аторвастатином слід розглянути застосування нижчих початкових і максимальних доз аторвастатину та проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта (див. таблицю 1).

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл і флуконазол) можуть підвищувати плазмові концентрації аторвастатину (див. таблицю 1). При сумісному застосуванні еритроміцину зі статинами спостерігався підвищений ризик розвитку міопатії. Дослідження взаємодій, які б оцінювали вплив аміодарону або верапамілу на аторвастатин, не проводились. Аміодарон та верапаміл, як відомо, інгібують активність CYP3A4, і сумісне застосування з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Тому при сумісному застосуванні з помірними інгібіторами CYP3A4 слід розглянути можливість застосування нижчих максимальних доз аторвастатину та рекомендовано проводити відповідний клінічний моніторинг стану пацієнта. Належний клінічний моніторинг рекомендується після початку лікування або після коригування дози інгібітора.

Індуктори CYP3A4. Сумісне застосування аторвастатину з індукторами цитохрому P450 3A (такими як ефавіренз, рифампін, звіробій звичайний) може викликати змінне зниження плазмових концентрацій аторвастатину. Через подвійну взаємодію рифампіцину (індукування цитохрому P450 3A та інгібування печінкового транспортера захоплення OATP1B1) рекомендується одночасний початок застосування аторвастатину та рифампіцину, оскільки відстрочений прийом аторвастатину після прийому рифампіцину асоціюється зі значним зниженням плазмових концентрацій аторвастатину. Однак вплив рифампіцину на концентрації аторвастатину в гепатоцитах невідомий, отже, у тих випадках, коли не можна уникнути сумісного застосування, рекомендується проводити ретельний клінічний моніторинг ефективності цих препаратів у пацієнтів.

Інгібітори транспортних білків. Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) можуть підвищувати системну експозицію аторвастатину (див. таблицю 1). Вплив інгібування печінкових транспортерів захоплення на концентрацію аторвастатину в гепатоцитах невідомий. У разі неможливості уникнення сумісного застосування рекомендовано знизити дозу і проводити клінічний моніторинг ефективності (див. таблицю 1).

Гемфіброзил/похідні фіброєвої кислоти. Застосування фібратів як монотерапії іноді асоціюється з виникненням реакцій з боку м’язової системи, включаючи рабдоміоліз. При одночасному застосуванні похідних фіброєвої кислоти та аторвастатину ризик появи таких явищ зростає. У разі неможливості уникнення сумісного застосування рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»).

Езетиміб. Застосування езетимібу як монотерапії асоціюється з виникненням реакцій з боку м’язової системи, включаючи рабдоміоліз. Тому при одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину ризик появи таких явищ зростає. Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.

Колестипол. При одночасному застосуванні колестиполу та аторвастатину плазмові концентрації аторвастатину та його активних метаболітів знижувались (приблизно на 25 %). Однак ліпідні ефекти були більшими у разі сумісного прийому аторвастатину та колестиполу, ніж у разі застосування будь-якого з них як монотерапії.

Фузидова кислота. Ризик міопатії, включно з рабдоміолізом, може зростати внаслідок супутнього системного застосування фузидової кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний, фармакокінетичний або обидва) поки невідомий. Повідомлялось про розвиток рабдоміолізу (включно з летальними наслідками) у пацієнтів, які отримували цю комбінацію.

Якщо виникає необхідність у застосуванні системної фузидової кислоти, терапію аторвастатином слід припинити на весь період лікування фузидовою кислотою. Див. також розділ «Особливості застосування».

Колхіцин. Незважаючи на те, що досліджень взаємодії між аторвастатином та колхіцином не проводили, були зафіксовані випадки міопатії при застосуванні аторвастатину разом з колхіцином, тому призначати ці препарати одночасно необхідно з обережністю.

Вплив аторвастатину на лікарські засоби, що застосовуються сумісно

Дигоксин. При сумісному застосуванні багаторазових доз дигоксину та 10 мг аторвастатину відзначалось невелике зростання концентрації дигоксину в рівноважному стані. Слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів, які приймають дигоксин.

Пероральні контрацептиви. Сумісне застосування аторвастатину з пероральними контрацептивами призводить до підвищення плазмових концентрацій норетиндрону та етинілестрадіолу.

Варфарин. Під час клінічного дослідження у пацієнтів, які отримували тривалу терапію варфарином, сумісне застосування аторвастатину в дозі 80 мг на добу та варфарину викликало невелике скорочення протромбінового часу майже на 1,7 секунди протягом перших 4 днів прийому, який повернувся до норми протягом 15 днів лікування аторвастатином. Хоча дуже рідко повідомлялось про випадки клінічно значущої антикоагулянтної взаємодії, необхідно визначати протромбіновий час до початку терапії аторвастатином у пацієнтів, які отримують кумаринові антикоагулянти, і досить часто на початку лікування для забезпечення відсутності істотних змін протромбінового часу. Після реєстрації стабільного протромбінового часу можна проводити його моніторинг з періодичністю, яка зазвичай рекомендується для пацієнтів, які отримують кумаринові антикоагулянти. При припиненні лікування препаратом Триномія^® слід повторити ту саму процедуру. Терапія аторвастатином не асоціювалась з виникненням кровотечі або зі змінами протромбінового часу у пацієнтів, які не приймають антикоагулянти.

Таблиця 1

Вплив сумісного застосування лікарських засобів на фармакокінетику аторвастатину

Сумісне застосування лікарських засобів та режим дозування	Аторвастатин
	Доза (мг)	Зміни AUC&	Клінічні рекомендації#
Типранавір 500 мг 2 рази на добу/ ритонавір 200 мг 2 рази на добу протягом 8 днів (з 14-го по 21-го)	40 мг у 1-ий день, 10 мг на 20-ий день	↑ 9,4 раза	Застосування препарату Триномія® протипоказане в таких випадках.
Телапревір 750 мг кожні 8 годин протягом 10 днів	20 мг, разова доза	↑ 7,9 раза
Циклоспорин 5,2 мг/кг/добу, стабільна доза	10 мг 1 раз на добу протягом 28 днів	↑ 8,7 раза
Лопінавір 400 мг 2 рази на добу/ритонавір 100 мг 2 рази на добу протягом 14 днів	20 мг 1 раз на добу протягом 4 днів	↑ 5,9 раза	У разі необхідності сумісного застосування цих лікарських засобів з аторвастатином рекомендовано застосовувати нижчі підтримуючі дози. При перевищенні дози аторвастатину 20 мг рекомендується клінічний моніторинг стану пацієнтів.
Кларитроміцин 500 мг 2 рази на добу протягом 9 днів	80 мг 1 раз на добу протягом 8 днів	↑ 4,4 раза
Саквінавір 400 мг 2 рази на добу/ ритонавір (300 мг 2 рази на добу з 5-го по 7-ий день, підвищувати до 400 мг 2 рази на добу на 8-ий день), а також з 5-го по 18-ий день через 30 хвилин після введення аторвастатину	40 мг 1 раз на добу протягом 4 днів	↑ 3,9 раза	У разі необхідності сумісного застосування цих лікарських засобів з аторвастатином рекомендовано застосовувати нижчі підтримуючі дози. При перевищенні дози аторвастатину 40 мг рекомендується клінічний моніторинг стану пацієнтів.
Дарунавір 300 мг 2 рази на добу/ритонавір 100 мг 2 рази на добу протягом 9 днів	10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів	↑ 3,3 раза
Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу протягом 4 днів	40 мг, разова доза	↑ 3,3 раза
Фосемпренавір 700 мг 2 рази на добу/ритонавір 100 мг 2 рази на добу протягом 14 днів	10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів	↑ 2,5 раза
Фосемпренавір 1400 мг 2 рази на добу протягом 14 днів	10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів	↑ 2,3 раза
Нелфінавір 1250 мг 2 рази на добу протягом 14 днів	10 мг 1 раз на добу протягом 28 днів	↑ 1,7 раза^	Спеціальних рекомендацій немає.
Сік грейпфрута 240 мл 1 раз на добу*	40 мг, разова доза	↑ 37 %	Сумісне вживання великої кількості соку грейпфрута та аторвастатину не рекомендується.
Дилтіазем 240 мг 1 раз на добу протягом 28 днів	40 мг, разова доза	↑ 51 %	Після початку прийому або після коригування дози дилтіазему рекомендується проводити відповідний клінічний моніторинг стану пацієнтів.
Еритроміцин 500 мг 4 рази на добу протягом 7 днів	10 мг, разова доза	↑ 33 %^	Рекомендовано нижчі максимальні дози і клінічний моніторинг цих пацієнтів.
Амлодипін 10 мг, разова доза	80 мг, разова доза	↑ 18 %	Спеціальних рекомендацій немає.
Циметидин 300 мг 4 рази на добу протягом 2 тижнів	10 мг 1 раз на добу протягом 4 тижнів	↓ менше ніж 1 %	Спеціальних рекомендацій немає.
Антацидна суспензія магнію гідроксиду та алюмінію гідроксиду 30 мл 4 рази на добу протягом 2 тижнів	10 мг 1 раз на добу протягом 4 тижнів	↓ 35 %^	Спеціальних рекомендацій немає.
Ефавіренз 600 мг 1 раз на добу протягом 14 днів	10 мг протягом 3 днів	↓ 41 %	Спеціальних рекомендацій немає.
Рифампін 600 мг 1 раз на добу протягом 7 днів (сумісне застосування)	40 мг, разова доза	↑ 30 %	Якщо сумісного застосування аторвастатину з рифампіном не можна уникнути, рекомендується проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів.
Рифампін 600 мг 1 раз на добу протягом 5 днів (окремі дози)	40 мг, разова доза	↓ 80 %
Гемфіброзил 600 мг 2 рази на добу протягом 7 днів	40 мг, разова доза	↑ 35 %	Рекомендовано нижчу початкову дозу і клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.
Фенофібрат 160 мг 1 раз на добу протягом 7 днів	40 мг, разова доза	↑ 3 %	Рекомендовано нижчу початкову дозу і клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.
Боцепревір 800 мг 3 рази на добу протягом 7 днів	40 мг, разова доза	↑ 2,3 раза	Рекомендовано нижчу початкову дозу і клінічний моніторинг стану цих пацієнтів. При сумісному застосуванні з боцепревіром доза аторвастатину не має перевищувати добову дозу 20 мг.
Глекапревір 400 мг 1 раз на добу/пібрентасвір 120 мг 1 раз на добу протягом 7 днів	10 мг 1 раз на добу протягом 7 днів	↑ 8,3 раза	Сумісне застосування з препаратами, що містять глекапревір або пібрентасвір, протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Елбасвір 50 мг 1 раз на добу/гразопревір 200 мг 1 раз на добу протягом 13 днів	10 мг, разова доза	↑ 1,95 раза	При сумісному застосуванні з препаратами, що містять елбасвір або гразопревір, доза аторвастатину не має перевищувати добову дозу 20 мг.

^&          Дані, представлені у разах, являють собою просте співвідношення між сумісним застосуванням та монотерапією аторвастатином (тобто 1 раз = без змін). Дані, представлені у відсотках, являють собою відсоток відмінності щодо монотерапії аторвастатином (тобто 0 % = без змін).

^#        Див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» для визначення клінічної значущості.

^*        Містить один або кілька компонентів, що інгібують CYP3A4 і можуть підвищити плазмові концентрації лікарських засобів, що метаболізуються за допомогою CYP3A4. Вживання 1 склянки соку грейпфрута (240 мл) також спричинювало зниження площі під кривою «концентрація‒час» активного ортогідроксиметаболіту на 20,4 %. Вживання великої кількості соку грейпфрута (більш ніж 1,2 л на день протягом 5 днів) збільшувало площу під кривою «концентрація‒час» аторвастатину у 2,5 раза та цей показник активної речовини (аторвастатину і метаболітів).

^{^}         Повна еквівалентна активність аторвастатину.

Збільшення позначається як «↑», зменшення як «↓».

 

Таблиця 2

Вплив аторвастатину на фармакокінетику лікарських засобів, що сумісно застосовуються

Доза аторвастатину та режим дозування	Лікарський засіб, що сумісно застосовується
	Лікарський засіб/доза (мг)	Зміни AUC&	Клінічні рекомендації
80 мг 1 раз на добу протягом 10 днів	Дигоксин 0,25 мг 1 раз на добу протягом 20 днів	↑ 15 %	Слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів, які приймають дигоксин.
40 мг 1 раз на добу протягом 22 днів	Пероральний контрацептив 1 раз на добу протягом 2 місяців		Спеціальних рекомендацій немає.
	- норетистерон 1 мг	↑ 28 %
	- етинілестрадіол 35 мкг	↑ 19 %
80 мг 1 раз на добу протягом 15 днів	Феназон*, 600 мг, разова доза	↑ 3,0 %	Спеціальних рекомендацій немає.
10 мг, разова доза	Типранавір 500 мг 2 рази на добу/ритонавір 200 мг 2 рази на добу, протягом 7 днів	Без змін	Спеціальних рекомендацій немає.
10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів	Фосемпренавір 1400 мг 2 рази на добу протягом 14 днів	↓ 27 %	Спеціальних рекомендацій немає.
10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів	Фосемпренавір 700 мг 2 рази на добу/ритонавір 100 мг 2 рази на добу, протягом 14 днів	Без змін	Спеціальних рекомендацій немає.

^&        Дані, представлені у відсотках, являють собою відмінності щодо монотерапії аторвастатином (тобто 0 % = без змін).

^*        Сумісне застосування багатократних доз аторвастатину та феназону показало незначний вплив або його відсутність на кліренс феназону.

Збільшення позначається як «↑», зменшення як «↓».

Раміприл: фармакодинамічні та фармакокінетичні взаємодії

Комбінації, що протипоказані

- Екстракорпоральні методи лікування, що призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями, такі як діаліз або гемофільтрація із використанням певних мембран з високою гідравлічною проникністю (наприклад поліакрилонітрильних мембран) і аферез ліпопротеїнів низької щільності із застосуванням декстрану сульфату, через підвищений ризик розвитку тяжких анафілактоїдних реакцій (див. розділ «Протипоказання»). Якщо існує необхідність у такому лікуванні, слід розглянути можливість використання іншого типу мембрани для діалізу або іншого класу гіпотензивних засобів.

- Лікарські засоби, що підвищують ризик виникнення ангіоневротичного набряку: сумісне застосування інгібіторів АПФ із сакубітрилом/валсартаном протипоказане через підвищений ризик виникнення ангіоневротичного набряку (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Запобіжні заходи при застосуванні

Калійзберігаючі діуретики, калієві харчові добавки або калієвмісні замінники солі. Незважаючи на те, що рівень калію в сироватці крові зазвичай залишається у межах норми, у деяких пацієнтів, що приймають раміприл, можливе виникнення гіперкаліємії. Калійзберігаючі діуретики (такі як спіронолактон, триамтерен або амілорид), калієві харчові добавки або калієвмісні замінники солі можуть призводити до значного підвищення рівня калію у сироватці крові. Необхідно також виявляти обережність при одночасному застосуванні раміприлу з іншими лікарськими засобами, які підвищують рівень калію у сироватці крові, такими як триметоприм і ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), оскільки відомо, що триметоприм діє як калійзберігаючий діуретик, так само, як амілорид. Тому комбінації раміприлу з вищевказаними лікарськими засобами не рекомендуються. У разі необхідності сумісного застосування слід виявляти обережність і проводити частий моніторинг рівня калію в сироватці крові.

Гепарин. При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ з гепарином може виникнути гіперкаліємія. Рекомендується проводити моніторинг рівня калію в сироватці крові.

Гіпотензивні засоби (наприклад діуретики) та інші речовини, які можуть знизити артеріальний тиск (наприклад нітрати, трициклічні антидепресанти, анестетики, алкоголь у високих дозах, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Слід очікувати потенційного ризику артеріальної гіпотензії.

Дані клінічних досліджень продемонстрували, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) при комбінованому застосуванні інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену асоціюється з більш високою частотою виникнення побічних явищ, таких як гіпотензія, гіперкаліємія і зниження функції нирок (в тому числі гостра ниркова недостатність), порівняно із застосуванням одного засобу, що діє на РААС (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» і «Фармакодинаміка»).

Вазопресорні симпатоміметики та інші речовини (наприклад ізопротеренол, добутамін, допамін, адреналін), які можуть зменшити гіпотензивний ефект раміприлу. Рекомендується проводити моніторинг артеріального тиску.

Алопуринол, імунодепресанти, кортикостероїди, прокаїнамід, цитостатики та інші речовини, які можуть змінити кількість клітин крові. Підвищена ймовірність гематологічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Солі літію. Екскреція літію може бути зменшена при застосуванні інгібіторів АПФ, що може призвести до підвищення токсичності літію. Слід проводити моніторинг рівня літію.

Протидіабетичні засоби, включаючи інсулін. Можливе виникнення гіпоглікемічних реакцій. Рекомендовано проводити моніторинг рівня глюкози в крові.

Лікарські засоби, що підвищують ризик виникнення ангіоневротичного набряку. Одночасне застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) або вілдагліптином може призвести до підвищення ризику розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Особливості застосування»).

Циклоспорин. При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ з циклоспорином може виникнути гіперкаліємія. Рекомендується проводити моніторинг рівня калію в сироватці крові.

 

Особливості застосування.

Препарат Триномія^® слід застосовувати лише як замісну терапію тим пацієнтам, у яких забезпечується адекватний контроль факторів ризику (гіпертонії, дисліпідемії та протромботичного стану) при сумісній терапії монокомпонентними засобами в еквівалентних терапевтичних дозах.

Застереження для особливих груп пацієнтів

Рекомендується здійснювати особливо ретельний медичний нагляд у таких випадках:

- гіперчутливість до інших анальгетиків/ протизапальних/ жарознижувальних/ протиревматичних засобів або інших алергенів (див. розділ «Протипоказання»);

- інші відомі алергічні реакції (наприклад шкірні реакції, свербіж, кропив’янка), бронхіальна астма, поліноз, набряк слизової оболонки носа (аденоїдні вегетації) або інші хронічні захворювання дихальної системи (див. розділ «Протипоказання»);

- шлункові або ентеральні виразки або шлунково-кишкова кровотеча в анамнезі (див. розділ «Протипоказання»);

- знижена функція печінки та/або нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»);

- ризик розвитку артеріальної гіпотензії: у пацієнтів з підвищеною активністю ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, транзиторною або персистуючою серцевою недостатністю після інфаркту міокарда, у пацієнтів з ризиком виникнення серцевої або церебральної ішемії, у разі гострої артеріальної гіпотензії необхідно проводити моніторинг артеріального тиску для зменшення ризику значного зниження артеріального тиску та погіршення функції нирок у зв’язку з прийомом інгібіторів АПФ (див. розділ «Протипоказання»);

- порушення кровообігу (вазоренальна гіпертензія, застійна серцева недостатність, дегідратація, велике оперативне втручання, сепсис або серйозні геморагічні ускладнення);

- дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази;

- ризик підвищення рівня сечової кислоти;

- зловживання алкоголем та/або захворювання печінки в анамнезі;

- вагітність: слід негайно припинити лікування препаратом та у разі необхідності розпочати альтернативну терапію (див. розділи «Протипоказання» і «Застосування  у період вагітності або годування груддю»);

- інгібітори АПФ частіше спричиняють виникнення ангіоневротичного набряку у пацієнтів негроїдної раси, ніж у пацієнтів інших рас.

Як і інші інгібітори АПФ, раміприл може мати меншу ефективність при зниженні артеріального тиску у пацієнтів негроїдної раси через високе поширення артеріальної гіпертензії з низьким рівнем реніну у представників цієї раси.

Необхідний моніторинг стану пацієнта під час лікування у разі:

- сумісного застосування із нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ), кортикостероїдами, селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, антиагрегантними засобами, антикоагулянтами;

- сумісного застосування з ібупрофеном;

- розвитку ознак або симптомів ураження печінки.

Оперативне втручання

Лікування препаратом Триномія^® слід тимчасово призупинити за декілька днів до планового великого оперативного втручання або у разі виникнення серйозного медичного чи хірургічного стану. У разі незначних втручань, таких як видалення зуба, прийом препарату може впливати на продовження часу кровотечі.

Необхідно проводити особливо ретельний моніторинг стану пацієнтів із нирковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Є ризик розвитку порушення функції нирок, особливо у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю або після трансплантації нирок.

Рівень калію в сироватці крові

Інгібітори АПФ можуть спричинити гіперкаліємію, оскільки вони пригнічують вивільнення альдостерону. Цей ефект зазвичай незначний у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Проте у пацієнтів з порушенням функції нирок та/або у пацієнтів, які приймають харчові добавки, що містять калій (у тому числі замінники солі), калійзберігаючі діуретики, триметоприм або ко-тримоксазол, також відомий як триметоприм/сульфаметоксазол, і особливо антагоністи альдостерону або антагоністи рецепторів ангіотензину, може виникнути гіперкаліємія. Калійзберігаючі діуретики і антагоністи рецепторів ангіотензину слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які приймають інгібітори АПФ; рекомендується проводити регулярний моніторинг рівня калію в сироватці та функції нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Інші ситуації, які можуть збільшити ризик гіперкаліємії: вік > 70 років, неконтрольований цукровий діабет, дегідратація, гостра серцева декомпенсація або метаболічний ацидоз.

Попередження щодо особливих побічних ефектів

З боку печінки

Необхідно проводити функціональні проби печінки перед початком та періодично під час лікування аторвастатином. Пацієнтам, у яких розвиваються симптоми або ознаки ураження печінки, слід провести функціональні проби печінки. Необхідно спостерігати за станом пацієнтів, у яких було виявлено підвищення рівнів трансаміназ, до нормалізації показників. Якщо рівні трансаміназ у 3 рази перевищують верхню межу норми, слід знизити дозу або відмінити застосування препарату Триномія^® (див. розділ «Побічні реакції»).

Препарат Триномія^® слід з обережністю призначати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають захворювання печінки в анамнезі.

Профілактика інсульту шляхом агресивного зниження рівнів холестерину (SPARCL)

При аналізі post-hoc підтипів інсульту у пацієнтів без ішемічної хвороби серця (ІХС), які нещодавно перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку (ТІА), частота геморагічного інсульту була вищою у пацієнтів, які початково отримували 80 мг аторвастатину, порівняно з тими, хто отримував плацебо. Підвищений ризик був відзначений, зокрема, у пацієнтів з геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом в анамнезі на час включення у дослідження. Для пацієнтів з геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом в анамнезі співвідношення користь/ризик 80 мг аторвастатину є невизначеним і потенційний ризик виникнення геморагічного інсульту слід ретельно розглянути до початку лікування.

З боку скелетних м’язів

Аторвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, у рідкісних випадках може впливати на скелетні м’язи і спричиняти міалгію, міозит і міопатію, які можуть прогресувати до рабдоміолізу, потенційно небезпечного для життя стану, що характеризується значно підвищеним рівнем креатинкінази (КК) (> 10 разів від верхньої межі норми), міогемоглобінемією та міоглобінурією, які можуть призвести до розвитку ниркової недостатності.

З боку нервової системи та органів зору

У кількох випадках повідомлялося, що статини спричиняють de novo або загострюють уже наявну міастенію гравіс чи очну міастенію (див. розділ «Побічні реакції»). Застосування препарату Триномія^® слід припинити у разі посилення симптомів. Повідомлялося про рецидиви, коли (повторно) вводили той самий або інший статин.

До початку лікування

Слід з обережністю призначати аторвастатин пацієнтам зі схильністю до розвитку рабдоміолізу. Перед призначенням статинів слід визначити рівень КК у таких ситуаціях:

- порушення функції нирок;

- гіпотиреоз;

- спадкові м’язові захворювання в особистому чи сімейному анамнезі;

- м’язова токсичність на тлі застосування статинів або фібратів в анамнезі;

- зловживання алкоголем та/або захворювання печінки в анамнезі;

- у пацієнтів літнього віку (> 70 років) необхідність таких вимірювань визначають з огляду на наявність факторів схильності до рабдоміолізу;

- ситуації, за яких можливе підвищення концентрації лікарського засобу у плазмі крові, наприклад внаслідок взаємодії з іншими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») та у певних популяціях, включаючи пацієнтів з генетичних субпопуляцій (див. розділ «Фармакокінетика»).

У таких ситуаціях слід зважити ризики лікування відносно очікуваної користі й проводити клінічний моніторинг.

Якщо на початку лікування рівень КК значно підвищений (> 5 разів від верхньої межі норми), не слід розпочинати лікування.

Вимірювання креатинкінази

Креатинкіназу (КК) не слід вимірювати після фізичних навантажень або за наявності будь-якої ймовірної альтернативної причини зростання рівня КК, оскільки це ускладнює інтерпретацію показників. Якщо на початку лікування рівень КК значно підвищений (> 5 разів від верхньої межі норми), необхідно протягом 5‒7 днів провести його повторне вимірювання з метою підтвердження результатів.

У ході лікування:

- пацієнтів слід проінформувати про необхідність негайно повідомляти про біль у м’язах, судоми або слабкість, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням чи гарячкою;

- якщо такі симптоми виникають у період лікування із застосуванням аторвастатину, необхідно виміряти рівень КК. Якщо рівень виявляється значно підвищеним (> 5 разів від верхньої межі норми), слід припинити лікування;

- якщо симптоми з боку м’язів є тяжкими та викликають щоденний дискомфорт, слід розглянути можливість припинення лікування навіть на тлі зростання рівня КК у 5 разів вище верхньої межі норми;

- якщо симптоми зникають, а рівень КК повертається до норми, слід розглянути можливість повторного застосування аторвастатину або прийому альтернативного статину із проведенням ретельного моніторингу;

- застосування препарату Триномія^® слід припинити у разі клінічно значущого зростання рівня КК (> 10 разів від верхньої межі норми) або діагностування чи появи підозри на рабдоміоліз.

Під час або після застосування статинів, включно з аторвастатином, повідомлялось про рідкісні випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ). Клінічно ІОНМ характеризується слабкістю проксимальних м’язів та підвищенням сироваткового рівня креатинкінази, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами.

Сумісне застосування з іншими лікарськими засобами

Ризик рабдоміолізу зростає при сумісному застосуванні аторвастатину з певними лікарськими засобами, які можуть підвищувати концентрацію аторвастатину в плазмі крові (наприклад, потужні інгібітори CYP3A4 або транспортні білки (зокрема циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, позаконазол та інгібітори протеази ВІЛ, у тому числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір, типранавір/ритонавір тощо)). Ризик розвитку міопатії також може зростати при сумісному застосуванні гемфіброзилу та інших похідних фіброєвої кислоти, противірусних препаратів для лікування гепатиту С (ВГС) (боцепревіру, телапревіру, елвасвіру/гразопревіру), еритроміцину, ніацину або езетимібу. Якщо це можливо, замість цих лікарських засобів слід призначити альтернативні препарати (що не вступають у взаємодію).

У разі необхідності сумісного застосування цих лікарських засобів з аторвастатином слід ретельно зважити користь та ризик такого лікування. Коли пацієнти отримують лікарські засоби, що підвищують концентрацію аторвастатину в плазмі крові, рекомендується призначати нижчу максимальну дозу аторвастатину. Крім того, у разі застосування потужних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути нижчу початкову дозу аторвастатину та рекомендувати відповідний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Препарат Триномія^® не можна застосовувати одночасно з препаратами фузидової кислоти системної дії або впродовж 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Пацієнтам, для яких застосування фузидової кислоти системної дії вважається необхідним, лікування статинами слід призупинити на весь період застосування фузидової кислоти. Були зареєстровані випадки (у тому числі летальні) рабдоміолізу у пацієнтів, які отримували комбінацію фузидової кислоти та статинів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнту слід рекомендувати негайно звернутись по медичну допомогу в разі виникнення будь-яких симптомів слабкості, болю або болісної чутливості у м’язах.

Терапію статинами можна продовжити через 7 днів після отримання останньої дози фузидової кислоти.

За виняткових обставин, коли потрібне довгострокове застосування фузидової кислоти системної дії, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, необхідність супутнього лікування препаратом Триномія^® та фузидовою кислотою слід розглянути тільки в індивідуальному порядку та здійснювати під ретельним медичним наглядом. Інтерстиціальні захворювання легень

У виняткових випадках при застосуванні статинів, особливо при довготривалій терапії, повідомлялось про розвиток інтерстиціальних захворювань легень (див. розділ «Побічні реакції»), ознаки яких можуть включати задишку, непродуктивний кашель та погіршення загального самопочуття (втома, зниження маси тіла та гарячка). У разі підозри на розвиток у пацієнта інтерстиціального захворювання легень слід припинити терапію статинами.

Цукровий діабет

Певні дані свідчать про те, що статини як клас підвищують рівень глюкози крові та у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету можуть зумовлювати рівень гіперглікемії, при якому необхідне лікування як при цукровому діабеті. Однак зниження судинного ризику внаслідок застосування статинів переважає цей ризик, тому останній не є підставою для припинення лікування статинами. Слід проводити клінічний та біохімічний моніторинг стану пацієнтів з ризиком розвитку цукрового діабету (рівень глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м², підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) згідно з рекомендаціями.

Ангіоневротичний набряк

Повідомлялось про розвиток ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, включаючи раміприл (див. розділ «Побічні реакції»). У разі виникнення ангіоневротичного набряку слід припинити застосування препарату Триномія^® та негайно призначити невідкладну терапію. Пацієнт повинен перебувати під наглядом протягом принаймні 12‒24 годин або до повного зникнення симптомів.

Повідомлялось про розвиток інтестинального набряку у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, включаючи раміприл (див. розділ «Побічні реакції»). У цих пацієнтів виникав біль у животі (з нудотою, блюванням або без таких).

Сумісне застосування інгібіторів АПФ із сакубітрилом/валсартаном протипоказане через підвищений ризик виникнення ангіоневротичного набряку. Сакубітрил/валсартан не слід приймати раніше ніж через 36 годин після останньої дози препарату Триномія^®. Препарат Триномія^® не слід приймати раніше ніж через 36 годин після останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Сумісне застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами мішені рапаміцину ссавців (mTOR) (наприклад сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) або вілдагліптином може призвести до підвищення ризику розвитку ангіоневротичного набряку (наприклад набряку дихальних шляхів або язика з порушенням дихальної функції та без такого) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід бути обережними при застосуванні рацекадотрилу, інгібіторів mTOR (наприклад сиролімусу, еверолімусу, темсиролімусу) та вілдагліптину пацієнтам, які вже приймають інгібітори АПФ.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Є дані про те, що сумісне застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену підвищує ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності). Тому подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Фармакодинаміка»).

Якщо подвійна блокада вважається абсолютно необхідною, цю терапію слід проводити лише під наглядом фахівця і за умови частого ретельного вимірювання показників функції нирок, електролітів і артеріального тиску.

Інгібітори АПФ та антагоністи рецепторів ангіотензину II не слід застосовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Анафілактичні реакції під час десенсибілізації

Імовірність виникнення та тяжкість анафілактичних і анафілактоїдних реакцій, спричинених отрутою комах та іншими алергенами, збільшуються при інгібуванні АПФ. Слід розглянути доцільність тимчасового призупинення лікування препаратом Триномія^® до проведення десенсибілізації.

Нейтропенія/агранулоцитоз

Рідко спостерігався розвиток нейтропенії/агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії та повідомлялось про розвиток пригнічення діяльності кісткового мозку. Рекомендується проводити моніторинг кількості лейкоцитів. Більш частий контроль слід проводити на початку лікування у пацієнтів з порушенням функції нирок, супутнім колагенозом (наприклад червоним вовчаком або склеродермою) та пацієнтів, які приймають інші лікарські засоби, що можуть вплинути на гематологічний статус (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Кашель

При застосуванні інгібіторів АПФ повідомлялось про виникнення кашлю. Зазвичай кашель має непродуктивний, стійкий характер і припиняється після відміни препарату. Кашель унаслідок лікування інгібітором АПФ необхідно враховувати при диференційній діагностиці кашлю.

Препарат Триномія^® містить лактозу. Тому його не слід призначати пацієнтам із такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення абсорбції глюкози/галактози.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування (див. розділ «Протипоказання»).

Вагітність

Застосування препарату Триномія^® протипоказане під час вагітності (див. розділ «Протипоказання).

Застосування інгібіторів АПФ не рекомендується протягом першого триместру вагітності (див. розділ «Особливості застосування»). Застосування інгібіторів АПФ протипоказано в другому і третьому триместрах вагітності (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Епідеміологічні дані щодо ризику тератогенності після експозиції інгібіторів АПФ протягом I триместру вагітності не є переконливими, проте невелике підвищення ризику виключати не можна. Якщо продовження терапії інгібіторами АПФ не вважається необхідним, пацієнток, що планують вагітність, слід перевести на альтернативні антигіпертензивні методи лікування, які мають встановлений профіль безпеки для застосування під час вагітності. При виявленні вагітності лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити і у разі необхідності розпочати альтернативну терапію.

Відомо, що експозиція антагоністів рецепторів ангіотензину II у другому і третьому триместрах вагітності спричиняє у людини фетотоксичність (зниження функції нирок, олігогідрамніоз, затримка окостеніння черепа) і неонатальну токсичність (ниркова недостатність, гіпотензія, гіперкаліємія). Якщо експозиція інгібіторів АПФ відбувалася з другого триместру вагітності, рекомендується проведення ультразвукового дослідження функції нирок і черепа. Слід ретельно спостерігати за станом новонароджених, матері яких приймали інгібітори АПФ, щодо виникнення гіпотензії, олігурії та гіперкаліємії (див. також розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Протягом першого та другого триместру вагітності ацетилсаліцилову кислоту слід приймати лише у разі нагальної потреби.

Пригнічення синтезу простагландинів може негативно вплинути на вагітність та/або ембріональний/внутрішньоутробний розвиток. Дані епідеміологічних досліджень вказують на підвищений ризик смерті плода і серцевих вад розвитку та гастрошизису після застосування інгібітора синтезу простагландинів на ранніх термінах вагітності. Передбачається, що ризик зростає залежно від дозування і тривалості лікування.

Попередній досвід застосування добових доз 50–150 мг ацетилсаліцилової кислоти вагітними жінками у другому та третьому триместрі не виявляв гальмування пологів, підвищеної схильності до кровотеч або передчасного закриття артеріальної протоки.

Немає достатньої кількості даних, які могли б підтвердити або спростувати зв’язок застосування ацетилсаліцилової кислоти з підвищеним ризиком викидня. Крім того, немає даних, що свідчать про зв’язок застосування ацетилсаліцилової кислоти з вадами розвитку, хоча не можна виключати підвищеного ризику гастрошизису.

У метааналізі, що включає 6 когортних досліджень, 1 контрольоване рандомізоване дослідження і 15 досліджень «випадок–контроль» (Kozer et al, 2002), присвячених взаємозв’язку між вадами розвитку і лікуванням ацетилсаліциловою кислотою протягом першого триместру вагітності, значного збільшення ризику вад розвитку не виявлено (відношення шансів 1,33 ВШ ДI 95 %: 0,94–1,89). Найважливіше когортне дослідження включало приблизно 15000 вагітних жінок, які приймали ацетилсаліцилову кислоту протягом першого триместру вагітності.

Дослідження на тваринах продемонструвало репродуктивну токсичність щодо діючих речовин ацетилсаліцилової кислоти, аторвастатину та раміприлу.

У разі якщо жінки планують завагітніти або якщо вагітні жінки в першому або другому триместрі приймають ацетилсаліцилову кислоту, тривалість лікування повинна бути якомога коротшою.

Під час третього триместру вагітності всі інгібітори синтезу простагландинів можуть впливати на плід таким чином:

- серцево-легенева токсичність (із передчасним закриттям артеріальної протоки і легеневою гіпертензією);

- порушення функції нирок з можливим подальшим розвитком ниркової недостатності з олігогідрамніоном.

Наприкінці вагітності мати і плід можуть отримати такі наслідки:

- можливість подовження часу кровотечі, антиагрегантний ефект, який може виникнути навіть після дуже низьких доз;

- гальмування скорочень матки, що може призвести до затримки або подовження тривалості пологів.

Безпека аторвастатину для вагітних жінок не встановлена. Контрольованих клінічних досліджень застосування аторвастатину за участю вагітних жінок не проводили. Надходили поодинокі повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробної експозиції інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.

Застосування аторвастатину матір’ю може зменшити у плода рівень мевалонату, який є прекурсором біосинтезу холестерину. Атеросклероз є хронічним процесом, і зазвичай припинення застосування ліпідознижувальних лікарських засобів у період вагітності має незначний вплив на довгостроковий ризик, пов’язаний з первинною гіперхолестеринемією.

З цих причин препарат Триномія^® не слід застосовувати вагітним, а також жінкам, які намагаються завагітніти чи підозрюють вагітність. Слід припинити застосування препарату на весь термін вагітності або поки не буде підтверджено її відсутність (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Годування груддю

Невелика кількість ацетилсаліцилової кислоти та її метаболітів проникає у грудне молоко. Невідомо, чи аторвастатин або його метаболіти проникають у грудне молоко людини. У щурів концентрації аторвастатину і його активних метаболітів у плазмі крові аналогічні концентраціям аторвастатину і його активних метаболітів у молоці. Крім того, немає достатньої інформації щодо застосування раміприлу під час годування груддю (див. розділ «Фармакокінетика»).

У зв’язку з можливим розвитком серйозних побічних реакцій, жінкам, які приймають препарат Триномія^®, не слід годувати немовля груддю. Застосування препарату Триномія^® протипоказане під час годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Фертильність

У дослідженнях на тваринах аторвастатин не чинив впливу на фертильність самців або самок.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Ацетилсаліцилова кислота та аторвастатин не впливають або мають незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У зв’язку із вмістом раміприлу деякі побічні ефекти (наприклад симптоми зниження артеріального тиску, такі як запаморочення) можуть порушувати здатність пацієнта до концентрації уваги і швидкість реакції, що є ризикованим у тих ситуаціях, коли ці якості мають особливо велике значення (наприклад при керуванні автотранспортом або іншими механізмами). Таке можливо, зокрема, при переході з лікування іншими препаратами або при підвищенні дози. Тому протягом кількох годин після застосування препарату Триномія^® не рекомендується керувати автотранспортом або іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Спосіб застосування

Препарат Триномія^®, капсули тверді, призначений для перорального застосування.

Препарат слід приймати 1 раз на добу, бажано після прийому їжі.

Капсулу слід ковтати цілою, запиваючи достатньою кількістю рідини. Капсулу не можна розжовувати або подрібнювати. Капсулу не можна відкривати. Система закупорювання капсули забезпечує збереження фармакологічних властивостей активних речовин.

Під час лікування препаратом Триномія не рекомендується вживати грейпфрутовий сік.

Пацієнти, у яких забезпечується адекватний контроль при терапії ацетилсаліциловою кислотою, аторвастатином та раміприлом в еквівалентних терапевтичних дозах, можуть перейти на терапію препаратом Триномія^®, капсулами твердими.

Розпочинати лікування слід під наглядом лікаря (див. розділ «Особливості застосування»).

Для запобігання виникненню ускладнень з боку серцево-судинної системи підтримувальна доза раміприлу повинна становити 10 мг 1 раз на добу.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з нирковою недостатністю

Слід враховувати показник кліренсу креатиніну при визначенні добової дози препарату для пацієнтів із нирковою недостатністю (див. розділ «Фармакокінетика»):

- якщо кліренс креатиніну ≥ 60 мл/хв, максимальна добова доза раміприлу повинна становити 10 мг;

- якщо кліренс креатиніну 30‒60 мл/хв, максимальна добова доза раміприлу повинна становити 5 мг.

Препарат Триномія^® протипоказано застосовувати пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, та/або пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з печінковою недостатністю

Слід з обережністю застосовувати препарат Триномія^® пацієнтам із печінковою недостатністю (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»). Необхідно проводити функціональні проби печінки перед початком та періодично під час лікування препаратом. Пацієнтам, у яких розвиваються симптоми або ознаки ураження печінки, слід провести функціональні проби печінки. Необхідно спостерігати за станом пацієнтів, у яких було виявлено підвищення рівнів трансаміназ, поки відхилення не будуть усунуті. Якщо рівні трансаміназ у 3 рази перевищують верхню межу норми, слід відмінити застосування препарату Триномія^® (див. розділ «Побічні реакції»).

Крім того, максимальна добова доза раміприлу для цієї категорії пацієнтів повинна становити 2,5 мг і лікування слід розпочинати лише під пильним наглядом лікаря.

Препарат Триномія^® протипоказано застосовувати пацієнтам із тяжкою або гострою печінковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти літнього віку

Через високий ризик розвитку побічних реакцій слід з обережністю розпочинати лікування пацієнтів літнього віку та дуже слабких пацієнтів.

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами

Для пацієнтів, які одночасно приймають з аторвастатином противірусні засоби для лікування гепатиту С, такі як елбасвір/гразопревір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг/добу (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Діти.

Препарат Триномія^® протипоказано застосовувати дітям та підліткам (віком до 18 років) (див. розділ «Протипоказання»).

 

Передозування.

Ацетилсаліцилова кислота

При хронічному передозуванні ацетилсаліциловою кислотою найбільш характерними порушеннями з боку центральної нервової системи є сонливість, запаморочення, сплутаність свідомості або нудота (саліцилізм). Про гостру інтоксикацію ацетилсаліциловою кислотою свідчить виражена зміна кислотно-лужного балансу. Навіть при  прийомі у межах терапевтичних доз часте дихання призводить до розвитку дихального алкалозу, який компенсується збільшенням ниркової екскреції гідрокарбонату для підтримки нормального рівня рН крові. При застосуванні токсичних доз компенсація вже не є достатньою і рівень рН крові, а також концентрація гідрокарбонату знижуються. Парціальний тиск вуглекислого газу (рСО₂) в плазмі крові періодично може бути в нормі. Такий стан – це метаболічний ацидоз, хоча він є комбінацією респіраторного та метаболічного ацидозу. Його спричиняють пригнічення дихання у зв’язку з прийомом токсичних доз; накопичення кислоти, частково через її знижене виведення нирками (сірчана та фосфорна кислота, а також саліцилова кислота, молочна кислота, ацетооцтова кислота та інші) та як результат тяжких порушень вуглеводного обміну. Крім того, спостерігаються електролітний дисбаланс та значні втрати калію.

Симптоми гострої інтоксикації

Крім порушення кислотно-лужного балансу, обміну електролітів (наприклад, втрата калію), гіпоглікемії, шкірних висипів та шлунково-кишкової кровотечі, виявляється ряд інших симптомів, а саме гіпервентиляція, шум у вухах, нудота, блювання, розлад зору та слуху, головні болі, запаморочення та дезорієнтація. При значному передозуванні (понад 400 мкг/мл) розвиваються делірії, тремор, респіраторний дистрес-синдром, потовиділення, зневоднення, гіпертермія та кома. У випадку летальної інтоксикації смерть зазвичай спричинена відсутністю функцій дихального центру.

Лікування інтоксикації

Лікування інтоксикації, спричиненої отруєнням ацетилсаліциловою кислотою, визначається ступенем тяжкості, стадією та клінічними симптомами інтоксикації. Проводять загальноприйняті заходи для зменшення всмоктування активної речовини, відновлення водного та електролітного балансу, а також відновлення регуляції температури тіла та дихання. Найбільш характерними є заходи, що прискорюють виведення активної речовини і нормалізують кислотно-лужний та електролітний баланс. Разом із введенням розчинів натрію бікарбонату та калію хлориду також призначають діуретики. Рівень рН сечі повинен бути лужним для підвищення ступеня іонізації саліцилової кислоти, що знижує канальцеву реабсорбцію. Наполегливо рекомендується проводити контроль біохімії крові (рівень рН, рСО₂, бікарбонату, калію тощо). У тяжких випадках проводять гемодіаліз.

У разі підозри на передозування слід спостерігати за станом пацієнта протягом 24 годин, оскільки поява симптомів передозування та саліцилатів у плазмі крові займає декілька годин.

Аторвастатин

Специфічного лікування передозування аторвастатином немає. У разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та, якщо це необхідно, проводити підтримувальні заходи. Потрібно провести функціональні проби печінки та моніторинг рівнів КК у сироватці крові. Через високий ступінь зв’язування аторвастатину з білками плазми крові не слід очікувати значного підсилення кліренсу аторвастатину за допомогою гемодіалізу.

Раміприл

Симптоми, пов’язані із передозуванням інгібіторами АПФ, можуть включати надмірне розширення периферичних судин (із вираженою артеріальною гіпотензією, шоком), брадикардію, електролітний дисбаланс та ниркову недостатність. За станом пацієнта потрібно встановити ретельний нагляд. Лікування повинно бути симптоматичним і підтримувальним. Підтримувальні заходи включають первинну детоксикацію (промивання шлунка, прийом абсорбентів) і заходи з відновлення гемодинамічної стабільності, зокрема застосування агоністів α₁-адренорецепторів або ангіотензину ІІ (ангіотензинамід). Раміприлат, активний метаболіт раміприлу, незначною мірою видаляється із загального кровообігу шляхом гемодіалізу.

 

Побічні реакції.

Небажані ефекти за частотою виникнення класифікують за такими категоріями: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000, до < 1/1000); дуже рідко (≥ 1/10000); невідомо (не можна визначити з наявних даних).

Ацетилсаліцилова кислота

Найпоширенішими побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням ацетилсаліциловою кислотою, є реакції з боку шлунково-кишкового тракту. Пептичні виразки, шлунково-кишкові кровотечі є нечастими (менше 1 випадку на 100). Перфорація шлунково-кишкового тракту виникає дуже рідко (менше 1 випадку на 10 000). Слід негайно повідомити лікаря у разі випорожнень чорного кольору або блювання з кров’ю (ознаки сильної шлункової кровотечі).

Розлади з боку кровоносної та лімфатичної систем

Рідко: повідомлялось про сильні кровотечі, які в деяких випадках можуть бути небезпечними для життя, наприклад крововилив у мозок, особливо у пацієнтів із неконтрольованою гіпертензію та/або при сумісній терапії антикоагулянтами.

Спостерігались такі види кровотеч із можливим продовженням часу згортання крові: носові, шкірні кровотечі, кровотечі ясен, кровотечі урогенітального тракту (див. розділ «Особливості застосування»). Цей ефект може тривати від 4 до 8 днів після прийому.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто: розлади з боку шлунково-кишкового тракту, такі як печія, нудота, блювання, біль у шлунку та діарея.

Незначна крововтрата у шлунково-кишковому тракті (мікрокровотечі).

Нечасто: утворення виразок у шлунково-кишковому тракті; шлунково-кишкові кровотечі; залізодефіцитна анемія внаслідок прихованої крововтрати у шлунково-кишковому тракті після тривалого прийому.

Дуже рідко: перфорація шлунково-кишкової виразки. Слід негайно повідомити лікаря у разі випорожнень чорного кольору або блювання з кров’ю (ознаки сильної шлункової кровотечі).

Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Часто: пароксизмальний бронхоспазм, сильна задишка, риніт, закладеність носа.

Невідомо (можуть бути симптомами передозування. Див. розділ «Передозування»): головний біль, запаморочення, порушення слуху або шум у вухах (тинітус) та сплутаність свідомості.

Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин

Нечасто: шкірні реакції.

Дуже рідко: поліформна еритема.

Розлади з боку імунної системи

Рідко: реакції гіперчутливості шкіри, дихальних шляхів, шлунково-кишкового тракту і серцево-судинної системи, особливо у пацієнтів з астмою (з такими можливими симптомами: зниження артеріального тиску, задишка, риніт, закладеність носа, анафілактичний шок, набряк Квінке).

Розлади з боку печінки і жовчовивідних шляхів

Дуже рідко: підвищення показників функціональних проб печінки.

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи

Дуже рідко: порушення функції нирок.

Метаболізм та порушення харчування

Дуже рідко: гіпоглікемія. Ацетилсаліцилова кислота в низьких дозах знижує виведення сечової кислоти. У сприйнятливих пацієнтів це може спричинити напади подагри.

Аторвастатин

Міалгія (біль у м’язах, м’язові спазми, набряки суглобів) є загальним побічним ефектом при лікуванні статинами. Міопатія та рабдоміоліз зустрічаються рідко (менше 1 випадку на 1000). Моніторинг КК слід розглядати як частину оцінки стану пацієнтів із суттєво підвищеним рівнем КК на початковому рівні (у 5 разів вище нижньої межі норми).

У базі даних плацебо-контрольованого клінічного дослідження аторвастатину за участю 16066 пацієнтів (8755 приймали аторвастатин, 7311 – плацебо), які лікувались в середньому протягом 53 тижнів, 5,2 % пацієнтів, які приймали аторвастатин, припинили лікування через розвиток побічних реакцій порівняно з 4 % пацієнтів плацебо-групи.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, повідомлялось про підвищення рівня трансаміназ сироватки крові у пацієнтів, які приймали аторвастатин. Ці зміни були переважно легкими, короткочасними та не вимагали припинення лікування. Клінічно значуще підвищення рівня трансаміназ сироватки (у 3 рази вище за верхню межу норми) виникало у 0,8 % пацієнтів, які приймали аторвастатин. Таке підвищення було дозозалежним та оборотним у всіх пацієнтів.

Підвищення рівня креатинкінази (КК) більш ніж у 3 рази за верхню межу норми зазвичай спостерігалося у 2,5 % пацієнтів, які приймали аторвастатин, як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази під час клінічних досліджень. Рівень, що у 10 разів перевищує верхню межу норми, спостерігався у 0,4 % пацієнтів, які отримували аторвастатин (див. розділ «Особливості застосування»).

При застосуванні деяких статинів повідомлялось про розвиток таких побічних реакцій:

-     статева дисфункція;

-     депресія;

-     виняткові випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо при довготривалій терапії (див. розділ «Особливості застосування»);

-           цукровий діабет: частота залежить від наявності або відсутності факторів ризику (рівень глюкози натще ≥ 5,6 ммоль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м², підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі).

Розлади з боку кровоносної та лімфатичної системи

Рідко: тромбоцитопенія.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

Часто: диспепсія, нудота, діарея; запор; метеоризм.

Нечасто: біль у верхній та нижній частині живота, відрижка, панкреатит.

Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Часто: фаринголарингеальний біль, епістаксис.

Інфекційні та паразитарні захворювання

Часто: назофарингіт.

Розлади з боку нервової системи

Часто: головний біль.

Нечасто: запаморочення, парестезія, дисгевзія, гіпостезія, амнезія.

Рідко: периферична нейропатія.

Невідомо: міастенія.

Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин

Нечасто: кропив’янка, висип, свербіж, алопеція.

Рідко: ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит, включаючи мультиформну еритему, синдром Стівенса ‒ Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Розлади з боку імунної системи

Часто: алергічні реакції.

Дуже рідко: анафілаксія.

Розлади з боку печінки і жовчовивідних шляхів

Нечасто: гепатит.

Рідко: холестаз.

Дуже рідко: печінкова недостатність.

Метаболізм та порушення харчування

Часто: гіперглікемія.

Нечасто: гіпоглікемія, збільшення маси тіла, анорексія.

Розлади з боку психіки

Нечасто: кошмарні сновидіння, безсоння.

Розлади з боку органів зору

Нечасто: затуманення зору.

Рідко: порушення зору.

Невідомо: очна міастенія.

Розлади з боку органів слуху

Нечасто: шум у вухах.

Дуже рідко: втрата слуху.

Розлади з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини

Часто: міалгія, м’язові спазми; біль у кінцівках, набряк суглобів, біль у спині; артралгія.

Нечасто: біль у шиї, м’язова втома.

Рідко: міопатія, міозит, рабдоміоліз, розрив м’язів, тендинопатія (інколи ускладнена розривом сухожилля).

Дуже рідко: вовчаковий синдром.

Невідомо: імуноопосередкована некротизуюча міопатія (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз

Дуже рідко: гінекомастія.

Загальні розлади та реакції у місці застосування

Нечасто: біль у грудях, стомлюваність; пірексія; нездужання, периферичні набряки; астенія.

Лабораторні показники

Часто: відхилення функціональних проб печінки, підвищення рівня креатинкінази в крові.

Нечасто: наявність лейкоцитів у сечі.

Раміприл

Відомими побічними ефектами терапії раміприлом є постійний сухий кашель та реакції, пов’язані з артеріальною гіпотензією. Нечасті (менше 1 випадку на 100) побічні ефекти, пов’язані з терапією раміприлом, включали ангіоневротичний набряк, порушення функції нирок і печінки. Нейтропенія, агранулоцитоз виникають рідко (менше 1 випадку на 1000).

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

Часто: диспепсія, нудота, діарея; блювання; розлади травлення, відчуття дискомфорту у животі; шлунково-кишкове запалення.

Нечасто: запор; панкреатит (у виняткових випадках при застосуванні інгібіторів АПФ повідомлялося про летальні наслідки), збільшення рівня ферментів підшлункової залози, ангіоневротичний набряк тонкого кишечнику, біль у верхній частині живота, включаючи гастрит, сухість у роті.

Рідко: глосит.

Невідомо: афтозний стоматит.

Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Часто: непродуктивний подразнювальний кашель, бронхіт, синусит, задишка.

Нечасто: бронхоспазм, включаючи загострення астми, закладеність носа.

Розлади з боку нервової системи

Часто: головний біль; запаморочення.

Нечасто: вертиго, агевзія; парестезія, дисгевзія.

Рідко: тремор, порушення рівноваги.

Невідомо: ішемія головного мозку, включаючи ішемічний інсульт і транзиторну ішемічну атаку, порушення психомоторних навичок, відчуття печіння, паросмія.

Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин

Часто: висипання, зокрема макуло-папульозні.

Нечасто: ангіоневротичний набряк; у виняткових випадках внаслідок обструкції дихальних шляхів спостерігалися летальні наслідки; свербіж, гіпергідроз.

Рідко: ексфоліативний дерматит, кропив’янка, оніхолізис.

Дуже рідко: реакція світлочутливості.

Невідомо: поліформна еритема; токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса – Джонсона; пухирчатка, псоріаз з ускладненнями, псоріазоформний дерматит, пемфігоїдна або ліхеноїдна екзантема або енантема, алопеція.

Розлади з боку імунної системи

Невідомо: анафілактичні або анафілактоїдні реакції, підвищення рівня антинуклеарних антитіл.

Розлади з боку печінки і жовчовивідних шляхів

Нечасто: зростання кількості печінкових ферментів та/або кон’югованого білірубіну.

Рідко: холестатична жовтяниця, гепатоцелюлярні порушення.

Невідомо: гостра печінкова недостатність, холестатичний або цитолітичний гепатит (у виняткових випадках спостерігалися летальні наслідки).

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи

Нечасто: порушення з боку нирок, у тому числі гостра ниркова недостатність, збільшення продукції сечі, посилення наявної протеїнурії, збільшення рівня сечовини в крові, збільшення рівня креатиніну в крові.

Метаболізм та порушення харчування

Часто: підвищення рівня калію в крові.

Нечасто: анорексія; зниження апетиту.

Невідомо: зниження рівня натрію в крові.

Розлади з боку психіки

Нечасто: депресивний настрій, тривожність, нервозність, невгамовність, порушення сну, включаючи безсоння.

Рідко: стан сплутаної свідомості.

Невідомо: порушення уваги.

Розлади з боку органів зору

Нечасто: затуманення зору, порушення зору.

Рідко: кон’юнктивіт.

Розлади з боку органів слуху

Рідко: шум у вухах, порушення слуху.

Розлади з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини

Часто: міалгія, м’язові спазми.

Нечасто: артралгія.

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасто: тимчасова еректильна імпотенція, зменшення лібідо.

Невідомо: гінекомастія.

Загальні розлади та реакції у місці застосування

Часто: біль у грудях, стомлюваність.

Нечасто: пірексія.

Рідко: астенія.

Розлади з боку серцевої системи

Нечасто: ішемія міокарда, включаючи стенокардію або інфаркт міокарда, тахікардія, аритмія, прискорене серцебиття, периферичний набряк.

Розлади з боку судинної системи

Часто: артеріальна гіпотензія, ортостатичне зниження артеріального тиску, непритомність.

Нечасто: гіперемія.

Рідко: васкулярний стеноз, гіпоперфузія, васкуліт.

Невідомо: синдром Рейно.

 

Повідомлення про небажані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Феррер Інтернаціональ, С.А., Іспанія / Ferrer Internacional, S.A., Spain.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Джоан Бускалла, 1-9, САНТ-КУГАТ-ДЕЛЬ-ВАЛЛЕС, 08173 Барселона, Іспанія / Joan Buscalla, 1-9, SANT CUGAT DEL VALLES, 08173 Barcelona, Spain.