ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ТРІЦЕФ-С
(TRICEF-S)
Склад:
діючі речовини: цефтриаксон, сульбактам;
1 флакон містить цефтриаксону натрію еквівалентно цефтриаксону 1000 мг, сульбактаму натрію еквівалентно сульбактаму 500 мг.
Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: кристалічний порошок від білого до майже білого кольору.
Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування. Інші бета-лактамні антибіотики. Цефалоспорини третього покоління. Цефтриаксон, комбінації. Код АТХ J01D D54.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка
Тріцеф-С – антибактеріальний лікарський засіб, фіксована комбінація цефалоспоринового антибіотика третього покоління для парентерального застосування цефтриаксону натрію та інгібітора бета-лактамаз сульбактаму натрію.
Цефтриаксон – парентеральний цефалоспориновий антибіотик ІІІ покоління. Бактерицидна активність цефтриаксону зумовлена пригніченням синтезу клітинних мембран.
Сульбактам – необоротний інгібітор більшості основних бета-лактамаз, що продукуються резистентними до пеніциліну мікроорганізмами. Сульбактам натрій є похідним основного пеніцилінового ядра, необоротним інгібітором бета-лактамази та застосовується тільки парентерально. За хімічною структурою це сульфон натрію пеніцилінату.
Він чинить значну антибактеріальну дію лише щодо Neisseriaceae, Acinetobacter calcoaceticus, Bacteroides spp., Branhamella catarrhalis, Pseudomonas cepacia. Сульбактам синергічно взаємодіє з пеніцилінами та цефалоспоринами, а також зв’язується з деякими білками, що інактивують пеніцилін, тому деякі чутливі штами проявляють підвищену чутливість до комбінації порівняно з монопрепаратом бета-лактамного антибіотика.
Сульбактам активний щодо (включаючи штами, що продукують бета-лактамази):
- грампозитивних (аеробів): Staphylococcus aureus (метицилінчутливі штами), коагулазонегативні стафілококи, Streptococcus pyogenes (бета-гемолітичний, група A), Streptococcus agalactiae (бета-гемолітичний, група В), бета-гемолітичні стрептококи (крім груп A, B), Streptococcus viridans, Streptococcus рпеитопіае;
Примітка. Стійкі до метициліну Staphylococcus spp. резистентні до цефалоспоринів, у тому числі до цефтриаксону. Також Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium та Listeria monocytogenes проявляють стійкість до цефтриаксону.
- грамнегативних (аеробів): Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, Citrobacter diversus (у тому числі С. amalonaticus), Citrobacter freundii*, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes*, Enterobacter cloacae*, Enterobacter spp. (інші)*, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae**, Moraxella catarrhalis (раніше називалася Branhamella catarrhallis), Moraxella osloensis, Moraxella spp. (інші), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus penneri*, Proteus vulgaris*, Pseudomonas fluorescens*, Pseudomonas spp. (інші)*, Providentia rettgeri*, Providentia spp. (інші), Salmonella typhi, Salmonella spp. (нетифоїдні), Serratia marcescens*, Serratia sрр. (iнші)*, Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia enterocolitica, Yersinia spp. (інші);
* Деякі ізоляти цих видів стійкі до цефтриаксону, головним чином унаслідок утворення β-лактамаз, що кодуються хромосомами.
** Деякі ізоляти цих видів стійкі до цефтриаксону внаслідок утворення низки плазмідоопосередкованих β-лактамаз.
Примітка. Багато зі штамів вищезазначених мікроорганізмів, які мають множинну стійкість до таких антибіотиків, як амінопеніциліни та уреїдопеніциліни, цефалоспорини першого та другого покоління, аміноглікозиди, є чутливими до цефтриаксону, за винятком клінічних штамів P. аeruginosa, стійких до цефтриаксону. Treponema pallidum чутлива до цефтриаксону in vitro і в дослідах на тваринах. Тріцеф-С, як і цефтриаксон, застосовують для лікування гонореї та сифілісу, оскільки Treponema pallidum чутлива до цефтриаксону in vitro і в експериментах на тваринах.
- анаеробів: Bacteroides spp. (у т. ч. деякі штами B. fragilis.), Clostridium sрр. (крім С. difficile), Fusobacterium spp. (за винятком F. mortiferum та F. varium), Gaffkia anaerobica (раніше називалася Peptococcus), Peptostreptococcus spp.
Примітка. Багато штамів Bacteroides spp., що продукують бета-лактамази, зокрема В. fragilis, а також Clostridium difficile, стійкі до цефтриаксону.
Оскільки основною діючою речовиною препарату є цефтриаксон, чутливість до сульбактаму визначають за чутливістю до цефтриаксону, яку можна визначати диско-дифузійним методом або методом серійних розведень на агарі чи бульйоні.
Фармакокінетика
Всмоктування
Внутрішньом’язове введення. Після внутрішньом’язової ін’єкції середній піковий рівень цефтриаксону у плазмі крові становить приблизно половину від такого, що спостерігається після внутрішньовенного введення еквівалентної дози. Максимальна концентрація у плазмі крові після одноразового внутрішньом’язового введення 1 г препарату становить 81 мг/л та досягається через 2–3 години після введення. Площа під кривою «концентрація — час» у плазмі крові після внутрішньом’язового введення дорівнює такій після внутрішньовенного введення еквівалентної дози.
Внутрішньовенне введення. Після внутрішньовенного болюсного введення цефтриаксону у дозі 500 мг і 1 г середній піковий рівень цефтриаксону у плазмі крові становить приблизно 120 і 200 мг/л відповідно. Після внутрішньовенних інфузій цефтриаксону у дозі 500 мг, 1 г і 2 г рівень цефтриаксону у плазмі крові становить приблизно 80, 150 і 250 мг/л відповідно.
Розподіл
Об’єм розподілу цефтриаксону становить 7–12 л. Концентрації, що набагато перевищують мінімальні пригнічувальні концентрації для більшості значущих збудників інфекцій, виявляються у тканинах, включаючи легені, серце, жовчовивідні шляхи, печінку, мигдалики, середнє вухо та слизову носа, кістки, а також спинномозкову, плевральну та синовіальну рідини, секрет простати. Збільшення середньої пікової концентрації у плазмі крові на 8–15 % (Cmax) спостерігалося при повторному введенні; рівноважний стан досягався у більшості випадків протягом 48–72 годин залежно від шляху введення.
Проникнення в окремі тканини
Цефтриаксон проникає в оболонки головного мозку. Пенетрація більш виражена при запаленні оболонок головного мозку. Середня пікова концентрація цефтриаксону у спинномозковій рідині у пацієнтів із бактеріальним менінгітом становить до 25 % від такої у плазмі порівняно з 2 % у пацієнтів без запалення оболонок головного мозку. Пікові концентрації цефтриаксону в спинномозковій рідині досягаються приблизно через 4–6 годин після внутрішньовенної ін’єкції. Цефтриаксон проходить через плацентарний бар’єр, а також в малих концентраціях виявляється у грудному молоці (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Зв’язування з білками
Цефтриаксон оборотно зв’язується з альбуміном. Зв’язування з білками плазми становить близько 95 % при концентрації у плазмі крові менше 100 мг/л. Зв’язування насичуване, ступінь зв’язування зменшується зі зростанням концентрації (до 85 % при концентрації у плазмі крові 300 мг/л).
Біотрансформація
Цефтриаксон не піддається системному метаболізму, а перетворюється у неактивні метаболіти під дією кишкової флори.
Виведення
Загальний плазмовий кліренс цефтриаксону (зв’язаного і незв’язаного) становить 10–22 мл/хв. Нирковий кліренс становить 5–12 мл/хв. 50–60 % цефтриаксону виводиться у незміненому вигляді нирками, в першу чергу шляхом гломерулярної фільтрації, 40–50 % — у незміненому вигляді з жовчю. Період напіввиведення цефтриаксону у дорослих становить близько 8 годин.
Пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю
У хворих із порушенням функцій нирок або печінки фармакокінетика цефтриаксону змінюється незначною мірою, відзначається лише незначне збільшення періоду напіввиведення (менше ніж у 2 рази), навіть у пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок.
Відносно помірне збільшення періоду напіввиведення при порушенні функції нирок пояснюється компенсаторним збільшенням позаниркового кліренсу у результаті зменшення зв’язування з білками крові і відповідним збільшенням позаниркового кліренсу загального цефтриаксону.
У пацієнтів із порушенням функції печінки період напіввиведення цефтриаксону не збільшується у зв’язку із компенсаторним збільшенням ниркового кліренсу. Це відбувається також у результаті збільшення вільної фракції цефтриаксону у плазмі крові, що сприяє видимому парадоксальному збільшенню загального кліренсу препарату зі збільшенням об’єму розподілу паралельно такому загального кліренсу.
Пацієнти літнього віку
У пацієнтів віком від 75 років середній період напіввиведення зазвичай у 2–3 рази вищий, ніж у дорослих молодого віку.
Діти
Період напіввиведення цефтриаксону подовжений у новонароджених віком до 14 днів. Рівень вільного цефтриаксону може надалі зростати у результаті дії таких факторів, як зменшення клубочкової фільтрації і порушення зв’язування з білками. У дітей період напіввиведення менший, ніж у новонароджених або дорослих.
Плазмовий кліренс і об’єм розподілу загального цефтриаксону вищі у новонароджених, немовлят і дітей, ніж у дорослих.
Лінійність/ нелінійність
Фармакокінетика цефтриаксону є нелінійною, і всі основні фармакокінетичні параметри, за винятком періоду напіввиведення, залежать від дози, що базується на загальній концентрації препарату, зменшуючись менше ніж пропорційно дозі. Нелінійність спостерігається у результаті насичення зв’язування з білками плазми крові, тому для загального цефтриаксону це спостерігається у плазмі крові, а для вільного (незв’язаного) — ні.
Фармакокінетичний/ фармакодинамічний взаємозв’язок
Як і в інших бета-лактамів, фармакокінетичний/фармакодинамічний індекс, який демонструє найкращу кореляцію з ефективністю in vivo, є відсотком інтервалу дозування, при якому незв’язана концентрація залишається вище мінімальної інгібуючої концентрації цефтриаксону для окремих цільових видів (тобто %T > мінімальної інгібуючої концентрації).
Клінічні характеристики
Показання
Для лікування інфекцій, збудники яких чутливі до компонентів лікарського засобу, у дорослих та дітей, зокрема у доношених новонароджених (від народження):
‒ негоспітальна та внутрішньогоспітальна пневмонії;
‒ гострий бактеріальний отит середнього вуха;
‒ ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин;
‒ ускладнені інфекції сечовивідних шляхів (включаючи пієлонефрит)
‒ інфекції кісток і суглобів;
‒ інфекції органів черевної порожнини;
‒ бактеріальний менінгіт;
‒ гонорея.
Лікарський засіб можна застосовувати для:
– лікування гострого ускладнення хронічної обструктивної хвороби легень у дорослих;
– лікування пацієнтів з бактеріємією, яка виникла у зв’язку з будь-якою з зазначених інфекцій або якщо є підозра на будь-яку із вищезазначених інфекцій;
– передопераційної профілактики інфекцій при хірургічному втручанні.
Слід брати до уваги офіційні рекомендації щодо відповідного застосування антибактеріальних засобів.
Протипоказання
Підвищена чутливість до сульбактаму, цефтриаксону або будь-якого іншого цефалоспорину.
Наявність в анамнезі тяжких реакцій гіперчутливості (наприклад анафілактичних реакцій) до будь-якого іншого типу бета-лактамних антибактеріальних засобів (пеніцилінів, монобактамів та карбапенемів).
Цефтриаксон протипоказаний:
недоношеним новонародженим віком ≤ 41 тиждень із урахуванням терміну внутрішньоутробного розвитку (гестаційний вік + вік після народження)*;
доношеним новонародженим (віком ≤ 28 днів):
- із гіпербілірубінемією, жовтяницею, гіпоальбумінемією або ацидозом, — оскільки при таких станах зв’язування білірубіну, імовірно, порушене*;
- які потребують (або очікується, що потребуватимуть) внутрішньовенного введення препаратів кальцію або інфузій кальцієвмісних розчинів, — оскільки існує ризик утворення преципітатів кальцієвої солі цефтриаксону (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).
* У дослідженнях іn vitro було показано, що цефтриаксон може витісняти білірубін зі зв’язку з альбуміном сироватки крові, що спричиняє ризик розвитку білірубінової енцефалопатії у таких пацієнтів.
Перед внутрішньом’язовим введенням цефтриаксону слід обов’язково виключити наявність протипоказань до застосування лідокаїну, якщо його застосовують як розчинник (див. розділ «Особливості застосування»). Див. інструкцію для медичного застосування лідокаїну, особливо розділ «Протипоказання».
Розчини цефтриаксону, що містять лідокаїн, ніколи не слід вводити внутрішньовенно.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Не можна використовувати розчинники, які містять кальцій, такі як розчин Рінгера, розчин Хартмана та інші, для розчинення цефтриаксону у флаконах або для розведення відновленого розчину для внутрішньовенного введення у зв’язку з вірогідністю утворення преципітатів кальцієвих солей цефтриаксону. Виникнення преципітатів кальцієвих солей цефтриаксону також можливе при змішуванні цефтриаксону з розчинами, які містять кальцій, в одній інфузійній системі для внутрішньовенного введення. Цефтриаксон не можна одночасно вводити внутрішньовенно з розчинами, які містять кальцій, у тому числі із кальцієвмісними розчинами для тривалих інфузій, такими як розчини для парентерального харчування, за допомогою Y-подібної системи. Однак усім пацієнтам, крім новонароджених, цефтриаксон та кальцієвмісні розчини можна вводити послідовно, один після одного, якщо між інфузіями ретельно промити систему сумісною рідиною.
У дослідженнях іn vitro із використанням плазми пуповинної крові у дорослих та новонароджених було показано, що у новонароджених існує підвищений ризик утворення преципітатів кальцієвої солі цефтриаксону (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання», «Особливості застосування», «Побічні реакції», «Несумісність»).
Сумісне застосування препарату з пероральними антикоагулянтами може посилювати ефект антагоніста вітаміну K та ризик кровотечі. Рекомендується часто перевіряти міжнародне нормалізоване співвідношення та належним чином корегувати дозу антагоністів вітаміну K як під час, так і після терапії цефтриаксоном (див. розділ «Побічні реакції»).
Існують суперечливі дані щодо потенційного посилення токсичного впливу аміноглікозидів на нирки при їх застосуванні разом із цефалоспоринами. У таких випадках слід ретельно дотримуватися рекомендацій щодо моніторингу рівня аміноглікозидів (та функції нирок) у клінічній практиці.
У дослідженні in vitro при застосуванні хлорамфеніколу у комбінації із цефтриаксоном спостерігалися антагоністичні ефекти. Клінічна значущість цих даних невідома.
Не було зареєстровано випадків взаємодії між цефтриаксоном та кальцієвмісними засобами для перорального застосування або взаємодії між цефтриаксоном для внутрішньом’язового введення та кальцієвмісними препаратами (для внутрішньовенного або перорального застосування).
У пацієнтів, які застосовують цефтриаксон, можливі хибнопозитивні результати тесту Кумбса.
Цефтриаксон, як і інші антибіотики, може спричиняти хибнопозитивні результати аналізу на галактоземію.
Подібним чином, при визначенні глюкози у сечі за допомогою неферментних методів результати можуть бути хибнопозитивними. З цієї причини у період застосування цефтриаксону слід визначати рівень глюкози у сечі за допомогою ферментних методів.
Цефтриаксон може зменшувати ефективність гормональних пероральних контрацептивів. У зв’язку з цим рекомендується застосовувати додаткові (негормональні) методи контрацепції під час лікування та протягом 1 місяця після лікування.
Порушень функції нирок не спостерігалося після супутнього застосування великих доз цефтриаксону та потужних діуретиків (наприклад, фуросеміду).
Одночасне застосування пробенециду не знижує виведення цефтриаксону. Пробенецид зменшує канальцеву секрецію сульбактаму; у результаті цього збільшується їх плазматична концентрація і період напіввиведення та підвищується ризик інтоксикації.
Алкоголь. При вживанні алкоголю під час курсу лікування та протягом 5 днів після лікування відзначали такі реакції, як почервоніння обличчя, підвищена пітливість, головний біль, тахікардія. Після вживання алкоголю одразу після прийому цефтриаксону не спостерігалося ефектів, схожих на дію дисульфіраму (тетураму). Аналогічні реакції спостерігались і при застосуванні інших цефалоспоринів. Пацієнтам слід бути обережними при вживанні алкогольних напоїв під час лікування препаратом Тріцеф-С. У разі використання штучного харчування (перорального або парентерального) розчини, що містять етанол, застосовувати не слід.
Особливості застосування
Реакції гіперчутливості
При застосуванні бета-лактамних антибіотиків, зокрема цефтриаксону, повідомлялося про випадки серйозних реакцій гіперчутливості, що іноді призводили до летальних наслідків (див. розділ «Побічні реакції»). Реакції гіперчутливості можуть також прогресувати до синдрому Коуніса, серйозної алергічної реакції, яка може призвести до інфаркту міокарда (див. розділ «Побічні реакції»). У випадку тяжких реакцій гіперчутливості застосування цефтриаксону слід негайно припинити та вжити належних невідкладних заходів.
Перед початком лікування слід встановити, чи є у пацієнта в анамнезі тяжкі реакції гіперчутливості до цефтриаксону, інших цефалоспоринів або інших типів бета-лактамних засобів. Слід з обережністю застосовувати цефтриаксон пацієнтам із наявністю в анамнезі нетяжкої гіперчутливості до інших бета-лактамних препаратів.
При застосуванні цефтриаксону зареєстровані випадки таких тяжких небажаних реакцій з боку шкіри, як синдром Стівенса — Джонсона або синдром Лаєлла (токсичний епідермальний некроліз) та DRESS-синдром (медикаментозний висип з еозинофілією та системними проявами), які можуть становити загрозу життю або мати летальний наслідок; однак частота цих явищ невідома (див. розділ «Побічні реакції»).
Препарат може збільшувати протромбіновий час. У зв’язку з цим при підозрі на дефіцит вітаміну К необхідно визначати протромбіновий час.
Реакція Яриша — Герксгеймера
У деяких пацієнтів зі спірохетовими інфекціями може виникнути реакція Яриша — Герксгеймера (РЯГ) невдовзі після початку лікування цефтриаксоном. РЯГ зазвичай є станом, який проходить без лікування або який можна усунути за допомогою симптоматичної терапії. Лікування антибіотиком не слід припиняти, якщо виникає РЯГ.
Коліт / надмірний ріст нечутливих мікроорганізмів
Випадки коліту та псевдомембранозного коліту, асоційованих із застосуванням антибактеріальних засобів, були зареєстровані на тлі застосування майже всіх антибактеріальних засобів, у тому числі цефтриаксону та сульбактаму. Тяжкість цих захворювань може коливатися від легкого ступеня до такого, що загрожує життю.
Тому важливо враховувати можливість цього діагнозу у пацієнтів, у яких під час або після застосування цефтриаксону та сульбактаму виникла діарея (див. розділ «Побічні реакції»). Потрібно обміркувати припинення терапії препаратом та застосування відповідних засобів проти Clostridium difficile. Лікарські засоби, що пригнічують перистальтику, застосовувати не слід.
Як і при застосуванні інших антибактеріальних засобів, можуть виникати суперінфекції, спричинені нечутливими до препарату мікроорганізмами.
Жовчнокам’яна хвороба
У разі наявності на сонограмі тіней слід зважити на можливість утворення преципітатів кальцієвої солі цефтриаксону. Затінення, що помилково вважалися жовчними каменями, спостерігалися на сонограмах жовчного міхура, і частота їх виникнення зростала при застосуванні цефтриаксону у дозі 1 г/добу та вище. Особливої обережності слід дотримуватися при застосуванні препарату дітям. Такі преципітати зникають після припинення терапії цефтриаксоном.
У рідкісних випадках утворення преципітатів кальцієвої солі цефтриаксону супроводжувалося симптоматикою. У разі наявності симптомів рекомендується консервативне нехірургічне лікування, і лікар має прийняти рішення про припинення застосування препарату, спираючись на результати оцінки користі/ризику в конкретному випадку (див. розділ «Побічні реакції»).
Жовчний стаз
У хворих, яким вводили цефтриаксон, виникали поодинокі випадки панкреатиту, що розвинувся, можливо, внаслідок обструкції жовчовивідних шляхів. Більшість із таких пацієнтів мали фактори ризику розвитку холестазу та утворення біліарного сладжу, такі як попередня інтенсивна терапія, тяжка хвороба та повне парентеральне харчування. Не можна виключати, що ініціюючим або додатковим фактором розвитку цього порушення може бути утворення у жовчних шляхах преципітатів внаслідок застосування цефтриаксону.
Нирковокам’яна хвороба
Зареєстровані випадки утворення ниркових каменів, що зникали після припинення застосування цефтриаксону (див. розділ «Побічні реакції»). У разі наявності симптомів слід зробити ультразвукове обстеження. Рішення щодо застосування препарату пацієнтам із наявністю в анамнезі ниркових каменів або гіперкальціурії приймає лікар, спираючись на результати оцінки користі/ризику в конкретному випадку.
Енцефалопатія
Повідомлялося про енцефалопатію при застосуванні цефтриаксону (див. розділ «Побічні реакції»), особливо у пацієнтів літнього віку з тяжкою нирковою недостатністю або розладами центральної нервової системи. При підозрі на енцефалопатію, пов’язану із застосуванням цефтриаксону (наприклад, сплутаність свідомості, зміна психічного стану, міоклонус, судоми), слід розглянути питання про припинення застосування лікарського засобу Тріцеф-С.
Імуноопосередкована гемолітична анемія
Випадки імуноопосередкованої гемолітичної анемії спостерігалися у пацієнтів, які отримували антибактеріальні засоби класу цефалоспоринів, зокрема цефтриаксон (див. розділ «Побічні реакції»). Випадки тяжкої гемолітичної анемії, у тому числі із летальним наслідком, були зареєстровані в період лікування цефтриаксоном як у дорослих пацієнтів, так і у дітей. Якщо під час застосування цефтриаксону у пацієнта виникає анемія, слід розглянути діагноз анемії, асоційованої із застосуванням цефалоспорину, та припинити застосування цефтриаксону до встановлення етіології захворювання.
Довготривале лікування
При довготривалому лікуванні слід регулярно проводити розгорнутий аналіз крові.
Взаємодія із лікарськими засобами, що містять кальцій
Описано випадки виникнення преципітатів кальцієвої солі цефтриаксону у легенях та нирках новонароджених доношених та недоношених немовлят віком менше 1 місяця, що мали летальний наслідок. Щонайменше одному із цих пацієнтів цефтриаксон і кальцій вводили у різний час та через різні внутрішньовенні інфузійні системи.
Не зареєстровано підтверджених випадків утворення внутрішньосудинних преципітатів, крім як у новонароджених, яким вводили цефтриаксон та кальцієвмісні розчини або будь-які інші кальцієвмісні препарати. У дослідженнях іn vitro було показано, що у новонароджених існує підвищений ризик утворення преципітатів кальцієвої солі цефтриаксону порівняно з пацієнтами інших вікових груп.
При застосуванні цефтриаксону пацієнтам будь-якого віку препарат не можна змішувати або вводити одночасно з будь-якими розчинами для внутрішньовенного введення, що містять кальцій, навіть при використанні різних інфузійних систем або введенні препаратів у різні інфузійні ділянки. Проте пацієнтам віком від 28 днів цефтриаксон та кальцієвмісні розчини можна вводити послідовно, один після одного, за умови введення препаратів через різні інфузійні системи у різні ділянки тіла або заміни чи ретельного промивання інфузійної системи між введенням цих засобів фізіологічним сольовим розчином, щоб запобігти утворенню преципітату. Пацієнтам, які потребують постійних інфузій кальцієвмісних розчинів для повного парентерального харчування (ППХ), медичні працівники можуть призначити альтернативні антибактеріальні засоби, застосування яких не пов’язане з подібним ризиком утворення преципітатів. Якщо застосування цефтриаксону пацієнтам, які потребують постійного харчування, визнано необхідним, розчини для ППХ і цефтриаксон можна вводити одночасно, але через різні інфузійні системи та у різні ділянки тіла. Також введення розчинів для ППХ можна призупинити на час інфузії цефтриаксону і промити інфузійні системи між введенням розчинів (див. розділи «Протипоказання», «Побічні реакції» та «Несумісність»).
Діти
Безпека та ефективність лікарського засобу у новонароджених, немовлят та дітей були встановлені для доз, описаних у розділі «Спосіб застосування та дози». Цефтриаксон, що входить до складу лікарського засобу, може витісняти білірубін зі зв’язку з альбуміном сироватки крові. У зв’язку з цим застосування цефтриаксону протипоказано недоношеним та доношеним новонародженим, яким загрожує ризик розвитку білірубінової енцефалопатії (див. розділ «Протипоказання»).
Тяжка ниркова та печінкова недостатність
У разі тяжкої ниркової та печінкової недостатності рекомендований ретельний клінічний моніторинг безпеки й ефективності препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Вплив на результати серологічних досліджень
У поодиноких випадках при лікуванні препаратом у пацієнтів можуть відмічатися хибнопозитивні результати тесту Кумбса. Так як і інші антибіотики, Тріцеф-С може спричиняти хибнопозитивний результат проби на галактоземію (див. розділ «Побічні реакції»). При визначенні глюкози у сечі неферментними методами можуть бути отримані хибнопозитивні результати. Протягом застосування препарату рівні глюкози у сечі слід визначати за допомогою ферментних методів аналізу (див. розділ «Побічні реакції»).
Застосування цефтриаксону може спричинити хибне зниження показників глюкози в крові, отриманих за допомогою окремих систем контролю рівня глюкози. Слід звернутися до інструкцій із використання кожної окремої системи. У разі потреби використовувати альтернативні методи тестування.
Натрій
1 грам лікарського засобу містить 3,6 ммоль натрію. Це слід взяти до уваги, якщо пацієнт дотримується дієти із контрольованим вмістом натрію.
Застосування лідокаїну
Якщо як розчинник застосовують розчин лідокаїну, цефтриаксон можна вводити лише внутрішньом’язово. Перед введенням препарату слід обов’язково врахувати протипоказання до застосування лідокаїну, застереження та іншу відповідну інформацію, наведену в інструкції для медичного застосування лідокаїну (див. розділ «Протипоказання»). Розчин лідокаїну у жодному випадку не можна вводити внутрішньовенно.
Утилізація невикористаного або простроченого лікарського засобу
Надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище слід звести до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.
Застосування у період вагітності або годування груддю
Цефтриаксон та сульбактам проникають через плацентарний бар’єр. Дані щодо застосування цефтриаксону/сульбактаму вагітним жінкам обмежені. Дослідження на тваринах не свідчать про безпосередній або опосередкований шкідливий вплив на ембріон/плід, пери- та постнатальний розвиток. Під час вагітності, зокрема у І триместрі, цефтриаксон/сульбактам можна застосовувати, лише якщо користь перевищує ризик.
Годування груддю
Цефтриаксон та сульбактам проникають у грудне молоко у низьких концентраціях, але при застосуванні лікарського засобу у терапевтичних дозах не очікується жодного впливу на немовлят, яких годують груддю. Проте не можна виключати ризику розвитку діареї та грибкової інфекції слизових оболонок. Слід враховувати можливість сенсибілізації. Потрібно прийняти рішення щодо припинення годування груддю або припинення/відмови від застосування цефтриаксону з урахуванням користі від грудного вигодовування для дитини та користі від терапії для жінки.
Фертильність
У дослідженнях репродуктивної функції не було виявлено ознак небажаного впливу на чоловічу або жіночу фертильність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами
Під час лікування цефтриаксоном можуть виникати такі побічні реакції, як запаморочення, що може впливати на здатність керувати транспортними засобами або працювати зі складними механізмами (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам слід бути обережними при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози
Лікування препаратом слід розпочинати, лише якщо існує лабораторне підтвердження або обґрунтована підозра на наявність у пацієнта бактеріальної інфекції.
Застосовувати внутрішньовенно або внутрішньом’язово.
Дозування
Доза лікарського засобу залежить від тяжкості, чутливості, локалізації і типу інфекції, а також від віку і функції печінки та нирок пацієнта.
Нижче наведені рекомендовані дози для цих показань. В особливо тяжких випадках слід застосовувати найвищу дозу із рекомендованого діапазону.
Дорослі і діти віком від 12 років (з масою тіла ≥ 50 кг): по 1–4 г (у перерахуванні на цефтриаксон) 1 раз на добу.
Позалікарняна пневмонія: 1-2 г 1 раз на добу.
Гостре ускладнення хронічної обструктивної хвороби легень: 1-2 г 1 раз на добу.
Інфекції органів черевної порожнини: 1-2 г 1 раз на добу.
Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів (включаючи пієлонефрит): 1-2 г 1 раз на добу.
Внутрішньогоспітальна пневмонія: 2 г 1 раз на добу.
Ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин: 2 г 1 раз на добу.
Інфекції кісток і суглобів: 2 г 1 раз на добу.
Бактеріальний менінгіт: 2–4 г 1 раз на добу.
При документально підтвердженій бактеріємії слід розглянути питання про застосування найвищої дози із рекомендованого діапазону.
У разі застосування доз, що перевищують 2 г (у перерахуванні на цефтриаксон) на добу, слід розглянути питання про введення препарату двічі на добу (з 12-годинним інтервалом).
Показання у дорослих і дітей віком від 12 років (з масою тіла ≥ 50 кг), що потребують особливих схем лікування
Гострий середній отит. Може бути введена одноразова внутрішньом’язова доза 1–2 г лікарського засобу Тріцеф-С (у перерахуванні на цефтриаксон).
Деякі дані свідчать, що у разі, коли стан пацієнта тяжкий або попередня терапія була неефективною, Тріцеф-С може бути ефективним при внутрішньом’язовому введенні в дозі 1–2 г (у перерахуванні на цефтриаксон) на добу протягом 3 днів.
Передопераційна профілактика інфекцій у місці хірургічного втручання: 2 г (у перерахуванні на цефтриаксон) одноразово перед операцією.
Гонорея: разова доза 500 мг (у перерахуванні на цефтриаксон) внутрішньом’язово.
Діти
Новонароджені, немовлята та діти віком від 15 днів до 12 років (< 50 кг)
Дітям з масою тіла 50 кг або більше слід застосувати звичайні дози для дорослих.
Інфекції органів черевної порожнини: 50–80 мг/кг 1 раз на добу.
Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів (включаючи пієлонефрит): 50–80 мг/кг 1 раз на добу
Негоспітальна та внутрішньогоспітальна пневмонії: 50–80 мг/кг 1 раз на добу.
Ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин: 50–100 мг/кг (але не більше 4 г у перерахуванні на цефтриаксон) 1 раз на добу.
Інфекції кісток і суглобів: 50–100 мг/кг (але не більше 4 г у перерахуванні на цефтриаксон) 1 раз на добу.
Бактеріальний менінгіт: 80–100 мг/кг (але не більше 4 г у перерахуванні на цефтриаксон) 1 раз на добу.
При документально підтвердженій бактеріємії слід розглянути питання про застосування найвищої дози із рекомендованого діапазону.
У разі застосування доз, що перевищують 2 г (у перерахуванні на цефтриаксон) на добу, слід розглянути питання про введення препарату двічі на добу (з 12-годинним інтервалом).
Показання у новонароджених, немовлят та дітей віком від 15 днів до 12 років (з масою тіла < 50 кг), що потребують особливих схем дозування:
Гострий середній отит
Для початкового лікування гострого середнього отиту може бути застосована одноразова внутрішньом’язова ін’єкція препарату Тріцеф-С у дозі 50 мг/кг (у перерахуванні на цефтриаксон). Деякі дані свідчать, що у разі, коли стан дитини тяжкий або попередня терапія була неефективною, Тріцеф-С може бути ефективним при внутрішньом’язовому введенні в дозі 50 мг/кг (у перерахуванні на цефтриаксон) на добу протягом 3 днів.
Передопераційна профілактика інфекцій у місці хірургічного втручання: 50–80 мг/кг (у перерахуванні на цефтриаксон) одноразово перед операцією.
Новонароджені віком 0–14 днів
Цефтриаксон протипоказаний для застосування недоношеним новонародженим віком до 41 тижня з урахуванням внутрішньоутробного розвитку (гестаційний вік + календарний вік).
Нижче наводяться рекомендовані дози для застосування у новонароджених віком 0–14 днів у перерахуванні на цефтриаксон.
Інфекції органів черевної порожнини: 20–50 мг/кг 1 раз на добу.
Ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин: 20–50 мг/кг 1 раз на добу.
Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів (включаючи пієлонефрит): 20–50 мг/кг 1 раз на добу.
Негоспітальна та внутрішньогоспітальна пневмонії: 20–50 мг/кг 1 раз на добу.
Інфекції кісток і суглобів: 20–50 мг/кг 1 раз на добу.
Бактеріальний менінгіт: 50 мг/кг 1 раз на добу.
При документально підтвердженій бактеріємії слід розглянути питання про застосування найвищої дози із рекомендованого діапазону.
Не слід перевищувати максимальну добову дозу 50 мг/кг.
Показання у новонароджених віком 0–14 днів, що потребують особливих схем дозування:
Гострий середній отит. Для початкового лікування гострого середнього отиту може бути застосована одноразова внутрішньом’язова ін’єкція препарату у дозі 50 мг/кг (у перерахуванні на цефтриаксон).
Передопераційна профілактика інфекцій у місці хірургічного втручання: 20–50 мг/кг (у перерахуванні на цефтриаксон) одноразово перед операцією.
Тривалість лікування
Тривалість лікування залежить від перебігу захворювання. З огляду на загальні рекомендації щодо антибіотикотерапії, застосування лікарського засобу слід продовжувати протягом 48–72 годин після зникнення лихоманки або підтвердження досягнення ерадикації бактеріальної інфекції.
Пацієнти літнього віку
За умови задовільної функції нирок і печінки корекція дози пацієнтам літнього віку не потрібна.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Наявні дані свідчать про відсутність необхідності коригувати дозу для пацієнтів із легкою чи помірною печінковою недостатністю, якщо функція нирок у них не порушена.
Немає даних досліджень щодо пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Фармакокінетика»).
Пацієнти з нирковою недостатністю
Пацієнтам із порушеннями функції нирок немає необхідності знижувати дозу цефтриаксону, якщо функція печінки не порушена. Лише в разі ниркової недостатності в передтермінальній стадії (кліренс креатиніну менше 10 мл/хв) добова доза не повинна перевищувати 2 г (у перерахуванні на цефтриаксон).
Пацієнтам, які знаходяться на діалізі, немає потреби у додатковому введенні препарату після діалізу. Цефтриаксон не видаляється з організму шляхом перитонеального діалізу або гемодіалізу. Рекомендується ретельний клінічний моніторинг безпеки та ефективності препарату.
Пацієнти з тяжкими порушеннями функцій печінки та нирок
При одночасному тяжкому порушенні функції нирок та печінки рекомендується ретельний клінічний моніторинг безпеки та ефективності препарату.
Спосіб введення
Внутрішньом’язове введення
Лікарський засіб Тріцеф-С можна вводити шляхом глибокої внутрішньом’язової ін’єкції. Внутрішньом’язову ін’єкцію слід робити у центр відносно великого м’яза. Рекомендується вводити не більше 1 г (у перерахуванні на цефтриаксон) в одну ділянку.
Якщо лідокаїн застосовувати як розчинник, отриманий розчин ніколи не слід вводити внутрішньовенно (див. розділ «Протипоказання»). Для детальної інформації рекомендується ознайомитися з інструкцією для медичного застосування лідокаїну.
Внутрішньовенне введення
Лікарський засіб Тріцеф-С можна вводити шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 30 хвилин (шлях, якому віддається перевага) або шляхом повільної внутрішньовенної ін’єкції тривалістю більше 5 хвилин. Внутрішньовенне переривчасте введення слід здійснювати протягом 5 хвилин переважно у великі вени. Внутрішньовенні дози по 50 мг/кг або більше слід вводити шляхом інфузії немовлятам і дітям віком до 12 років. Новонародженим внутрішньовенні дози слід вводити протягом 60 хвилин з метою зменшення потенційного ризику білірубінової енцефалопатії (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Питання про внутрішньом’язове введення слід розглядати, коли внутрішньовенний шлях введення неможливий або менш прийнятний для пацієнта. Дози, що перевищують 2 г, слід вводити внутрішньовенно. Тріцеф-С протипоказаний новонародженим (≤ 28 днів), якщо їм потрібне (або очікується, що буде потрібне) лікування кальцієвмісними внутрішньовенними розчинами, включаючи інфузійні розчини, які містять кальцій, такі як парентеральне харчування, у зв’язку з ризиком утворення преципітатів кальцієвих солей цефтриаксону (див. розділ «Протипоказання»). Не можна використовувати розчинники, які містять кальцій, такі як розчин Рінгера або розчин Гартмана та інші, для розчинення цефтриаксону у флаконах або для подальшого розведення відновленого розчину для внутрішньовенного введення, оскільки може утворитися преципітат. Виникнення преципітатів кальцієвих солей цефтриаксону також може відбуватися при змішуванні цефтриаксону з розчинами, які містять кальцій в одній інфузійній системі для внутрішньовенного введення. Тому не можна змішувати або одночасно вводити цефтриаксон із розчинами, які містять кальцій (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Несумісність»).
З метою передопераційної профілактики інфекцій у місці хірургічного втручання цефтриаксон слід вводити за 30–90 хвилин до хірургічного втручання.
Правила приготування розчину
Рекомендується використовувати свіжоприготовлений розчин.
Не слід змішувати розчин цефтриаксону в одному і тому ж шприці з будь-якими іншими препаратами, крім 1 % розчину лідокаїну гідрохлориду (тільки для внутрішньом’язових ін’єкцій).
Необхідно промивати інфузійну систему після кожного застосування.
Для внутрішньом’язової ін’єкції вміст флакона слід розчинити у 3,5 мл 1 % розчину лідокаїну.
Для внутрішньовенної ін’єкції слід розчинити вміст 1 флакона препарату Тріцеф-С у 10 мл стерильної води для ін’єкцій.
Для внутрішньовенного вливання слід розчинити вміст флакона препарату Тріцеф-С у 40 мл одного з наступних інфузійних розчинів, вільних від іонів кальцію: 0,9 % розчин натрію хлориду, 0,45 % розчин натрію хлориду + 2,5 % розчин глюкози, 5 % розчин глюкози, 10 % розчин глюкози, 6 % декстран у 5 % розчині глюкози, вода для ін’єкцій.
Діти.
Застосовувати дітям згідно з рекомендаціями розділу «Спосіб застосування та дози».
Тріцеф-С протипоказаний: недоношеним новонародженим віком ≤ 41 тиждень із урахуванням терміну внутрішньоутробного розвитку; доношеним новонародженим віком ≤ 28 днів, яким загрожує ризик розвитку білірубінової енцефалопатії; доношеним новонародженим віком ≤ 28 днів, які потребують внутрішньовенного введення препаратів кальцію або інфузій кальцієвмісних розчинів (див. розділ «Протипоказання»).
Передозування
При передозуванні може спостерігатися нудота, блювання, діарея.
Надлишкові концентрації цефтриаксону у плазмі крові не можна зменшити за допомогою гемодіалізу або перитонеального діалізу. Специфічного антидоту не існує. Для лікування випадків передозування рекомендується симптоматичне лікування.
Побічні реакції
Сульбактам у комбінації з цефтриаксоном загалом добре переноситься.
Побічними реакціями, що найчастіше спостерігалися при застосуванні цефтриаксону: еозинофілія, лейкопенія, тромбоцитопенія, діарея, висип та підвищення рівня печінкових ферментів.
Інфекції та інвазії: грибкові інфекції статевих органів, суперінфекції2, псевдомембранозний коліт2.
З боку системи крові та лімфатичної системи: еозинофілія, нейтропенія (пов’язана з тривалим застосуванням, оборотна), лейкопенія, лейкоцитоз, лімфопенія, гранулоцитопенія, анемія, гемолітична анемія2, тромбоцитопенія, тромбоцитоз, базофілія, збільшення/зменшення протромбінового часу, розлади коагуляції, агранулоцитоз.
З боку шлунково-кишкового тракту: рідкі випорожнення, діарея2, нудота, блювання, метеоризм, порушення смаку, стоматит, глосит, панкреатит2, шлунково-кишкова кровотеча.
З боку гепатобіліарної системи: псевдохолелітіаз жовчного міхура, преципітати у жовчному міхурі, оборотний холелітіаз у дітей, підвищення рівня печінкових ферментів, ядерна жовтяниця, гепатит1, холестатичний гепатит1,2.
З боку шкіри і підшкірної клітковини: висип, свербіж, кропив’янка, набряки, включаючи ангіоневротичний набряк, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, екзантема, мультиформна еритема, синдром Стівенса — Джонсона2, токсичний епідермальний некроліз2, DRESS-синдром (медикаментозний висип з еозинофілією та системними проявами)2.
З боку нирок та сечовидільної системи: олігурія, гематурія, глюкозурія, циліндрурія, інтерстиціальний нефрит, преципітати в нирках (оборотні).
З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, судоми, енцефалопатія.
Кардіальні розлади: підвищення або зниження артеріального тиску, відчуття серцебиття, синдром Коуніса.
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: задишка, бронхоспазм.
З боку імунної системи: анафілактичні реакції, анафілактоїдні реакції, анафілактичний шок, гіперчутливість2, реакція Яриша — Герксгеймера2.
З боку органів слуху і рівноваги: вертиго.
Загальні порушення та реакції в місці введення: флебіт, біль у місці інʼєкції, пропасниця, набряк, озноб.
Вплив на результати лабораторних аналізів. Підвищення рівня креатиніну у крові, хибнопозитивні результати тесту Кумбса2, хибнопозитивні результати аналізу на галактоземію2, хибнопозитивні результати неферментних методів визначення глюкози2.
1Зазвичай має оборотний характер після припинення прийому цефтриаксону .
2Див. розділ «Особливості застосування».
Інфекції та інвазії
Випадки діареї після застосування цефтриаксону можуть бути пов’язані із Clostridium difficile. Слід призначити відповідну кількість рідини та електролітів (див. розділ «Особливості застосування»).
Преципітати кальцієвої солі цефтриаксон
Рідкісні випадки тяжких небажаних реакцій, іноді з летальним наслідком, зареєстровані у недоношених та доношених новонароджених (віком < 28 днів), яким внутрішньовенно вводили цефтриаксон та препарати кальцію. При аутопсії у легенях та нирках були виявлені преципітати кальцієвої солі цефтриаксону. Високий ризик утворення преципітатів у новонароджених є наслідком їхнього малого об’єму крові та довшого, ніж у дорослих, періоду напіввиведення цефтриаксону (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).
Зареєстровано випадки утворення преципітатів у нирках, головним чином у дітей, які отримували великі добові дози препарату (≥ 80 мг/кг на добу) або кумулятивні дози понад 10 г, а також які мали додаткові фактори ризику (обмежене вживання рідини, постільний режим). Утворення преципітатів у нирках може протікати безсимптомно або проявлятися клінічно, може спричинити ниркову недостатність, яка минає після припинення лікування цефтриаксоном (див. розділ «Особливості застосування»).
Зареєстровано випадки утворення преципітатів кальцієвої солі цефтриаксону у жовчному міхурі, переважно у пацієнтів, яким препарат вводили у дозах, вищих за стандартну рекомендовану дозу. У дітей, за даними проспективних досліджень, частота утворення преципітатів при внутрішньовенному введенні препарату була різною, у деяких дослідженнях — понад 30 %. При повільному введенні препарату (протягом 20–30 хвилин) частота утворення преципітатів, очевидно, нижча. Утворення преципітатів зазвичай не супроводжується симптомами, але у рідкісних випадках виникали такі клінічні симптоми, як біль, нудота і блювання. У таких випадках рекомендується симптоматичне лікування. Після припинення застосування цефтриаксону преципітати зазвичай зникають (див. розділ «Особливості застосування»).
Звітування про підозрювані побічні реакції
Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити безперервне спостереження співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.
Зберігати в недоступному для дітей місці.
Несумісність
Цефтриаксон не можна змішувати з кальцієвмісними розчинами, такими як розчин Рінгера, розчин Хартмана та інші, у зв’язку з тим, що можуть утворюватися преципітати. Цефтриаксон не слід змішувати або вводити одночасно з розчинами, які містять кальцій, включаючи розчини для парентерального харчування (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).
Цефтриаксон несумісний з амсакрином, ванкоміцином, флуконазолом та аміноглікозидами.
Не слід змішувати або додавати до інших препаратів, крім тих, що зазначені у розділі «Спосіб застосування та дози».
Якщо передбачається терапія цефтриаксоном у комбінації з іншим антибіотиком, ці препарати не можна змішувати в одному шприці або в одному розчині для інфузій.
Упаковка
По 1500 мг порошку у скляних флаконах, закупорених гумовими пробками та обжатих алюмінієвими ковпачками з пластиковими кришками типу «фліп-оп». По 1 або 10 флаконів у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Зейсс Фармас’ютікелс Пвт. Лтд. / Zeiss Pharmaceuticals Pvt. Ltd.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності. Дільниця № 72, ЕПІП, фаза-1, Джармаджри, Бадді, Район-Солан, Хімачал Прадеш, Індія / Plot No. 72, EPIP, Phase-I, Jharmajri, Baddi, Distt. Solan, (H. P.), India
Заявник. ААР ФАРМА ФЗ-ЛЛС / AAR PHARMA FZ-LLC.
Місцезнаходження заявника. Приміщення 702, 7 поверх, будівля: ДіЕсСі Тауер, п/с – 478837, Дубай, Об’єднані Арабські Емірати / Premises 702, 7th Floor, Building: DSC Tower, Post Box – 478837, Dubai, United Arab Emirates.