ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ТРОМБОФЛЮКС
(TROMBOFLUX)
Склад:
діюча речовина: стрептокіназа;
1 флакон містить стрептокінази 750 000 МО або 1 500 000 МО;
допоміжні речовини: альбумін людський, поліжелін.
Лікарська форма. Ліофілізований порошок для приготування розчину для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок білого або майже білого кольору, гігроскопічний. Допускається наявність пресованої маси у вигляді таблетки.
Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Ферменти. Код АТХ В01А D01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Тромбофлюкс — високоочищений препарат стрептокінази, отриманої з фільтрату культури бета-гемолітичних стрептококів Лансфілда групи С, яка сприяє перетворенню плазміногену у плазмін. Плазмін руйнує згустки фібрину, а також спричиняє деградацію фібриногену та інших білків плазми крові. Після внутрішньовенного або внутрішньоартеріального введення та нейтралізації індивідуального титру антитіл до стрептокінази вона починає системно або місцево активувати фібринолітичні процеси. Після інфузії лікарського засобу гіперфібринолітичний ефект можна спостерігати декілька годин, але завдяки зниженню рівня фібриногену та збільшенню кількості продуктів деградації фібриногену та фібрину, що відбувається одночасно, показник тромбінового часу може збільшуватися до 24 годин.
Фармакокінетика.
Період напіввиведення комплексу «стрептокіназа — плазміноген», який активує плазмін, становить приблизно 23 хв. Цей комплекс частково інактивується антистрептококовими антитілами. Плазміноген, що утворюється, може інактивуватися циркулюючими інгібіторами альфа-2-плазміну та альфа-2-макроглобуліну. Більша частина стрептокінази розпадається до пептидів та виділяється нирками.
Клінічні характеристики.
Показання.
– Гострий коронарний синдром зі стійким підйомом сегмента ST чи нещодавньою блокадою лівої ніжки передсердно-шлуночкового пучка, гострий інфаркт міокарда із зубцем Q — не пізніше 12 годин від початку захворювання (при застосуванні лікарського засобу після закінчення вищезазначеного періоду результат терапії не можна передбачити).
– Масивні тромбози глибоких вен з ризиком виникнення гангрени.
– Тромбоемболія легеневої артерії.
– Гострі, підгострі та хронічні тромбози периферичних артерій із загрозою ішемії.
– Тромбоз центральної артерії або центральної вени сітківки.
– Тромбоз гемодіалізного шунта.
Протипоказання.
Гіперчутливість до компонентів лікарського засобу.
Через підвищений ризик кровотеч, зумовлених тромболітичною терапією, лікарський засіб не слід застосовувати у таких ситуаціях:
– наявні або нещодавно перенесені кровотечі; перенесені в попередні 10 днів операція (у т. ч. імплантація судинних протезів), травма (особливо голови), біопсія, пункція судини, яка не спадається (підключичної чи яремної вени), спинномозкова пункція, тампонада серця, ендотрахеальна інтубація;
– усі форми зниженої здатності крові до згортання, особливо спонтанний фібриноліз;
– інтракраніальні та інтраспінальні хірургічні втручання;
– ураження артерій мозку, що можливе при тяжкій артеріальній гіпертензії, гіпертонічній чи діабетичній ретинопатії, нещодавно (до 2 місяців) перенесеному інсульті чи іншій цереброваскулярній патології, аневризмах;
– високий ризик виникнення кровотечі (геморагічні діатези, тромбоцитопенія);
– тяжка ниркова і/або печінкова недостатність;
– ерозивно-виразкові ураження травного тракту в попередні 6 місяців: пептична виразка, неспецифічний виразковий коліт, дивертикуліт;
– менструальні кровотечі;
– стан після пологів;
– активна форма туберкульозу;
– наявність новоутворень з ризиком кровотечі;
– гострий панкреатит;
– недавнє лікування стрептокіназою (від 5 днів до 6 місяців, з попереднім визначенням високого титру нейтралізуючих антитіл);
– неконтрольована артеріальна гіпертензія із систолічним тиском понад 200 мм рт. ст. та/або діастолічним тиском понад 100 мм рт. ст.;
– гіпертензивні зміни сітківки ІІІ–IV ступеня;
– одночасний прийом пероральних антикоагулянтів (міжнародне нормалізоване співвідношення > 1,3);
– мітральні вади серця з мерехтінням передсердь, септичний ендокардит чи перикардит;
– період вагітності або годування груддю;
– дитячий вік (до 18 років).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Одночасне і попереднє лікування антикоагулянтами або препаратами, які діють на формування чи функцію тромбоцитів (наприклад інгібіторами агрегації тромбоцитів, декстранами), може підвищувати небезпеку кровотечі.
До початку тривалого системного лізису стрептокіназою слід дочекатися зменшення ефектів препаратів, які діють на формування і функцію тромбоцитів.
Особливості застосування.
Лікарський засіб застосовується в умовах стаціонару, а також на догоспітальному етапі лікарем спеціалізованої бригади швидкої медичної допомоги з обов’язковою подальшою госпіталізацією хворого у спеціалізоване відділення стаціонару.
Застосування Тромбофлюксу слід починати якомога раніше, оскільки кращий ефект спостерігається при свіжих тромбах. До введення лікарського засобу рекомендується визначати вміст фібриногену, тромбіновий час і активований частковий тромбопластиновий час.
Лікування проводять із контролем тромбінового часу та рівня фібриногену крові.
Слід бути особливо обережними, застосовуючи стрептокіназу пацієнтам, старшим 75 років.
Під час та після терапії Тромбофлюксом слід уникати проведення інвазивних процедур, у тому числі внутрішньом’язових ін’єкцій, оскільки це може підвищити ризик кровотечі. Якщо виникає необхідність пункції артерії, перевагу слід надавати судинам верхніх кінцівок. Після пункції потрібно притискати місце пункції протягом принаймні 30 хв та оглядати місце пункції для виявлення перших ознак кровотечі.
Оскільки можливе утворення антитіл до стрептокінази через 5 днів після початку застосування, це може призвести до розвитку резистентності або реакцій гіперчутливості. Тому не слід застосовувати препарат більше ніж 5 днів. Повторне введення можливе не раніше ніж через 12 місяців після початку терапії. Ефективність лікарського засобу може зменшуватись у пацієнтів, які нещодавно перенесли стрептококову інфекцію (стрептококовий фарингіт, гостра ревматична гарячка, гломерулонефрит). З метою профілактики розвитку побічних реакцій необхідно розпочинати інфузію лікарського засобу дуже повільно, спостерігаючи за станом пацієнта. Для зменшення вірогідності розвитку алергічних реакцій можна призначати кортикостероїди перед введенням стрептокінази.
У випадку, якщо безпосередньо перед початком лікування стрептокіназою пацієнт отримував гепарин, його дію нейтралізують введенням протаміну сульфату. У випадку попереднього лікування непрямими антикоагулянтами рекомендується застосовувати препарати вітаміну К.
Застосування гепарину можна починати не раніше ніж через 4 години після припинення інфузії препарату.
Не рекомендується:
– системне призначення: тромбоз глибоких вен — пізніше ніж через 14 днів; інфаркт міокарда — пізніше ніж через 12 годин; оклюзія центральних судин сітківки, артеріальні оклюзії — пізніше ніж через 6–8 годин, венозні оклюзії — пізніше ніж через 10 днів;
– локальний тромболізис: інфаркт міокарда — пізніше ніж через 12 годин; емболії — пізніше ніж через 6 тижнів.
Лікарський засіб Тромбофлюкс не застосовують для промивання венозного катетера.
При необхідності тромболітичної терапії і за наявності високої концентрації антитіл проти стрептокінази або при недавньому застосуванні стрептокінази (понад 5 днів і менше 1 року тому) рекомендується застосовувати гомологічні фібринолітики (наприклад урокіназу або t-PA).
Індивідуалізована оцінка ризику/користі
Ризик виникнення геморагічних ускладнень потрібно порівняти з очікуваними перевагами лікування у таких випадках: нещодавно перенесені тяжкі шлунково-кишкові кровотечі, великі хірургічні втручання (від 6 до 10 днів після операції залежно від тяжкості хірургічного втручання), травма або серцево-легенева реанімація, біопсія органів, пункція судин, які не піддаються компресії; внутрішньом’язові ін’єкції; інтубація; недавні пологи, аборт; хвороби сечостатевого тракту з існуючими або потенційними джерелами кровотечі (збереження катетера сечового міхура); підозра на тяжку атеросклеротичну дегенерацію судин, цереброваскулярні захворювання, тяжкий цукровий діабет, діабетична/геморагічна ретинопатія; легеневі захворювання з утворенням порожнин (наприклад, кавернозні форми туберкульозу) або тяжкий бронхіт; тяжкі ушкодження печінки або нирок; дефекти мітрального клапана або фібриляція передсердь; ендокардит або перикардит; окремі випадки перикардиту, неправильно діагностованого як гострий інфаркт міокарда і лікованого препаратом Тромбофлюкс, призводили до випотів у перикарді, у тому числі тампонади.
Антитіла проти стрептокінази
Через підвищену вірогідність резистентності, зумовленої наявністю антитіл до стрептокінази, Тромбофлюкс може бути неефективним при призначенні пізніше ніж через 5 днів після попередньої терапії стрептокіназою або препаратами, які містять стрептокіназу, особливо в період до 12 місяців після такої попередньої терапії (див. розділ «Протипоказання»). Подібним чином ефект лікарського засобу може зменшуватись у пацієнтів з нещодавно перенесеними стрептококовими інфекціями (стрептококовий фарингіт, гострий гломерулонефрит).
Швидкість інфузії та профілактичне застосування кортикостероїдів
На початку лікування інколи спостерігаються зниження артеріального тиску, тахікардія або брадикардія (в окремих випадках вони можуть супроводжуватися шоком). Тому на початку лікування інфузію потрібно здійснювати повільно. Крім того, профілактично можна застосовувати кортикостероїди (наприклад від 100 до 200 мг метилпреднізолону за 10 хв до початку терапії лікарським засобом Тромбофлюкс).
Попереднє лікування гепарином або похідними кумарину
Якщо хворий попередньо отримував гепарин, дію цього препарату необхідно нейтралізувати призначенням протаміну сульфату до початку тромболітичної терапії.
Рівень тромбінового часу не повинен перевищувати більше ніж удвічі нормальну контрольну величину до початку тромболітичної терапії. У пацієнтів, які попередньо отримували похідні кумарину, до початку інфузії стрептокінази показник МНС (міжнародне нормалізоване співвідношення) повинен становити менше 1,7 (протромбіновий індекс принаймні 50 %).
Артеріальна пункція
Якщо під час внутрішньовенної інфузії виникає необхідність пункції судини, перевагу слід надавати судинам верхніх кінцівок. Після пункції потрібно натискати на місце пункції протягом принаймні 30 хв і оглядати місце пункції для виявлення перших ознак кровотечі.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
У період вагітності застосування лікарського засобу протипоказано.
Невідомо, чи потрапляє стрептокіназа у грудне молоко.
Протягом перших 24 годин після тромболітичної терапії необхідно припинити годування груддю.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Під час лікування препаратом не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
З метою покращення відстежуваності біологічних лікарських засобів, торговельна назва та номер серії цього лікарського засобу мають бути записані медичним персоналом та надано пацієнту.
Тромбофлюкс вводять внутрішньовенно або внутрішньоартеріально після розчинення вмісту флакона у стерильному розчині натрію хлориду 9 % або 5 % розчині глюкози.
Системне призначення. При лікуванні гострого інфаркту міокарда шляхом короткотермінового лізису 1500000 МО лікарського засобу Тромбофлюкс розчиняють у 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду (або 5 % розчину глюкози) і вводять протягом 60 хв.
Дорослим з оклюзіями периферичних венозних і артеріальних судин при короткотерміновому тромболізисі вводять початкову дозу лікарського засобу Тромбофлюкс 250000 МО, розчинену в 100–300 мл 0,9 % розчину натрію хлориду (або 5 % розчину глюкози) протягом 30 хв, після цього — підтримуючу дозу 1200000 МО в 500 мл розчинника кожну годину протягом 6 годин. 6-годинну інфузію лікарського засобу Тромбофлюкс можна повторити наступної доби залежно від терапевтичного ефекту.
Повторне лікування ні за яких обставин не повинно здійснюватися пізніше ніж через 5 діб після першого курсу.
Альтернативою короткотерміновому лізису є тривалий лізис при лікуванні периферичних оклюзій. Початкову дозу лікарського засобу Тромбофлюкс 250000 МО вводять протягом 30 хв, після чого призначають підтримуючу дозу 100000 МО кожну годину. Тривалість терапії залежить від поширеності та локалізації оклюзії судини. При оклюзії периферичних судин максимальна тривалість курсу лікування — 5 діб.
При тромбозах центральних судин сітківки лізис артеріальних оклюзій повинен тривати не більше 24 годин, венозних — не більше 72 годин. Якщо при значних оклюзіях показане продовження тромболізису, слід дотримуватися інтервалу між введеннями (приблизно 1 доба), після чого призначити інший тромболітик (урокіназа, t-PA).
Локальний тромболізис. При гострому інфаркті міокарда пацієнтам призначають внутрішньокоронарне болюсне введення лікарського засобу Тромбофлюкс у середньому 20000 МО і підтримуючу терапію в дозі від 2000 до 4000 МО на хвилину протягом 30–90 хв.
Пацієнтам з гострими, підгострими і хронічними периферичними тромбозами та емболіями вводять від 1000 до 2000 МО лікарського засобу з інтервалами від 3 до 5 хв.
Тривалість введення залежить від поширеності ураження та локалізації оклюзії судини і становить до 3 годин для загальної дози максимально 120000 МО лікарського засобу Тромбофлюкс. При необхідності одночасно можна виконати перкутанну транслюмінальну ангіопластику.
Контроль терапії
Системне призначення. При короткотерміновому лізисі (протягом 6 год) слід призначати гепарин під час або після інфузії лікарського засобу Тромбофлюкс, якщо рівні тромбінового часу або часткового тромбопластинового часу відповідно зросли менше ніж удвічі або у півтора раза від нормальних контрольних величин.
Показники тромбінового часу і часткового тромбопластинового часу повинні збільшуватися відповідно у 2–4 рази і в 1,5–2,5 раза, що дає змогу забезпечити достатній захист від ретромбозу. Якщо інфузія лікарського засобу Тромбофлюкс не повторюється, терапію гепарином слід призначати одночасно з пероральними антикоагулянтами.
Тривалий лізис контролюють за показником тромбінового часу. 2–4-разова пролонгація показника тромбінового часу через 6–8 годин від початку лізису є вірогідним критерієм антикоагулянтного захисту; у разі збільшення показника тромбінового часу більше ніж у 4 рази дозу лікарського засобу Тромбофлюкс слід зменшити у 2 рази.
Локальний тромболізис. Успіх лікування локальним тромболізисом можна оцінити за даними ангіографії. Якщо понад 15 хв після проведення тромболізису зберігається достатній кровотік, лікування вважають успішним і його можна припинити (перед виконанням ангіографії для профілактики індукованих катетером тромбозів зазвичай рекомендується застосовувати гепарин).
Подальше лікування. Після кожного курсу терапії стрептокіназою з метою запобігання повторним тромбозам можна призначити подальше лікування антикоагулянтами або інгібіторами агрегації тромбоцитів. Під час терапії гепарином слід звертати особливу увагу на підвищений ризик виникнення геморагій. Терапію гепарином контролюють індивідуально за показниками тромбінового часу або часткового тромбопластинового часу. Метою лікування є збільшення тривалості показників тромбінового часу у 2–4 рази і тромбопластинового — у 1,5–2,5 раза. Для тривалої профілактики можна застосовувати пероральні антикоагулянти, наприклад похідні кумарину або інгібітори агрегації тромбоцитів.
Приготування розчину
Для розведення розчину застосовують розчин натрію хлориду 0,9 % або розчин глюкози 5 %.
Повільно додати 5 мл розчинника у флакон з препаратом, направляючи наконечник голки до стінки флакона. Видалити залишок вакууму шляхом швидкого вивільнення голки зі шприца. Для розчинення вмісту слід обережно нахилити і акуратно похитувати флакон. Похитувати до повного розчинення. Не слід струшувати флакон для запобігання виникненню піни. Після повного розчинення вміст флакона розводять 45 мл фізіологічного розчину.
Не додавати ніяких інших лікарських засобів до флакона.
Діти.
До цього часу немає достатнього досвіду застосування стрептокінази дітям. Тому лікарський засіб не призначають цій віковій категорії пацієнтів.
Передозування.
Симптоми: посилення побічних ефектів, найчастіше — кровотечі. У разі виникнення кровотечі введення стрептокінази потрібно припинити.
Якщо необхідно швидко відновити стан системи згортання крові, слід почати лікування препаратами амінокапронової кислоти. При необхідності відновлення об’єму крові рекомендується введення плазмозамінників, еритроцитарної маси чи цільної крові, призначення антифібринолітичних засобів (транексамова кислота, апротинін).
Побічні реакції.
Всі побічні реакції приведено за системою класів та органів та частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко (≥ 1/10000 – < 1/1000), рідкісні (< 1/10000), частота невідома (не можуть бути оцінені за наявними даними).
Загальні порушення: часто — головний, м’язовий біль, біль у спині, астенія, озноб та гарячка, нездужання.
З боку системи крові: часто — крововиливи (кровотечі) у місці ін’єкції, шлунково-кишкові, сечостатеві, носові кровотечі; нечасто — ускладнені церебральні крововиливи з можливим летальним наслідком, печінкові крововиливи, розрив селезінки, ретроперитонеальні кровотечі, крововиливи в суглоби, сітківку; дуже рідко — крововиливи в перикард у хворих на гострий інфаркт міокарда, розриви міокарда.
При тяжких геморагічних ускладненнях терапію стрептокіназою припиняють і призначають інгібітори протеїназ, наприклад апротинін (спочатку 500 000 — до 1 млн КМО, після чого вводять по 50 000 КМО щогодини внутрішньовенно краплинно до зупинення кровотечі). Рекомендують комбінації з синтетичними антифібринолітиками. У разі необхідності призначають фактори згортання крові.
З боку імунної системи: дуже часто — зростання рівня антитіл до стрептокінази; часто — алергічні анафілактичні реакції (висипання, в т. ч. у вигляді пухирців, почервоніння обличчя та шкіри, свербіж, кропив’янка, ангіоневротичний набряк, диспное, бронхоспазм); дуже рідко — артрит, васкуліт, біль у спині, нефрит і нейроалергічні синдроми (полінейропатії — синдром Гієна — Барре, сироваткова полінейропатія), сироваткова хвороба, які за часом виникнення збігалися з призначенням стрептокінази.
Якщо виникає алергічна реакція або анафілактичний шок, застосування лікарського засобу потрібно негайно припинити (перервати інфузію) і призначити відповідне лікування (у тяжких випадках — протишокова терапія: адреналін; високі дози кортикостероїдів; інфузійна терапія, оксигенотерапія). Після чого лікування можна продовжити гомологічними фібринолітиками.
З боку нервової системи: рідко — неврологічна симптоматика (запаморочення, сплутаність свідомості, параліч, геміпараліч, збудження, судоми) як прояв церебрального крововиливу або кардіоваскулярного порушення з гіпоперфузією мозку.
З боку органів зору: дуже рідко — ірит, увеїт, іридоцикліт.
З боку серцево-судинної системи: часто на початку терапії — артеріальна гіпотензія, тахікардія, брадикардія; дуже рідко — холестеринова емболія, екстрасистолія, біль у серці, атріовентрикулярна блокада.
У хворих на інфаркт міокарда спостерігались реакції, що розцінювались як ускладнення інфаркту міокарда: дуже часто — гіпотензія, тахікардія, аритмія, стенокардія; часто — стенокардія, що не купірується, серцева недостатність, повторний інфаркт міокарда, кардіогенний шок, перикардит, набряк легень; нечасто — зупинка серця, недостатність мітрального клапана, крововилив у перикард, тампонада серця, розрив міокарда, легенева або периферична емболія. Ці кардіоваскулярні ускладнення можуть загрожувати життю і призвести до смерті, брадикардія. Можливість периферичної емболізації не виключається під час місцевого лізису в артеріях.
З боку дихальної системи: дуже рідко — некардіогенний набряк легень після інтракоронарної тромболітичної терапії у пацієнтів з поширеним інфарктом міокарда; задишка, бронхоспазм, пневмонія.
З боку шлунково-кишкового тракту: часто — нудота, діарея, біль в епігастрії, блювання.
Інфекції та інвазії. частота невідома ‑ сепсис.
Лабораторні показники: часто — транзиторне підвищення рівня трансаміназ та білірубіну.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції.
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати у захищеному від світла місці, при температурі від 2 до 8 °С.
Зберігати в недоступному для дітей місці.
Несумісність. Стрептокіназа несумісна з декстранами та гідроксилетильованим крохмалем.
Упаковка. 750000 або 1500000 МО у флаконах № 1 в коробках з картону.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Бхарат Сірамс енд Вакцинс Лімітед.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Плот No: К-27, частини К-27 та К-27/1, Ананд Нагар, село Джамбівілі, Едішинал МІДС,, Амбернат (І) – 421506 Талука: МІСТО АМБАРНАТ, Район: ТХАНЕ - ЗОНА 6, Індія.