УЛІССА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

УЛІCCA

(ULISSA)

 

Склад:

діюча речовина: ulipristal;

1 таблетка містить уліпристалу ацетату 30 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль прежелатинізований; натрію крохмальгліколят (тип А); магнію стеарат;

плівкова оболонка, що містить: AquaPolish white 014.86MS: гіпромелоза (Е 464), гідроксипропілцелюлоза (Е 463), кислота стеаринова (Е 570), тальк  (Е 553b), титану діоксид                    (Е 171).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білі круглі, вкриті плівковою оболонкою таблетки, двоопуклі, з тисненням «U30» на одному боці.

 

Фармакотерапевтична група.

Статеві гормони та модулятори статевої системи, засоби екстреної контрацепції.

Код ATХ G03A D02.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Уліпристалу ацетат – перорально активний синтетичний селективний модулятор прогестеронових рецепторів, який володіє високою афінністю до прогестеронових рецепторів людини. Якщо він застосовується для екстреної контрацепції, його механізм дії полягає в інгібуванні або затримці овуляції шляхом супресії викиду лютеїнізуючого гормона (ЛГ). Дані фармакодинаміки показують, що навіть при прийомі безпосередньо перед передбачуваною овуляцією (коли ЛГ вже почав зростати) уліпристалу ацетат здатний затримати розрив фолікула протягом мінімум 5 днів у 78,6 % випадків (p <0,005 порівняно з левоноргестрелом та порівняно з плацебо) (див. Таблицю 1).

Таблиця 1

Попередження овуляції1,§
	Плацебо	Левоноргестрел	Уліпристалу ацетат
	n=50	n=48	n=34
Застосування до сплеску ЛГ	n=16	n=12	n=8
	0,0 %	25,0 %	100 %
			p<0,005*
Застосування після сплеску ЛГ, але до досягнення максимального значення ЛГ	n=10	n=14	n=14
	10,0 %	14,3 %	78,6 %
		НД†	p<0,005*
Застосування після досягнення максимального значення ЛГ	n=24	n=22	n=12
	4,2 %	9,1 %	8,3 %
		НД†	НД*

¹Brache et al, «Контрацепція» 2013;

^§ визначається як наявність домінантного фолікула, що не розірвався через п’ять днів після застосування у пізню фолікулярну фазу;

*порівняно з левоноргестрелом;

НД – статистично недостовірно;

† порівняно з плацебо.

Уліпристалу ацетат має також високу афінність до глюкокортикоїдних рецепторів та в дослідженнях на тваринах in vivo спостерігалися антиглюкокортикоїдні ефекти. Однак у дослідженнях на людях такий ефект не спостерігався навіть після повторного прийому в добовій дозі 10 мг. Він має мінімальну афінність до андрогенних рецепторів і не має афінності до людських естрогенових або мінералокортикоїдних рецепторів.

Результати досліджень (див. Таблицю 2) показали, що уліпристалу ацетат не поступається за ефективністю левоноргестрелу при застосуванні з метою екстреної контрацепції протягом 0–72 годин після незахищеного статевого акту або неефективної контрацепції. Після проведення мета-аналізу об’єднаних даних досліджень ризик настання вагітності при застосуванні уліпристалу ацетату виявився значно нижчим порівняно з левоноргестрелом (р=0,046). У процесі досліджень були отримані дані про ефективність уліпристалу ацетату, який застосовували протягом періоду до 120 годин після незахищеного статевого акту. У процесі дослідження жінки отримували уліпристалу ацетат з метою екстреної контрацепції у період між 48 і 120 годинами після незахищеного статевого акту. Спостережувана частота вагітностей становила 2,1 % (26/1241). Крім цього, була надана інформація про 100 жінок, які отримували уліпристалу ацетат протягом 72–120 годин після незахищеного статевого акту, серед яких не відзначалося жодної вагітності.

Обмежені та непереконливі дані клінічних досліджень свідчать про можливу тенденцію до зниження контрацептивної ефективності уліпристалу ацетату при великій масі тіла або високому індексі маси тіла (ІМТ) (див. розділ «Особливості застосування»).

З досліджень, проведених з уліпристалу ацетатом (дані наведені нижче), були виключені жінки, які в подальшому мали незахищені статеві акти.

Таблиця 2

Дані досліджень з оцінки ефективності та безпеки застосування уліпристалу ацетату підліткам віком до 17 років продемонстрували відсутність відмінностей профілю безпеки та ефективності порівняно з жінками віком від 18 років.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після перорального прийому одноразової дози 30 мг уліпристалу ацетат швидко всмоктується і досягає пікової концентрації у плазмі крові (C_max) 176 ± 89 нг/мл приблизно через 1 годину (0,5–2,0 години), площа під кривою «концентрація-час» (AUC_0-∞) становить 556±260 нг∙год/мл.

Прийом уліпристалу ацетату разом із їжею, багатою на жири, призводить до зниження середнього значення C_max приблизно на 45 %, пролонгації досягнення T_max (порівняно з медіаною від 0,75 години до 3 годин) та підвищення середнього значення AUC_0-∞ на 25 % порівняно з прийомом натще. Подібні результати були отримані для активного монодеметильованого метаболіту.

Розподіл

Уліпристалу ацетат високою мірою зв’язується (>98 %) з білками плазми крові, включаючи альбумін, альфа-1-кислий глікопротеїн і ліпопротеїни високої щільності.

Уліпристалу ацетат є ліпофільною сполукою і проникає у грудне молоко зі середньою добовою екскрецією 13,35 мкг [0-24 години], 2,16 мкг [24-48 годин], 1,06 мкг [48-72 години], 0,58 мкг [72-96 годин] та 0,31 мкг [96-120 годин].

Дані, отримані in vitro, вказують на те, що уліпристалу ацетат може бути інгібітором переносників білка резистентності раку молочної залози (БРРМЗ) на рівні кишечнику. Малоймовірно, що вплив уліпристалу ацетату на БРРМЗ матиме якісь клінічні наслідки.

Уліпристалу ацетат не є субстратом для білків-транспортерів органічних аніонів (OATP1B1 або OATP1B3).

Біотрансформація/виведення

Уліпристалу ацетат активно метаболізується до монодеметильованих, дидеметильованих і гідроксильованих метаболітів. Монодеметильований метаболіт є фармакологічно активним. Дані, отримані in vitro, показують, що в основному метаболізм уліпристалу ацетату опосередковується CYP3A4 і меншою мірою – CYP1A2 та CYP2A6.

Кінцевий період напіввиведення уліпристалу ацетату з плазми крові  після прийому одноразової дози 30 мг становить приблизно 32,4 ± 6,3 години із середнім значенням кліренсу при прийомі препарату внутрішньо (CL/F) 76,8 ± 64 л/годину.

Окремі групи пацієнтів

Фармакокінетичні дослідження уліпристалу ацетату з участю жінок із порушеннями функції нирок та печінки не проводили.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Екстрена контрацепція протягом 120 годин (5 діб) після незахищеного статевого акту або у випадку, якщо застосований метод контрацепції був ненадійним.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Потенціал інших лікарських засобів впливати на уліпристалу ацетат

Уліпристалу ацетат метаболізується CYP3A4 in vitro.

Індуктори CYP3A4

Результати, отримані in vivo, свідчать про те, що прийом уліпристалу ацетату разом із сильним індуктором CYP3A4, наприклад із рифампіцином, суттєво зменшує C_max та AUC уліпристалу ацетату на 90 % або більше і зменшує період напіввиведення уліпристалу ацетату в 2,2 раза, що відповідає зменшенню впливу уліпристалу ацетату приблизно в 10 разів. Таким чином, одночасне застосування препарату Улісса і потужних індукторів CYP3A4 (наприклад, барбітуратів (у тому числі примідону, фенобарбіталу), фенітоїну, фосфенітоїну, карбамазепіну, оксакарбазепіну, рослинних лікарських засобів, що містять звіробій (Hypericum perforatum), рифампіцину, рифабутину, гризеофульвіну, ефавіренцу, невірапіну) знижує концентрацію в плазмі крові уліпристалу ацетату та ефективність лікарського засобу Улісса.

Якщо впродовж останніх 4 тижнів жінка приймала індуктори ензимів, застосування препарату УЛІССА не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»), у такому випадку слід розглянути можливість застосування негормональної екстреної контрацепції (наприклад, мідний внутрішньоматковий контрацептив).

Інгібітори CYP3A4

Результати, отримані in vivo, свідчать про те, що прийом уліпристалу ацетату з потужним або помірним інгібітором CYP3A4 збільшував C_max та AUC уліпристалу ацетату максимум у 2 та 5,9 раза відповідно. Малоймовірно, що вплив інгібіторів CYP3A4 матиме якісь клінічні наслідки.

Інгібітор CYP3A4 ритонавір може також виявляти індукуючий ефект на CYP3A4, якщо ритонавір застосовувати протягом більш тривалого періоду. У таких випадках ритонавір може зменшити концентрацію уліпристалу ацетату у плазмі крові. Таким чином, одночасне застосування не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»). Індукція ферментів відбувається повільно та може впливати на концентрацію уліпристалу ацетату у плазмі крові навіть у тому випадку, якщо жінка припинила приймати індуктори ензимів за 4 тижні до прийому уліпристалу ацетату.

Лікарські засоби, що впливають на рівень pH шлункового соку

Прийом уліпристалу ацетату (10 мг у формі таблетки) разом з інгібітором протонної помпи езомепразолом (20 мг на добу протягом 6 днів) призводив до зниження середнього значення C_max приблизно на 65 %, пролонгації T_max (порівняно з медіаною від 0,75 години до 1,0 години) та підвищення середнього значення AUC на 13 %. Клінічна значущість такої взаємодії для одноразового прийому дози уліпристалу ацетату як екстреної контрацепції невідома.

Здатність уліпристалу ацетату впливати на інші лікарські засоби

Гормональні контрацептиви

Оскільки уліпристалу ацетат зв’язується з прогестероновими рецепторами з високою афінністю, він може впливати на дію лікарських засобів, що містять прогестаген:

– може зменшуватися контрацептивна дія комбінованих гормональних контрацептивів та контрацептивів, що містять лише прогестаген;

– одночасне застосування уліпристалу ацетату та препаратів екстреної контрацепції, що містять левоноргестрел, не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Дані, отримані in vitro, вказують на те, що уліпристалу ацетат та його активний метаболіт суттєво не пригнічують CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3A4 у клінічно значущих концентраціях. Після одноразового прийому дози індукція CYP1A2 та CYP3A4 уліпристалу ацетатом або його активним метаболітом є малоймовірною. Так, малоймовірно, що прийом уліпристалу ацетату змінить кліренс лікарських засобів, які метаболізуються за допомогою цих ферментів.

Субстрати P-gp (P-глікопротеїну)

Дані, отримані in vitro, вказують на те, що уліпристалу ацетат може бути інгібітором P-gp у клінічно значущих концентраціях. Результати, отримані in vivo із субстратом P-gp фексофенандином, були непереконливими. Малоймовірно, що вплив субстратів P-gp матиме будь-які клінічні наслідки.

 

Особливості застосування.

Препарат можна призначати лише для застосування епізодично. Він у жодному разі не має замінювати регулярний метод контрацепції. У будь-якому разі жінок слід попередити про застосування регулярного методу контрацепції.

Препарат не призначати для застосування у період вагітності, його також не слід застосовувати жодній жінці з підозрою на вагітність. Необхідно враховувати, що препарат не перериває існуючу вагітність (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Препарат не запобігає вагітності у кожному випадку

У разі затримки наступного менструального циклу більше ніж на 7 днів, а також при незвичному перебігу менструації або симптомах вагітності чи у випадку сумнівів слід зробити тест на вагітність. Як і під час будь-якої вагітності, слід розглядати можливість позаматкової (ектопічної) вагітності. Важливо знати, що наявність маткової кровотечі не включає позаматкову вагітність. Жінкам, які завагітніли після прийому препарату, слід звернутися до лікаря (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Уліпристал ацетат пригнічує або затримує овуляцію (див. розділ «Фармакодинаміка»). Якщо овуляція вже відбулася, лікарський засіб вже неефективний. Час овуляції неможливо передбачити, тому препарат слід прийняти якомога швидше після незахищеного статевого акту.

Немає даних про ефективність застосування уліпристалу ацетату, який прийнято більш ніж через 120 годин (5 діб) після незахищеного статевого акту.

Обмежені та непереконливі дані свідчать про те, що ефективність препарату може знижуватися зі збільшенням маси тіла або ІМТ (див. розділ «Фармакодинаміка»). Тому жінки повинні застосувати екстрену контрацепцію якомога швидше після незахищеного статевого акту, незалежно від маси тіла або ІМТ.

Після прийому лікарського засобу менструальний цикл інколи може починатися на декілька днів раніше або пізніше, аніж очікується. Приблизно у 7 % жінок менструальний цикл починався більше ніж на 7 днів раніше, аніж очікувалося. У 18,5 % жінок траплялася затримка менструального циклу більше ніж на 7 днів, а в 4 % затримка становила більше 20 днів.

Одночасне застосування уліпристалу ацетату та екстреної контрацепції, що містить левоноргестрел, не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Контрацепція після прийому препарату

Препарат є екстреним контрацептивним засобом, що знижує ризик завагітніти після незахищеного статевого акту, проте не забезпечує контрацептивний захист для подальших статевих актів. Тому після застосування екстреної контрацепції жінок слід попередити про необхідність застосування надійного бар’єрного методу до наступного менструального циклу.

Незважаючи на те, що застосування уліпристалу ацетату не має протипоказання щодо тривалого застосування регулярної гормональної контрацепції, препарат може зменшити її контрацептивну дію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Тому якщо жінка бажає почати або продовжити застосовувати гормональні контрацептиви, вона може це робити після застосування препарату, однак її слід попередити про необхідність застосування надійного бар’єрного методу до наступного менструального циклу.

Окремі групи пацієнтів

Одночасне застосування препарату з індукторами CYP3A4 не рекомендується у зв’язку із взаємодією (наприклад, рифампіцин, фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін, ефавіренз, фосфенітоїн, невіпарин, окскарбазепін, примідон, рифабутин, звіробій продірявлений (Hypericum perforatum), довготривале застосування ритонавіру).

Жінкам з тяжкою астмою, які лікуються пероральними глюкокортикоїдами, не рекомендується застосовувати препарат.

Допоміжні речовини

1 таблетка містить 237 мг лактози (у формі моногідрату). Жінкам з такими рідкісними спадковими захворюваннями як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід приймати цей лікарський засіб.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Препарат не призначати для застосування у період вагітності, також не слід застосовувати жінкам з підозрою на вагітність (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Препарат не перериває існуючу вагітність.

Інколи після прийому препарату може виникати вагітність. Незважаючи на те, що тератогенний потенціал не спостерігався, даних про дослідження на тваринах щодо репродуктивної токсичності недостатньо. Обмежені клінічні дані щодо впливу уліпристалу ацетату у період вагітності не свідчать про жодні загрози безпеці.

Період годування груддю

Уліпристалу ацетат проникає у грудне молоко (див. розділ «Фармакокінетика»). Вплив на новонароджених/немовлят не досліджували. Ризик для дитини, яку годують груддю, не можна виключити. Після прийому препарату не рекомендується годувати дитину груддю протягом 1 тижня. Під час цього періоду з метою стимулювання лактації рекомендується зціджувати та виливати грудне молоко.

Фертильність

Після прийому препарату у випадках екстреної контрацепції імовірне швидке відновлення фертильності. Жінок слід повідомити про застосування надійного бар’єрного методу під час всіх подальших статевих актів до наступного менструального циклу.

 

 

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат може мати незначний або помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами: запаморочення від легкого до помірного ступеня є частим після прийому препарату, нечастими є сонливість та нечіткий зір; повідомлення про порушення уваги були рідкими. Пацієнтку слід попередити про те, що не можна керувати автотранспортом і працювати з механізмами, якщо вони відчувають ці симптоми (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування полягає у пероральному прийомі однієї таблетки препарату якомога раніше, але не пізніше ніж через 120 годин (5 діб) після незахищеного статевого акту або у випадку, якщо застосований метод контрацепції був ненадійним.

Препарат можна приймати незалежно від вживання їжі.

Препарат можна приймати у будь-який день менструального циклу.

Якщо протягом 3 годин після прийому препарату сталося блювання, слід прийняти другу таблетку.

У разі затримки менструального циклу або у разі симптомів вагітності перед застосуванням препарату слід виключити вагітність.

Окремі групи пацієнтів

Ниркова недостатність

Корекція дози не потрібна.

Печінкова недостатність

Через відсутність спеціальних досліджень альтернативних рекомендацій щодо дози препарату Улісса немає.

Тяжка печінкова недостатність

Оскільки спеціальних досліджень не проводили, застосування препарату протипоказане.

 

Діти.

Повідомлень про відповідне застосування препарату дітям передпубертатного віку для показання екстреної контрацепції немає.

Підлітки: препарат підходить для жінок репродуктивного віку, у тому числі й для дівчат-підлітків. Жодної різниці щодо безпеки або ефективності застосування його дівчатам-підліткам не було виявлено порівняно з дорослими жінками віком від 18 років (див. розділ «Фармакодинаміка»).

 

Передозування.

Дані щодо передозування уліпристалу ацетату обмежені. Разові дози до 200 мг застосовували без жодних загроз безпеці. Такі високі дози добре переносилися; однак у цих жінок скорочувався менструальний цикл (маткова кровотеча відбувалася на 2–3 дні раніше, аніж очікувалося), а у деяких жінок тривалість кровотечі збільшувалася, хоча й не була надмірною за кількістю (незначні кров’яні виділення).

Специфічних антидотів немає, подальше лікування має бути симптоматичним.

 

Побічні реакції.

Найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції як головний біль, нудота, біль у животі і дисменорея.

Побічні реакції, зазначені нижче, представлені за класами систем органів (відповідно до класифікації MedDRA) та за частотою виникнення (дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); дуже рідко (< 1/1 0000)).

 

Порушення систем органів (по MedDRA)	Побічні реакції (частота)
	Дуже часто	Часто	Нечасто	Рідко
Інфекції та інвазії			грип
З боку імунної системи				реакції гіперчутливості, включаючи висипання, кропив’янку, ангіоневротичний набряк**
З боку обміну речовин та харчування			порушення апетиту
З боку психіки		зміни настрою	емоційні порушення, тривожність, безсоння, гіперактивність, зміна лібідо	дезорієнтація
З боку нервової системи		головний біль, запаморочення	сонливість, мігрень	тремор, порушення уваги, дисгевзія, непритомність
З боку органів зору			порушення зору	неприємні відчуття у ділянці очей, гіперемія слизової оболонки очей, фотофобія
З боку органів слуху				запаморочення
З боку дихальної системи				сухість у горлі
З боку травного тракту		нудота*, біль у животі*, дискомфорт у ділянці живота, блювання*	діарея, сухість у роті, диспепсія, метеоризм
З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини			акне, патологічні зміни на шкірі, свербіж
З боку кістково-м’язової системи		міалгія, біль у спині
З боку статевих органів і молочної залози		дисменорея, біль у ділянці таза, чутливість молочних залоз	менорагія, виділення з піхви, порушення менструального циклу, маткові кровотечі, вагініт, припливи, передменструальний синдром	свербіж у ділянці зовнішніх статевих органів, диспареунія, розрив кісти яєчника, вульвовагінальний біль, гіпоменорея*
Загальні порушення		втома	озноб, нездужання, гіпертермія	спрага

*Симптом, що також може бути пов’язаний із невиявленою вагітністю (або пов’язаними з цим ускладненнями).

**Побічна реакція внаслідок спонтанного повідомлення.

Підлітки: профіль безпеки, що відзначався у жінок віком від 18 років, аналогічний профілю безпеки у жінок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Повідомлення про побічні реакції при застосуванні лікарських засобів

Важливо повідомляти про можливі побічні реакції після реєстрації лікарського засобу.

Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення «користь/ризик» застосування цього лікарського засобу. Фахівців у сфері медичного обслуговування закликають надавати звіт про підозрювані побічні реакції за допомогою державної системи звітування.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці з метою захисту від світла.                               

Не потребує спеціальних температурних умов зберігання.                                 

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 1 таблетці, вкритій плівковою оболонкою, у блістері. По 1 блістеру в картонній пачці.

 

Категорія відпуску.

Без рецепта.

 

Виробник.

Хаупт Фарма Мюнстер ГмбХ.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Шлеебрюггенкамп 15, Мюнстер, Нордрейн-Вестфален, 48159, Німеччина.