АУРОТАЗ-Р

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

АУРОТАЗ-Р

(AUROTAZ-Р)

 

Склад:

діючі речовини: piperacillin, tazobactam;

1 флакон містить піперациліну натрію еквівалентно піперациліну 2 г, тазобактаму натрію еквівалентно тазобактаму 0,25 г (для дозування 2,25 г) або

1 флакон містить піперациліну натрію еквівалентно піперациліну 4 г, тазобактаму натрію еквівалентно тазобактаму 0,5 г (для дозування 4,5 г).

 

Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: кристалічний порошок від білого до жовтуватого кольору у прозорому скляному флаконі, закоркованому сірою гумовою пробкою з алюмінієвим ковпачком типу Flip-off, з пластиковою кришкою фіолетового кольору (для дозування 2,25 г) або з пластиковою кришкою червоного кольору (для дозування 4,5 г).

 

Фармакотерапевтична група. Комбінації пеніцилінів, у тому числі з інгібіторами бета-лактамаз. Код АТХ J01C R05.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Піперацилін,  напівсинтетичний антибіотик широкого спектра дії пеніцилінового ряду, що пригнічує активність бактерій шляхом інгібування формування клітинної перетинки та синтезу клітинної стінки.

Тазобактам, бета-лактам, структурно схожий з пеніцилінами, є інгібітором багатьох бета-лактамаз, які зазвичай спричиняють стійкість до пеніцилінів і цефалоспоринів, але він не пригнічує ферменти AmpC або метало-бета-лактамази. Тазобактам розширює антибактеріальний спектр піперациліну, включати багато бактерій, що продукують бета-лактамазу, які мають стійкість до самого піперациліну.

Фармакокінетичне/фармакодинамічне співвідношення

Час, протягом якого концентрація у плазмі крові перевищує його мінімальну інгібуючу концентрацію (% T>МIK) вважається основним чинником, що визначає фармакодинамічну ефективність піперациліну.

Механізм стійкості.

Існує два механізми стійкості до Ауротаз-Р, а саме:

·        Інактивація піперацилінового компонента бета-лактамазами, які не інгібовані тазобактамом: бета-лактамази молекулярних класів В, С і D. Крім того, тазобактам не захищає від бета-лактамаз широкого спектра дії (ESBLs) молекулярних класів А та D.

·        Модифікація пеніцилінзв'язуючих білків (ПСБ), яке призводить до зниження спорідненості піперациліну з молекулярною мішенню у бактерії.

Крім того, зміни проникності бактеріальної мембрани, так само, як експресія багатоканальних еффлюксних насосів, може спричинити або сприяти резистентності бактерій до Ауротаз-Р, особливо грамнегативних бактерій.

Граничні значення.

EUCAST (Європейський комітет з тестування антимікробної чутливості), встановив клінічні граничні значення МІК (мінімальної інгібуючої концентрації) для піперациліну/тазобактаму (2020-01-01, версія 10.0). З метою тестування антимікробної чутливості встановлена концентрація тазобактаму в 4 мг/л.

  

Патогенний мікроорганізм	Пов’язані зі штамом порогові значення, залежно від штаму (Ч ≤ / Р >), мг/л піперациліну
Enterobacterales (раніше Enterobacteriaceae)	8/16
Pseudomonas aeruginosa	< 0,001/161
Staphylococcus species	-2
Enterococcus species	-3
Стрептококи груп А, В, С і G	-4
Streptococcus pneumoniae	-5
Стрептококи групи Viridans	-6
Haemophilus infuenzae	0,250/0,25
Moraxella catarrhalis	-7
Грампозитивні анаероби (крім Clostridioides difficile)	8/16
Грамнегативні анаеробні	8/16
Граничні значення чутливості, не пов’язані з видами (ФК/ФД)	4/16
1 Для кількох агентів EUCAST запровадив контрольні точки, які класифікують організми дикого типу (організми без фенотипно виявлених механізмів набутої резистентності до агента) як «чутливий, підвищений вплив (П)» замість «чутливий, стандартний режим дозування (Ч)». Граничні значення для визначення чутливості для цих комбінацій організм/агент вказані як довільні, «за межі масштабу» граничні значення Ч ≤ 0,001 мг/л. 2 Більшість стафілококів є продуцентами пеніцилінази, а деякі стійкі до метициліну. Будь-який механізм робить їх стійкими до бензилпеніциліну, феноксиметилпеніциліну, ампіциліну, амоксициліну, піперациліну та тикарциліну. Стафілококи, чутливі до бензилпеніциліну та цефокситину, можуть бути чутливими до всіх пеніцилінів. Стафілококи, стійкі до бензилпеніциліну, але чутливі до цефокситину, чутливі до комбінацій інгібіторів β-лактамаз, ізоксазолілпеніцилінів (оксацилін, клоксацилін, диклоксацилін і флуклоксацилін) і нафциліну. Щодо препаратів, які вводяться перорально, слід дотримуватися обережності, щоб досягти достатнього впливу на місце інфекції. Стафілококи, які протестовані на стійкість до цефокситину, стійкі до всіх пеніцилінів. Сприйнятливі до ампіциліну S. saprophyticus є mecA-негативними та чутливими до ампіциліну, амоксициліну та піперациліну (з інгібітором бета-лактамази або без). 3 Чутливість до ампіциліну, амоксициліну та піперациліну (з інгібітором бета-лактамази або без нього) визначається на основі чутливості до ампіциліну. Резистентність до ампіциліну зустрічається нечасто у E. faecalis (слід перевірити за допомогою тесту МІК), але часто зустрічається у E. faecium. 4 Чутливість Streptococcus груп A, B, C і G до пеніцилінів визначається на основі чутливості до бензилпеніциліну, за винятком феноксиметилпеніциліну та ізоксазолілпеніцилінів для Streptococcus групи B. Streptococcus груп A, B, C і G не продукують бета-лактази. Додавання інгібітора бета-лактамаз не додає клінічної користі. 5 Для виключення механізмів резистентності до бета-лактамів слід використовувати тест на оксацилін 1 мкг диска або тест MIК на бензилпеніцилін. Коли результат скринінгу негативний (зона інгібування оксациліну ≥ 20 мм або MIК бензилпеніциліну ≤ 0,06 мг/л), всі бета-лактамні препарати, для яких доступні клінічні контрольні точки, чутливі без подальшого тестування, за винятком цефаклору, який слід розглядати як «чутливий, підвищений вплив (П)». Streptococcus pneumoniae не виробляє бета-лактамазу. Додавання інгібітора бета-лактамаз не додає клінічної користі. Чутливість визначається за ампіциліном (МІК або діаметр зони). 6 Для ізолятів, чутливих до бензилпеніциліну, чутливість можна визначити за бензилпеніциліном або ампіциліном. Для ізолятів, стійких до бензилпеніциліну, чутливість визначається на основі ампіциліну. 7 Чутливість можна визначити за амоксициліном / клавулановою кислотою.

 

Чутливість

Поширення набутої резистентності обраних штамів може відрізнятися залежно від географічного положення та часу для окремих видів, тому бажано мати локальну інформацію щодо резистентності, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. При необхідності, якщо локальне поширення резистентності ставить під сумнів доцільність використання лікарського засобу для лікування принаймні деяких типів інфекцій, слід звернутися до експерта.

 

Групи штамів, залежно від чутливості до піперациліну/тазобактаму

В основному чутливі штами

Аеробні грампозитивні мікроорганізми Enterococcus faecalis, (лише ізоляти, чутливі до ампіциліну або пеніциліну) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus, (лише ізоляти, чутливі до метициліну) Staphylococcus spp., Сoagulase negative, (лише ізоляти, чутливі до метициліну) Streptococcus agalactiae (стрептококи групи B)† Streptococcus pyogenes (стрептококи групи A)†

Аеробні грамнегативні мікроорганізми Citrobacter koseri Haemophilus influenza Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis

Анаеробні грампозитивні мікроорганізми Clostridium spp. Eubacterium spp.

Анаеробні грампозитивні коки ††

Анаеробні грамнегативні мікроорганізми група Bacteroides fragilis Fusobacterium spp. Porphyromonas spp. Prevotella spp.

Штами, для яких набута резистентність може стати проблемою

Аеробні грампозитивні мікроорганізми Enterococcus faecium Streptococcus pneumonia† група Streptococcus viridans†

Аеробні грамнегативні мікроорганізми Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter spp. Escherichia coli Klebsiella pneumonia Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa Serratia spp.

Мікроорганізми з природною резистентністю

Аеробні грампозитивні мікроорганізми Corynebacterium jeikeium Аеробні грамнегативні мікроорганізми Burkholderia cepacia Legionella spp. Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia

Інші мікроорганізми Chlamydophilia pneumonia Mycoplasma pneumonia

† Стрептококи не є бактеріями, що продукують β-лактамазу; резистентність цих організмів зумовлена змінами в пеніцилінзв’язуючих білках (ПЗБ), і, отже, чутливі ізоляти чутливі лише до піперациліну. Не повідомлялося про резистентність S. pyogenes  до пеніциліну. †† У тому числі Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus і Peptostreptococcus spp.

Дослідження Merino [інфекції кровотоку, викликані продуцентами (ESBL)].

У проспективному відкритому рандомізованому клінічному дослідженні не меншої ефективності з паралельними групами лікування піперациліном/тазобактамом порівняно з меропенемом не призвело до не менше ніж 30-денної смертності у дорослих пацієнтів із нечутливими до цефтриаксону інфекціями кровотоку E. coli або K. pneumoniae.

Загалом 23 із 187 пацієнтів (12,3 %), які були рандомізовані для прийому піперациліну/тазобактаму, досягли первинного результату смертності через 30 днів у порівнянні з 7 із 191 пацієнта (3,7 %) з групи прийому меропенему (різниця ризику 8,6 % [односторонній 97,5 % ДІ (довірчий інтервал) від –∞ до 14,5 %]; P = 0,90 для не меншої ефективності). Різниця не відповідала межі для не меншої ефективності в 5 %. Ефекти були послідовними в аналізі протокольної популяції: 18 із 170 пацієнтів (10,6 %) досягли первинного результату в групі піперациліну/тазобактаму порівняно з 7 із 186 (3,8 %) у групі меропенему (різниця ризику 6,8 % [односторонній 97,5 % ДІ від –∞ до 12,8 %]; Р = 0,76 для не меншої ефективності).

Клінічний та мікробіологічний ефекти (вторинні результати) на 4-й день спостерігалися у 121 із 177 пацієнтів (68,4 %) у групі піперациліну/тазобактаму порівняно з 138 із 185 (74,6 %) у групі меропенему (різниця ризику 6,2 % [95 % ДІ від 15,5 до 3,1 %]; P = 0,19). Для вторинних результатів статистичні тести були двосторонніми, при цьому показник P < 0,05 вважався значущим.

У цьому дослідженні було виявлено дисбаланс у показниках смертності між досліджуваними групами. Передбачалося, що смерть у групі піперациліну/тазобактаму пов’язана не з супутньою інфекцією, а з основними захворюваннями.

 

Фармакокінетика.

Адсорбція.

Пікові концентрації піперациліну та тазобактаму після внутрішньовенного введення (протягом більше 30 хвилин) у дозі 4,5 г становить 298 мкг/мл та 34 мкг/мл відповідно.

Розподіл.

Як піперацилін, так і тазобактам приблизно на 30 % зв'язуються з білками плазми крові. Зв'язування з білками піперациліну і тазобактаму не залежить від присутності інших з’єднань. Зв'язування з протеїнами метаболітів тазобактаму незначне.

Піперацилін та тазобактам вільно розповсюджуються у тканинах та рідинах організму, зокрема в інтерстиціальній рідині, жовчному міхурі, легенях, жовчі та кістках. Концентрація у тканинах у цілому становить від  50 % до 100 % порівняно з плазмовою. Як і у випадку прийому інших препаратів із групи пеніцилінів, розподіл препарату у цереброспінальній рідині низький при умові, що у пацієнтів немає запалення оболонок мозку.

Біотрансформація.

Піперацилін метаболізується до дезетилового метаболіту, який проявляє незначну мікробіологічну активність. Тазобактам метаболізується до мікробіологічно неактивного єдиного метаболіту.

Виведення.

Піперацилін та тазобактам виводяться  нирками за допомогою гломерулярної фільтрації та тубулярної секреції. Піперацилін виводиться швидко у незміненому вигляді, 68 % прийнятої дози виводиться із сечею. Тазобактам та його метаболіт виводяться в основному нирками, при цьому 80 % прийнятої дози у незміненому вигляді, а залишок – у вигляді єдиного метаболіту. Піперацилін, тазобактам та дезетилпіперацилін також секретуються у жовч. Після введення одноразової або багаторазових доз піперациліну/тазобактаму здоровим добровольцям період напіввиведення з плазми становив від 0,7 до 1,2 години. Доза та тривалість інфузії не впливали на цей показник. Період напіввиведення як піперациліну, так і тазобактаму зростав у разі зниження ниркового кліренсу. Введення тазобактаму значно не впливало на фармакокінетику піперациліну. Піперацилін зменшує показник виведення тазобактаму.

Особливі популяції пацієнтів.

Періоди напіввиведення піперациліну і тазобактаму збільшуються приблизно на 25 % і 18 %, відповідно у пацієнтів із цирозом печінки порівняно зі здоровими людьми.

Період напіввиведення піперациліну і тазобактаму збільшується у разі зниження кліренсу креатиніну. При рівні кліренсу креатиніну нижче 20 мл/хв спостерігається збільшення періоду напіввиведення в 2 рази для піперациліну і в 4 рази для тазобактаму порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Шляхом гемодіалізу виводиться від 30 % до 50 % піперациліну/тазобактаму, а також додатково 5 % тазобактаму виводиться у вигляді метаболіту. У результаті перитонеального діалізу виводить приблизно 6 % і 21 % дози піперациліну і тазобактаму відповідно, у тому числі до 18 % дози тазобактаму виводиться у вигляді метаболіту.

Педіатрична популяція

При дослідженні фармакокінетики у даній віковій групі приблизний показник кліренсу у пацієнтів віком від 9 місяців до 12 років порівнювали з показником у дорослих. Середній показник для вікової групи (середньоквадратичне відхилення) становив 5,64 (0,34) мл/хв/кг. Приблизний кліренс піперациліну для пацієнтів віком від 2 до 9 місяців становив 80 % від цього значення. Середній для вікової групи обсяг розподілу піперациліну (середньоквадратичне відхилення) становив 0,243 (0,011) л/кг і не залежав від віку.

Пацієнти літнього віку

Середній показник періоду напіввиведення піперациліну і тазобактаму у пацієнтів літнього віку, порівняно з більш молодими людьми, був довшим на 32 % та 55 % відповідно. Ця різниця, імовірно, спричинена віковими змінами у кліренсі креатиніну.

Раса

Різниця між фармакокінетикою піперациліну і тазобактаму в азіатських (n=9) і європейських (n=9) здорових добровольців, яким вводили разову дозу 4,5 г, помічена не була.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Ауротаз-Р показаний для лікування наступних інфекцій у дорослих і дітей віком від                2 років:

Дорослі та діти віком від 12 років:

- тяжка пневмонія (включаючи госпітальну і вентиляційну пневмонію);

- ускладнені інфекції сечовивідних шляхів (включаючи пієлонефрит);

- ускладнені внутрішньочеревні інфекції;

- ускладнені інфекції шкіри і м’яких тканин (у тому числі інфекційні ускладнення при синдромі діабетичної стопи).

Лікування пацієнтів з бактеріємією, що має місце у поєднанні, або може бути пов'язана з будь-якою з зазначених вище інфекцій.

Ауротаз-Р можна застосовувати для лікування у пацієнтів з нейтропенією та пропасницею, імовірно спричинених бактеріальною інфекцією.

Діти віком від 2 до 12 років:

- ускладнені внутрішньочеревні інфекції.

Ауротаз-Р може бути використаний для лікування у педіатричних пацієнтів з нейтропенією та пропасницею, імовірно спричинених бактеріальною інфекцією.

Необхідно керуватися офіційними рекомендаціями щодо застосування антибактеріальних препаратів.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючих речовин, будь-якого іншого антибактеріального засобу групи пеніцилінів або допоміжних речовин.

Гострі тяжкі алергічні реакції на будь-які інші бета-лактамні засоби в анамнезі (наприклад, цефалоспорини, монобактами або карбапенеми).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Недеполяризуючі міорелаксанти. Одночасне застосування піперациліну з векуронієм призводить до пролонгації нервово-м’язової блокади. З огляду на подібний механізм дії очікується, що нервово-м’язова блокада, спричинена будь-яким неполяризаційним міорелаксантом, може бути пролонгована при введенні піперациліну.

Антикоагулянти. При одночасному застосуванні з гепарином, пероральними антикоагулянтами та іншими препаратами, які можуть впливати на систему коагуляції крові, в тому числі на функцію тромбоцитів, слід регулярно проводити контроль коагуляційних проб.

Метотрексат. Піперацилін може зменшити виведення метотрексату, тому для попередження токсичного ефекту необхідно контролювати рівень метотрексату в сироватці крові у пацієнтів.

Пробенецид. Як і у випадку з іншими препаратами пеніцилінової групи, одночасне застосування пробенециду та препарату Ауротаз-Р призводить до пролонгації періоду напіввиведення та зменшення ниркового кліренсу як піперациліну, так і тазобактаму. Однак пікові концентрації обох препаратів у плазмі крові не змінюються.

Аміноглікозиди. Піперацилін окремо або з тазобактамом суттєво не змінює фармакокінетику тобраміцину у пацієнтів з нормальною функцією нирок або з порушенням ниркової функції від легкого до середнього ступеня. Фармакокінетика піперациліну, тазобактаму і метаболіту M1 також істотно не змінювалася при введенні тобраміцину.

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю спостерігається інактивація тобраміцину і гентаміцину піпераціліном.

Інформацію щодо сумісного застосування піперациліну/тазобактаму з аміноглікозидами див. в розділах «Несумісність» та  «Спосіб застосування та дози».

Ванкоміцин. Дослідження показали підвищення частоти гострого порушення функції нирок у пацієнтів, яким одночасно вводили піперацилін/тазобактам і ванкоміцин, порівняно з ванкоміцином (див. розділ «Особливості застосування»). У частині досліджень взаємодія залежала від дози ванкоміцину.

Фармакокінетичних взаємодій між піперациліном/тазобактамом і ванкоміцином не було зафіксовано.

Вплив на лабораторні аналізи. Неферментативні методи визначення глюкози в сечі можуть дати хибнопозитивні результати, як і при застосуванні інших препаратів пеніцилінової групи. Тому під час терапії лікарським засобом рекомендовано використовувати ферментативний метод визначення глюкози в сечі.

Деякі хімічні методи вимірювання білка в сечі можуть показати хибнопозитивні результати. На вимірювання білка за допомогою тест-смужки вплив відсутній.

Пряма проба Кумбса може бути позитивною.

Тести Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA можуть дати хибнопозитивні результати у пацієнтів, які отримують лікарський засіб. Повідомлялося про перехресні реакції з полісахаридами та поліфуранозами, які не належать до Aspergillus, за допомогою тесту Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA.

Позитивні результати вищенаведених аналізів у пацієнтів, які приймають Ауротаз-Р, необхідно підтверджувати іншими діагностичними методами.

 

Особливості застосування.

Обираючи даний лікарський засіб для лікування конкретного пацієнта, слід брати до уваги доцільність використання напівсинтетичного пеніциліну широкого спектра дії на основі таких факторів як серйозність інфекції та поширеність резистентності до інших відповідних антибактеріальних засобів.

Перед початком терапії Ауротаз-Р слід ретельно дослідити пацієнта на наявність попередніх реакцій гіперчутливості до пеніцилінів, інших бета-лактамних засобів (наприклад, цефалоспоринів, монобактамів або карбапенемів) та інших алергенів. Були зареєстровані серйозні, а іноді ‒ з летальним наслідком реакції гіперчутливості (анафілактичні/анафілактоїдні, включаючи шок) у пацієнтів, які отримували терапію  пеніцилінами, у тому числі лікарським засобом з діючою речовиною піперацилін/тазобактам. Ці реакції більш імовірні в осіб з чутливістю до декількох алергенів в анамнезі. Тяжкі реакції гіперчутливості вимагають припинення застосування антибіотика і можуть потребувати призначення адреналіну та проведення інших невідкладних заходів.

Лікарський засіб може призводити до виникнення тяжких побічних реакцій з боку шкіри, таких як синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами і гострий генералізований екзантематозний пустульоз (див. розділ «Побічні реакції»). При появі у пацієнта висипів на шкірі слід ретельно відстежувати його стан і припинити застосування піперациліну/тазобактаму у разі прогресування шкірних уражень.

Спричинений антибіотиками псевдомембранозний коліт може проявлятися тяжкою і стійкою діареєю, іноді небезпечною для життя хворого. Симптоми псевдомембранозного коліту можуть виникати під час антибактеріальної терапії або після її проведення. У таких випадках застосування лікарського засобу слід припиняти.

Лікування Ауротаз-Р може призвести до появи резистентних організмів, які у свою чергу можуть спричинити суперінфекцію.

У деяких пацієнтів, які приймали бета-лактамні антибіотики, спостерігалися симптоми кровотечі. Інколи подібні реакції були пов’язані з порушеннями коагуляції, а саме: часу згортання крові, агрегації тромбоцитів та протромбінового часу. Найчастіше подібні порушення спостерігалися у пацієнтів з нирковою недостатністю. У разі виявлення кровотечі введення антибіотиків слід припинити та призначити відповідне лікування.

Оскільки під час пролонгованої терапії можуть розвинутися лейкопенія та нейтропенія, слід проводити періодичний моніторинг показників крові.

Як і у випадку прийому інших препаратів із групи пеніцилінів, при перевищенні рекомендованих доз у пацієнтів (особливо у пацієнтів з порушеною функцією нирок) можлива поява неврологічних ускладнень, у вигляді нервово-м’язового збудження чи судом (див. розділ «Побічні реакції»).

Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (ГЛГ)

Повідомлялося про випадки ГЛГ у пацієнтів, які отримували піперацилін/тазобактам, піперацилін. Часто про такі випадки повідомлялося після лікування, що тривало більше ніж 10 днів. ГЛГ – це небезпечний для життя синдром патологічної імунної активації, що характеризується клінічними ознаками та симптомами надмірного системного запалення (такими як лихоманка, гепатоспленомегалія, гіпертригліцеридемія, гіпофібриногенемія, високий рівень феритину в сироватці крові, цитопенія та гемофагоціоз). Пацієнтів, у яких розвиваються ранні прояви патологічної імунної активації, слід негайно обстежити. Якщо діагноз ГЛГ встановлено, лікування піперациліном/тазобактамом (piperacillin/tazobactam), піперациліном слід припинити.

Ниркова недостатність.

З огляду на потенційну нефротоксичність піперацилін/тазобактам слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушенням функції нирок та хворим на гемодіалізі (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідно відкоригувати внутрішньовенні дози та інтервали введення залежно від ступеня порушення функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Під час додаткового аналізу з використанням даних, зібраних у масштабному багатоцентровому рандомізованому контрольованому дослідженні, в якому оцінювали швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) після введення загальнозастосовуваних антибіотиків хворим у критичному стані, застосування піперациліну/тазобактаму пов’язували з нижчою частотою виникнення оборотного покращення показників ШКФ, якщо порівнювати з іншими антибіотиками. За результатами цього додаткового аналізу було встановлено, що піперацилін/тазобактам є причиною затримки нормалізації функції нирок у таких хворих.

Комбіноване застосування піперациліну/тазобактаму і ванкоміцину може бути пов’язане зі збільшенням частоти гострого ураження нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Важлива інформація про допоміжні речовини.

Даний лікарський засіб містить 108 мг (4,70 ммоль) натрію на флакон Ауротаз-Р у дозуванні 2,25 г або 216 мг (9,41 ммоль) натрію на флакон Ауротаз-Р у дозуванні 4,5 г.

Це слід брати до уваги хворим, які перебувають на дієті з низьким вмістом натрію.

У пацієнтів з низьким рівнем калію в організмі або у тих, хто приймає калійзнижувальні препарати, може розвинутися гіпокаліємія. У таких хворих потрібно періодично контролювати електролітний баланс.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. На даний час не існує або є обмежена кількість даних щодо застосування Ауротаз-Р вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали наявність токсичного впливу на плід, проте тератогенність була відсутня при дозах, токсичних для материнського організму. Піперацилін та тазобактам проникає через плаценту. Ауротаз-Р можна застосовувати у період вагітності лише тоді, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик для жінки та плода.

Період годування груддю. Піперацилін у незначних концентраціях проникає у грудне молоко. Концентрацію тазобактаму у грудному молоці не досліджували. Лікування жінок у період годування груддю даним лікарським засобом показане лише у тому випадку, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик для жінки та дитини.

Фертильність. Дослідження на щурах показали, що внутрішньочеревне введення тазобактаму або комбінації піперациліну/тазобактаму не чинить впливу на репродуктивну функцію і здатність до запліднення.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або  іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами не проводилось.

 

Спосіб застосування та дози.

Дозування.

Доза і частота введення лікарського засобу Ауротаз-Р залежать від тяжкості і локалізації інфекції, а також імовірних збудників.

 

Дорослі та діти віком від 12 років.

Інфекції.

Звичайна доза препарату Ауротаз-Р (4 г піперациліну/0,5 г тазобактаму) становить 4,5 г кожні 8 годин.

При госпітальній пневмонії та бактеріальних інфекціях у пацієнтів з нейтропенією рекомендована доза становить 4 г піперациліну/0,5 г тазобактаму кожні 6 годин. Дана схема введення також може бути застосована для лікування пацієнтів з особливо важкими формами інших виявлених інфекцій.

У таблиці нижче наведена рекомендована частота застосування для дорослих пацієнтів і дітей віком від 12 років із зазначенням показань чи станів:

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Внутрішньовенну дозу необхідно відкоригувати залежно від ступеня порушення функції нирок, як зазначено нижче (необхідно перевіряти стан кожного пацієнта на наявність ознак токсичності діючих речовин; доза і інтервал введення лікарського засобу мають бути відповідним чином відкориговані):

У зв’язку з тим, що гемодіаліз виводить 30-50 % піперациліну за 4 години, необхідно вводити одну додаткову дозу піперациліну/тазобактаму 2 г/0,25 г після кожного сеансу діалізу.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Корекція дози не потрібна.

Пацієнти літнього віку.

Для пацієнтів літнього віку з нормальною функцією нирок або значенням кліренсу креатиніну понад 40 мл/хв корекція дози не потрібна.

Діти віком від 2 до 12 років.

Інфекції.

У таблиці нижче наведена рекомендована частота застосування та дозування відповідно до маси тіла дітей віком від 2 до 12 років із зазначенням показань чи станів:

Доза відповідно до маси тіла і частота введення	Показання або стани
80 мг піперациліну/10 мг тазобактаму на кг маси тіла/кожні 6 годин	Нейтропенія, у дітей у яких спостерігається жар, імовірно, спричинений бактеріальною інфекцією*
100 мг піперациліну/12,5 мг тазобактаму на кг маси тіла/кожні 8 годин	Ускладнені внутрішньочеревні інфекції*

* Не перевищувати максимальну дозу 4,5 г введену протягом 30 хвилин.

 

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Внутрішньовенну дозу необхідно відкоригувати залежно від ступеня порушення функції нирок, як зазначено нижче (необхідно перевіряти стан кожного пацієнта на наявність ознак токсичності діючих речовин; доза і інтервал введення лікарського засобу мають бути відповідним чином скориговані):

Для дітей на гемодіалізі необхідна одна додаткова доза в 40 мг піперациліну/5 мг тазобактаму на кг маси тіла після кожної процедури діалізу.

Діти віком до 2 років.

Ефективність та безпека Ауротаз-Р для лікування дітей віком до 2 років не встановлена.

Дані контрольованих клінічних досліджень відсутні.

Тривалість лікування.

Зазвичай тривалість лікування для більшості показань становить 5-14 днів. Однак для визначення тривалості лікування потрібно керуватися станом хворого, тяжкістю  інфекції,   результатами клінічного та бактеріологічного обстеження.

Інструкція з приготування розчину для внутрішньовенного застосування.

Приготування розчину для внутрішньовенного застосування необхідно проводити в асептичних умовах. Перед застосуванням приготовлений розчин слід перевірити візуально на відсутність механічних включень та ознак зміни кольору. Слід використовувати тільки прозорий та вільний від механічних включень розчин.

Вміст флакона необхідно розвести розчинником у кількості, вказаній у таблиці нижче. Струшувати флакон до повного розчинення порошку. Під час постійного струшування відновлення розчину відбувається протягом 5-10 хвилин.

Вміст флакона	Об’єм розчинника*, що слід додати у флакон
Піперацилін/тазобактам 2 г/0,25 г	10 мл
Піперацилін/тазобактам 4 г/0,5 г	20 мл

* Сумісні розчинники для відновлення:

• Стерильна вода для ін'єкцій¹

• 0,9 % розчин натрію хлориду

• 5 % водний розчин глюкози

¹ Максимальний рекомендований об’єм стерильної води для ін’єкцій на одне дозування 50 мл.

Відновлені розчини повинні бути вилучені з флакона за допомогою шприца. Якщо відновлення розчину проведене відповідно до рекомендацій, вилучення вмісту флакона за допомогою шприца забезпечить доступність заявленої кількості піперациліну/тазобактаму. Відновлені розчини можуть бути додатково розведені до необхідного об’єму (від 50 мл до 150 мл) з одним з наступних сумісних розчинників:

• Стерильна вода для ін'єкцій

• 0,9 % розчин натрію хлориду

• 5 % водний розчин глюкози.

 

Діти.

Препарат застосовувати дітям віком від 2 років.

 

Передозування.

Симптоми. Повідомлялося про передозування препарату. Більшість таких випадків, включаючи нудоту, блювання та діарею, спостерігалися при введенні звичайних рекомендованих доз. У пацієнтів може спостерігатися нервово-м’язове збудження або судоми при перевищенні рекомендованих доз для внутрішньовенного введення (особливо у хворих із нирковою недостатністю).

Лікування. У разі передозування подальше введення піперациліну/тазобактаму потрібно припинити. Специфічний антидот невідомий.

Лікування – підтримуюче та симптоматичне, залежно від стану пацієнта.

Надмірну концентрацію піперациліну або тазобактаму в сироватці крові можна зменшити шляхом гемодіалізу (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Побічні реакції.

Найчастіше повідомляли про таку побічну дії препарату як діарея (спостерігається в 1 з 10 пацієнтів). Серед найсерйозніших побічних реакцій є псевдомембранозний коліт та токсичний епідермальний некроліз, які спостерігалися у від 1 до 10 пацієнтів з 10000.

У більшості випадків побічні дії при застосуванні препарату Ауротаз-Р не були тяжкими (діарея, блювання, нудота, висипання), переносилися пацієнтами, не потребуючи відміни. Частота виникнення панцитопенії, анафілактичного шоку і синдрому Стівенса-Джонсона не може бути оцінена на основі наявних на даний час даних.

У таблиці нижче перераховані небажані реакції класифіковані за класами систем органів у переважно застосовних термінах MedDRA. Дані про побічні реакції, наведені нижче, за частотою їх виникнення у порядку зниження тяжкості.

Побічні реакції зазначені за частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000) та частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

       

* Побічні реакції, визначені в постмаркетинговий період.

Терапія піперациліном була пов'язана зі збільшенням числа випадків пропасниці та висипу у хворих на муковісцидоз.

 

Ефекти бета-лактамних антибіотиків

Бета-лактамні антибіотики, включаючи піперацилін/тазобактам, можуть спричинити прояви енцефалопатії та судоми (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції у період після реєстрації препарату є важливим заходом. Вони дають змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні даного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які побічні реакції до державних органів охорони здоров'я.

 

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в сухому недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °C.

Після розчинення препарат придатний для застосування протягом 24 годин при зберіганні в холодильнику при температурі 2-8 °С.

 

Несумісність.

Не можна змішувати препарат Ауротаз-Р з іншими лікарськими засобами в одному шприці або інфузійному флаконі, окрім як із зазначеними у розділі «Спосіб застосування та дози».

Якщо Ауротаз-Р необхідно застосовувати одночасно з іншим антибіотиком (наприклад, з аміноглікозидами), препарати слід вводити окремо. Змішування бета-лактамних антибіотиків з аміноглікозидами in vitro може призвести до істотної інактивації аміноглікозиду.

Ауротаз-Р не слід змішувати з іншими речовинами у шприці або флаконі для інфузій, оскільки сумісність не встановлена.

Через наявність хімічної нестабільності Ауротаз-Р не слід застосовувати у розчинах, що містить тільки бікарбонат натрію.

Ауротаз-Р не слід додавати до препаратів крові або гідролізату альбуміну.

 

Упаковка.

По 2,25 г або 4,5 г порошку у скляному флаконі. По 1 флакону в картонній коробці.   

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Ауробіндо Фарма Лімітед Юніт ХІІ / Aurobindo Pharma Limited Unit XII.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Сарвей № 314, селище Бачупаллі, Бачупаллі Мандал, округ Медчал Малкаджирі, Хайдарабад, штат Телангана, 500 090, Індія / Survey Number 314, Bachupally (village), Bachupally Mandal, Medchal Malkajgiri District, Hyderabad, Telangana state, 500 090, India.