АФІНІТОР

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

АФІНІТОР

(AFINITOR^®)

 

Склад:

діюча речовина: everolimus;

1 таблетка містить 2,5 мг або 5 мг, або 10 мг еверолімусу;

допоміжні речовини: лактоза безводна, кросповідон, гідроксипропілметилцелюлоза, лактози моногідрат, магнію стеарат, бутилгідрокситолуол (Е 321).

 

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

довгасті таблетки від білого до злегка жовтуватого кольору, зі скошеними краями, без риски, з гладенькою поверхнею;

2,5 мг: таблетки з відбитком «NVR» з одного боку та «LCL» з іншого;

5 мг: таблетки з відбитком «NVR» з одного боку та «5» з іншого;

10 мг: таблетки з відбитком «NVR» з одного боку та «UHE» з іншого.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Інгібітори кінази мішені рапаміцину у ссавців (mTOR). Еверолімус. Код АТХ L01E G02.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Еверолімус – селективний інгібітор mTOR (мішені рапаміцину у ссавців). mTOR являє собою основну серин-треонінкіназу, активність якої підвищується при розвитку багатьох видів онкологічних захворювань людини.

Еверолімус зв’язується з внутрішньоклітинним білком FKBP-12, утворюючи комплекс, що пригнічує активність комплексу-1 mTOR (mTORC1). Пригнічення сигнального шляху mTORC1 перешкоджає трансляції та синтезу білків шляхом зниження активності рибосомальної протеїнкінази S6 (S6K1) та еукаротичного фактора елонгації 4E-зв’язуючого білка (4EBP-1), що регулює білки, задіяні в клітинному циклі, ангіогенезі та гліколізі. Вважається, що S6K1 фосфорилює домен 1 активаційної функції рецептора естрогену, який відповідає за ліганд-незалежну активацію рецепторів.  Еверолімус знижує рівні фактора росту ендотелію судин (VEGF), який посилює процеси ангіогенезу пухлини. У пацієнтів з ТСК лікування еверолімусом призводить до підвищення концентрацій VEGF‑A та зниження VEGF‑D. Еверолімус – сильнодіючий інгібітор росту та проліферації пухлинних клітин, клітин ендотелію, фібробластів та гладком’язових клітин кровоносних судин; він знижує гліколіз у солідних пухлинах in vitro та in vivo.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

У пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії максимальні концентрації еверолімусу (C_max) досягаються через медіану часу, що дорівнює 1 годині, після щоденного застосування 5 або 10 мг еверолімусу натще або з легкою нежирною їжею. Значення C_max  пропорційне до дози в діапазоні від 5 до 10 мг. Еверолімус належить до субстратів та помірних інгібіторів PgP.

Вплив їжі.

У здорових добровольців їжа з високим вмістом жирів знижувала системну експозицію 10 мг Афінітору (виміряну за допомогою AUC) на 22 %, а C_max – на 54 %. Нежирна їжа знижувала AUC на 32 %, а C_max – на 42 %.

Проте їжа не мала очевидного впливу на профіль «концентрація – час» для постабсорбційної фази.

Відносна біодоступність/біоеквівалентність.

У дослідженні відносної біодоступності значення AUC_0‑inf  при прийомі таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг у вигляді водної суспензії було еквівалентне відповідному значенню при прийомі інтактних таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг. Значення C_max при прийомі таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг у вигляді суспензії становило 72 % від відповідного значення при прийомі інтактних таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг.

Розподіл.

Співвідношення кров/плазма для еверолімусу, що залежить від концентрації в діапазоні від 5 до 5000 нг/мл, становить від 17 до 73 %. Кількість еверолімусу, що міститься у плазмі, становить приблизно 20 % від загальної концентрації у крові, що спостерігається у хворих на рак, які застосовують Афінітор по 10 мг/добу. Зв’язування з білками плазми становить приблизно 74 % як у здорових добровольців, так і у пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки.

У пацієнтів із прогресуючими солідними пухлинами Vd становив 191 л для видимих центральних частин і 517 л для видимих периферичних частин.

Метаболізм.

Еверолімус – субстрат CYP3A4 та PgP. Після перорального застосування еверолімус є основним циркулюючим компонентом у крові людини. У крові людини були виявлені шість основних метаболітів еверолімусу, включаючи три моногідроксильовані метаболіти, два гідроксильовані продукти з відкритим кільцем та фосфатидилхоліновий кон’югат еверолімусу. Ці метаболіти були також виявлені у тварин, на яких проводили дослідження токсичності. Активність цих метаболітів була майже у 100 разів меншою за активність еверолімусу. Отже, еверолімус відіграє головну роль у загальній фармакологічній активності.

Елімінація.

Середнє значення CL/F еверолімусу після щоденної дози 10 мг у пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії становило 24,5 л/годину. Середній елімінаційний період напіввиведення еверолімусу становить приблизно 30 годин.

Спеціальних досліджень виведення з участю онкопацієнтів не проводили, проте є дані досліджень з участю пацієнтів, які перенесли трансплантацію. Після застосування одноразової дози еверолімусу, міченого радіоактивним ізотопом, разом з циклоспорином 80 % радіоактивності виводилося з фекаліями, а 5 % – із сечею. У калі та сечі початкова речовина виявлена не була.

Фармакокінетика рівноважного стану.

Після застосування еверолімусу  у пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії рівноважне значення AUC₀-τ було пропорційне до дози в діапазоні денних доз від 5 до 10 мг. Рівноважний стан досягався протягом 2 тижнів. Значення C_max пропорційне до дози в діапазоні від 5 до 10 мг. Значення t_max спостерігається через 1-2 години після застосування дози. Значення AUC_0-τ та мінімальна концентрація перед застосуванням дози значно корелювали.

Особливі групи пацієнтів.

Порушення функції печінки.

Безпеку, переносимість та фармакокінетику еверолімусу оцінювали у двох дослідженнях одноразових пероральних доз Афінітору з участю 8 та 34 дорослих осіб з порушенням функції печінки порівняно з особами з нормальною функцією печінки.

У першому дослідженні середнє значення AUC еверолімусу у 8 осіб з помірним порушенням функції печінки (клас В за Чайлдом–П’ю) вдвічі перевищувало показник, зафіксований у 8 осіб з нормальною функцією печінки.

У другому дослідженні за участю 34 осіб із різним ступенем порушення функції печінки експозиція препарату (тобто AUC_0‑inf) у пацієнтів із легкими (клас А за Чайлдом – П’ю), помірними (клас В за Чайлдом – П’ю) та тяжкими (клас С за Чайлдом – П’ю) порушеннями печінки була відповідно у 1,6, 3,3 та 3,6 раза вищою, ніж у здорових добровольців.

Результати моделювання фармакокінетики препарату при багаторазовому застосуванні свідчать на користь дозування препарату пацієнтам з порушенням функції печінки залежно від їхнього статусу за класифікацією Чайлда – П’ю.

Зважаючи на результати двох досліджень, пацієнтам із порушеннями функції печінки рекомендована корекція дози.

Порушення функції нирок.

У пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії суттєвого впливу кліренсу креатиніну (25–178 мл/хв) на значення CL/F еверолімусу виявлено не було. Порушення функції нирок після трансплантації (діапазон кліренсу креатиніну 11–107 мл/хв) не впливало на фармакокінетику еверолімусу у пацієнтів, які перенесли трансплантацію.

Пацієнти літнього віку.

При фармакокінетичній оцінці онкологічних хворих значного впливу віку (27–85 років) на кліренс еверолімусу при пероральному застосуванні виявлено не було.

Етнічна приналежність.

Кліренс еверолімусу при пероральному застосуванні (CL/F) однаковий у пацієнтів монголоїдної раси та пацієнтів європеоїдної раси з однаковою функцією печінки. З огляду на аналіз популяційної фармакокінетики, кліренс при пероральному застосуванні (CL/F) у пацієнтів негроїдної раси, які перенесли трансплантацію, в середньому на 20 % вищий.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

- Лікування у комбінації з екземестаном прогресуючого гормон-рецептор-позитивного, HER2-негативного раку молочної залози у жінок у постменопаузному періоді, у яких відсутні швидкопрогресуючі захворювання внутрішніх органів, якщо попередня терапія нестероїдними інгібіторами ароматази призвела до рецидиву або прогресування.

- Лікування неоперабельних або метастатичних, добре чи помірно диференційованих нейроендокринних пухлин підшлункової залози у дорослих пацієнтів з прогресуючим захворюванням.

- Лікування пацієнтів із нейроендокринними пухлинами шлунково-кишкового тракту або легень. Препарат Афінітор призначений для лікування неоперабельних або метастатичних, добре диференційованих (ступеня 1 або ступеня  2) нефункціонуючих нейроендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту або легень у дорослих з прогресивним захворюванням.

- Лікування пацієнтів з нирковоклітинною карциномою на пізній стадії, у яких захворювання прогресує на тлі або після VEGF-терапії (спрямованої на фактор росту ендотелію судин).

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини, інших похідних рапаміцину або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Еверолімус є субстратом CYP3A4, а також субстратом та помірним інгібітором PgP. Отже, на абсорбцію та подальшу елімінацію еверолімусу можуть впливати речовини, що діють на CYP3A4 та/або PgP. In vitro еверолімус є конкурентним інгібітором CYP3A4 та змішаним інгібітором CYP2D6.

Відомі та потенційні взаємодії з деякими інгібіторами та індукторами CYP3A4 та PgP зазначено у таблиці 1.

Інгібітори CYP3A4 та PgP, що підвищують концентрацію еверолімусу.

Речовини, що інгібують CYP3A4 або PgP, можуть підвищувати концентрацію еверолімусу в крові, уповільнюючи метаболізм або ефлюкс еверолімусу з клітин кишечнику.

Індуктори CYP3A4 та PgP, що знижують концентрацію еверолімусу.

Речовини, що індукують CYP3A4 або PgP, можуть знижувати концентрацію еверолімусу в крові, прискорюючи метаболізм або ефлюкс еверолімусу з клітин кишечнику.

Таблиця 1

Вплив інших діючих речовин на еверолімус.

Активна речовина за видом взаємодії	Взаємодія – зміна AUC/Cmax еверолімусу Коефіцієнт значень середнього геометричного (спостережуваний діапазон)		Рекомендації щодо одночасного застосування
Потужні інгібітори CYP3A4/PgP
Кетоконазол	Значення AUC збільшилося у 15,3 раза (діапазон 11,2–22,5). Значення Cmax збільшилося у 4,1 раза (діапазон 2,6–7).		Не рекомендоване одночасне застосування Афінітору та потужних інгібіторів.
Ітраконазол, позаконазол, вориконазол	Не досліджувалося. Можливе сильне  підвищення  концентрації еверолімусу.
Телітроміцин, кларитроміцин
Нефазодон
Ритонавір, атазанавір, саквінавір, дарунавір, індинавір, нелфінавір
Помірні інгібітори CYP3A4/PgP
Еритроміцин		Значення AUC збільшилося у 4,4 раза (діапазон 2–12,6). Значення Cmax збільшилося у 2 раза (діапазон   0,9–3,5).	Якщо застосування помірних інгібіторів CYP3A4 або PgP уникнути не можна, слід виявляти обережність. Якщо пацієнт потребує одночасного застосування помірного CYP3A4 або PgP інгібітору, можна розглянути доцільність зниження дози до 5 мг або 2,5 мг на добу. Проте клінічні дані щодо такої корекції дози відсутні. У зв’язку з міжсуб’єктною варіабельністю рекомендована корекція дози може не бути оптимальною для всіх пацієнтів, тому рекомендується проводити ретельний моніторинг побічних ефектів. Якщо застосування помірного інгібітору припиняється, слід враховувати, що період виведення препарату з організму становить щонайменше 2–3 дні (середній час виведення для більшості помірних інгібіторів, які застосовують), і лише після його закінчення можна знову застосовувати препарат Афінітор у дозі, яку пацієнт приймав до початку супутньої терапії.
Іматиніб		Значення AUC збільшилося у 3,7 раза. Значення Cmax збільшилося у 2,2 раза.
Верапаміл		Значення AUC збільшилося у 3,5 раза (діапазон 2,2–6,3). Значення Cmax збільшилося у 2,3 раза      (діапазон 1,3–3,8).
Циклоспорин для перорального застосування		Значення AUC збільшилося у 2,7 раза (діапазон 1,5–4,7). Значення Cmax збільшилося у 1,8 раза (діапазон 1,3–2,6).
Канабідіол (інгібітор PgP)		Значення AUC збільшилося у 2,5 раза. Значення Cmax збільшилося у 2,5 раза.
Флуконазол		Не досліджувалося. Можливе  підвищення концентрації еверолімусу.
Дилтіазем
Дронедарон		Не досліджувалося. Можливе  підвищення концентрації еверолімусу.
Ампренавір, фозампренавір		Не досліджувалося. Можливе   підвищення концентрації еверолімусу.
Грейпфрутовий сік або інші харчові продукти, що впливають на CYP3A4/PgP		Не досліджували. Можливе підвищення концентрації еверолімусу (варіанти ефекту можуть бути різними).	Слід уникати цієї комбінації.
Потужні та помірні індуктори CYP3A4
Рифампіцин		Значення AUC зменшилося на 3 % (діапазон 0–80 %). Значення Cmax зменшилось на 58 % (діапазон 10–70 %).	Не слід одночасно застосовувати потужні індуктори CYP3A4. Якщо пацієнт потребує одночасного застосування потужного індуктора CYP3A4, слід розглянути доцільність підвищення дози препарату з 10 мг на добу до 20 мг на добу, поетапно підвищуючи дозу на 5 мг на 4-й день та 8-й день після початку застосування індуктора. Передбачається, що така доза препарату корегує показник AUC до діапазону, що спостерігається без застосування індукторів. Проте клінічні дані щодо такої корекції дози відсутні. Якщо застосування індуктора припиняється, слід враховувати, що період виведення препарату з організму   становить 3–5 днів (достатній строк, щоб стимуляція ферментів значним чином минула), і лише після його закінчення можна знову застосовувати препарат у  дозі, що застосовувалася до початку одночасного застосування препаратів.
Дексаметазон		Не досліджувалося. Можливе   зниження концентрації.
Протиепілептичні засоби (наприклад карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн)		Не досліджували. Можливе зниження концентрації.
Ефавіренц, невірапін		Не досліджували. Можливе зниження концентрації.
Звіробій (Hypericum perforatum)		Не досліджували.  Можливе значне зниження концентрації.	Під час терапії еверолімусом не слід застосовувати препарати, що містять звіробій.

 

Препарати, на плазмову концентрацію яких може вплинути еверолімус.

З огляду на результати in vitro, малоймовірно, що системні концентрації, отримані після щоденного перорального застосування препарату в дозі 10 мг, призведуть до пригнічення PgP, CYP3A4 та CYP2D6. Однак не виключається пригнічення CYP3A4 та PgP у кишечнику. Дослідження взаємодії у здорових добровольців показало, що супутнє застосування перорального мідазоламу, чутливого субстратного зонда CYP3A, з еверолімусом призводило до зростання  C_max мідазоламу на 25 %,  AUC_(0‑inf)  – на 30 %. Цей вплив, ймовірно, зумовлений пригніченням кишкового CYP3A4 під дією еверолімусу. Отже, еверолімус може впливати на біодоступність при одночасному застосуванні з препаратами, що є субстратами CYP3A4 та/або PgP. Однак клінічно значущого впливу на експозицію субстратів CYP3A4, що застосовуються системно, не очікується.

Одночасне застосування еверолімусу і депо октреотиду збільшило C_min октреотиду із середнім геометричним співвідношенням (еверолімус/плацебо) 1,47. Клінічно значущого впливу на ефективність відповіді на еверолімус у пацієнтів із прогресуючими нейроендокринними пухлинами встановити не вдалося.

Супутнє застосування еверолімусу та екземестану збільшувало C_min і C2h екземестану на 45 % і 64 % відповідно. Проте відповідні рівні естрадіолу в рівноважному стані (4 тижні) не відрізнялися в двох групах лікування. Збільшення частоти небажаних реакцій, пов’язаних із застосуванням екземестану, не спостерігалося у пацієнток з гормон-рецептор-позитивним прогресуючим раком молочної залози, які отримували комбінацію препаратів. Малоймовірно, що збільшення рівнів екземестану впливатиме на ефективність або безпеку.

Супутнє застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ).

Пацієнти, які супутньо застосовують інгібітор АПФ (наприклад раміприл), мають підвищений ризик виникнення ангіоневротичного набряку.

Вакцинація.

Імунна відповідь на вакцини може змінюватися, тому протягом лікування Афінітором ефективність вакцинації може знизитися. Під час лікування Афінітором слід уникати щеплення живими вакцинами. Приклади живих вакцин: інтраназальна вакцина проти грипу, вакцина проти кору, паротиту, краснухи, пероральна вакцина проти поліомієліту, БЦЖ (бацила Кальметта – Герена), вакцина проти жовтої гарячки, вітряної віспи та тифозні вакцини TY21a.

Променева терапія.

Повідомлялося про посилення токсичного впливу променевої терапії у пацієнтів, які застосовують еверолімус (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції»).

 

Особливості застосування.

Неінфекційний пневмоніт.

Неінфекційний пневмоніт є клас-ефектом для похідних рапаміцину, включаючи Афінітор. Неінфекційний пневмоніт (включаючи інтерстиціальне захворювання легенів) спостерігався  у пацієнтів, які застосовували Афінітор, зокрема у пацієнтів, які застосовували Афінітор  за показанням нирковоклітинна карцинома (НКК) на пізній стадії. Деякі випадки були тяжкими, рідко спостерігалися летальні наслідки. У пацієнтів з неспецифічними респіраторними симптомами та такими симптомами як гіпоксія, випіт у плевральну порожнину, кашель або диспное, у яких у результаті відповідних досліджень були виключені причини інфекційного, пухлинного або іншого немедичного генезу, можливий неінфекційний пневмоніт. У пацієнтів із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної  залози слід виключити із диференціальної діагностики неінфекційного пневмоніту опортуністичні інфекції, такі як пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP). Пацієнтам рекомендовано негайно повідомляти про всі нові та посилення вже наявних респіраторних симптомів.

Пацієнти, у яких на рентгенівських знімках виявлені зміни, що вказують на неінфекційний пневмоніт, та які мають незначну кількість симптомів або зовсім їх не мають, можуть продовжувати застосування Афінітору без корекції дози. Якщо симптоми є помірними (ступінь 2) або тяжкими (ступінь 3), може бути показано застосування кортикостероїдів до зникнення клінічних симптомів.

Для пацієнтів, які потребують застосування кортикостероїдів для лікування неінфекційного пневмоніту, може бути доцільне проведення профілактики пневмонії, спричиненої PJP/PCP.

Інфекції.

Афінітор має імуносупресивні властивості і може сприяти розвитку у пацієнта бактеріальних, грибкових, вірусних або протозойних інфекцій, включаючи інфекції, спричинені умовно-патогенними мікроорганізмами. У пацієнтів, які застосовували Афінітор, спостерігався розвиток місцевих та системних інфекцій, включаючи пневмонію, інші бактеріальні інфекції, інвазивні грибкові інфекції, такі як аспергільоз, кандидоз або пневмонія, спричинена PJP/PCP, та вірусні інфекції, включаючи реактивацію вірусу гепатиту В. Деякі з цих інфекцій були тяжкими (наприклад, призвели до сепсису, включаючи септичний шок, респіраторної або печінкової недостатності), а іноді – летальними.

Лікарі та пацієнти повинні пам’ятати про посилений розвиток інфекцій при застосуванні Афінітору. Пацієнтам з інфекціями слід призначити відповідну терапію, і ці інфекції  повинні повністю регресувати до початку лікування Афінітором. Під час застосування Афінітору слід уважно спостерігати за можливою появою ознак та симптомів розвитку інфекцій. У разі діагностування інфекційного захворювання слід негайно призначати адекватне лікування, а також переривати застосування або зовсім відмінити Афінітор.

У разі діагностування інвазивної системної грибкової інфекції Афінітор слід відмінити негайно, а пацієнту призначити відповідну протигрибкову терапію.

Були повідомлення про випадки пневмонії, спричиненої PJP/PCP, іноді з летальним наслідком, у пацієнтів, які застосовували еверолімус.  Розвиток PJP/PCP може бути пов’язаний із супутнім застосуванням кортикостероїдів або інших імунодепресантів. Може бути потрібне  проведення профілактики PJP/PCP у разі необхідності одночасного застосування з кортикостероїдами або іншими імунодепресантами.

Реакції підвищеної чутливості.

При застосуванні еверолімусу спостерігалися реакції гіперчутливості, що проявлялися, зокрема, такими симптомами, як анафілаксія, диспное, припливи, гіперемія, біль у грудях або ангіоневротичний набряк (наприклад набряк дихальних шляхів або язика з порушенням дихання або без нього).

Сумісне застосування з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ).

Пацієнти, які паралельно приймають інгібітор АПФ (наприклад раміприл), мають підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (проявляється у вигляді набряку дихальних шляхів чи язика, з порушенням функції дихання або без такого).

Стоматит.

Стоматит, в т. ч. виразки у роті та мукозит ротової порожнини, є найчастішою побічною реакцією у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Афінітор. Стоматит виникає переважно протягом перших 8 тижнів лікування. Неконтрольоване дослідження за участю жінок у період постменопаузи з раком молочної залози, які отримували лікування Афінітором (еверолімусом) і ексеместаном, показало, що безалкогольний кортикостероїдний оральний розчин, який застосовують у вигляді ополіскувача для порожнини рота протягом перших 8 тижнів лікування, може знижувати частоту розвитку та ступінь тяжкості стоматиту. Таким чином, лікування стоматиту може включати профілактичне (у дорослих) та/або терапевтичне лікування лікарськими засобами для місцевого застосування, такими як безалкогольний кортикостероїдний оральний розчин у вигляді ополіскувача для порожнини рота. Однак не слід застосовувати засоби, що містять спирт, перекис водню, йод та похідні чебрецю, оскільки вони можуть загострювати перебіг захворювання. Рекомендується контроль та лікування грибкових інфекцій, особливо пацієнтам, які приймають стероїдні препарати. Протигрибкові засоби не застосовують до встановлення діагнозу грибкової інфекції.

Випадки ниркової недостатності.

Випадки ниркової недостатності (у тому числі гострої ниркової недостатності), деякі з них з летальним наслідком, спостерігалися у пацієнтів, які застосовували Афінітор. Слід проводити моніторинг функцій нирок у пацієнтів з додатковими факторами ризику, які можуть ще більше погіршити функцію нирок.

Лабораторні аналізи та моніторинг.

Функція нирок.

У ході клінічних досліджень повідомлялося про підвищення сироваткового рівня креатиніну, зазвичай незначне. До початку терапії Афінітором та періодично потому слід проводити моніторинг функції нирок, включаючи вимірювання азоту сечовини крові (BUN), білків у сечі або сироваткового креатиніну.

Рівень глюкози у крові.

У клінічних дослідженнях повідомлялося про розвиток гіперглікемії. До початку терапії Афінітором та періодично потому слід проводити моніторинг сироваткового рівня глюкози в крові натще. Більш частий моніторинг рекомендується, якщо Афінітор застосовувати супутньо з іншими лікарськими засобами, що можуть спричинити гіперглікемію. По можливості пацієнт повинен досягти оптимального глікемічного контролю до початку застосування Афінітору.

Рівень ліпідів у крові.

Зареєстровані випадки дисліпідемії (в тому числі гіперхолестеринемії та гіпертригліцеридемії). До початку терапії Афінітором та періодично потому рекомендується контролювати рівні холестерину та тригліцеридів у крові, а також регулювати їх за допомогою належної медикаментозної терапії.

Показники крові.

У ході клінічних досліджень повідомлялося про зниження рівня гемоглобіну, лімфоцитів, нейтрофілів та тромбоцитів. До початку терапії Афінітором та періодично потому рекомендовано проводити моніторинг показників загального клінічного аналізу крові.

Карциноїдні пухлини.

Під час рандомізованого подвійно сліпого багатоцентрового дослідження з участю пацієнтів із карциноїдними пухлинами Афінітор плюс октреотид-депо (Сандостатин® LAR®) був порівнянний із плацебо плюс октреотид-депо. Результати дослідження не задовольняли первинну кінцеву точку ефективності застосування препарату (виживаність без прогресування), а проміжний аналіз загальної виживаності  у числовому відношенні віддавав перевагу групі плацебо плюс октреотид-депо. Тому безпека та ефективність застосування препарату Афінітор для пацієнтів із карциноїдними пухлинами не були доведені.

Прогностичні фактори розвитку нейроендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту або легень.

У пацієнтів з нефункціонуючими нейроендокринними пухлинами шлунково-кишкового тракту або легень та хорошими прогностичними базовими факторами, наприклад клубовою кишкою як місцем локалізації первинної пухлини та нормальними значеннями хромограніну A або без ураження кісткового мозку, індивідуальну оцінку співвідношення користь/ризик слід проводити до початку терапії препаратом Афінітор. Обмежені докази переваг оцінки виживаності без прогресування були отримані у підгрупі пацієнтів з клубовою кишкою як місцем локалізації первинної пухлини.

Взаємодії.

Слід уникати одночасного застосування з інгібіторами та індукторами CYP3A4 та/або ефлюксним насосом P-глікопротеїну (PgP). Якщо сумісного застосування помірного інгібітору або індуктора CYP3A4 та/або PgP уникнути неможливо, слід уважно стежити за клінічним станом пацієнта. Дозу Афінітору коригують на основі прогнозованої AUC.

Одночасне застосування з потужними інгібіторами CYP3A4/PgP призводить до суттєвого підвищення плазмових концентрацій еверолімусу. Дотепер немає достатньої кількості даних щодо режиму дозування в такій ситуації. Тому одночасне лікування Афінітором та потужними інгібіторами  CYP3A4  не рекомендоване.

Слід з обережністю застосовувати Афінітор у комбінації із субстратами CYP3A4 для перорального застосування, які мають вузький терапевтичний індекс, через можливу взаємодію між цими лікарськими засобами. Якщо Афінітор застосовувати із субстратами CYP3A4 для перорального застосування з вузьким терапевтичним індексом (наприклад пімозидом, терфенадином, астемізолом, цизапридом, хінідином або похідними алкалоїдів ріжків або кабамазепіном), за пацієнтом слід спостерігати щодо появи небажаних явищ, описаних в інструкції для застосування субстратів CYP3A4 для перорального застосування.

Порушення функції печінки.

Експозиція еверолімусу зростала у пацієнтів із легкими (клас А за Чайлдом – П’ю), середньої тяжкості (клас В за Чайлдом – П’ю) та тяжкими (клас С за Чайлдом – П’ю) порушеннями функції печінки.

Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом – П’ю) Афінітор рекомендується застосовувати, лише якщо можлива користь перевищує ризик.

Дотепер немає жодних даних клінічних досліджень ефективності або безпеки, які б дозволили рекомендувати корекцію дози для уникнення небажаних реакцій у пацієнтів із порушеннями функції печінки.

Вакцинація.

Під час лікування Афінітором вакцинацію живими вакцинами не проводять.

Лактоза.

Пацієнтам із рідкісними спадковими станами, такими як непереносимість галактози, загальна лактазна недостатність або порушення всмоктування глюкози-галактози, не можна призначати цей лікарський засіб.

Ускладнення при загоєнні ран.

Порушення загоєння ран є характерним для такого класу препаратів, як похідні рапаміцину, включаючи Афінітор. Тому протягом передопераційного періоду Афінітор слід застосовувати з обережністю.

Ускладнення променевої терапії.

Повідомлялося про серйозні та тяжкі променеві реакції (зокрема променевий езофагіт, променевий пневмоніт та променеве ураження шкіри), включаючи летальні випадки, у разі застосування еверолімусу під час променевої терапії або невдовзі після неї. Тому необхідне застереження щодо посилення токсичності променевої терапії у пацієнтів, які застосовують еверолімус у близькому часовому взаємозв’язку з променевою терапією.

Також повідомлялося про синдром променевого опіку у пацієнтів, які приймали еверолімус і отримували променеву терапію в минулому. У разі виникнення синдрому променевого опіку слід розглянути питання про переривання або припинення лікування еверолімусом.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція.

Жінки репродуктивного віку під час застосування еверолімусу та впродовж 8 тижнів після закінчення лікування повинні використовувати високоефективний метод контрацепції (наприклад пероральний, ін’єкційний або імплантаційний гормональний, без вмісту естрогенів, метод контролю народжуваності, контрацептиви на основі прогестерону, гістеректомію, перев’язування маткових труб, повне утримування від статевих стосунків, бар’єрні методи, внутрішньоматкові засоби та/або жіночу/чоловічу стерилізацію). У пацієнтів чоловічої статі немає перешкод для планування батьківства.

Вагітність.

Достатніх даних щодо застосування еверолімусу вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність, включаючи ембріотоксичність та фетотоксичність. Потенційний ризик для людини невідомий.

Еверолімус не рекомендований під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують засобів контрацепції.

Період годування груддю.

Невідомо, чи проникає еверолімус у грудне молоко жінок. Проте дослідження дії еверолімусу та/або його метаболітів на тварин виявили, що ці речовини проникають у молоко лактуючих щурів. Тому жінки, які приймають еверолімус, не повинні годувати дитину груддю під час лікування та протягом 2 тижнів після прийому останньої дози.

Фертильність.

Дані щодо можливості еверолімусу призводити до чоловічої та жіночої безплідності відсутні, однак у пацієнтів жіночої статі під впливом препарату спостерігалася аменорея (вторинна аменорея та інші порушення менструального циклу) та асоційований із нею дисбаланс лютеїнізуючого гормону (ЛГ)/ фолікулостимулюючого гормону (ФСГ). На основі даних доклінічних досліджень встановлено, що існує ризик порушення фертильності у чоловіків та жінок, які застосовують еверолімус.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Афінітор має незначний або помірний вплив на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами. Якщо під час лікування Афінітором пацієнти відчувають втому, то вони повинні утримуватися від керування автомобілем та роботи з іншими  механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування Афінітором слід розпочинати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протиракової терапії, з метою проведення необхідного клінічного моніторингу застосування лікарського засобу.

Доза.

Рекомендована доза Афінітору становить 10 мг 1 раз на добу. Лікування повинно тривати доти, доки спостерігається клінічний ефект або до появи неприйнятних проявів токсичності.

Якщо прийом препарату пропущено, не слід застосовувати додаткову дозу, але необхідно прийняти звичайну призначену наступну дозу.

Коригування доз у зв’язку з виникненням побічних реакцій.

Для усунення тяжких побічних реакцій та/або при підозрі на непереносимість може бути потрібна зміна дозування. Дозу Афінітору можна зменшити або тимчасово відмінити препарат.  При небажаних реакціях 1 ступеня у корекції доз зазвичай немає потреби. Якщо потрібне зменшення дози, то пропонується доза 5 мг на добу, але не менше.

У таблиці 2 стисло викладено рекомендації щодо зниження дози, призупинення або припинення застосування препарату Афінітор внаслідок побічних реакцій. Надаються також загальні рекомендації щодо ведення пацієнтів. Клінічний висновок лікаря визначає план ведення кожного пацієнта на основі індивідуальної оцінки співвідношення користь/ризик.

Таблиця 2

Корекція дози препарату Афінітор та рекомендації щодо ведення пацієнтів у зв’язку із побічними реакціями.

Небажана реакція	Тяжкість1	Корекція дози препарату Афінітор та рекомендації щодо ведення пацієнтів
Неінфекційний пневмоніт	2 ступінь	Розглянути доцільність призупинення лікування до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату Афінітор у дозі 5 мг на добу. Припинити лікування у разі відсутності послаблення симптомів протягом 4 тижнів.
	3 ступінь	Призупинити лікування препаратом Афінітор до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня. Розглянути доцільність повторного застосування препарату Афінітор у дозі 5 мг на добу. У разі повторного розвитку проявів токсичності 3 ступеня розглянути доцільність припинення лікування.
	4 ступінь	Припинити застосування препарату Афінітор.
Стоматит	2 ступінь	Тимчасове призупинення застосування препарату до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату Афінітор у тій самій дозі. У разі повторного розвитку проявів стоматиту         2 ступеня призупинити застосування препарату до  послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату Афінітор у дозі  5 мг на добу.
	3 ступінь	Тимчасове призупинення застосування препарату до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату Афінітор у дозі 5 мг на добу.
	4 ступінь	Припинити застосування препарату Афінітор.
Інші прояви негематологічної токсичності (за винятком метаболічних порушень)	2 ступінь	У разі помірних проявів токсичності корекція дози не потрібна. Якщо прояви токсичності посилюються, слід тимчасово призупинити застосування препарату до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату Афінітор у тій самій дозі. У разі повторного розвитку проявів токсичності       2 ступеня призупинити застосування препарату Афінітор до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня. Повторно розпочати застосування препарату у дозі 5 мг на добу.
	3 ступінь	Тимчасове призупинення застосування препарату до послаблення симптомів до ≤ 1 ступеня. Розглянути доцільність повторного застосування препарату Афінітор у дозі 5 мг на добу. У разі повторного розвитку проявів токсичності 3 ступеня розглянути доцільність припинення лікування.
	4 ступінь	Припинити застосування препарату Афінітор.
Метаболічні порушення (наприклад гіперглікемія, дисліпідемія)	2 ступінь	Корекція дози не потрібна.
	3 ступінь	Тимчасове призупинення застосування препарату. Повторно розпочати застосування препарату Афінітор у дозі  5 мг на добу.
	4 ступінь	Припинити застосування препарату Афінітор.
Тромбоцитопенія	2 ступінь (< 75, ≥ 50 × 109/л)	Тимчасово припинити застосування препарату до послаблення симптомів до £ 1 ступеня (≥ 75 × 109/л). Поновлювати застосування препарату у тій самій дозі.
	3 та 4 ступінь  (< 50 × 109/л)	Тимчасово припинити застосування препарату до послаблення симптомів до £ 1 ступеня (≥ 75 × 109/л). Поновити застосування препарату у дозі 5 мг на добу.
Нейтропенія	2 ступінь (≥ 1 × 109/л)	Корекція дози не потрібна.
	3 ступінь (< 1, ≥ 0,5 × 109/л)	Тимчасово припинити застосування препарату до послаблення симптомів до £ 2 ступеня (≥ 1 × 109/л). Поновити застосування препарату у тій самій дозі.
	4 ступінь (< 0,5 × 109/л)	Тимчасово припинити застосування препарату до послаблення симптомів до £ 2 ступеня (≥ 1 × 109/л). Поновити застосування препарату у дозі 5 мг на добу.
Фебрильна нейтропенія	3 ступінь	Тимчасово припинити застосування препарату до послаблення симптомів   до  £ 2  ступеня (≥ 1,25 × 109/л) та зникнення пропасниці. Поновити застосування препарату у дозі 5 мг на добу.
	4 ступінь	Припинити застосування препарату Афінітор.
1Ступені тяжкості відповідають загальній термінології критеріїв небажаних явищ (СТСАЕ) версії 3.0 Національного інституту раку США (US NCI).

 

Особливі популяції.

Пацієнти літнього віку.

Корекція дози не потрібна.

Порушення функції нирок.

Корекція дози не потрібна.

Порушення функції печінки.

• Легкі порушення функції печінки (клас А за Чайлдом – П’ю): рекомендована доза становить 7,5 мг на добу.

• Порушення функції печінки середньої тяжкості (клас B за Чайлдом – П’ю): рекомендована доза становить 5 мг на добу.

• Тяжкі порушення функції печінки (клас C за Чайлдом – П’ю): рекомендовано застосовувати препарат Афінітор лише тоді, коли очікувана користь переважує ризик. У такому разі доза повинна становити не більше 2,5 мг на добу.

Слід проводити корекцію дози у разі змін характеристик функції печінки (за шкалою Чайлда –П’ю) у пацієнта протягом лікування.

Спосіб застосування.

Афінітор слід застосовувати перорально один раз на добу в один і той самий час незалежно від вживання їжі. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи склянкою води. Таблетки не слід розжовувати або подрібнювати.

 

Діти.

Безпеку та ефективність застосування препарату Афінітор дітям (віком до 18 років) не встановлено. На сьогодні даних немає.

 

Передозування.

Досвід передозування у людини дуже обмежений. У популяції дорослих пацієнтів одноразові дози до 70 мг призводили до сприйнятливого профілю гострої переносимості. В усіх випадках передозування слід розпочати загальні підтримуючі заходи.

 

Побічні реакції.

Пацієнти із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної  залози.

Профіль безпеки встановлено за об’єднаними даними стосовно 2879 пацієнтів, які приймали Афінітор за показаннями НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивний рак молочної залози, у 11 клінічних дослідженнях, 5 із яких були рандомізованими подвійно сліпими плацебо-контрольованими дослідженнями фази ІІІ, а 6 – відкритими дослідженнями фази І та фази ІІ.

Згідно з об’єднаними даними з безпеки, найбільш поширеними небажаними реакціями (частота виникнення ≥ 1/10) були (у порядку зменшення): стоматит, висип, втома, діарея, інфекції, нудота, зниження апетиту, анемія, порушення смакових відчуттів, пневмоніт, периферичні набряки, гіперглікемія, астенія, свербіж, зниження маси тіла, гіперхолестеринемія, носова кровотеча, кашель та головний біль.

Найбільш поширеними небажаними реакціями 3–4 ступеня тяжкості (частота ≥ 1/100 та < 1/10) були стоматит, анемія, гіперглікемія, інфекції, втома, діарея, пневмоніт, астенія, тромбоцитопенія, нейтропенія, задишка, протеїнурія, лімфопенія, кровотеча, гіпофосфатемія, висип, артеріальна гіпертензія, пневмонія, підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) та цукровий діабет. Ступені тяжкості вказані за CTCAE версії 3.0 та 4.03.

Таблиця 3 містить дані, які охоплюють побічні реакції, зареєстровані з найвищою частотою в ході клінічних досліджень у пацієнтів, які застосовували еверолімус по 10 мг/добу, порівняно з групою пацієнтів, які застосовували плацебо. Таблиця 5 містить дані, які охоплюють побічні реакції за кількістю випадків на основі об’єднаних даних пацієнтів, які приймали еверолімус у рамках трьох досліджень ТСК (включаючи обидва подвійно сліпих та відкрите додаткове дослідження). У таблицях 4 та 5 побічні реакції наведено відповідно до класифікації систем і органів MedDRA і за частотою виникнення. Категорія частоти визначається таким  чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 до < 1/100); рідко (≥ 1/10000
до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (неможливо встановити за наявними даними). У рамках кожної групи за частотою побічні реакції зазначено у порядку зменшення проявів.

Таблиця 3

Інфекції та інвазії
Дуже часто	Інфекціїа*
Порушення з боку крові та лімфатичної системи
Дуже часто	Анемія
Часто	Тромбоцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, лімфопенія
Нечасто	Панцитопенія
Рідко	Істинна еритроцитарна аплазія
З боку імунної системи
Нечасто	Гіперчутливість
З боку обміну речовин та харчування
Дуже часто	Зниження апетиту, гіперглікемія, гіперхолестеринемія
Часто	Гіпертригліцеридемія, гіпофосфатемія, цукровий діабет, гіперліпідемія, гіпокаліємія, дегідратація, гіпокальціємія
Психічні розлади
Часто	Безсоння
З боку нервової системи
Дуже часто	Порушення смакових відчуттів, головний біль
Нечасто	Агресія
З боку органів зору
Часто	Набряк повік
Нечасто	Кон’юнктивіти
З боку серця
Нечасто	Застійна серцева недостатність
З боку судинної системи
Часто	Кровотечіb, артеріальна гіпертензія, лімфоедемаg
Нечасто	Припливи, тромбоз глибоких вен
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення
Дуже часто	Пневмоніт c, епістаксис, кашель
Часто	Диспное
Нечасто	Кровохаркання, легенева емболія
Рідко	Гострий респіраторний дистрес-синдром
З боку шлунково-кишкового тракту
Дуже часто	Стоматитd, діарея, нудота
Часто	Блювання, відчуття сухості у роті, біль у животі, запалення слизових оболонок, біль у ротовій порожнині та гортані, диспепсія, дисфагія
З боку печінки
Часто	Підвищення рівнів аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази
З боку шкіри та підшкірних тканин
Дуже часто	Висипання, свербіж
Часто	Сухість шкіри, ураження нігтів, помірна алопеція, акне,  еритема, оніхоклазія, долонно-підошовний еритродизестезійний синдром, шкірна ексфоліація, ураження шкіри
Рідко	Ангіоневротичний набряк*
З боку скелетної системи та сполучних тканин
Часто	Біль у суглобах
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів
Часто	Протеїнурія*, підвищення рівня креатиніну, ниркова недостатність*
Нечасто	Підвищена частота сечовипускання у денний час, гостра ниркова недостатність*
З боку репродуктивної системи та молочних залоз
Часто	Нерегулярні менструаціїe
Нечасто	Аменореяe*
Загальні розлади
Дуже часто	Втомлюваність, астенія, периферичні набряки
Часто	Пропасниця
Нечасто	Біль у грудях некардіологічного походження, порушення загоєння ран
Дослідження
Дуже часто	Зменшення маси тіла
Травми, отруєння та процедурні ускладнення
Частота невідомаf	Синдром променевого опіку
*Див. також підрозділ «Опис окремих небажаних реакцій». aВключаючи (часто) пневмонію, інфекції сечових шляхів; (нечасто) бронхіт, оперізувальний лишай, сепсис, абсцес та окремі випадки опортуністичних інфекцій [наприклад, аспергільоз, кандидоз, пневмоцистна пневмонія PJP/PCP та гепатит B (див. розділ «Особливості застосування»)] і (рідко) вірусний міокардит. bВключаючи різні випадки кровотеч з різних місць, які не зазначено окремо. cВключаючи (дуже часто) пневмоніт, (часто) інтерстиціальні захворювання легень, легеневі інфільтрації та (рідко) легеневі альвеолярні кровотечі, легеневу токсичність і альвеоліт. dВключаючи (дуже часто) стоматит, (часто) афтозний стоматит, появу виразок на слизовій оболонці ротової порожнини та язика та (нечасто) біль ясен, глосит, глосодинія. eЧастота базується на кількості жінок віком від 10 до 55 років, що зазначені в узагальнених даних. fІнформація про побічну реакцію була отримана у післяреєстраційних дослідженнях. g Інформацію про побічну реакцію отримано з післяреєстраційних звітів. Частота була визначена на основі об’єднаних даних з безпеки онкологічних досліджень.

 

Опис окремих небажаних реакцій.

Застосування еверолімусу під час клінічних досліджень призводило до серйозних випадків реактивації вірусу гепатиту В, включаючи летальні випадки. Реактивація інфекції є очікуваним явищем протягом періоду імуносупресії.

У ході клінічних досліджень і у постмаркетингових спонтанних повідомленнях застосування еверолімусу було пов’язане з випадками ниркової недостатності (у тому числі з летальним наслідком), протеїнурії та підвищеної концентрації креатиніну сироватки крові. Рекомендується моніторинг функції нирок.

За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень у післяреєстраційний період, застосування еверолімусу супроводжувалося випадками аменореї (вторинної аменореї та інших порушень менструального циклу).

За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень під час постмаркетингового спостереження, застосування еверолімусу було пов’язано з випадками пневмонії PJP/PCP, іноді з летальним наслідком.

За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень у післяреєстраційний період, траплялися випадки ангіоневротичного набряку як при супутньому застосуванні інгібіторів АПФ, так і без нього.

Пацієнти літнього віку.

В об’єднаній популяції для оцінки безпеки 37 % пацієнтів,  які приймали Афінітор, були віком ≥ 65 років. Частота небажаних реакцій, що призводили до припинення застосування препарату, була більшою у пацієнтів віком ≥ 65 років (20 % проти 13 %). Найчастішими небажаними реакціями, що призводили до припинення застосування препарату, були пневмоніт (у тому числі інтерстиціальне захворювання легень), стоматит, втома та задишка.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу надалі контролювати співвідношення користі/ризику застосування лікарського засобу. Працівників сфери охорони здоров’я просять повідомляти про всі підозрювані небажані реакції через національну систему повідомлень.  

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 С у захищеному від впливу світла та вологи місці. Зберігати  в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. за рецептом.

 

Виробник.

1) Новартіс Фарма Штейн АГ.

2) Сандоз С.Р.Л.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

1) Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія.

2) Вул. Лівезені, 7А, 540472, Тиргу Муреш, округ Муреш, Румунія.