ФАБРАЗИМ®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ФАБРАЗИМ^®

(FABRAZYME^®)

Склад:

діюча речовина: агалсидаза бета (r-haGAL) (аgalsidase beta (r-haGAL));

1 флакон містить номінальну кількість 5 мг або 35 мг агалсидази бета;

після розчинення кожний флакон містить 5 мг/мл (або 35 мг/7 мл) агалсидази бета;

допоміжні речовини: маніт (Е 421); натрію дигідрофосфат, моногідрат; натрію гідрофосфат, гептагідрат.

Лікарська форма. Порошок для приготування концентрату (5 мг/мл) для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок або маса білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на систему травлення та метаболізм. Ферменти.  Код АТХ A16A B04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Агалсидаза бета – рекомбінантна форма альфа-галактозидази А людини, яку виробляють на основі рекомбінантної ДНК з використанням культур клітин ссавців, а саме клітин яєчника китайського хом’яка (Chinese Hamster Ovary, CHO). Послідовність амінокислот рекомбінантної форми, як і послідовність нуклеотидів, що її кодує, є повністю ідентичною природній альфа-галактозидазі.

Хвороба Фабрі

Хвороба Фабрі є спадковим гетерогенним та мультисистемним прогресуючим захворюванням, на яке хворіють обидві статі. Хвороба характеризується дефіцитом ферменту альфа-галактозидази. Знижений рівень ферменту або його відсутність призводить до підвищених концентрацій GL-3 і пов’язаної з ним розчинної форми лізо-GL-3 у плазмі, а також до накопичення GL-3 (глоботріаозилцерамід 3) у лізосомах багатьох типів клітин, у тому числі в ендотеліальних та паренхімних, що зрештою призводить до небезпечних для життя клінічних порушень внаслідок ниркових, серцевих та цереброваскулярних ускладнень.

Механізм дії

Основним принципом ферментозамісної терапії є відновлення ензиматичної активності до рівня, достатнього для розщеплення накопиченого субстрату в тканинах органів. Таким чином ферментозамісна терапія запобігає, стабілізує або гальмує прогресуючі відхилення у функціонуванні цих органів до настання необоротних наслідків.

Після внутрішньовенної ін’єкції агалсидаза бета миттєво виводиться з кровообігу та переноситься крізь судинні ендотеліальні та паренхімні клітини до лізосом, можливо, за допомогою фосфату манози-6, манози та асіалоглікопротеїнових рецепторів.

Клінічна ефективність та безпека

Ефективність та безпека лікарського засобу Фабразим^® вивчались в ході двох досліджень за участю дітей, одного дослідження з визначення дозування, двох подвійно сліпих плацебо-контрольованих досліджень, одного відкритого розширеного дослідження за участю чоловіків та жінок, а також за науковими публікаціями.

Під час  дослідження з визначення дозування вивчалося  застосування  препарату у дозах 0,3, 1,0 та 3,0 мг/кг один раз на два тижні, а також 1,0 та 3,0 мг/кг препарату один раз на два дні. З усіма варіантами дозування спостерігалось зменшення концентрації GL-3 в нирках, серці, шкірі та плазмі. Концентрація GL-3 у плазмі знижувалась залежно від дозування, але найменше  під час введення дози 0,3 мг/кг. До того ж, від дозування залежав ступінь реакції на ін’єкцію.

У ході першого плацебо-контрольованого дослідження за участю 58 пацієнтів з хворобою Фабрі з класичним фенотипом (56 чоловіків та 2 жінок) Фабразим^® виявився ефективним для зниження концентрації GL-3 у васкулярному ендотелії нирок після 20 тижнів лікування. Такі зміни спостерігалися у 69 % (20/29) пацієнтів, які приймали препарат, і такого результату не було у жодного з пацієнтів, які отримували плацебо (р < 0,001). Цей висновок був підкріплений статистично значним зменшенням GL-3 вкраплень у тканинах нирок, серця та шкіри та в окремих органах пацієнтів, які приймали агалсидазу бета,  порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (р < 0,001). Тривале зниження концентрації GL-3 у васкулярному ендотелії нирок під час лікування агалсидазою бета спостерігалось також у ході відкритого розширеного дослідження цього препарату. Такий результат отримали у 47 з 49 пацієнтів (96 %) на шостому місяці лікування, а в усіх  8 пацієнтів (100 %) − наприкінці дослідження (до 5 років лікування). Зниження концентрації GL-3 також спостерігалось у декількох інших типах ниркових клітин. Під час лікування рівень GL-3 у плазмі нормалізувався одразу і залишався в нормі протягом 5 років.  

Функції нирок, які визначалися за рівнем клубочкової фільтрації в нирках та креатиніну сироватки, а також протеїнурія залишалися незміненими у багатьох пацієнтів. Однак вплив препарату Фабразим^® на ниркову функцію був обмежений у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня.

Хоча для вивчення впливу препарату на неврологічні симптоми спеціальне дослідження не проводилось, результати підтверджують, що за допомогою ферментозамісної терапії може зменшитися біль та підвищитися якість життя пацієнтів.

Інше подвійно сліпе плацебо-контрольоване дослідження проводилось за участю 82 пацієнтів з хворобою Фабрі з класичним фенотипом (72 чоловіки та 10 жінок) з метою визначення впливу препарату Фабразим^® на зменшення кількості випадків ниркової, серцевої або цереброваскулярної недостатності та смерті. Кількість клінічних випадків була значно нижча у пацієнтів, які отримували Фабразим^®, на відміну від пацієнтів, які отримували плацебо [зниження ризику у 53 % усіх пацієнтів, які взяли участь у дослідженні (р = 0,0577), зниження ризику у 61 % пацієнтів, які виконали умови протоколу та завершили дослідження (р = 0,0341)]. Цей результат залишався незмінним у разі ниркової, серцевої та цереброваскулярної недостатності.  

У двох великих обсерваційних дослідженнях спостерігали за групою пацієнтів (n = 89–105), які отримували стандартну дозу препарату Фабразим^® (1,0 мг/кг кожні 2 тижні) або знижену дозу препарату Фабразим^® (0,3–0,5 мг/кг кожні 2 тижні) із подальшим переходом на агалсидазу альфа (0,2 мг/кг кожні 2 тижні) або одразу переходили на агалсидазу альфа (0,2 мг/кг кожні 2 тижні). Через обсерваційну, багатоцентрову структуру цих досліджень, які проводяться в реальних клінічних умовах, існують спотворюючі фактори, що впливають на інтерпретацію результатів, зокрема вибір пацієнтів і розподіл груп лікування, а також доступні динамічні параметри центрів. Через рідкісність хвороби Фабрі досліджувані популяції обсерваційних досліджень збігалися, а групи лікування у відповідних дослідженнях були невеликими. Крім того, більшість пацієнтів із більш тяжкою формою захворювання, особливо чоловіки, залишалися на стандартній дозі препарату Фабразим^®, тоді як на лікування агалсидазою альфа частіше переходили пацієнти із менш тяжкою формою захворювання та жінки. Тому порівняння між групами слід інтерпретувати з обережністю.

Група застосування стандартної дози препарату Фабразим^® не продемонструвала значних змін серцевої, ниркової або неврологічної функції або симптомів, пов’язаних із хворобою Фабрі. Подібним чином у пацієнтів, яким вводили зменшену дозу препарату Фабразим^®, не спостерігалося значних змін серцевої або неврологічної функції. Однак погіршення параметрів нирок, оцінене за розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації (рШКФ), спостерігалось у пацієнтів, які отримували нижчу дозу (р < 0,05). Річне зниження рШКФ зменшувалось у пацієнтів, які знову перейшли на стандартну дозу препарату Фабразим^®. Ці результати узгоджуються з даними 10-річного спостереження в межах Реєстру канадської ініціативи щодо хвороби Фабрі.

В обсерваційних дослідженнях у пацієнтів, яким було призначено зниження дози агалсидази бета, спостерігалося посилення симптомів, пов’язаних із хворобою Фабрі (наприклад, шлунково-кишковий біль, діарея).

Також у післяреєстраційний період був отриманий досвід застосування препарату пацієнтам, які отримували лікування препаратом Фабразим^® у початковій дозі 1 мг/кг кожні 2 тижні і у подальшому отримували знижену дозу препарату протягом тривалого періоду часу. Щодо деяких із цих пацієнтів надходили спонтанні повідомлення про посилення деяких з таких симптомів: біль, парестезія та діарея, а також клінічні прояви з боку серця, центральної нервової системи та нирок. Ці симптоми, про які повідомлялося, нагадували природний перебіг хвороби Фабрі.

За результатами аналізу Реєстру пацієнтів із хворобою Фабрі частота (95 % довірчий інтервал) першого тяжкого клінічного прояву у пацієнтів-чоловіків, які отримували препарат Фабразим^® за стандартною схемою і мали стійкі антитіла IgG до агалсидази бета, становила 43,98 (18,99, 86,66), 48,60 (32,03, 70,70) і 56,07 (30,65, 94,07) на 1000 людино-років у групах із низьким, середнім та високим піковим титром відповідно. Ці спостережувані відмінності не були статистично значущими.

Діти

Під час відкритого педіатричного дослідження 16 пацієнтів із хворобою Фабрі (віком 8−16 років; 14 хлопчиків, 2 дівчинки) перебували на лікуванні протягом одного року та отримували препарат у дозі 1,0 мг/кг кожні 2 тижні. Кліренс GL-3 в ендотелії поверхневих судин шкіри спостерігався в усіх пацієнтів, у яких на початку лікування було накопичення GL-3. Такий висновок був зроблений тільки під час спостережень за станом хлопчиків, оскільки у двох пацієнтів жіночої статі накопичення GL-3 у васкулярному ендотелії поверхні шкіри було або відсутнє, або незначне – на гранично допустимому рівні норми.

У додатковому 5-річному відкритому педіатричному дослідженні 31 пацієнт чоловічої статі віком від 5 до 18 років був рандомізований перед початком клінічних проявів, що включали зміни з боку основних органів, і лікувався нижчими дозами агалсидази бета: 0,5 мг/кг кожні 2 тижні або 1,0 мг/кг кожні 4 тижні. Результати були подібними у двох групах лікування. Показники накопичення GL-3 у васкулярному ендотелії поверхні шкіри знижувалися до нуля або підтримувалися на нулі у всіх тимчасових точках після базового рівня лікування у 19 з 27 пацієнтів, які завершили дослідження без збільшення дози. У підгрупі з 6 пацієнтів були проведені біопсії нирок перед початком дослідження та через 5 років: загалом, показники накопичення GL-3 у васкулярному ендотелії нирок знижувались до нуля, проте досить варіабельні ефекти спостерігалися щодо рівнів GL-3 у подоцитах зі зниженням рівнів у 3 пацієнтів. 10 пацієнтів відповідали критеріям збільшення дози згідно з протоколом, двом пацієнтам збільшили дозу до рекомендованої – 1,0 мг/кг кожні 2 тижні.

Фармакокінетика.

Продовження внутрішньовенного введення агалсидази бета дорослим у дозах 0,3 мг/кг, 1 мг/кг та 3 мг/кг відповідно до маси тіла збільшує значення AUC (площі під кривою залежності «концентрація-час») більше ніж пропорційно до дози внаслідок зниження кліренсу, що свідчить про граничний кліренс препарату. Період напіввиведення залежав від дозування та коливався від 45 до 100 хвилин.

Після внутрішньовенного введення агалсидази бета дорослим у вигляді ін’єкцій, які тривали близько 300 хвилин, у дозуванні 1 мг/кг маси тіла один раз на два тижні концентрація в плазмі (С_max) коливалась у межах 2000−3500 нг/мл, а AUC_inf – у межах 370−780 мкг хв/ мл.  Об’єм розподілу в стаціонарному стані (Vss) дорівнював 8,3−40,81 мл/кг, кліренс плазми становив 119–345 мл/хв, а середній період напіввиведення дорівнював 80−120 хв.

Агалсидаза бета – це протеїн, який піддається метаболічному зменшенню через гідроліз пептидів. Таким чином, печінкова недостатність не може значно вплинути на фармакокінетичні властивості агалсидази бета. Виведення агалсидази бета нирками вважається найкоротшим шляхом виведення препарату.

Діти

Фармакокінетика лікарського засобу Фабразим^® визначалася також у 2 педіатричних дослідженнях. 15 педіатричних пацієнтів, фармакокінетичні дані яких були відомі (віком від 8,5 до 16 років з масою тіла від 27,1 до 64,9 кг), отримували лікування у дозуванні 1,0 мг/кг кожні 2 тижні. У цієї категорії пацієнтів маса тіла не вплинула на кліренс агалсидази бета. Гранично допустимий кліренс дорівнював 77 мл/хв з об’ємом розподілу в стаціонарному стані (Vss) 2,6 л; період напіввиведення становив 55 хвилин. Після сероконверсії імуноглобуліну показник кліренсу знизився до 35 мл/хв, а Vss збільшився до 5,4 л; період напіввиведення подовжився до 240 хвилин. Сукупний ефект таких змін після сероконверсії  проявлявся у вигляді підвищення періоду експозиції препарату в 2−3 рази на основі показників AUC та С_max.   При збільшенні експозиції препарату після сероконверсії у пацієнтів не було виявлено жодних неочікуваних проблем із самопочуттям.

В іншому дослідженні 30 педіатричних пацієнтів, фармакокінетичні дані яких були відомі (вік від 5 до 18 років), отримували лікування у зниженому дозуванні: 0,5 мг/кг кожні 2 тижні та 1,0 мг/кг кожні 4 тижні. Середній кліренс становив 4,6 та 2,3 мл/хв/кг відповідно, Vss − 0,27 та 0,22 л/кг, а середній термін напіввиведення становив 88 та 107 хв відповідно. Після сероконверсії IgG явних змін кліренсу виявлено не було (+ 24 % та + 6 % відповідно), тоді як Vss збільшився у 1,8 та 2,2 раза, що в кінцевому підсумку продемонструвало незначне зниження C_max (до - 34 % та -11 % відповідно) та відсутність змін показника AUC (- 19 % та - 6 % відповідно).

Доклінічні дані з безпеки препарату

Доклінічні дані не виявили ніякої загрози для здоров’я людини після проведення досліджень щодо безпеки фармакології, токсичності одноразової дози, токсичності повторної дози та токсичного впливу на ембріони/плід. Дослідження щодо впливу препарату на інших стадіях розвитку не проводились. Можливість генотоксичного та канцерогенного впливу виключається.

Клінічні характеристики.

Показання.

Фабразим^® призначають для довготривалого ферментозамісного лікування дорослих та дітей віком від 8 років з підтвердженою хворобою Фабрі (дефіцит альфа-галактозидази А).

Протипоказання.

Небезпечна для життя підвищена чутливість (анафілактична реакція) до активної речовини або до будь-якого з компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії з іншими препаратами та впливу на обмін речовин in vitro не проводились. На підставі отриманої інформації малоймовірно, що агалсидаза бета взаємодіє через систему цитохрому Р450 за типом «ліки-ліки».

Не можна вводити Фабразим^® одночасно з хлорохіном, аміодароном, бенохіном або гентаміцином через теоретичну можливість ризику гальмування внутрішньоклітинної активності альфа-галактозидази А.

Особливості застосування. 

Імуногенність

Через те що агалсидаза бета (r-hαGAL) є рекомбінантним білком, можливий розвиток антитіл імуноглобуліну G у пацієнтів з низькою або залишковою ферментною активністю. У більшості пацієнтів з’являлись антитіла імуноглобуліну G до r-hαGAL, зазвичай протягом 3 місяців з дня першого введення Фабразиму^®. Згодом у більшості пацієнтів із серопозитивною реакцією спостерігалося зменшення титрів (а саме зниження титрів у ≥ 4 рази від максимального виміру до останнього виміру) (40 % пацієнтів), відзначалася толерантність (не виявлено антитіл під час 2 послідовних радіоімунопреципітацій) (14 % пацієнтів) або цей показник стабілізувався (35 % пацієнтів).

Реакції, пов’язані з інфузіями

У пацієнтів з антитілами до агалсидази бета більша вірогідність виникнення реакції, пов’язаної з введенням препарату, що проявляється будь-якою побічною реакцією в день введення препарату. Під час повторного введення агалсидази бета таким пацієнтам потрібно приділяти більше уваги (див. розділ «Побічні реакції») та постійно контролювати кількість антитіл.

У ході клінічних досліджень 67 % пацієнтів мали принаймні одну реакцію, пов’язану із введенням препарату (див. розділ «Побічні реакції»). Частота таких випадків з часом зменшувалась. Пацієнти, які мали незначні та помірні реакції при введенні агалсидази бета під час клінічних досліджень, продовжили лікування після зниження швидкості введення (~ 0,15 мг/хв; 10 мг/год) та/або після попереднього прийому антигістамінів, парацетамолу, ібупрофену та/або кортикостероїдів.

Реакції гіперчутливості

Можливі прояви алергічної реакції через підвищену чутливість до компонентів препарату, який є протеїновим продуктом, що вводиться внутрішньовенним шляхом.

У невеликої кількості пацієнтів спостерігались алергічні реакції миттєвого типу (тип І). У разі виникнення сильних алергічних або анафілактичних реакцій потрібно негайно припинити введення Фабразиму^® та розпочати відповідне лікування. Слід дотримуватися існуючих медичних стандартів надання негайної допомоги.

Потрібно дуже обережно вводити Фабразим^® повторно пацієнтам, у яких були виявлені антитіла імуноглобуліну Е або які мали позитивний шкірний тест під час клінічних досліджень. У цьому дослідженні при першій повторній спробі вводилась низька доза  зі зниженою швидкістю введення (1/2 лікувальної дози при 1/25 стандартної рекомендованої швидкості першого введення). Якщо пацієнт нормально переносить першу ін’єкцію, дозу можна збільшити до лікувальної дози 1 мг/кг та прискорити швидкість введення, повільно титруючи до вищого рівня.

Пацієнти з тяжкими стадіями хвороби нирок

Ефект від лікування Фабразимом^® може бути меншим у пацієнтів з тяжкою стадією ниркової недостатності.

Натрій

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на флакон, тобто практично не містить натрію.

Відстеження

Для поліпшення відстеження біологічних лікарських засобів слід чітко реєструвати назву та номер серії введеного препарату.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані про застосування агалсидази бета вагітним жінкам обмежені.

Дослідження на тваринах не показали прямого або непрямого шкідливого впливу щодо  репродуктивної токсичності (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

В якості запобіжного заходу, бажано уникати застосування лікарського засобу Фабразим^® під час вагітності.

Годування груддю

Агалсидаза бета виділяється разом з грудним молоком. Вплив агалсидази бета на новонароджених/немовлят невідомий. Необхідно прийняти рішення про припинення годування груддю або припинення/утримання від терапії лікарським засобом Фабразим^®, з урахуванням користі грудного вигодовування для дитини та користі терапії для жінки.

Фертильність

Досліджень потенційних ефектів препарату Фабразим^®, які могли б спричинити порушення репродуктивної функції, не проводилося.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат Фабразим^® може виявляти невеликий вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами, який проявляється в день прийому препарату і пов’язаний із можливим виникненням запаморочення, сонливості, вертиго і синкопе  (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.

Лікування Фабразимом^® слід проводити під наглядом терапевта, який має досвід у лікуванні хвороби Фабрі або інших спадкових хвороб обміну речовин.

Дозування

Рекомендована доза Фабразиму^® становить 1 мг/кг маcи тіла, яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії один раз на два тижні.

Початкова доза не повинна перевищувати 0,25 мг/хв (15 мг/год), щоб запобігти виникненню можливої реакції на інфузію. Після підтвердження нормальної реакції організму на препарат можна поступово збільшувати дозу з кожною наступною інфузією.

Пацієнтам, які добре переносять інфузії, можна дозволити робити їх вдома. Рішення про переведення пацієнта на домашній режим введення інфузій приймається після оцінки клінічних даних та отримання рекомендацій лікаря. Пацієнти, у яких під час інфузій в домашніх умовах виникли небажані явища, повинні негайно припинити інфузію та звернутися за медичною допомогою. Надалі таким пацієнтам може бути необхідним введення інфузій в клінічних умовах. При прийомі препарату в домашніх умовах доза препарату та швидкість інфузії повинні залишатися незміненими; пацієнту не можна змінювати їх самостійно, без нагляду медичного працівника.

Окремі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Пацієнти з нирковою недостатністю не потребують корекції дози.

Порушення функції печінки

Досліджень застосування лікарського засобу Фабразим^® пацієнтам з печінковою недостатністю не проводилося.

Пацієнти літнього віку

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Фабразим^® пацієнтам віком від 65 років не визначені. Дотепер немає рекомендацій стосовно режиму дозування для таких пацієнтів.

Спосіб застосування

Порошок для приготування концентрату для розчину для інфузій потрібно розчинити у воді для ін’єкцій, розвести 0,9 % розчином хлориду натрію для внутрішньовенних розчинів та ввести внутрішньовенним шляхом. Використовуйте асептичну методику.

Кількість флаконів, вміст яких потрібно розчинити, визначають залежно від маси тіла пацієнта. Потрібну кількість флаконів необхідно дістати з холодильника, щоб вони набули кімнатної температури (приблизно за 30 хвилин до розчинення). Кожен флакон Фабразиму^® призначений для одноразового використання.

Розчинення

Фабразим^®, 35 мг, порошок для приготування концентрату

Розчиніть вміст кожного флакона лікарського засобу Фабразим^®, 35 мг, у 7,2 мл води для ін’єкцій. Уникайте активного впливу води для ін’єкцій на порошок та піноутворення. Для цього додавайте воду для ін’єкцій до флакона повільно, крапля за краплею, і не виливайте безпосередньо на ліофілізат. Погойдайте флакон та обережно збовтайте його вміст. Не перевертайте догори та не трясіть флакон.

Фабразим^®, 5 мг, порошок для приготування концентрату

Розчиніть вміст кожного флакона препарату Фабразим^®, 5 мг, у 1,1 мл води для ін’єкцій. Уникайте активного впливу води для ін’єкцій на порошок та піноутворення. Для цього додавайте воду для ін’єкцій до флакона повільно, крапля за краплею, і не виливайте безпосередньо на ліофілізат. Погойдайте флакон та обережно збовтайте його вміст. Не перевертайте догори та не трясіть флакон.

Отриманий розчин містить 5 мг агалсидази бета в 1 мл розчину, є прозорим і безбарвним. Показник рН дорівнює приблизно 7,0. Перед подальшим розведенням огляньте розчин у кожному флаконі та перевірте його колір та однорідність. Не використовуйте розчин, якщо в ньому є сторонні домішки або його колір змінився.

Після розчинення рекомендується розвести порошок у флаконі, щоб уникнути утворення протеїнових часток, можливого з часом.

Невикористані флакони або  залишки препарату потрібно утилізувати відповідно до місцевих норм.

Розведення

Фабразим^®, 35 мг, порошок для приготування концентрату

Перед тим як розвести розчинену дозу лікарського засобу Фабразим^® (визначену для пацієнта), з пакета для інфузій необхідно надібрати відповідний об’єм розчину хлориду натрію 0,9 % для внутрішньовенного  застосування.

Випустіть повітря із пакета для інфузій, щоб уникнути взаємодії повітря та рідини. 

Повільно надберіть 1,0 мл (що відповідає 5 мг) розчиненої речовини або 7,0 мл (що відповідає 35 мг) розчиненої речовини з кожного флакона, щоб отримати необхідну для пацієнта дозу. Не використовуйте фільтраційні голки та уникайте піноутворення.

Після цього повільно введіть розчин безпосередньо в 0,9 % розчин хлориду натрію (не допускаючи залишку повітря) до отримання кінцевої концентрації від 0,05 мг/мл до   0,7 мг/мл. Визначте загальний об’єм хлориду натрію 0,9 % для введення (від 50 до 500 мл) залежно від індивідуальної дози пацієнта. Для введення менш ніж 35 мг препарату використовуйте мінімум 50 мл хлориду натрію, для введення 35−70 мг потрібно не менше 100 мл розчину, для введення 70−100 мг необхідно мінімум 250 мл, а під час введення більше 100 мг препарату використовуйте тільки 500 мл розчину хлориду натрію. Обережно переверніть або помніть пакет для інфузій, щоб змішати розведений розчин. Не трясіть пакет для інфузій та не збовтуйте різко його вміст.

Фабразим^®, 5 мг, порошок для приготування концентрату

Перед тим як розвести розчинену дозу препарату Фабразим^® (визначену для пацієнта), з пакета для інфузій необхідно надібрати відповідний об’єм розчину хлориду натрію 0,9 % для внутрішньовенного  застосування.

Випустіть повітря із пакета для інфузій, щоб уникнути взаємодії повітря та рідини. 

Повільно надберіть 1,0 мл (що відповідає 5 мг) розчиненої речовини або 7,0 мл (що відповідає 35 мг) розчиненої речовини з кожного флакона, щоб отримати необхідну для пацієнта дозу. Не використовуйте фільтраційні голки та уникайте піноутворення.

Після цього повільно введіть розчин безпосередньо в 0,9 % розчин хлориду натрію (не допускаючи залишку повітря) до отримання кінцевої концентрації від 0,05 мг/мл до  0,7 мг/мл. Визначте загальний об’єм хлориду натрію 0,9 % для введення (від 50 до 500 мл) залежно від індивідуальної дози пацієнта. Для введення менш ніж 35 мг препарату використовуйте мінімум 50 мл хлориду натрію, для введення 35−70 мг потрібно не менше 100 мл розчину, для введення 70−100 мг необхідно мінімум 250 мл, а під час введення більше 100 мг препарату використовуйте тільки 500 мл розчину хлориду натрію. Обережно переверніть або помніть пакет для інфузій, щоб змішати розведений розчин. Не трясіть пакет для інфузій та не збовтуйте різко його вміст.

Введення препарату

Розведений препарат рекомендується вводити в лінійний фільтр 0,2 µм із низьким зв’язуванням білка, щоб уникнути утворення протеїнових часток, хоча це не призведе до зниження дієвості агалсидази бета. Первинна швидкість уведення не повинна перевищувати 0,25 мг/хв (15 мг/год), швидкість інфузії може бути сповільнена у разі реакцій, пов’язаних з інфузією.

Після підтвердження нормальної реакції організму на препарат швидкість введення інфузії можна збільшувати з кроком від 0,05 до 0,083 мг/хв (з кроком від 3 до 5 мг/год) під час кожної наступної інфузії. У клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з класичним фенотипом швидкість інфузії поступово збільшували до досягнення часу проведення інфузії мінімум 2 години. Це було досягнуто після 8 початкових інфузій зі швидкістю 0,25 мг/хв (15 мг/год) без будь-яких реакцій, пов’язаних із інфузією, зміною швидкості інфузії або переривання інфузії. Подальше скорочення часу інфузії до 1,5 години було дозволено для пацієнтів без нових реакцій, пов’язаних із інфузією, протягом останніх 10 інфузій або без повідомлень про серйозні побічні реакції протягом останніх 5 інфузій. Кожне збільшення швидкості на 0,083 мг/хв (~5 мг/год) підтримувалося протягом 3 послідовних інфузій без будь-який нових реакцій, пов’язаних із інфузією, зміною швидкості інфузії або переривання інфузії перед наступним збільшенням швидкості інфузії.

Для пацієнтів з масою тіла < 30 кг максимальна швидкість інфузії повинна залишатися на рівні 0,25 мг/хв (15 мг/год).

З мікробіологічної точки зору препарат потрібно використати негайно після розчинення  та розведення вмісту флакона. Якщо цього не зробити, відповідальність за умови зберігання перед застосуванням покладається на користувача. Не можна зберігати розчинений препарат,  його потрібно негайно розвести належним чином.

Розведений розчин потрібно зберігати не більше 24 годин при температурі 2–8 °С за умови захисту від дії світла і мікробного забруднення.

Діти.

Дослідження впливу препарату на дітей віком 0−7 років не проводилися. Доступні на сьогодні дані наведено у розділі «Фармакологічні властивості», проте рекомендації щодо застосування дітям віком 5−7 років відсутні. Дані щодо застосування препарату дітям віком 0−4 роки також відсутні.

При застосуванні препарату дітям віком 8−16 років потреби у коригуванні дози немає.

Передозування.

Випадки передозування невідомі. Під час клінічних досліджень застосовували дози не більше 3 мг/кг маси тіла.

Побічні реакції.

Оскільки агалсидаза бета (r-hαGAL) є рекомбінантним білком, у пацієнтів, які мають низьку залишкову активність ферментів або не мають її взагалі, очікується утворення IgG-антитіл. Пацієнти з антитілами до r-hαGAL мають вищу ймовірність розвитку реакцій, пов’язаних із інфузією. У невеликої кількості пацієнтів спостерігалися реакції, які свідчили про гіперчутливість негайного типу (типу I) (див. розділ «Особливості застосування»).

До небажаних явищ, які виникають дуже часто, належать озноб, пірексія, відчуття холоду, нудота, блювання, головний біль та парестезія. У 67 % пацієнтів виникала хоча б одна небажана реакція, пов’язана із інфузією. У період постмаркетингового спостереження були повідомлення про виникнення анафілактоїдних реакцій.

Нижче наведено таблицю з результатами проведених клінічних досліджень щодо небажаних реакцій внаслідок прийому Фабразиму^® за участю 168 пацієнтів (154 чоловіки та 14 жінок), яким вводили препарат у дозуванні 1 мг/кг кожні 2 тижні  щонайменше один раз та з максимальним періодом лікування 5 років. Зазначається частота виникнення небажаних реакцій (дуже часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100 до < 1/10 та нечасто ≥ 1/1000 до < 1/100), які подано за класами систем органів. Виникнення небажаної реакції в окремого пацієнта вважається нечастим через відносно невелику кількість пацієнтів, які отримують лікування.

Небажані реакції, про які було повідомлено протягом постмаркетингового періоду, також зазначені в таблиці в категорії «Частота невідома» (частоту не можна  оцінити за доступними даними). Прояв небажаних реакцій у більшості випадків варіює від незначного до помірного.

Частота виникнення небажаних реакцій після прийому препарату Фабразим^®

У цій таблиці показник частоти виникнення небажаних реакцій ³ 1 %  (≥ 1/100) означає випадки, які зустрічались у 2 або більше пацієнтів. Термінологія побічних реакцій базується на медичному словнику MedDRA.

Реакції, пов’язані з інфузією

Післяінфузійні реакції виявились у більшості випадків гарячкою та ознобом. До додаткових симптомів належать гіпоксія (зниження насичення крові киснем), незначна та помірна задишка, стиснення горла, дискомфорт у грудях, припливи крові, свербіж, кропив’янка, набряк обличчя, ангіоневротичний набряк, риніт, бронхоспазм, прискорене дихання, хрип, артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, тахікардія, прискорене серцебиття, біль у животі, нудота, блювання, післяінфузійний біль, включаючи біль у кінцівках, міалгію, головний біль.

Вплив реакцій, пов’язаних із інфузією, був зменшений шляхом зниження швидкості введення препарату, а також внаслідок додаткового введення нестероїдних протизапальних медичних препаратів, антигістамінів та/або кортикостероїдів. 67 % пацієнтів мали принаймні одну реакцію, пов’язану з уведенням Фабразиму^®. Частота таких реакцій з часом зменшилась. Більшість таких реакцій можуть бути пов’язані з утворенням антитіл імуноглобуліну G та/або з активацією комплементу. В обмеженої кількості пацієнтів були виявлені антитіла імуноглобуліну Е (див. розділ «Особливості застосування»). 

Діти

Обмежена інформація, отримана в клінічних дослідженнях, свідчить про те, що рівень безпеки лікування лікарським засобом Фабразим^® для пацієнтів віком 5−7 років, які отримували препарат у дозуванні 0,5 мг/кг кожні 2 тижні або 1,0 мг/кг кожні 4 тижні, подібний до такого для пацієнтів віком від 7 років, які отримували лікування у дозуванні 1,0 мг/кг кожні 2 тижні.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після затвердження лікарського засобу є важливою процедурою. Це дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду чи за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.  Зберігати у недоступному для дітей місці.

Препарат слід зберігати у  холодильнику (при температурі від +2 до +8 ºС) в оригінальній упаковці для захисту від дії світла.

Несумісність. За умов відсутності досліджень на несумісність Фабразим^Ò не змішують з будь-якими іншими лікарськими засобами.

Упаковка. Кожна коробка Фабразиму^® по 5 мг містить 1 скляний флакон ємністю 5 мл; кожна коробка Фабразиму^® по 35 мг містить 1 скляний флакон ємністю 20 мл.

Флакон закривається  пробкою з силіконізованого бутилу, закатаною алюмінієвим обжимним ковпачком з пластиковою кришкою flip-off. 

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Джензайм Iрланд Лімітед, Iрландiя/ Genzyme Ireland Limited, Ireland.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

IДА Iндастрiал Парк, Олд Кiлмеаден Роуд, Ватерфорд, Iрландiя/

IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland.

Заявник. Санофі Б.В., Нідерланди / Sanofi B.V., The Netherlands.