ФЕРВІВЕН

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ФЕРВІВЕН

(FERVIVEN)

Склад:

діюча речовина: залізо (у формі заліза (III) гідроксид сахарозного комплексу);

1 ампула (5 мл) розчину містить заліза (у формі заліза (III) гідроксид сахарозного комплексу) 100 мг;

допоміжні речовини: натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для внутрішньовенних ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: розчин темно-червоного або коричневого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Антианемічні засоби. Препарати заліза. Код АТХ В03А С.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Активний компонент лікарського засобу сахароза заліза складається з багатоядерних центрів заліза (ІІІ) гідроксиду, оточених ззовні великою кількістю нековалентно зв’язаних молекул сахарози. Середня молекулярна маса комплексу становить приблизно 43 кДа. Багатоядерний центр заліза має структуру, подібну до структури центру феритину, який є фізіологічним залізовмісним протеїном. Комплекс розроблений таким чином, щоб засвоюване залізо контрольовано доставлялось до білків, що забезпечують його транспортування та зберігання в організмі (трансферин та феритин відповідно).

Після внутрішньовенного застосування багатоядерний центр заліза з комплексу захоплюється переважно ретикуло-ендотеліальною системою печінки, селезінки та кісткового мозку. На другому етапі залізо використовується для синтезу гемоглобіну, міоглобіну та інших залізовмісних ферментів або зберігається у печінці у вигляді феритину.

Фармакокінетика.

Розподіл

Оцінка ферокінетики сахарози заліза, позначеного ⁵²Fe та ⁵⁹Fe, проводилась у 6 пацієнтів з анемією та хронічною нирковою недостатністю. Протягом перших 6‒8 годин ⁵²Fe захоплюється печінкою, селезінкою та кістковим мозком. Радіоактивне захоплення заліза відбувається у макрофагах ретикуло-ендотеліальної системи селезінки.

Після внутрішньовенного введення здоровим добровольцям разової дози лікарського засобу ФЕРВІВЕН, що містить 100 мг заліза, максимальна загальна концентрація заліза в сироватці крові спостерігалася через 10 хвилин після введення та досягала середнього значення 538 ммоль/л. Об’єм розподілу у центральній камері відповідав об’єму у плазмі крові (приблизно 3 літри).

Метаболізм

Після внутрішньовенного введення сахароза майже повністю розпадається, і багатоядерний центр заліза захоплюється переважно ретикуло-ендотеліальною системою печінки, селезінки і кісткового мозку. Протягом 4 тижнів після введення засвоєння заліза еритроцитами коливається від 68 до 97 %.

Виведення

Середня молекулярна маса комплексу становить приблизно 43 кДа і є досить великою, щоб уникнути виведення нирками. Виведення заліза нирками протягом перших 4 годин після ін’єкції 100 мг заліза становить менше 5 % введеної дози. Через 24 години загальна концентрація заліза в плазмі крові була зменшена до початкового рівня (перед введенням), а виведення сахарози нирками становило приблизно 75 % введеної дози.

Окремі групи пацієнтів

Досі невідомо, чи впливає ниркова та печінкова недостатність на фармакологічні властивості заліза (ІІІ) гідроксид сахарозного комплексу (див. розділ «Особливості застосування»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Застосування лікарського засобу показане пацієнтам із дефіцитом заліза у разі неефективності або неможливості перорального прийому залізовмісних препаратів, наприклад:

·        при непереносимості пероральних препаратів заліза;

·        за наявності запальних захворювань шлунково-кишкового тракту (таких як виразковий коліт), коли пероральні препарати заліза можуть спровокувати загострення хвороби;

·        при залізодефіцитних станах, резистентних до терапії, коли контроль за цими станами за допомогою пероральних препаратів заліза недостатній.

Лікарський засіб слід застосовувати лише тоді, коли показання ґрунтуються на відповідних дослідженнях. Відповідними лабораторними аналізами є визначення рівня таких показників як гемоглобін, феритин сироватки крові, насичення трансферину.

Протипоказання.

·        Підвищена чутливість до діючої речовини та/або до інших допоміжних речовин лікарського засобу.

·        Анемія, не пов’язана з дефіцитом заліза (наприклад, гемолітична анемія, мегалобластна анемія внаслідок недостатності вітаміну В₁₂, порушення еритропоезу, гіпоплазія кісткового мозку, анемія, спричинена отруєнням свинцем).

·        Перенасичення організму залізом (гемохроматоз, гемосидероз) або спадкові порушення поглинання заліза (сидероахрестична анемія, таласемія, шкірна порфірія).

·                  I триместр вагітності.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарський засіб показаний лише у разі неможливості застосування пероральних препаратів заліза або недостатньої ефективності такої терапії. В останньому випадку не слід одночасно застосовувати лікарський засіб із залізовмісними пероральними засобами, оскільки абсорбція заліза, яке застосовують внутрішньо, знижується.

Особливості застосування.

Ризик реакцій гіперчутливості

Внутрішньовенне застосування препаратів заліза може призвести до виникнення реакцій гіперчутливості негайного типу (анафілактоїдних/анафілактичних реакцій), що можуть бути летальними. Повідомляли про виникнення таких реакцій навіть у разі, коли попереднє застосування препаратів заліза для парентерального введення проходило без ускладнень. Повідомлялося про реакції гіперчутливості, які прогресували до синдрому Коуніса (гострий алергічний коронарний артеріоспазм, який може спричинити інфаркт міокарда) (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам, у яких спостерігалися реакції гіперчутливості при застосуванні декстрану заліза, лікарський засіб може бути застосований лише у разі крайньої необхідності і за умови дотримання суворих застережних заходів.

Застосування лікарського засобу має призначати черговий лікар лише після точного визначення показання.

Лікарський засіб можна застосовувати лише за умови, що медичний персонал, який має навички оцінювання та лікування анафілактичних реакцій, готовий до негайних дій, та за наявності приміщення, належним чином обладнаного засобами для проведення реанімаційних заходів. Перед кожним введенням лікарського засобу слід опитати пацієнта щодо попереднього виникнення побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням препаратів заліза для внутрішньовенного введення.

Типовими симптомами гострих реакцій гіперчутливості є: зниження артеріального тиску, тахікардія (навіть анафілактичний шок), респіраторні симптоми (включаючи бронхоспазм, набряк гортані та фарингеальний набряк), симптоми з боку шлунково-кишкового тракту (включаючи абдомінальні спазми, блювання) або симптоми з боку шкіри (включаючи кропив’янку, еритему, свербіж).

Кожного пацієнта слід обстежити щодо проявів побічних реакцій протягом та щонайменше через 30 хвилин після кожного внутрішньовенного введення лікарського засобу. При виникненні будь-яких алергічних реакцій або ознак непереносимості під час введення лікування слід негайно припинити.

Для екстреної терапії гострих анафілактичних/анафілактоїдних реакцій рекомендується, насамперед, адреналін, наприклад, 0,3 мг внутрішньом’язово, і лише потім антигістамінні препарати та/або кортикостероїди (мають пізніший початок дії).

Високий ризик виникнення реакцій гіперчутливості у пацієнтів із наявною алергією, включаючи непереносимість лікарського засобу, тяжким перебігом бронхіальної астми в анамнезі, екземою та іншими формами атопії, а також у пацієнтів з імунологічними та запальними захворюваннями (такими як системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит).

Застосування пацієнтам із порушеннями функції печінки

Парентеральне введення препарату заліза пацієнтам із дисфункцією печінки можливе лише після ретельного аналізу співвідношення ризик/користь. Слід уникати парентерального введення препаратів заліза пацієнтам із дисфункцією печінки, коли перенасичення залізом може стати провокуючим фактором. З метою уникнення перенасичення залізом рекомендується проводити ретельний моніторинг рівня заліза в організмі.

Застосування пацієнтам з гострою або хронічною інфекцією

У пацієнтів з підвищеним рівнем феритину парентеральне введення заліза може негативно вплинути на перебіг бактеріальної або вірусної інфекції. Парентеральні залізовмісні препарати слід з обережністю застосовувати пацієнтам з гострою або хронічною інфекцією. Для пацієнтів із хронічною інфекцією слід проводити оцінку співвідношення користь/ризик. Рекомендується припинити застосування лікарського засобу пацієнтам із бактеріємією.

Ризик реакцій у місці введення

Слід уникати паравенозних витоків, оскільки потрапляння лікарського засобу на місце ін’єкції може призводити до виникнення болю, запалення, некрозу тканин та забарвлення шкіри у коричневий колір. У разі паравенозного витікання лікарського засобу слід негайно припинити його введення. Дотепер у клінічних дослідженнях із застосуванням лікарського засобу ФЕРВІВЕН не було виявлено некрозу тканин.

Ризик артеріальної гіпотензії

Зниження артеріального тиску зазвичай спостерігається при застосуванні препаратів заліза для внутрішньовенного введення. Тому лікарський засіб слід застосовувати з обережністю.

Лікарський засіб слід застосовувати з особливою обережністю пацієнтам із печінковою недостатністю, декомпенсованим цирозом печінки, епідемічним гепатитом, хворобою Ослера ‒ Рандю ‒ Вебера, інфекційними захворюваннями нирок у гострій фазі, неконтрольованим гіперпаратиреоїдизмом.

Застереження щодо допоміжних речовин

Лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Недостатньо даних щодо застосування заліза сахарозного комплексу вагітним жінкам у І триместрі вагітності. Дані щодо застосування вагітним жінкам у ІІ та ІІІ триместрах вагітності (303 повідомлення про результати вагітності) показали відсутність небажаного впливу на здоров’я матері та дитини.

Дотепер невідомо, чи заліза (ІІІ) гідроксид сахарозний комплекс проникає через плаценту. Залізо, зв’язане з трансферином, не проникає через плацентарний бар’єр. Залізо, зв’язане з лактоферином, проникає у грудне молоко.

Дослідження щодо впливу на рівень заліза у новонароджених не проводили.

Лікарський засіб протипоказано застосовувати у І триместрі вагітності (див. розділ «Протипоказання»). У ІІ та ІІІ триместрах вагітності застосування лікарського засобу можливе лише строго за показаннями.

Слід оцінювати співвідношення ризик/користь перед застосуванням лікарського засобу протягом періоду вагітності, оскільки реакції гіперчутливості можуть нести певний ризик для матері та дитини (див. розділ «Особливості застосування»). Слід враховувати дані щодо маси тіла до початку вагітності для розрахунку необхідної кількості заліза, щоб уникнути передозування.

Період годування груддю

Дані щодо екскреції заліза у грудне молоко людини після внутрішньовенного введення сахарози заліза обмежені. Під час клінічного дослідження 10 здорових жінок із залізодефіцитним станом, які годували груддю, отримували 100 мг заліза у формі сахарозного комплексу. Після чотирьох днів лікування показник вмісту заліза у грудному молоці не був підвищеним та не відрізнявся від такого в контрольній групі (n = 5). Оскільки не можна виключати вплив заліза, що надходить з грудним молоком матері, на новонародженого/немовля, у період годування груддю лікарський засіб слід застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення ризик/користь.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Відповідні дослідження відсутні. Вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами малоймовірний. Але у разі розвитку побічних реакцій, таких як запаморочення, сплутаність свідомості або переднепритомний стан, після застосування препарату слід утриматися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами до зникнення симптомів.

Спосіб застосування та дози.

Лікарський засіб призначений лише для повільного внутрішньовенного введення. Засіб не призначений для підшкірного або внутрішньом’язового введення.

Лікарський засіб слід застосовувати лише тоді, коли показання ґрунтуються на відповідних дослідженнях. Відповідними лабораторними аналізами є визначення рівня таких показників як гемоглобін, феритин сироватки крові, насичення трансферину.

Під час та після введення лікарського засобу слід спостерігати за пацієнтами щодо ознак та симптомів реакцій гіперчутливості. Необхідно забезпечити проведення відповідної невідкладної терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Дозування

Загальну кумулятивну дозу лікарського засобу слід розраховувати для кожного пацієнта індивідуально та не перевищувати її. Дозу розраховувати з огляду на масу тіла пацієнта та показник рівня гемоглобіну.

У разі, коли повна необхідна доза перевищує максимально дозволену одноразову дозу 200 мг (для ін’єкції) або 500 мг (для інфузії), рекомендується вводити лікарський засіб частинами.

Розрахунок дози

Загальну кумулятивну дозу лікарського засобу, еквівалентну загальному дефіциту заліза (мг), визначають з урахуванням показника рівня гемоглобіну (Hb) та маси тіла. Дозу слід розраховувати індивідуально відповідно до загального дефіциту заліза в організмі хворого за формулою Ганзоні:

Загальний дефіцит заліза (мг) = маса тіла (кг) ´ (нормальний рівень Hb (г/л) ‒ рівень Hb пацієнта (г/л)) ´ 0,24^* + депоноване залізо (мг).

Для пацієнтів з масою тіла менше 35 кг: нормальний рівень Hb – 130 г/л, кількість депонованого заліза – 15 мг/кг маси тіла.

Для пацієнтів з масою тіла більше 35 кг: нормальний рівень Hb – 150 г/л, кількість депонованого заліза – 500 мг.

* Коефіцієнт 0,24 = 0,0034 ´ 0,07 ´ 1000 (вміст заліза в Hb = 0,34 %, об’єм крові = 7 % від маси тіла, коефіцієнт 1000 = переведення «г» у «мг»).

        Таблиця 1

Загальна кумулятивна доза лікарського засобу (мл), яку необхідно застосовувати, враховуючи масу тіла та рівень Hb пацієнта                                                                                                                                                                                                                                                   

Таблиця 2

Необхідний рівень Hb залежно від маси тіла пацієнта

Для перерахування Hb (mM) в Hb (г/дл) перший показник треба помножити на 1,6.

Якщо необхідна загальна доза перевищує максимально допустиму разову дозу 200 мг (ін’єкція) або 500 мг (інфузія), то введення потрібно здійснювати за кілька прийомів.

Стандартне дозування

Дорослі: лікарський засіб застосовувати у дозі 5‒10 мл (100‒200 мг заліза) 1‒3 рази на тиждень. Час застосування та коефіцієнт розведення див. нижче.

Діти віком від 3 років: є лише обмежені дані щодо застосування сахарози заліза дітям. У разі клінічної необхідності рекомендується вводити лікарський засіб у дозі не більше 0,15 мл (3 мг елементарного заліза) на 1 кг маси тіла 1‒3 рази на тиждень. Час застосування та коефіцієнт розведення див. нижче.

Максимальна переносима разова або тижнева доза лікарського засобу

Дорослі: для ін’єкцій максимальна переносима доза лікарського засобу, яку вводять, ‒ не більше 3 разів на тиждень, становить 10 мл (200 мг заліза), тривалість введення ‒ не менше 10 хвилин.

Для інфузії максимальна переносима доза лікарського засобу, яку вводять, ‒ не більше 1 разу на тиждень, пацієнтам з масою тіла більше 70 кг ‒ 500 мг заліза (25 мл) протягом щонайменше 3,5 години; пацієнтам з масою тіла 70 кг і нижче ‒ 7 мг заліза на 1 кг маси тіла протягом щонайменше 3,5 години.

Слід суворо дотримуватись часу введення інфузії, навіть якщо пацієнт не отримує максимальної переносимої разової дози.

У разі недосягнення поліпшення гематологічних показників (підвищення рівня гемоглобіну приблизно на 1 г/л крові на добу або приблизно на 1,0‒2,0 г/дл через 1‒2 тижні після початку лікування), слід переглянути початковий діагноз пацієнта та виключити наявність стійкої крововтрати.

Спосіб застосування

Лікарський засіб можна вводити лише внутрішньовенно, шляхом краплинної інфузії, повільної ін’єкції або безпосередньо у венозну ділянку апарату для гемодіалізу.

Його не можна вводити внутрішньом’язово або підшкірно.

Якщо необхідна загальна доза перевищує максимальну допустиму разову дозу, то загальну дозу треба розподілити на кілька прийомів.

Розчин для ін’єкцій слід використати одразу після розкриття ампули.

Внутрішньовенне краплинне введення

Безпосередньо перед введенням лікарський засіб необхідно розводити лише у стерильному      0,9 % розчині натрію хлориду за схемою, зазначеною в таблиці 3.

Для збереження стабільності не слід розводити лікарський засіб до більш низьких концентрацій.

Таблиця 3

Внутрішньовенне введення

Лікарський засіб можна вводити внутрішньовенно шляхом повільної інфузії зі швидкістю 1 мл нерозведеного розчину за хвилину, але максимальний об’єм розчину не має перевищувати         10 мл (200 мг заліза) за 1 ін’єкцію.

Після ін’єкції руку пацієнта слід витягнути. Потрібно уникати паравенозних витоків, оскільки потрапляння лікарського засобу на місце ін’єкції може призводити до виникнення болю, запалення, некрозу тканин та забарвлення шкіри у коричневий колір (див. розділ «Особливості застосування»).

Інʼєкційне введення у венозну ділянку діалізної системи

Лікарський засіб можна вводити безпосередньо у венозну ділянку діалізної системи протягом сеансу гемодіалізу, суворо дотримуючись правил проведення внутрішньовенної ін’єкції.

Діти.

З огляду на недостатність даних, не рекомендується застосування лікарського засобу дітям віком до 3 років.

Передозування.

Передозування може призвести до гострого перенасичення організму залізом, що може проявитися як гемосидероз.

Передозування слід лікувати, за рішенням лікаря, речовинами, які зв’язують залізо (хелати), або відповідно до стандартної медичної практики.

Побічні реакції.

До найчастіших побічних реакцій, які спостерігаються під час клінічних випробувань сахарози заліза, належить дисгевзія, яка виникала з частотою 4,5 події на 100 осіб. До інших частих побічних реакцій належать нудота, артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, біль у місці інфузії, що виникали з частотою від 1 до 2 подій на 100 осіб.

До найбільш важливих серйозних побічних реакцій, виникнення яких асоціювалось із застосуванням сахарози заліза, належать реакції гіперчутливості, які виникали з частотою 0,25 події на 100 осіб під час клінічних досліджень.

Реакції гіперчутливості негайного типу (анафілактоїдні/анафілактичні реакції) виникали рідко. Загалом анафілактоїдні/анафілактичні реакції – це дуже серйозні побічні реакції, що можуть призводити до летальних наслідків (див. розділ «Особливості застосування»). Симптоми включають циркуляторний колапс, артеріальну гіпотензію, тахікардію, респіраторні симптоми (бронхоспазм, набряк гортані, фарингеальний набряк), симптоми з боку шлунково-кишкового тракту (абдомінальний біль, блювання), симптоми з боку шкіри (кропив’янка, еритема, свербіж).

Наведені нижче побічні реакції були зареєстровані у 4064 учасників клінічних досліджень у часовому зв’язку із введенням лікарського засобу, на підставі чого можна припустити причинно-наслідковий зв’язок.

Побічні реакції за частотою виникнення класифікують за такими категоріями: часто (˂ 1/10 до ≥ 1/100), рідко (< 1/100 до ≥ 1/1000), дуже рідко (< 1/1000 до ≥ 1/10000), невідомо (доступні дані не дають змогу оцінити частоту, оскільки про такі явища повідомляли винятково протягом постмаркетингових досліджень, а не клінічних випробувань).

З боку імунної системи:

нечасто: реакції гіперчутливості.

З боку метаболізму та порушення харчування:

нечасто: підвищення рівня феритину у сироватці крові.

З боку нервової системи:

часто: дисгевзія, запаморочення;

нечасто: головний біль, парестезія, гіпестезія;

рідко: втрата свідомості, сонливість.

З боку серцевої системи:

нечасто: артеріальна гіпотензія та колапс, тахікардія;

рідко: прискорене серцебиття,  

невідомо синдром Коуніса.

З боку судинної системи:

часто: артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія;

нечасто: припливи, флебіт.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння:

нечасто: задишка.

З боку нирок і сечовидільної системи:

нечасто: хроматурія.

З боку травного тракту:

часто: нудота;

нечасто: блювання, абдомінальний біль, діарея, запор.

З боку гепатобіліарної системи:

нечасто: підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази;

рідко: підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові.

З боку шкіри та підшкірних тканин:

нечасто: свербіж, висип.

З боку кістково-м’язової системи і сполучної тканини:

нечасто: м’язові судоми, міалгія, артралгія, біль у кінцівках, біль у спині;

невідомо – гіпофосфатемічна остеомаляція.

З боку організму в цілому та реакції у місці введення:

часто: біль у місці ін’єкції/інфузії¹;

нечасто: біль у грудях, озноб, астенія, втома, периферичний набряк, біль;

рідко: підвищення пітливості, гарячка.

¹ Найчастіше, спостерігаються побічні реакції: біль, екстравазація, подразнення, реакції у місці введення, зміна кольору шкіри, гематома та свербіж у місці ін’єкції/інфузії.

У добровільно наданих звітах постмаркетингових досліджень повідомляли про такі побічні реакції:

частота невідома: затьмарення свідомості, брадикардія, тромбофлебіт.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці та недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Несумісність.

Лікарський засіб можна змішувати тільки зі стерильним 0,9 % розчином натрію хлориду в асептичних умовах. Ніяких інших розчинів для внутрішньовенного введення і терапевтичних препаратів додавати не слід, оскільки існує ризик преципітації та/або іншої фармацевтичної взаємодії. Сумісність із контейнерами з поліетилену і полівінілхлориду не вивчена.

Упаковка.

По 5 мл в скляній ампулі; по 5 ампул у контурній чарунковій упаковці; по 1 контурній чарунковій упаковці в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

УОРЛД МЕДИЦИН ІЛАЧ САН. ВЕ ТІДЖ. A.Ш./

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

ОПЗЧ, квартал Г.О.Паша, 6-та вулиця, №30, Черкезкой/Текірдаг, Туреччина/

COSB G.O.Pasa Mah. 6. Cad. No:30, Cerkezkoy/Tekirdag, Turkey.