ФЕСГО®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Фесго^®

(Phesgo^®)

 

Склад:

діюча речовина: pertuzumab, trastuzumab;

1 флакон містить пертузумабу 600 мг та трастузумабу 600 мг в 10 мл;

1 флакон містить пертузумабу 1200 мг та трастузумабу 600 мг в 15 мл;

допоміжні речовини: рекомбінантна гіалуронідаза людини (rHuPH20), L-гістидин, L-гістидину гідрохлориду моногідрат, α,α-трегалози дигідрат, сахароза, полісорбат 20, L-метіонін, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: рідина від прозорої до опалесціювальної, від безбарвної до злегка коричневого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла та кон’югати антитіла з лікарським засобом. Комбіновані моноклональні антитіла та кон’югати антитіла з лікарським засобом. Пертузумаб і трастузумаб.

Код АТХ L01F Y01.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Лікарський засіб Фесго^® містить пертузумаб і трастузумаб, які забезпечують його терапевтичний ефект, та воргіалуронідазу альфа – фермент, який використовується для збільшення дисперсії та абсорбції комбінованих лікарських засобів при підшкірному введенні.

Пертузумаб і трастузумаб є рекомбінантними гуманізованими моноклональними антитілами класу IgG1, мішенню впливу яких є рецептори епідермального фактора росту людини 2 (HER2). Обидві діючі речовини зв’язуються із різними субдоменами HER2 без конкуруючого впливу і мають комплементарні механізми порушення сигналізації HER2:

·         Пертузумаб вибірково взаємодіє з позаклітинним доменом димеризації (субдомен II) HER2 і таким чином блокує ліганд-залежну гетеродимеризацію HER2 з іншими білками сімейства HER, включаючи рецептори епідермального фактора росту (EGFR), HER3 і HER4. У результаті пертузумаб пригнічує ініційовану лігандом передачу внутрішньоклітинних сигналів двома основними шляхами, мітоген-активованої протеїнкінази (МАР) і фосфоінозитид-3-кінази (PI3K). Пригнічення цих сигнальних шляхів може призвести до зупинки росту клітин і апоптозу відповідно.

·         Трастузумаб зв’язується з субдоменом IV позаклітинного домену білка HER2 з метою пригнічення ліганд-незалежних HER2-опосередкованих сигналів проліферації і виживаності пухлинних клітин людини з гіперекспресією HER2.

Окрім того, обидві діючі речовини опосередковують антитілозалежну клітинну цитотоксичність (ADCC). ADCC пертузумабу і трастузумабу іn vitro спрямована переважно на пухлинні клітини з гіперекспресією HER2 у порівнянні з пухлинними клітинами без гіперекспресії HER2.

Фармакокінетика.

Результати вивчення ФК для первинної кінцевої точки C_min пертузумабу в циклі 7 (тобто перед введенням препарату в циклі 8) продемонстрували не меншу ефективність пертузумабу у складі препарату Фесго^® (середнє геометричне 88,7 мкг/мл) у порівнянні з пертузумабом для внутрішньовенного введення (середнє геометричне 72,4 мкг/мл) із співвідношенням середніх геометричних 1,22 (90 % ДI: 1,14–1,31). Нижня межа двобічного 90 % довірчого інтервалу для співвідношення середніх геометричних значень пертузумабу у складі препарату Фесго^® та пертузумабу для внутрішньовенного введення становила 1,14, тобто вище заздалегідь визначеної межі 0,8.

Результати вивчення ФК для вторинної кінцевої точки C_min трастузумабу в циклі 7 (тобто перед введенням препарату в циклі 8) продемонстрували не меншу ефективність трастузумабу в складі препарату Фесго^® (середнє геометричне 57,5 мкг/мл) у порівнянні з трастузумабом для внутрішньовенного введення (середнє геометричне 43,2 мкг/мл) із співвідношенням середніх геометричних 1,33 (90 % ДI: 1,24–1,43).

Aбсорбція

Медіана максимальної концентрації в сироватці крові (C_max) пертузумабу в складі препарату Фесго^® і час до досягнення максимальної концентрації (T_max) становили 157 мкг/мл і 3,82 доби відповідно. За результатами популяційного ФK aналізу абсолютна біодоступність становила 0,712 і швидкість абсорбції першого порядку (Ka) – 0,348 (л/добу).

Медіана C_max трастузумабу в складі препарату Фесго^® і T_max становила 114 мкг/мл і 3,84 доби відповідно. За результатами популяційного ФK аналізу абсолютна біодоступність становила 0,771 і Ka – 0,404 (л/добу). 

Розподіл

За результатами популяційного ФK аналізу, об’єм розподілу центрального (V_c) компартмента пертузумабу в складі препарату Фесго^® у типового пацієнта становив 2,77 літра.

За результатами популяційного ФK аналізу, V_c компартмента трастузумабу для підшкірного введення у типового пацієнта становив 2,91 літра.

Метаболізм

Метаболізм лікарського засобу Фесго^® безпосередньо не вивчався. Метаболізм антитіл здійснюється в основному шляхом катаболізму.

Елімінація

За результатами популяційного ФK аналізу, кліренс пертузумабу в складі лікарського засобу Фесго^® становив 0,163 л/добу і період напіввиведення (t_1/2) становив приблизно 24,3 доби.

За результатами популяційного ФK аналізу, кліренс трастузумабу в складі лікарського засобу Фесго^® становив 0,111 л/добу. Розраховано, що концентрація трастузумабу < 1 мкг/мл (приблизно 3 % прогнозованої в популяції C_{min, ss,} або приблизно 97 % відмивання) досягається щонайменше у 95 % пацієнтів через 7 місяців після останнього введення.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Дослідження фармакокінетики лікарського засобу Фесго^® у пацієнтів літнього віку не проводились.

У популяційному ФК аналізі пертузумабу в складі лікарського засобу Фесго^® і пертузумабу для внутрішньовенного введення не виявлено суттєвого впливу віку на ФК пертузумабу.

У популяційному ФК аналізі трастузумабу для підшкірного або внутрішньовенного введення було показано, що вік не має впливу на розподіл трастузумабу.

Порушення функції нирок

Дослідження фармакокінетики лікарського засобу Фесго^® у пацієнтів з порушенням функції нирок не проводились.

На основі популяційного ФK аналізу пертузумабу у складі препарату Фесго^® і пертузумабу для внутрішньовенного введення було показано, що порушення функції нирок не впливає на експозицію пертузумабу; однак лише обмежені дані пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок були включені в популяційний фармакокінетичний аналіз.

У популяційному ФК аналізі трастузумабу для підшкірного або внутрішньовенного введення було показано, що порушення функції нирок не впливає на розподіл трастузумабу.

Порушення функції печінки

Офіційні дослідження ФК у пацієнтів з порушенням функції печінки не проводились. На основі популяційного ФK аналізу пертузумабу у складі препарату Фесго^® було показано, що порушення функції печінки легкого ступеня не впливає на експозицію пертузумабу. Однак лише обмежені дані пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня були включені в популяційний ФК аналіз. Молекули IgG1, такі як пертузумаб і трастузумаб, катаболізуються широко поширеними протеолітичними ферментами, розповсюдження яких не обмежене тканиною печінки. Тому малоймовірно, що зміни у функції печінки впливають на елімінацію пертузумабу і трастузумабу.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Ранній рак молочної залози (РРМЗ)

Лікарський засіб Фесго^® показаний для застосування у комбінації з хіміотерапією для:

• неоад’ювантної терапії дорослих пацієнтів з HER2-позитивним місцевопоширеним, запальним або раннім раком молочної залози з високим ризиком рецидиву;
• ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів з HER2-позитивним раннім раком молочної залози з високим ризиком рецидиву.

Метастатичний рак молочної залози (MРМЗ)

Лікарський засіб Фесго^® показаний для застосування у комбінації з доцетакселом для лікування дорослих пацієнтів з HER2-позитивним метастатичним або місцеворецидивуючим неоперабельним раком молочної залози, які раніше не отримували анти-HER2 терапію або хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючих речовин або будь-яких допоміжних речовин, зазначених у розділі «Склад».

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводилися.

Пертузумаб

Не спостерігалося фармакокінетичної взаємодії між пертузумабом і трастузумабом або пертузумабом і доцетакселом у 37 учасників піддослідження, проведеного у рамках рандомізованого базового дослідження CLEOPATRA за участю пацієнтів з метастатичним раком молочної залози. Крім того, за результатами популяційного фармакокінетичного аналізу не спостерігалося ознак взаємодії між пертузумабом і трастузумабом або між пертузумабом і доцетакселом. Така відсутність взаємодії між цими лікарськими засобами була підтверджена фармакокінетичними даними досліджень NEOSPHERE та APHINITY.

У п’яти дослідженнях вивчався вплив пертузумабу на фармакокінетику одночасно застосованих цитотоксичних засобів: доцетакселу, паклітакселу, гемцитабіну, капецитабіну, карбоплатину і ерлотинібу. Відсутні дані щодо фармакокінетичної взаємодії між пертузумабом і будь-яким з цих препаратів. Фармакокінетика пертузумабу в цих дослідженнях була порівнянною з такою, що спостерігалася в дослідженнях монотерапії.

Tрастузумаб

Відповідні дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводилися. Клінічно значущих взаємодій при супутньому застосуванні між трастузумабом та лікарськими засобами, що застосовувалися у клінічних дослідженнях, не спостерігалося.

Вплив трастузумабу на фармакокінетику інших протипухлинних засобів

Фармакокінетичні дані, отримані під час досліджень BO15935 та M77004 у жінок з HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози, свідчили, що експозиція паклітакселу і доксорубіцину (та їхніх основних метаболітів – 6-α-гідроксилпаклітакселу, POH, і доксорубіцинолу, DOL) не змінювалася в присутності трастузумабу (навантажувальна доза 8 мг/кг або 4 мг/кг з подальшим введенням відповідно 6 мг/кг кожні 3 тижні або 2 мг/кг кожен тиждень внутрішньовенно). Однак трастузумаб може збільшувати загальну експозицію одного метаболіту доксорубіцину (7-дезокси-13-дигідро-доксорубіцинон, D7D). Біодоступність метаболіту D7D і клінічне значення підвищення цього метаболіту не були з’ясовані.

Дані, отримані в непорівняльному дослідженні JP16003 трастузумабу (4 мг/кг внутрішньовенно – навантажувальна доза і 2 мг/кг внутрішньовенно щотижня) і доцетакселу (60 мг/м² внутрішньовенно) за участю жінок японської національності з HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози, свідчили, що одночасне застосування трастузумабу не впливало на фармакокінетику разової дози доцетакселу. У ході піддослідження JP19959 дослідження BO18255 (ToGA) за участю чоловіків та жінок японської національності з розповсюдженим раком шлунка вивчалася фармакокінетика капецитабіну та цисплатину при застосуванні із трастузумабом або без нього. Результати цього піддослідження свідчать про те, що експозиція біологічно активних метаболітів (наприклад 5-ФУ) капецитабіну не змінювалася при одночасному застосуванні цисплатину або при одночасному застосуванні цисплатину і трастузумабу. Однак продемонстровано вищі концентрації і довший період напіввиведення капецитабіну при одночасному застосуванні з трастузумабом. Дані також свідчать, що на фармакокінетику цисплатину не впливало одночасне застосування капецитабіну або одночасне застосування капецитабіну та трастузумабу.

Фармакокінетичні дані, отримані у ході дослідження H4613g/GO01305 за участю пацієнтів з метастатичним або місцевопоширеним неоперабельним HER2-позитивним раком, свідчать, що трастузумаб не впливав на фармакокінетику карбоплатину.

Вплив протипухлинних засобів на фармакокінетику трастузумабу

При порівнянні змодельованої концентрації трастузумабу в сироватці крові після монотерапії трастузумабом (4 мг/кг навантажувальна доза; 2 мг/кг кожен тиждень внутрішньовенно) і наявної концентрації в сироватці крові у жінок японської національності з HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози (дослідження JP16003) не виявлено фармакокінетичного впливу одночасного застосування доцетакселу на фармакокінетику трастузумабу. Порівняння результатів щодо фармакокінетики двох досліджень II фази (BO15935 та M77004) та одного дослідження III фази (H0648g), в яких пацієнти отримували одночасне лікування трастузумабом і паклітакселом, та двох досліджень ІІ фази, в яких трастузумаб застосовувався в режимі монотерапії (W016229 та MO16982), за участю жінок з HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози свідчить, що індивідуальна і середня мінімальна концентрація трастузумабу в сироватці крові варіює в дослідженнях, однак немає чіткого впливу одночасного застосування паклітакселу на фармакокінетику трастузумабу.

При порівнянні даних щодо ФК трастузумабу, отриманих у ході дослідження M77004, у якому жінки з HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози отримували лікування одночасно трастузумабом, паклітакселом і доксорубіцином, з даними щодо ФК трастузумабу, отриманими у ході досліджень, у яких трастузумаб застосовували як монотерапію (H0649g) або в комбінації з антрацикліном і циклофосфамідом або паклітакселом (дослідження H0648g), не виявлено впливу доксорубіцину і паклітакселу на фармакокінетику трастузумабу.

Фармакокінетичні дані, отримані у ході дослідження H4613g/GO01305, свідчать, що карбоплатин жодним чином не впливав на фармакокінетику трастузумабу.

Одночасне призначення анастрозолу не впливало на фармакокінетику трастузумабу.

 

Особливості застосування.

Відстеження

З метою підвищення якості відстеження біологічних лікарських засобів необхідно чітко та зрозуміло задокументувати назву та номер серії лікарського засобу, який вводиться.

Дисфункція лівого шлуночка (у тому числі застійна серцева недостатність)

На фоні застосування препаратів, які блокують активність HER2, включаючи пертузумаб і трастузумаб, спостерігалося зниження показника фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ). Частота симптоматичної систолічної дисфункції лівого шлуночка (застійної серцевої недостатності) була вищою у пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом у комбінації з трастузумабом і хіміотерапією, у порівнянні з пацієнтами, яким застосовували трастузумаб і хіміотерапію. Більшість випадків симптоматичної серцевої недостатності спостерігалися при ад’ювантному режимі у пацієнтів, які отримували хіміотерапію на основі антрациклінів (див. розділ «Побічні реакції»). На основі результатів досліджень внутрішньовенного введення пертузумабу в комбінації з трастузумабом і хіміотерапією у пацієнтів, які отримували попередню терапію антрациклінами або попередню променеву терапію на ділянку грудної клітки, ризик зниження ФВЛШ може бути вищим.

Пацієнти з серйозною хворобою серця або соматичним захворюванням в анамнезі, шлуночковою дисритмією або факторами ризику шлуночкових дисритмій в анамнезі були виключені з базового клінічного дослідження (нео-)aд’юватного лікування РРМЗ із застосуванням лікарського засобу Фесго^® (дослідження FEDERICA).

Не вивчалося застосування лікарського засобу Фесго^® пацієнтам зі значенням ФВЛШ до лікування < 55 % (ранній рак молочної залози) або < 50 % (метастатичний рак молочної залози); застійною серцевою недостатністю (ЗСН) в анамнезі; станами, при яких може порушуватися функція лівого шлуночка (неконтрольована артеріальна гіпертензія, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, серйозні порушення серцевого ритму, які потребують лікування, або попереднє лікування антрациклінами з кумулятивною дозою доксорубіцину або еквівалентного препарату > 360 мг/м²). Окрім того, не вивчалося застосування пертузумабу в комбінації з трастузумабом пацієнтам зі зниженням ФВЛШ до < 50 % під час попередньої ад’ювантної терапії трастузумабом.

Слід оцінювати ФВЛШ перед призначенням лікарського засобу Фесго^® та регулярно під час лікування (наприклад однократно під час неоад’ювантного лікування і кожні 12 тижнів при ад’ювантному режимі або лікуванні метастатичного раку), щоб впевнитися, що показник ФВЛШ знаходиться в межах нормальних значень. Якщо ФВЛШ знизилась, як зазначено у розділі «Спосіб застосування та дози», і не покращилась або знизилась більше при наступному обстеженні, слід уважно розглянути питання про припинення застосування лікарського засобу Фесго^®, за винятком випадків, коли користь для окремого пацієнта перевищує ризик.

Ризик ускладнень з боку серця слід ретельно проаналізувати і збалансувати з урахуванням медичної необхідності для кожного пацієнта перед застосуванням лікарського засобу Фесго^® з препаратами групи антрациклінів. З огляду на фармакологічну дію препаратів, ефект яких націлений на HER2, та препаратів групи антрациклінів, можна очікувати, що ризик кардіальної токсичності може бути вищим при одночасному застосуванні лікарського засобу Фесго^® та антрациклінів у порівнянні з їх послідовним застосуванням.

Послідовне застосування лікарського засобу Фесго^® (у комбінації з таксаном) вивчалося після доксорубіцину як компонента двох схем на основі антрацикліну в дослідженні FEDERICA, тоді як послідовне застосування пертузумабу для внутрішньовенного введення (у комбінації з трастузумабом і таксаном) вивчалося після епірубіцину або доксорубіцину як компонентів багатьох схем на основі антрацикліну в дослідженнях APHINITY і BERENICE. Однак наявні лише обмежені дані щодо безпеки одночасного застосування пертузумабу для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом та антрацикліном. У дослідженні TRYPHAENA пертузумаб для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом застосовувався одночасно з епірубіцином як частиною схеми FEC (5-фторурацил, eпірубіцин, циклофосфамід) (див. розділ «Побічна реакція»). Лікування отримували лише пацієнти, які раніше не застосовували хіміотерапію, і вони отримували низьку кумулятивну дозу епірубіцину (до 300 мг/м²). У цьому дослідженні кардіологічна безпека була подібною до такої, що спостерігалася у пацієнтів, які отримували аналогічний режим, однак при цьому пертузумаб застосовувався послідовно (після хіміотерапії за схемою FEC).

Реакції, пов’язані з ін’єкцією/ інфузійні реакції

Застосування лікарського засобу Фесго^® асоціювалось із реакціями, пов’язаними з ін’єкцією (див. розділ «Побічні реакції»). Реакції, пов’язані з ін’єкцією, були визначені як будь-яка системна реакція із такими симптомами, як лихоманка, озноб, головний біль, вірогідно, внаслідок вивільнення цитокінів, що відбувається протягом 24 годин після введення лікарського засобу Фесго^®. Рекомендується ретельне спостереження за станом пацієнтів під час і протягом 30 хвилин після введення навантажувальної дози та під час і протягом 15 хвилин після введення підтримувальної дози лікарського засобу Фесго^®. У разі виникнення вираженої реакції, пов’язаної з ін’єкцією, слід сповільнити швидкість ін’єкції або припинити ін’єкцію та призначити відповідне медикаментозне лікування. Слід оцінити стан пацієнтів і ретельно його контролювати до повного зникнення ознак і симптомів. Для пацієнтів з тяжкими реакціями, пов’язаними з ін’єкцією, слід розглянути питання про остаточну відміну лікарського засобу. Клінічне обстеження потрібно проводити з урахуванням тяжкості попередньої реакції та відповіді на лікування цієї побічної реакції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Хоча летальні наслідки через реакцію, пов’язану з ін’єкцією, не спостерігалися при застосуванні лікарського засобу Фесго^®, слід дотримуватися обережності, оскільки інфузійні реакції, які призвели до летальних наслідків, асоціювались із внутрішньовенним введенням пертузумабу в комбінації з внутрішньовенним введенням трастузумабу та хіміотерапією.

Реакції гіперчутливості/ анафілаксії

Стан пацієнтів слід ретельно контролювати щодо реакцій гіперчутливості. При застосуванні пертузумабу в комбінації з трастузумабом та хіміотерапією спостерігали тяжкі реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію та випадки з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). Більшість анафілактичних реакцій виникали протягом перших 6–8 циклів лікування при застосуванні пертузумабу і трастузумабу в комбінації з хіміотерапією. Повинні бути наявні для негайного застосування у разі необхідності лікарські засоби для лікування таких реакцій, а також обладнання для реанімації та інтенсивної терапії. Лікарський засіб Фесго^® слід повністю відмінити у разі розвитку реакцій гіперчутливості 4 ступеня тяжкості (анафілаксія) за NCI-CTCAE, бронхоспазму або гострого респіраторного дистрес-синдрому (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Лікарський засіб Фесго^® протипоказаний пацієнтам з відомою гіперчутливістю до пертузумабу, трастузумабу або до будь-якої допоміжної речовини препарату (див. розділ «Протипоказання»).

Фебрильна нейтропенія

У пацієнтів, які отримують лікування лікарським засобом Фесго^® у комбінації з таксаном, підвищений ризик розвитку фебрильної нейтропенії.

У пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом і доцетакселом, підвищений ризик фебрильної нейтропенії порівняно з пацієнтами, які отримували лікування плацебо, трастузумабом і доцетакселом, зокрема під час перших 3 циклів лікування (див. розділ «Побічні реакції»). У дослідженні CLEOPATRA у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози мінімальний рівень числа нейтрофілів був подібний такому у пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, і у пацієнтів, які отримували плацебо. Вища частота виникнення фебрильної нейтропенії у пацієнтів, які отримували пертузумаб, асоціювалася з вищою частотою мукозиту і діареї у цих пацієнтів. Слід розглянути питання про симптоматичне лікування мукозиту і діареї. Після відміни доцетакселу не повідомлялося про випадки фебрильної нейтропенії.

Діарея

Лікарський засіб Фесго^® може спричинити тяжку діарею. Діарея найчастіше виникає під час одночасного застосування із терапією таксанами. У пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) ризик виникнення діареї може бути вищим у порівнянні з пацієнтами молодшого віку (< 65 років). Лікування діареї слід проводити згідно зі стандартною практикою та рекомендаціями. Слід розглянути питання про раннє призначення лопераміду, заміщення рідини та електролітів, зокрема пацієнтам літнього віку та у разі тяжкої або тривалої діареї. У разі відсутності покращення стану пацієнта слід розглянути питання про переривання терапії лікарським засобом Фесго^®. Після встановлення контролю над діареєю лікування лікарським засобом Фесго^® можна відновити.

Реакції з боку легень

Реакції з боку легень тяжкого ступеня спостерігалися на фоні застосування трастузумабу у післяреєстраційний період. Ці явища інколи були летальними. Крім того, повідомлялося про випадки інтерстиціального захворювання легень, включаючи легеневі інфільтрати, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, респіраторний дистрес, гострий набряк легень та дихальну недостатність. Фактори ризику інтерстиціального захворювання легень включають попереднє або супутнє застосування інших антинеопластичних засобів, здатних призводити до розвитку інтерстиціальної хвороби легень, таких як таксани, гемцитабін, вінорелбін та променева терапія. Ці явища можуть виникати як прояв інфузійних реакцій або мати відстрочений початок. Хворі, які страждають на задишку у спокої, зумовлену ускладненнями запущеної злоякісної пухлини або супутніми захворюваннями, мають підвищений ризик реакцій з боку легень. Тому таких пацієнтів не слід лікувати лікарським засобом Фесго^®. Слід дотримуватись обережності щодо пневмоніту, особливо у пацієнтів, які одночасно отримують лікування таксанами.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/ контрацепція

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування лікарським засобом Фесго^® і протягом 7 місяців після останнього введення.

Вагітність

У дослідженнях на тваринах була виявлена репродуктивна токсичність пертузумабу. Існують обмежені дані щодо застосування пертузумабу вагітним жінкам.

З досліджень на тваринах невідомо, чи впливає трастузумаб на репродуктивну здатність. Однак в період післяреєстраційного застосування трастузумабу були зареєстровані випадки порушення розвитку нирок плода та/або їхніх функцій, що супроводжувалися олігогідрамніоном, деякі випадки асоціювалися з летальною гіпоплазією легень плода, якщо жінка отримувала трастузумаб в період вагітності.

З огляду на зазначені вище дослідження та тваринах та дані післяреєстраційного застосування, слід уникати застосування лікарського засобу Фесго^® під час вагітності, якщо тільки потенційна користь для матері не перевищує потенційний ризик для плода. Жінок, які завагітніли, слід проінформувати про можливість шкоди для плода. Якщо вагітна жінка отримує лікування лікарським засобом Фесго^® або якщо пацієнтка завагітніла під час лікування лікарським засобом Фесго^® чи протягом 7 місяців після останнього введення лікарського засобу Фесго^®, рекомендується ретельне спостереження за участю багатопрофільної групи спеціалістів.

Годування груддю

Оскільки IgG людини секретуються в грудне молоко людини, а ймовірність всмоктування і шкоди для дитини невідома, жінкам не слід годувати груддю в період терапії лікарським засобом Фесго^® і протягом 7 місяців після останнього введення.

Фертильність

Пертузумаб

Спеціальні дослідження на тваринах щодо впливу пертузумабу на фертильність не проводилися. За даними, отриманими в дослідженнях токсичності багаторазових доз тривалістю до 6 місяців, побічні реакції з боку репродуктивних органів самців та самок яванських макак не спостерігалися.

Tрастузумаб

Дослідження впливу трастузумабу на репродуктивну функцію яванських макак не виявили ознак порушення фертильності у самок яванських макак.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб Фесго^® має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам, у яких розвинулися реакції, пов’язані з ін’єкцією препарату, або запаморочення (див. розділ «Особливості застосування»), слід рекомендувати утриматися від керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами, доки симптоми не зникнуть.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування лікарським засобом Фесго^® слід розпочинати під наглядом лікаря, який має досвід призначення протипухлинних лікарських засобів. Лікарський засіб Фесго^® має вводити лише лікар, підготований до лікування анафілактичних реакцій, ін’єкцію слід здійснювати у відділеннях з наявністю повноцінного реанімаційного обладнання (див. розділ «Особливості застосування»).

З метою уникнення помилки застосування лікарського засобу важливо перевірити маркування флаконів, щоб впевнитися, що лікарський засіб, який підготований та вводиться, є лікарським засобом Фесго^®.

Пацієнти, які на даний час отримують пертузумаб і трастузумаб внутрішньовенно, можуть бути переведені на лікування препаратом Фесго^®. Переведення лікування з внутрішньовенного введення пертузумабу та трастузумабу на Фесго^® (або навпаки) вивчалось в дослідженні MO40628 (див. розділ «Побічні реакції»).

Дозування

Пухлина у пацієнтів, які отримують лікування лікарським засобом Фесго^®, повинна мати HER2-позитивний статус, що визначається як показник 3+ бали за результатами імуногістохімічного аналізу (IHC) та/або співвідношення ≥ 2,0 за результатами гібридизації in situ (ISH), отриманими за допомогою валідованих методів.

Для забезпечення точності та відтворюваності результатів дослідження слід проводити в спеціалізованій лабораторії, у якій можна забезпечити валідацію методів дослідження. Для отримання детальних інструкцій з проведення дослідження та інтерпретації його результатів див. інформацію щодо валідованих методів визначення HER2.

Рекомендації з дозування лікарського засобу Фесго^® при ранньому та метастатичному раку молочної залози наведено в таблиці 1.

          Taблиця 1

Рекомендовані дози та схеми застосування лікарського засобу Фесго^®

Введення	Доза (незалежно від маси тіла)	Приблизна тривалість підшкірної ін’єкції	Час спостереженняab
Навантажувальна доза	1200 мг пертузумабу/600 мг трастузумабу	8 хвилин	30 хвилин
Підтримувальна доза (вводити кожні 3 тижні)	600 мг пертузумабу/600 мг трастузумабу	5 хвилин	15 хвилин

^a Пацієнтів необхідно спостерігати щодо виникнення реакцій, пов’язаних з ін’єкцією, і реакцій гіперчутливості.

^b Період спостереження повинен розпочатися після введення лікарського засобу Фесго^® і завершитися перед подальшим введенням будь-якої хіміотерапії.

Пацієнтам, які отримують таксан, лікарський засіб Фесго^® слід застосовувати перед таксаном.

Рекомендована початкова доза доцетакселу при застосуванні у комбінації з лікарським засобом Фесго^® становить 75 мг/м², надалі дозу доцетакселу слід підвищити до 100 мг/м² залежно від обраного режиму та переносимості початкової дози. Можлива рекомендована початкова доза доцетакселу, яка становить 100 мг/м² кожні 3 тижні, залежно від обраного режиму. Якщо застосовується режим на основі карбоплатину, рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м² постійно (без підвищення дози). При застосуванні у комбінації з лікарським засобом Фесго^® в ад’ювантному режимі рекомендована доза паклітакселу становить 80 мг/м² один раз на тиждень протягом 12 тижневих циклів.

Пацієнтам, які отримують терапію на основі антрациклінів, лікарський засіб Фесго^® слід застосовувати після завершення повного курсу терапії антрацикліном (див. розділ «Особливості застосування»).

Метастатичний рак молочної залози

Лікарський засіб Фесго^® слід застосовувати у комбінації з доцетакселом. Лікування лікарським засобом Фесго^® можна продовжувати до прогресування захворювання або появи токсичності, яка не піддається лікуванню, навіть якщо лікування доцетакселом припинено (див. розділ «Особливості застосування»).

Ранній рак молочної залози

У режимі неоад’ювантної терапії лікарський засіб Фесго^® слід застосовувати протягом 3–6 циклів у комбінації з хіміотерапією як частину повної схеми лікування раннього раку молочної залози.

У режимі ад’ювантної терапії лікарський засіб Фесго^® слід застосовувати загалом протягом одного року (до 18 циклів або до рецидиву захворювання, або до розвитку токсичності, яка не піддається лікуванню, залежно від того, що трапиться раніше) як частину повної схеми лікування раннього раку молочної залози і незалежно від часу операції. Лікування має включати стандартну хіміотерапію на основі антрацикліну та/або таксану. Лікування лікарським засобом Фесго^® слід розпочати в день 1 першого циклу на основі таксану і продовжувати навіть після припинення хіміотерапії.

Відстрочені або пропущені дози

Якщо час між двома послідовними ін’єкціями становить:

·       менше 6 тижнів, підтримувальну дозу 600 мг/600 мг лікарського засобу Фесго^® необхідно ввести якомога швидше. Надалі продовжувати введення кожні 3 тижні.

·       6 тижнів або більше, навантажувальну дозу 1200 мг/600 мг лікарського засобу Фесго^® необхідно ввести повторно із наступним введенням підтримувальної дози 600 мг/600 мг лікарського засобу Фесго^® кожні 3 тижні.

Корекція дози

Зниження дози лікарського засобу Фесго^® не рекомендується. Може бути необхідним припинення лікування лікарським засобом Фесго^® за рішенням лікаря.

Можна продовжувати терапію під час періодів оборотної мієлосупресії, індукованої хіміотерапією, проте при цьому слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів щодо виникнення ускладнень нейтропенії протягом цього часу.

Стосовно корекції дози доцетакселу та інших препаратів хіміотерапії див. відповідну інструкцію для медичного застосування.

Переведення з лікування пертузумабом і трастузумабом внутрішньовенно на лікування препаратом Фесго^®

• Якщо з дати отримання останньої дози пертузумабу і трастузумабу внутрішньовенно минуло менше 6 тижнів, то препарат Фесго^® слід застосовувати в підтримувальній дозі 600 мг пертузумабу/600 мг трастузумабу та кожні 3 тижні для подальших введень.
• Якщо з дати отримання останньої дози пертузумабу і трастузумабу внутрішньовенно минуло  6 або більше тижнів, то препарат Фесго^® слід застосовувати в навантажувальній дозі 1200 мг пертузумабу/600 мг трастузумабу із наступним застосуванням підтримувальної дози 600 мг пертузумабу/600 мг трастузумабу кожні 3 тижні для подальших введень.

Порушення функції лівого шлуночка

Введення лікарського засобу Фесго^® слід призупинити щонайменше на 3 тижні у разі виникнення будь-яких ознак і симптомів, які свідчать про застійну серцеву недостатність. Застосування лікарського засобу Фесго^® слід припинити, якщо підтверджено симптомну серцеву недостатність (детальну інформацію див. у розділі «Особливості застосування»).

Пацієнти з метастатичним раком молочної залози

Показник фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) до лікування має становити ≥ 50 %. Введення лікарського засобу Фесго^® слід призупинити щонайменше на 3 тижні в таких випадках:

·         зниження ФВЛШ до рівня менше 40 %;

·         значення ФВЛШ 40–45 % при зниженні на ≥ 10 відсоткових пунктів у порівнянні зі значенням, яке спостерігалося до лікування.

Відновити лікування лікарським засобом Фесго^® можна тоді, коли значення ФВЛШ відновиться до рівня > 45 % або до 40–45 % при різниці < 10 відсоткових пунктів у порівнянні зі значеннями, які спостерігалися до лікування.

Пацієнти з раннім раком молочної залози

Показник ФВЛШ до лікування має становити ≥ 55 % (≥ 50 % після завершення застосування антрациклінового компонента хіміотерапії, якщо застосовно).

Введення лікарського засобу Фесго^® слід призупинити щонайменше на 3 тижні при зниженні ФВЛШ до рівня менше 50 %, асоційованого зі зниженням на ≥ 10 відсоткових пунктів у порівнянні зі значеннями, які спостерігалися до лікування.

Відновити лікування лікарським засобом Фесго^® можна тоді, коли значення ФВЛШ відновиться до рівня ≥ 50 % або до різниці < 10 відсоткових пунктів у порівнянні зі значеннями, які спостерігалися до лікування.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Не спостерігалося загальної різниці в ефективності застосування лікарського засобу Фесго^® пацієнтам віком ≥ 65 і < 65 років. Корекція дози пацієнтам віком ≥ 65 років не потрібна. Існують обмежені дані щодо застосування пацієнтам віком > 75 років.

Інформацію щодо оцінки безпеки застосування пацієнтам літнього віку див. у розділі «Побічні реакції».

Порушення функції нирок

Корекція дози лікарського засобу Фесго^® не потрібна пацієнтам з порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня. Рекомендацій пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок надати не можна у зв’язку з обмеженими даними щодо фармакокінетики (ФК) (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Фесго^® пацієнтам з порушенням функції печінки не вивчалися. Малоймовірно, що пацієнтам з порушенням функції печінки необхідна корекція дози лікарського засобу Фесго^®. Спеціальних рекомендацій щодо дозування немає (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Лікарський засіб Фесго^® слід вводити лише у вигляді підшкірної ін’єкції. Лікарський засіб Фесго^® не призначений для внутрішньовенного введення.

Місце підшкірної ін’єкції слід чергувати лише між лівим і правим стегном. Нові ін’єкції потрібно робити не ближче 2,5 см від місця попередньої ін’єкції на здоровій шкірі і ніколи не робити ін’єкції в ділянки шкіри з почервонінням, гематомою, болісністю, затвердінням. Не слід розділяти дозу між двома шприцами або між двома місцями введення. Під час курсу лікування лікарським засобом Фесго^® інші препарати для підшкірного введення бажано вводити в інші ділянки.

Навантажувальну та підтримувальну дозу необхідно вводити протягом 8 і 5 хвилин відповідно.

З метою відслідковування реакцій, пов’язаних з ін’єкцією, рекомендується період спостереження протягом 30 хвилин після завершення введення навантажувальної дози лікарського засобу Фесго^® і протягом 15 хвилин після завершення введення підтримувальної дози (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Реакції, пов’язані з ін’єкцією

У разі виникнення реакцій, пов’язаних із введенням, ін’єкцію можна сповільнити або зупинити (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Лікування, що включає кисень, бета-агоністи, aнтигістамінні препарати, швидке внутрішньовенне введення рідини та антипіретики, також може допомогти ослабити системні симптоми.

Реакції гіперчутливості/ aнафілаксія

Ін’єкцію слід негайно і назавжди припинити у разі виникнення у пацієнта реакції 4 ступеня (aнафілаксія) за Загальними термінологічними критеріями для небажаних явищ Національного інституту раку США (NCI-CTCAE), бронхоспазму або гострого респіраторного дистрес-синдрому (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Особливі запобіжні заходи при утилізації та інше поводження з препаратом

Перед введенням лікарський засіб Фесго^® необхідно перевірити візуально щодо відсутності механічних домішок і зміни забарвлення. Якщо наявні механічні домішки або змінено забарвлення, флакон необхідно утилізувати згідно з місцевими правилами з утилізації.

Флакон не струшувати.

Для забору розчину лікарського засобу Фесго^® із флакона та виконання підшкірної ін’єкції потрібен шприц, голка для перенесення та голка для ін’єкцій. Ін’єкції лікарського засобу Фесго^® можна здійснювати за допомогою голки для підшкірних ін’єкцій розміром 25G–27G довжиною від 3/8" (10 мм) до 5/8" (16 мм). Лікарський засіб Фесго^® сумісний із нержавіючою сталлю, поліпропіленом, полікарбонатом, поліетиленом, поліуретаном, полівінілхлоридом та фторованим етиленполіпропіленом.

Оскільки лікарський засіб Фесго^® не містить антимікробних консервантів, з мікробіологічної точки зору препарат слід використати негайно. Якщо препарат не використаний негайно, приготування слід проводити в контрольованих та валідованих асептичних умовах. Після набору розчину в шприц рекомендується замінити голку для перенесення ковпачком для шприца з метою запобігання висиханню розчину в шприці і не порушувати якість лікарського засобу. На шприц наносять відривний стикер (відривна частина етикетки флакона). Голку для підшкірних ін’єкцій слід приєднати до шприца безпосередньо перед введенням з подальшим регулюванням об’єму до 15 мл при застосуванні лікарського засобу Фесго^® 1200 мг/600 мг і до 10 мл при застосуванні лікарського засобу Фесго^® 600 мг/600 мг.

Лікарський засіб Фесго^® призначений лише для однократного застосування. Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.

 

Діти

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Фесго^® дітям та підліткам (віком до 18 років) не встановлені. Немає достатнього досвіду застосування лікарського засобу Фесго^® дітям за показанням рак молочної залози.

Передозування.

Найвища досліджувана доза лікарського засобу Фесго^® становила 1200 мг пертузумабу/600 мг трастузумабу. У разі передозування необхідно уважно спостерігати за станом пацієнтів з метою виявлення ознак і симптомів побічних реакцій та призначити відповідне симптоматичне лікування.

 

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Найбільш частими побічними реакціями (≥ 30 %), зареєстрованими у пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^® або пертузумабом для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом та хіміотерапією, були алопеція, діарея, нудота, aнемія, aстенія та артралгія.

Найбільш частими серйозними побічними реакціями (≥ 1 %), зареєстрованими у пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^® або пертузумабом для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом, були фебрильна нейтропенія, серцева недостатність, підвищення температури, нейтропенія, нейтропенічний сепсис, зменшення числа нейтрофілів та пневмонія.

Профіль безпеки лікарського засобу Фесго^® загалом збігався з відомим профілем безпеки пертузумабу для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом, додатковою побічною реакцією є реакція в місці ін’єкції (15,3 % проти 0,4 %).

У базовому дослідженні FEDERICA частота серйозних побічних явищ була однаковою в групі пацієнтів, які отримували лікарський засіб Фесго^®, і групі пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом. Наведені нижче побічні реакції були зареєстровані з вищою частотою (≥ 5 %) при застосуванні лікарського засобу Фесго^®, ніж при застосуванні пертузумабу внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом: алопеція — 79 % порівняно з 73 %, міалгія — 27,0 % порівняно з 20,6 % та задишка — 12,1 % порівняно з 6 %.

Безпека застосування пертузумабу в комбінації з трастузумабом вивчалась у 3834  пацієнтів з HER2-позитивним раком молочної залози в базових дослідженнях CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY та FEDERICA. Загалом безпека була однаковою в цих дослідженнях, хоча частота та найбільш часті побічні реакції варіювали залежно від того, чи комбінація пертузумабу з трастузумабом застосовувалася одночасно з лікуванням іншими протипухлинними засобами або без нього.

У таблиці 2, в першій колонці, наведено побічні реакції, про які повідомлялося у зв’язку із застосуванням пертузумабу у комбінації з трастузумабом та хіміотерапією в нижчезазначених базових клінічних дослідженнях (n = 3834) та під час післяреєстраційного застосування. Оскільки пертузумаб застосовується у комбінації з трастузумабом та хімієтерапією, важко з’ясувати причинно-наслідковий зв’язок побічної реакції із конкретним лікарським засобом. В останніх двох колонках наведено інформацію про побічні реакції, зареєстровані в групі пацієнтів, які отримували лікарський засіб Фесго^® у дослідженні FEDERICA (n = 243), при застосуванні лікарського засобу Фесго^® в комбінації з хімієтерапією та як монотерапії.

•           Дослідження CLEOPATRA, в якому пертузумаб застосовувався в комбінації з трастузумабом і доцетакселом пацієнтам з метастатичним раком молочної залози (n = 453).

•           Дослідження NEOSPHERE (n = 309) та TRYPHAENA (n = 218), в яких пертузумаб в неоад’ювантному режимі застосовувався в комбінації з трастузумабом і хіміотерапією пацієнтам з місцевопоширеним, запальним або раннім раком молочної залози.

•           Дослідження APHINITY, в якому пертузумаб в ад’ювантному режимі застосовувався у комбінації з трастузумабом і хіміотерапією на основі антрацикліну або схем, що не містять антрацикліну, що містять таксан, пацієнтам з раннім раком молочної залози (n = 2364).

•           Дослідження FEDERICA, в якому лікарський засіб Фесго^® (n = 243) або пертузумаб для внутрішньовенного введення та трастузумаб (n = 247) спочатку застосовувались у комбінації з хіміотерапією (неоад’ювантна фаза), а потім як монотерапія (ад’ювантна фаза) пацієнтам з раннім раком молочної залози.

Побічні реакції наведено нижче за класами систем органів (КСО) відповідно до MedDRA та за категоріями частоти:

·        дуже часті (≥ 1/10);

·        часті (від ≥ 1/100 до < 1/10);

·        нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100);

·        рідкісні (від ≥ 1/10000 до < 1/1000);

·        дуже рідкісні (< 1/10000);

·        частота невідома (не можна визначити на основі наявних даних).

 

У кожній групі за частотою та КСО побічні реакції представлено в порядку зменшення їхньої серйозності.

 

Таблиця 2

Стисла характеристика побічних реакцій у пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, трастузумабом в базових клінічних дослідженнях^^, ^^ і під час післяреєстраційного застосування†

Побічна реакція (термін переважного використання за MedDRA) Клас системи органів	N = 3834^	N = 243^^
	Пертузумаб + трастузумаб	Фесго® з хімієтерапією	Монотерапія Фесго®
	Категорія частоти	Категорія частоти	Категорія частоти
Порушення з боку крові та лімфатичної системи
Нейтропенія	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Анемія	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Фебрильна нейтропенія*	Дуже часті	Часті	Частота невідома
Лейкопенія	Дуже часті	Часті	Часті
Порушення з боку серця
Дисфункція лівого шлуночка**	Часті	Нечасті	Нечасті
Серцева недостатність**	Часті	Нечасті	Часті
Порушення з боку органів зору
Збільшення сльозовиділення	Дуже часті	Часті	Нечасті
Порушення з боку травної системи
Діарея	Дуже часті	Дуже часті	Дуже часті
Нудота	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Блювання	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Стоматит	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Запор	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Диспепсія	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Біль у животі	Дуже часті	Часті	Часті
Загальні розлади та реакції в місці введення
Втомлюваність	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Запалення слизових оболонок	Дуже часті	Дуже часті	Нечасті
Астенія	Дуже часті	Дуже часті	Дуже часті
Підвищення температури	Дуже часті	Часті	Часті
Периферичні набряки	Дуже часті	Часті	Часті
Реакція в місці ін’єкції°°°	Дуже часті	Часті	Дуже часті
Порушення з боку імунної системи
Гіперчутливість*°	Часті	Нечасті	Частота невідома
Гіперчутливість до лікарського засобу*°	Часті	Нечасті	Нечасті
Анафілактична реакція*°	Нечасті	Частота невідома	Частота невідома
Синдром вивільнення цитокінів°	Рідкісні	Частота невідома	Частота невідома
Інфекції та інвазії
Назофарингіт	Дуже часті	Часті	Часті
Інфекція верхніх дихальних шляхів	Часті	Часті	Часті
Пароніхія	Часті	Часті	Часті
Порушення обміну речовин та харчування
Зниження апетиту	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Синдром лізису пухлини†	Рідкісні	Частота невідома	Частота невідома
Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини
Артралгія	Дуже часті	Дуже часті	Дуже часті
Міалгія	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Біль у кінцівках	Дуже часті	Часті	Часті
Порушення з боку нервової системи
Дисгевзія	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Головний біль	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Периферична сенсорна нейропатія	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Периферична нейропатія	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Запаморочення	Дуже часті	Часті	Часті
Парестезії	Дуже часті	Часті	Часті
Психічні розлади
Безсоння	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Кровотеча з носа	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Кашель	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Задишка	Дуже часті	Часті	Часті
Інтерстиціальне захворювання легень°°	Нечасті	Частота невідома	Частота невідома
Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини
Алопеція	Дуже часті	Дуже часті	Нечасті
Висипання	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Сухість шкіри	Дуже часті	Дуже часті	Часті
Порушення з боку нігтів	Дуже часті	Часті	Часті
Свербіж	Дуже часті	Часті	Часті
Порушення з боку судин
Припливи	Дуже часті	Часті	Дуже часті

^{^} Наведено об’єднані дані, отримані під час загального періоду лікування в дослідженні CLEOPATRA (дата закінчення збору даних — 11 лютого 2014 р.; медіанна кількість циклів лікування пертузумабом становила 24) та етапу неоад’ювантної терапії в дослідженні NEOSPHERE (медіанна кількість циклів лікування пертузумабом становила 4 в усіх групах лікування) та в дослідженні TRYPHAENA (медіанна кількість циклів лікування пертузумабом становила 3–6 у групах лікування), періоду лікування в дослідженні APHINITY (медіанна кількість циклів лікування пертузумабом становила 18) і періоду лікування в дослідженні FEDERICA (медіанна кількість циклів лікування лікарським засобом Фесго^® становила 18).

^^ Наведено дані, отримані під час застосування лікарського засобу Фесго^® за весь період лікування в дослідженні FEDERICA (медіанна кількість циклів лікування лікарським засобом Фесго^® становила 18).

* Повідомлялося у тому числі про побічні реакції з летальним наслідком.

** Дані загального періоду лікування в 5 дослідженнях (CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY, FEDERICA). Частота дисфункції лівого шлуночка і застійної серцевої недостатності, про які повідомлено в окремих дослідженнях, за термінами переважного використання відповідно до MedDRA.

° Терміни переважного використання за MedDRA, найчастіше зареєстровані як медичні поняття «Анафілактична реакція» та «Реакція, пов’язана з ін’єкцією/інфузійна реакція», які додатково описано в розділі «Опис окремих побічних реакцій».

°° У дослідженні FEDERICA не зареєстровано випадків інтерстиціального захворювання легень, але такі випадки спостерігалися при застосуванні трастузумабу.

°°° Спостерігалися лише при застосуванні лікарського засобу Фесго^® (пов’язано із підшкірним введенням). Вища частота, зафіксована під час етапу ад’ювантної терапії, пов’язана з тривалішим періодом лікування, коли лікарський засіб Фесго^® застосовували як монотерапію.

† Побічні реакції, про які повідомлялося в період післяреєстраційного застосування.

 

Опис окремих побічних реакцій

Дисфункція лівого шлуночка

Лікарський засіб Фесго^®

У базовому дослідженні FEDERICA частота симптоматичної серцевої недостатності (ІІ–IV функціональний клас за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації [NYHA]) із зниженням ФВЛШ щонайменше на 10 відсоткових пунктів від вихідного рівня і до < 50 % становила 0,4 % у пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^®, порівняно з 0 % у пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом під час етапу неоад’ювантної терапії (при одночасному застосуванні з хіміотерапією). У жодного з пацієнтів, які отримували лікарський засіб Фесго^® і у яких розвинулася симптоматична серцева недостатність, стан не відновився на дату завершення збору даних, а один пацієнт передчасно припинив лікування лікарським засобом Фесго^® через симптоматичну серцеву недостатність. Частота виникнення симптоматичної серцевої недостатності зі зниженням ФВЛШ щонайменше на 10 відсоткових пунктів від вихідного рівня і до < 50 % була подібною під час ад’ювантної терапії (коли лікарський засіб Фесго^® застосовували як монотерапію) та протягом подальшого спостереження. Безсимптомне або малосимптомне (II функціональний клас за NYHA) зниження ФВЛШ щонайменше на 10 відсоткових пунктів від вихідного рівня і до < 50 % (підтверджене другим вимірюванням ФВЛШ) не було зареєстровано в пацієнтів, які отримували лікарський засіб Фесго^®, і зафіксовано у 0,4 % пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно і трастузумаб під час неоад’ювантної терапії (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Не було зареєстровано випадків безсимптомного або малосимптомного (II функціональний клас за NYHA) зниження ФВЛШ щонайменше на 10 відсоткових пунктів від вихідного рівня та до < 50 % (підтверджене другим вимірюванням ФВЛШ) в обох групах під час ад’ювантної терапії. Протягом подальшого спостереження ця побічна реакція з боку серця була зареєстрована у 1,6 % пацієнтів, які отримували лікарський засіб Фесго^®, і у 3,6 % пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом.

Пертузумаб для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом та хіміотерапією

У базовому дослідженні CLEOPATRA частота дисфункції лівого шлуночка під час досліджуваного лікування була вищою в групі лікування плацебо, ніж в групі лікування пертузумабом (8,6 % і 6,6 % відповідно). Частота симптоматичної дисфункції лівого шлуночка також була меншою в групі лікування пертузумабом (1,8 % у групі лікування плацебо в порівнянні з 1,5 % у групі лікування пертузумабом) (див. розділ «Особливості застосування»).

У дослідженні неоад’ювантного лікування NEOSPHERE, в якому пацієнти отримали чотири цикли пертузумабу як неоад’ювантне лікування, частота дисфункції лівого шлуночка (протягом загального періоду лікування) була вищою в групі лікування пертузумабом, трастузумабом і доцетакселом (7,5 %) у порівнянні з групою лікування трастузумабом і доцетакселом (1,9 %). У групі лікування трастузумабом і доцетакселом був один випадок симптоматичної дисфункції лівого шлуночка.

У дослідженні неоад’ювантного лікування TRYPHAENA частота дисфункції лівого шлуночка (протягом загального періоду лікування) становила 8,3 % у групі лікування пертузумабом плюс трастузумаб та FEC (5‑фторурацил, eпірубіцин, циклофосфамід) із наступним застосуванням пертузумабу плюс трастузумаб та доцетаксел; 9,3 % у групі лікування пертузумабом плюс трастузумаб та доцетаксел після схеми FEC; і 6,6 % у групі лікування пертузумабом у комбінації з TCH (доцетаксел, карбоплатин і трастузумаб). Частота симптоматичної дисфункції лівого шлуночка (застійна серцева недостатність) становила 1,3 % у групі лікування пертузумабом плюс трастузумаб та доцетаксел після схеми FEC (за винятком пацієнта, у якого виникла симптоматична дисфункція лівого шлуночка під час лікування FEC до лікування пертузумабом плюс трастузумаб та доцетаксел), а також 1,3 % у групі лікування пертузумабом у комбінації з TCH. У жодного пацієнта в групі лікування пертузумабом плюс трастузумаб та FEC із наступним застосуванням пертузумабу плюс трастузумаб і доцетаксел не виникла симптоматична дисфункція лівого шлуночка.

У періоді неоад’ювантного лікування дослідження BERENICE частота симптоматичної дисфункції лівого шлуночка III/IV функціонального класу за NYHA (застійна серцева недостатність відповідно до NCI-CTCAE версії 4) становила 1,5 % у групі лікування доксорубіцином та циклофосфамідом (AC) у режимі ущільненого (зі скороченням інтервалів введення) дозування із наступним застосуванням пертузумабу плюс трастузумаб та паклітаксел і у жодного з пацієнтів (0 %) у групі лікування FEC із наступним застосуванням пертузумабу у комбінації з трастузумабом та доцетакселом не розвинулась симптоматична дисфункція лівого шлуночка. Частота безсимптомної дисфункції лівого шлуночка (зниження фракції викиду відповідно до NCI-CTCAE версії 4) становила 7 % у групі лікування АС у режимі ущільненого дозування із наступним застосуванням пертузумабу плюс трастузумаб та паклітаксел і 3,5 % у групі лікування за схемою FEC із наступним застосуванням пертузумабу у комбінації з трастузумабом та доцетакселом.

У дослідженні APHINITY частота симптоматичної дисфункції лівого шлуночка (функціональний клас III або IV за NYHA) зі зниженням ФВЛШ щонайменше на 10 відсоткових пунктів від вихідного рівня і до < 50 % становила < 1 % (0,6 % пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, порівняно з 0,3 % пацієнтів, які отримували плацебо). Серед пацієнтів, у яких розвинулась симптоматична серцева недостатність, стан відновся у 46,7 % пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, і у 57,1 % пацієнтів, які отримували плацебо (визначено як показник ФВЛШ більше 50 % за результатами 2 послідовних вимірювань) на дату завершення збору даних. Більшість явищ було зареєстровано у пацієнтів, які отримували лікування антрацикліном. Безсимптомне або малосимптомне зниження ФВЛШ (функціональний клас ІІ за NYHAI) щонайменше на 10 відсоткових пунктів від вихідного рівня і до < 50 % зареєстровано у 2,7 % пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, і у 2,8 % пацієнтів, які отримували плацебо, у 79,7 % з яких в групі лікування пертузумабом та у 80,6 % пацієнтів у групі лікування плацебо стан відновився на дату завершення збору даних.

Реакції, пов’язані з ін’єкцією/iнфузійні реакції

Лікарський засіб Фесго^®

У базовому дослідженні FEDERICA реакції, пов’язані з ін’єкцією/ iнфузійні реакції, були визначені як будь-яка системна реакція, про яку повідомлялося протягом 24 годин після введення лікарського засобу Фесго^® або внутрішньовенного введення пертузумабу у комбінації з трастузумабом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Реакції, пов’язані з ін’єкцією, зареєстровано у 0,4 % пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^®, а інфузійні реакції зареєстровано у 10,7 % пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом внутрішньовенно та трастузумабом під час неад’ювантної терапії. Під час ад’ювантної терапії у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Фесго^®, не зареєстровано реакцій, пов’язаних з ін’єкціями, а інфузійні реакції були зареєстровані у 1,6 % пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно та трастузумаб. У більшості випадків реакціями, пов’язаними з ін’єкцією/ iнфузійними реакціями, що спостерігалися при застосуванні лікарського засобу Фесго^® чи внутрішньовенному введенні пертузумабу у комбінації з трастузумабом, були озноб, нудота або блювання.

Реакції у місці ін’єкції, визначені як будь-яка місцева реакція, про яку повідомлено протягом 24 годин після введення лікарського засобу Фесго^®, були зареєстровані у 6,9 % і 12,9 % пацієнтів, які отримували лікарський засіб Фесго^® відповідно під час неоад’ювантної та ад’ювантної терапії; ці випадки були 1 або 2 ступеня тяжкості. У більшості випадків місцевими реакціями, що спостерігалися при застосуванні лікарського засобу Фесго^®, були біль у місці ін’єкції або еритема у місці ін’єкції.

Пертузумаб для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом та хіміотерапією

Реакції, пов’язані із введенням, були визначені в базових дослідженнях як будь-яке явище гіперчутливості, aнафілактичної реакції, гострої інфузійної реакції або синдрому вивільнення цитокінів, які виникли під час інфузії або в день виконання інфузії. У базовому дослідженні CLEOPATRA початкова доза пертузумабу вводилась за день до введення трастузумабу та доцетакселу з метою спостереження за реакціями, асоційованими із застосуванням пертузумабу. В перший день, коли вводився лише пертузумаб, загальна частота інфузійних реакцій становила 9,8 % у групі плацебо і 13,2 % у групі лікування пертузумабом, при цьому більшість реакцій були легкого або середнього ступеня тяжкості. Найбільш частими інфузійними реакціями (≥ 1,0 %) в групі лікування пертузумабом були підвищення температури, озноб, втомлюваність, головний біль, aстенія, гіперчутливість і блювання.

Під час другого циклу, коли усі лікарські засоби вводились в один день, найбільш частими інфузійними реакціями (≥ 1,0 %) в групі лікування пертузумабом були втомлюваність, гіперчутливість до лікарського засобу, спотворення смаку, гіперчутливість, міалгія і блювання (див. розділ «Особливості застосування»).

У дослідженнях неоад’ювантного та ад’ювантного лікування пертузумаб вводили в один день з іншим досліджуваним лікуванням. Iнфузійні реакції виникали у 18,6–25,0 % пацієнтів у перший день введення пертузумабу (у комбінації з трастузумабом і хіміотерапією). Tип і тяжкість явищ збігалися з явищами, що спостерігались у дослідженні CLEOPATRA, при цьому більшість реакцій були легкого або середнього ступеня тяжкості.

Реакції гіперчутливості/анафілаксії

Лікарський засіб Фесго^®

У базовому дослідженні FEDERICA загальна частота явищ гіперчутливості/aнафілаксії, пов’язаних із анти-HER2-терапією, становила 1,2 % у пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^®, у порівнянні з 0,8 % у пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом, при цьому жодне з явищ не було 3–4 ступеня за NCI-CTCAE (версія 4.0) (див. розділ «Особливості застосування»). У одного пацієнта розвинулось явище гіперчутливості/aнафілаксії під час або одразу після введення лікарського засобу Фесго^® під час першого циклу, що призвело до передчасного припинення терапії (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Під час неоад’ювантної терапії гіперчутливість до лікарського засобу було зареєстровано в 0,4 % пацієнтів, які отримували лікарський засіб Фесго^®, і у 0,4 % пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом. Під час ад’ювантної терапії гіперчутливість до лікарського засобу було зареєстровано в 0,4 % пацієнтів, які отримували лікарський засіб Фесго^®, а у пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом, не зафіксовано жодного випадку.

Пертузумаб для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом та хіміотерапією

У базовому дослідженні CLEOPATRA при метастатичному раку молочної залози загальна частота зареєстрованих дослідником явищ гіперчутливості/aнафілаксії протягом усього періоду лікування становила 9,3 % у групі плацебо і 11,3 % у групі лікування пертузумабом, з яких 2,5 % і 2,0 % були 3–4 ступеня за NCI-CTCAE відповідно. Загалом у 2 пацієнтів у групі плацебо і у 4 пацієнтів у групі лікування пертузумабом виникли явища, описані дослідником як анафілаксія (див. розділ «Особливості застосування»).

Загалом більшість реакцій гіперчутливості були легкого або помірного ступеня тяжкості і зникли після лікування. У результаті корекції досліджуваного лікування більшість реакцій були оцінені як вторинні відносно інфузій доцетакселу.

У дослідженнях неоад’ювантного та ад’ювантного лікування явища гіперчутливості/aнафілаксії збігалися з такими, що спостерігалися в дослідженні CLEOPATRA. У дослідженні NEOSPHERE у двох пацієнтів у групі лікування пертузумабом і доцетакселом виникла анафілаксія. В обох дослідженнях TRYPHAENA і APHINITY загальна частота гіперчутливості/aнафілаксії була найбільшою в групі лікування пертузумабом і TCH (13,2 % і 7,6 % відповідно), з яких 2,6 % і 1,3 % явищ відповідно були 3–4 ступеня тяжкості за NCI-CTCAE.

Фебрильна нейтропенія

Лікарський засіб Фесго^®

У базовому дослідженні FEDERICA фебрильна нейтропенія (3 або 4 ступеня тяжкості) виникала у 6,6 % пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^®, і у 5,6 % пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом під час неоад’ювантної терапії. Під час ад’ювантної терапії не зареєстровано випадків фебрильної нейтропенії (3 або 4 ступеня тяжкості).

Як і в базових дослідженнях пертузумабу для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом, вища частота фебрильної нейтропенії (3 або 4 ступеня тяжкості)  спостерігалася у пацієнтів азіатського походження, які отримували пертузумаб для внутрішньовенного введення та трастузумаб (13,0 %), подібним чином частота фебрильної нейтропенії у пацієнтів азіатського походження, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^®, також була найвищою (13,7 %) під час неоад’ювантної терапії. Під час ад’ювантної терапії в жодній групі пацієнтів не зареєстровано випадків фебрильної нейтропенії (3 або 4 ступеня тяжкості).

Пертузумаб для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом та хіміотерапією

У базовому дослідженні CLEOPATRA у більшості пацієнтів в обох групах лікування виникло щонайменше одне явище лейкопенії (63,0 % пацієнтів у групі лікування пертузумабом і 58,3 % пацієнтів у групі плацебо), з яких у більшості випадків спостерігалася нейтропенія (див. розділ «Особливості застосування»). Фебрильна нейтропенія виникла у 13,7 % пацієнтів у групі лікування пертузумабом і у 7,6 % пацієнтів у групі плацебо. В обох групах лікування частка пацієнтів, у яких виникла фебрильна нейтропенія, була найвищою під час першого циклу терапії і надалі неухильно зменшувалась. Збільшення частоти фебрильної нейтропенії спостерігалося у пацієнтів азіатського походження в обох групах лікування у порівнянні з пацієнтами інших рас і з інших географічних регіонів. Серед пацієнтів азіатського походження частота фебрильної нейтропенії була вищою у тих, хто отримував лікування пертузумабом (25,8 %), порівняно з групою плацебо (11,3 %).

У дослідженні NEOSPHERE фебрильна нейтропенія виникла у 8,4 % пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом, трастузумабом і доцетакселом, у порівнянні з 7,5 % пацієнтів, які отримували лікування трастузумабом і доцетакселом. У дослідженні TRYPHAENA фебрильна нейтропенія виникла у 17,1 % пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом + TCH, і у 9,3 % пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом, трастузумабом і доцетакселом після FEC. У дослідженні TRYPHAENA частота фебрильної нейтропенії була вищою у пацієнтів, які отримали шість циклів пертузумабу, у порівнянні з пацієнтами, які отримали три цикли пертузумабу, незалежно від застосування хіміотерапії. Як і в дослідженні CLEOPATRA, вища частота нейтропенії та фебрильної нейтропенії спостерігалася у пацієнтів азіатського походження у порівнянні з іншими пацієнтами в обох дослідженнях неоад’ювантного лікування. У дослідженні NEOSPHERE фебрильна нейтропенія виникла у 8,3 % пацієнтів азіатського походження, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом, трастузумабом і доцетакселом, у порівнянні з 4,0 % пацієнтів азіатського походження, які отримували неоад’ювантне лікування трастузумабом і доцетакселом.

У дослідженні APHINITY фебрильна нейтропенія виникла у 12,1 % пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, і у 11,1 % пацієнтів, які отримували плацебо. Як і в дослідженнях CLEOPATRA, TRYPHAENA і NEOSPHERE, вища частота фебрильної нейтропенії спостерігалася у пацієнтів азіатського походження, які отримували лікування пертузумабом, у порівнянні з пацієнтами інших рас у дослідженні APHINITY (15,9 % пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, і 9,9 % пацієнтів групи плацебо).

Діарея

Лікарський засіб Фесго^®

У базовому дослідженні FEDERICA під час неоад’ювантної терапії діарея виникала у 60,5 % пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^®, і у 54,8 % пацієнтів, які отримували пертузумаб для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом. Діарея ≥ 3 ступеня зареєстрована у 6,6 % пацієнтів у групі лікування лікарським засобом Фесго^® у порівнянні з 4,0 % пацієнтів, які отримували пертузумаб для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом (див. розділ «Особливості застосування»).

Під час ад’ювантної терапії діарея виникла у 17,7 % пацієнтів, які отримували лікарський засіб Фесго^®, і у 20,6 % пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом. Діарея ≥ 3 ступеня тяжкості була зареєстрована у 0 % пацієнтів, які отримували лікарський засіб Фесго^®, порівняно з 1,2 % пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом.

Пертузумаб для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом та хіміотерапією

У базовому дослідженні CLEOPATRA при метастатичному раку молочної залози діарея виникла у 68,4 % пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, і у 48,7 % пацієнтів, які отримували плацебо (див. розділ «Особливості застосування»). Більшість явищ були легкого або помірного ступеня тяжкості і виникали під час перших декількох циклів лікування. Частота діареї 3–4 ступеня за NCI-CTCAE становила 9,3 % у пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, у порівнянні з 5,1 % у групі лікування плацебо. Медіана тривалості найдовшого епізоду становила 18 днів у пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, і 8 днів у групі лікування плацебо. У випадках діареї спостерігалася хороша реакція на проактивне лікування протидіарейними лікарськими засобами.

У дослідженні NEOSPHERE діарея виникла у 45,8 % пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом, трастузумабом і доцетакселом, у порівнянні з 33,6 % пацієнтів, які отримували лікування трастузумабом і доцетакселом. У дослідженні TRYPHAENA діарея виникла у 72,3 % пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом + TCH, і у 61,4 % пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом, трастузумабом і доцетакселом після FEC. В обох дослідженнях більшість явищ були легкого або помірного ступеня тяжкості.

У дослідженні APHINITY вища частота діареї зареєстрована в групі лікування пертузумабом (71,2 %) у порівнянні з групою плацебо (45,2 %). Діарея ≥ 3 ступеня тяжкості зареєстрована у 9,8 % пацієнтів у групі пертузумабу у порівнянні з 3,7 % у групі плацебо. Більшість зареєстрованих явищ були 1 або 2 ступеня тяжкості. Найбільша частота діареї (усі ступені тяжкості) зареєстрована під час таргетної терапії + хіміотерапії таксаном (61,4 % пацієнтів у групі пертузумабу у порівнянні з 33,8 % пацієнтів у групі плацебо). Частота діареї була набагато меншою після відміни хіміотерапії і становила 18,1 % у пацієнтів групи пертузумабу у порівнянні з 9,2 % у пацієнтів групи плацебо в період таргетної терапії після хіміотерапії.

Висипання

Лікарський засіб Фесго^®

У базовому дослідженні FEDERICA висипання виникало у 10,7 % пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^®, і у 15,5 % пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом під час неоад’ювантної терапії. Під час ад’ювантної терапії висипання зареєстровано у 8,2 % пацієнтів, які отримували лікарський засіб Фесго^®, і у 8,7 % пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом. У більшості випадків висипання були 1 або 2 ступеня тяжкості.

Пертузумаб для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом та хіміотерапією

У базовому дослідженні CLEOPATRA при метастатичному раку молочної залози висипання виникало у 51,7 % пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, у порівнянні з 38,9 % пацієнтів у групі плацебо. Більшість явищ були 1 або 2 ступеня тяжкості, виникали протягом перших двох циклів і відповідали на стандартну терапію, зокрема місцеве або пероральне лікування акне.

У дослідженні NEOSPHERE висипання виникало у 40,2 % пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом, трастузумабом і доцетакселом, у порівнянні з 29,0 % пацієнтів, які отримували лікування трастузумабом і доцетакселом. У дослідженні TRYPHAENA висипання виникало у 36,8 % пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом + TCH, і у 20,0 % пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом, трастузумабом і доцетакселом після FEC. Частота виникнення висипання була вищою у пацієнтів, які отримали шість циклів пертузумабу, у порівнянні з пацієнтами, які отримали три цикли пертузумабу, незалежно від застосування хіміотерапії.

У дослідженні APHINITY побічна реакція у вигляді висипання виникала у 25,8 % пацієнтів у групі пертузумабу у порівнянні з 20,3 % пацієнтів у групі плацебо. У більшості випадків висипання були 1 або 2 ступеня тяжкості.

Відхилення лабораторних показників

Лікарський засіб Фесго^®

У базовому дослідженні FEDERICA частота нейтропенії 3–4 ступеня за NCI-CTCAE версії 4 була порівнянною у двох групах лікування (13,6 % у пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^®, і 13,9 % у пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом) під час неоад’ювантної терапії та значно нижчою під час ад’ювантної терапії (0,8 % пацієнтів, які отримували лікарський засіб Фесго^®, і 0 % пацієнтів, які отримували пертузумаб внутрішньовенно у комбінації з трастузумабом).

Пертузумаб для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом та хіміотерапією

У базовому дослідженні CLEOPATRA при метастатичному раку молочної залози частота нейтропенії 3–4 ступеня за NCI-CTCAE версії 3 була порівнянною у двох групах лікування (86,3 % у пацієнтів у групі лікування пертузумабом і 86,6 % у пацієнтів у групі плацебо, включаючи 60,7 % і 64,8  % випадків нейтропенії 4 ступеня відповідно).

У дослідженні NEOSPHERE частота нейтропенії 3–4 ступеня за NCI-CTCAE версії 3 становила 74,5 % у пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом, трастузумабом і доцетакселом, у порівнянні з 84,5 % у пацієнтів, які отримували лікування трастузумабом і доцетакселом, у тому числі 50,9 % і 60,2 % випадків нейтропенії 4 ступеня відповідно. У дослідженні TRYPHAENA частота нейтропенії 3–4 ступеня за NCI-CTCAE версії 3 становила 85,3 % у пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом + TCH, і 77,0 % у пацієнтів, які отримували неоад’ювантне лікування пертузумабом, трастузумабом і доцетакселом після FEC, у тому числі 66,7 % і 59,5 % випадків нейтропенії 4 ступеня відповідно.

У дослідженні APHINITY частота нейтропенії 3–4 ступеня за NCI-CTCAE версії 4 становила 40,6 % у пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом, трастузумабом і хіміотерапією, у порівнянні з 39,1 % у пацієнтів, які отримували плацебо, трастузумаб і хіміотерапію, у тому числі 28,3 % і 26,5 % випадків нейтропенії 4 ступеня відповідно.

Імуногенність

Як і для всіх терапевтичних білків, існує ймовірність розвитку імунної відповіді на пертузумаб і трастузумаб у пацієнтів, які отримують лікування лікарським засобом Фесго^®.

У дослідженні FEDERICA частота виявлення утворених під час лікування антитіл до пертузумабу та трастузумабу становила 10,6 % (26/245) і 0,4 % (1/245) відповідно у пацієнтів, які отримували лікування пертузумабом і трастузумабом внутрішньовенно. Нейтралізуючі антитіла до пертузумабу були виявлені у трьох з тих пацієнтів, у яких були виявлені антитіла до пертузумабу.

Частота виявлення утворених під час лікування антитіл до пертузумабу, трастузумабу та до воргіалуронідази альфа становила 12,9 % (31/241), 2,1 % (5/241) і 6,3 % (15/238) відповідно у пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^®. Серед цих пацієнтів нейтралізуючі антитіла до пертузумабу були виявлені у двох із цих пацієнтів, а нейтралізуючі антитіла до трастузумабу – у одного.

Клінічне значення утворення антитіл до пертузумабу, трастузумабу або воргіалуронідази альфа після лікування препаратом Фесго^® невідоме.

Переведення з лікування пертузумабом і трастузумабом внутрішньовенно на лікування препаратом Фесго^® (або навпаки)

В дослідженні MO40628 вивчалась безпека переведення з лікування пертузумабом і трастузумабом внутрішньовенно на лікування препаратом Фесго^® для підшкірного введення (група A) та навпаки (група B). Первинною метою цього дослідження було оцінити вподобання пацієнтів щодо застосування препарату Фесго^®.

У пацієнтів групи A частота небажаних явищ під час циклів 1–3 (внутрішньовенне лікування) становила 77,5 % (62/80 пацієнтів) порівняно з 72,5 % (58/80 пацієнтів) під час циклів 4–6 (підшкірне лікування). У пацієнтів групи B частота НЯ під час циклів 1–3 (підшкірне лікування) становила 77,5 % (62/80 пацієнтів порівняно з 63,8 % (51/80 пацієнтів) під час циклів 4–6 (внутрішньовенне лікування), що в основному було зумовлено вищою частотою реакцій в місці ін’єкції (усі 1 або 2 ступеня) під час введення препарату Фесго^®. Частота серйозних небажаних явищ, небажаних явищ 3 ступеня та припинення лікування через небажані явища до переведення на лікування препаратом Фесго^® (цикли 1–3) була низькою (< 6 %) і подібною до такої після переведення (цикли 4–6).

Про небажані явища 4 або 5 ступеня тяжкості не повідомлялось.

Пацієнти літнього віку

У дослідженні FEDERICA загалом не спостерігалося різниці у безпеці застосування лікарського засобу Фесго^® пацієнтам віком ≥ 65 та < 65 років.

Однак у базових клінічних дослідженнях пертузумабу для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом зниження апетиту, aнемія, зниження маси тіла, aстенія, спотворення смаку, периферична нейропатія, гіпомагніємія і діарея виникали з частотою, на ≥ 5 % більшою, у пацієнтів віком ≥ 65 років (n = 418) у порівнянні з пацієнтами віком < 65 років (n = 2926).

Існують обмежені дані клінічних досліджень щодо пацієнтів віком > 75 років, які отримували лікування лікарським засобом Фесго^® або пертузумабом для внутрішньовенного введення у комбінації з трастузумабом. Дані післяреєстраційного застосування показали відсутність різниці в безпеці застосування пертузумабу у комбінації з трастузумабом пацієнтам віком ≥ 65 та < 65  років.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

 

Несумісність.

Лікарський засіб Фесго^® є готовим для застосування розчином, який не слід змішувати або розводити з іншими лікарськими засобами.

 

Термін придатності.

18 місяців.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі від 2 до 8 ºС в оригінальній упаковці з метою захисту від світла. Не заморожувати. Не струшувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

Пертузумаб 600 мг та трастузумаб 600 мг в 10 мл: флакон об’ємом 15 мл з безбарвного скла (боросилікатне скло, клас І), закупорений бутилкаучуковою пробкою (ламінованою фтор-каучуковою плівкою) та обтиснений алюмінієвим ковпачком з пластиковим диском типу «flip-off» оранжевого кольору. По 1 флакону у картонній коробці.

Пертузумаб 1200 мг та трастузумаб 600 мг в 15 мл: флакон об’ємом 20 мл з безбарвного скла (боросилікатне скло, клас І), закупорений бутилкаучуковою пробкою (ламінованою фтор-каучуковою плівкою) та обтиснений алюмінієвим ковпачком з пластиковим диском типу «flip-off» холодного зеленого кольору. По 1 флакону у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Вурмісвег, 4303 Кайсераугст, Швейцарія