для медичного застосування лікарського засобу
ФІНМОД
(FINMOD)
Склад:
діюча речовина: фінголімод (fingolimod);
1 капсула містить фінголімоду гідрохлорид, що еквівалентно 0,5 мг фінголімоду;
допоміжні речовини: целюлоза порошкоподібна, титану діоксид (Е 171), магнію стеарат; тверда желатинова капсула (склад: титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), желатин, натрію лаурилсульфат).
Лікарська форма. Капсули тверді.
Основні фізико-хімічні властивості:
тверда желатинова капсула розміром «4» з яскраво-жовтою кришкою і білим непрозорим корпусом, з написом «Н» на кришечці, нанесеним чорним чорнилом, та з написом «F7» на корпусі, нанесеним синім чорнилом; наповнена порошком від білого до майже білого кольору.
Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресанти. Код АТХ L04A A27.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Фінголімод – це модулятор сфінгозин-1-фосфатних рецепторів. Фінголімод метаболізується сфінгозинкіназою до активного метаболіту – фінголімоду фосфату. Фінголімоду фосфат у низьких наномолярних концентраціях зв’язується зі сфінгозин-1-фосфатними (S1P) рецепторами 1 типу, розташованими на лімфоцитах, він легко проникає через гематоенцефалічний бар’єр, щоб зв’язатися зі S1P-рецепторами 1 типу, розташованими на нервових клітинах у центральній нервовій системі (ЦНС). Діючи як функціональний антагоніст S1P-рецепторів на лімфоцитах, фінголімоду фосфат блокує здатність лімфоцитів виходити з лімфатичних вузлів, спричиняючи перерозподіл, а не виснаження лімфоцитів. Дослідження на тваринах показали, що такий перерозподіл знижує проникнення патогенних клітин лімфоцитів, включаючи прозапальні клітини Th17, у ЦНС, де б вони могли брати участь у запаленні нерва і пошкодженні нервової тканини. Дослідження на тваринах і експерименти in vitro показують, що фінголімод також може діяти через взаємодію зі S1P-рецепторами на нервових клітинах.
Фармакодинамічні ефекти
Протягом 4-6 годин після застосування першої дози фінголімоду 0,5 мг кількість лімфоцитів у периферичній крові знижується приблизно до 75 % від початкової. При безперервному щоденному застосуванні кількість лімфоцитів продовжує знижуватись протягом 2-тижневого періоду, досягаючи мінімальної кількості приблизно 500 клітин/мкл або приблизно 30 % від початкової кількості. 18 % пацієнтів досягли мінімальної кількості менше 200 клітин/мкл принаймні одноразово. Низький рівень лімфоцитів зберігається при постійному щоденному застосуванні. Більшість Т- і В-лімфоцитів регулярно проходять через лімфоїдні органи, і ці клітини головним чином зазнають дії фінголімоду. Приблизно 15-20 % Т-лімфоцитів мають фенотип ефектора пам’яті, клітин, що є важливими для контролю периферичної імунної системи. Оскільки ця підгрупа лімфоцитів зазвичай регулярно не проходить через лімфоїдні органи, вони не зазнають дії фінголімоду. Зростання кількості периферичних лімфоцитів спостерігається протягом кількох днів після припинення лікування фінголімодом, а характерна нормальна кількість досягається протягом 1-2 місяців. Постійне застосування фінголімоду призводить до незначного зниження кількості нейтрофілів, приблизно до 80 % від початкової кількості. Моноцити не зазнають впливу фінголімоду.
Фінголімод спричиняє тимчасове зниження частоти серцевих скорочень і затримку атріовентрикулярної провідності на початку лікування. Максимальне зниження частоти серцевих скорочень спостерігається протягом перших 6 годин після прийому дози, а 70 % негативного хронотропного ефекту досягається в перший день. При продовженні застосування препарату частота серцевих скорочень повертається до початкової протягом 1 місяця. Зниження частоти серцевих скорочень, індуковане фінголімодом, може бути відкориговане застосуванням атропіну або ізопреналіну. Також був продемонстрований помірний позитивний хронотропний ефект сальметеролу при інгаляційному застосуванні. На початку лікування фінголімодом спостерігається зростання частоти передсердних екстрасистол, але відсутнє зростання частоти фібриляції/тріпотіння передсердь або шлуночкових аритмій, або ектопії. Лікування фінголімодом не асоційоване зі зниженням серцевого викиду. Автономні реакції з боку серця, включаючи добову варіабельність частоти серцевих скорочень і реакцію на фізичні вправи, не зазнають впливу при лікуванні фінголімодом.
S1P4 може частково сприяти ефекту, але не є основним рецептором, що відповідає за виснаження лімфоїдної тканини. Механізм розвитку брадикардії та звуження судин також вивчався in vitro у морських свинок та на ізольованій аорті кролика і коронарній артерії. Було зроблено висновок, що брадикардія може бути опосередкована активацією внутрішньо випрямляючого калієвого каналу або G-білка, активованого внутрішньо випрямляючим K+-каналом (IKACh/GIRK), а звуження судин, ймовірно, опосередковується механізмом, що залежить від Rho кінази і кальційзалежного механізму.
Лікування фінголімодом в одній або декількох дозах по 0,5 мг і 1,25 мг протягом двох тижнів не пов’язане зі значним збільшенням опору дихальних шляхів, вимірюваним відповідно до показників обсягу форсованого видиху (FEV1) та швидкості форсованого видиху (FEF) на рівні 27-75 %. Однак одноразове введення фінголімоду в дозі ≥ 5 мг (що в 10 разів перевищує рекомендовану дозу) пов’язане з дозозалежним збільшенням опору дихальних шляхів. Багаторазовий прийом фінголімоду в дозах 0,5 мг, 1,25 мг або 5 мг не пов’язаний із порушенням оксигенації або кисневим голодуванням під час фізичних вправ чи зі збільшенням чутливості дихальних шляхів до метахоліну. Пацієнти, які отримують лікування фінголімодом, мають нормальну бронходилататорну реакцію на інгаляційні бета-агоністи.
Фармакокінетика.
Дані щодо фармакокінетики були отримані у здорових добровольців, пацієнтів з нирковим трансплантатом та у пацієнтів із розсіяним склерозом.
Фармакологічно активним метаболітом є фінголімоду фосфат.
Абсорбція
Абсорбція фінголімоду відбувається повільно (Тmax – 12-16 годин) і екстенсивно (≥ 85 %). Передбачувана абсолютна біодоступність при пероральному застосуванні становить 93 % (95 % довірчий інтервал (ДІ): 79-111 %). Стаціонарні концентрації у крові досягаються протягом 1-2 місяців після застосування 1 раз на добу, а стаціонарні рівні приблизно у 10 разів вищі, ніж після застосування першої дози.
Вживання їжі не впливає на максимальну концентрацію (Сmax) або площу під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) фінголімоду. Cmax фінголімоду фосфату була збільшена на 34 %, а AUC не змінилася. Тому препарат Фінмод можна застосовувати незалежно від вживання їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Розподіл
Фінголімод інтенсивно розподіляється в еритроцитах із фракцією у клітинах крові – 86 %. Фінголімоду фосфат має менший показник захоплення клітинами крові – < 17 %. Фінголімод і фінголімоду фосфат активно зв’язуються з білками (> 99 %).
Фінголімод екстенсивно розподіляється у тканинах організму, об’єм розподілу становить приблизно 1200±260 літрів. Дослідження, проведене за участю чотирьох здорових добровольців, які отримали одноразово внутрішньовенно дозу міченого радіоактивним йодом аналога фінголімоду, показали, що фінголімод потрапляє у головний мозок. У 13 пацієнтів чоловічої статі з розсіяним склерозом, які у дослідженні отримували перорально препарат по 0,5 мг на добу, середня кількість фінголімоду (і фінголімоду фосфату) в еякуляті у рівноважному стані була приблизно у 10000 разів нижчою від прийнятої дози (0,5 мг).
Біотрансформація
Біотрансформація фінголімоду у людини відбувається шляхом зворотної стереоселективної фосфориляції до фармакологічно активного (S)-енантіомера фінголімоду фосфату. Фінголімод виводиться шляхом окисної біотрансформації, що переважно каталізується CYP4F2 і, можливо, іншими ізоферментами, і подальшого розпаду, подібно жирним кислотам, до неактивних метаболітів. Утворення фармакологічно неактивних неполярних церамідних аналогів фінголімоду також спостерігалося. Основний фермент, що бере участь у метаболізмі фінголімоду, частково визначений: ним може бути або CYP4F2, або CYP3A4.
Після одноразового перорального прийому [14C] фінголімоду основними спорідненими з фінголімодом компонентами у крові, що встановлено за їх часткою в AUC загальних радіоактивно мічених компонентів протягом 34 днів після прийому дози, є фінголімод (23 %), фінголімоду фосфат (10 %) і неактивні метаболіти (метаболіт M3 карбонової кислоти (8 %), метаболіт цераміду M29 (9 %) і метаболіт цераміду M30 (7 %)).
Виведення
Показник кліренсу фінголімоду із крові становить 6,3±2,3 л/год, а середній уявний кінцевий період напіввиведення (Т1/2) становить 6–9 днів. Рівень фінголімоду і фінголімоду фосфату знижується аналогічно в термінальній фазі, що призводить до подібного періоду напіввиведення.
Після перорального застосування приблизно 81 % дози повільно виводиться зі сечею у вигляді неактивних метаболітів. Фінголімод і фінголімоду фосфат не виводяться в інтактному вигляді зі сечею, але є основними компонентами у калі, де кількість кожного становить менше 2,5 % від дози. Через 34 дні виведення прийнятої дози становить 89 %.
Лінійність
Концентрації фінголімоду і фінголімоду фосфату зростають практично пропорційно дозі після багаторазового застосування доз по 0,5 мг і 1,25 мг 1 раз на добу.
Характеристики в окремих групах пацієнтів
Стать, етнічне походження та порушення функції нирок
Фармакокінетика фінголімоду і фінголімоду фосфату не відрізняється у чоловіків і жінок, у пацієнтів різного етнічного походження, у пацієнтів із порушеннями функції нирок від легкого до тяжкого ступеня.
Порушення функції печінки
У пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого, середнього або тяжкого ступеня (класи А, В і С за Чайлдом–П’ю) не спостерігали змін Cmax фінголімоду, але AUC зростала на 12 %, 44 % і 103 % відповідно. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас C за Чайлдом–П’ю) Cmax фінголімоду фосфату була знижена на 22 %, а AUC суттєво не змінилася. Фармакокінетика фінголімоду фосфату не була оцінена у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня. Уявний період напіввиведення фінголімоду залишався незміненим у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю, але подовжився приблизно на 50 % у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього або тяжкого ступеня.
Фінголімод не слід застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас C за Чайлдом–П’ю). Фінголімод необхідно з обережністю застосовувати пацієнтам із порушеннями функції печінки легкого і середнього ступеня тяжкості.
Пацієнти літнього віку
Клінічний досвід і результати досліджень з фармакокінетики у пацієнтів віком від 65 років обмежені, тому слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам даної вікової категорії.
Діти
У педіатричних пацієнтів (віком від 10 років) концентрація фінголімоду фосфату, очевидно, пропорційно збільшується між 0,25 мг і 0,5 мг.
Концентрація фінголімоду фосфату в стаціонарному стані приблизно на 25 % нижча у дітей (віком від 10 років) після щоденного введення 0,25 мг або 0,5 мг фінголімоду порівняно з концентрацією у дорослих пацієнтів, які отримували фінголімод 0,5 мг 1 раз на добу.
Немає даних щодо дітей віком до 10 років.
Клінічні характеристики.
Показання.
Фінмод показаний як монотерапія, що модифікує високоактивний рецидивуючий ремітуючий перебіг розсіяного склерозу у таких групах дорослих пацієнтів та дітей віком від 10 років:
- Пацієнти з високою активністю
До цієї групи належать пацієнти, у яких повний та адекватний (не менше року) курс лікування щонайменше одним препаратом, що модифікує захворювання (винятки та інформація про період вимивання наведені у розділах «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»), не показав терапевтичного ефекту.
- Пацієнти зі швидкопрогресуючим тяжким рецидивуючим ремітуючим перебігом розсіяного склерозу
Наявність двох чи більше інвалідизуючих загострень протягом року або виявлення на МРТ головного мозку одного або більше підсилених гадолінієм вогнищ чи збільшення кількості Т2-гіперінтенсивних вогнищ порівняно з попереднім МРТ.
Протипоказання.
Синдром імунодефіциту.
Протипоказано пацієнтам із підвищеним ризиком опортуністичних інфекцій, у тому числі пацієнтам із ослабленим імунітетом (включаючи пацієнтів, які проходять імуносупресивну терапію, або пацієнтів із ослабленим імунітетом до терапії).
Тяжкі гострі інфекції, активні хронічні інфекції (гепатит, туберкульоз).
Протипоказано пацієнтам із новоутвореннями.
Протипоказано пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом–П’ю).
Інфаркт міокарда, який стався у період останніх 6 місяців.
Нестабільна стенокардія.
Інсульт.
Транзиторна ішемічна атака.
Декомпенсована серцева недостатність, що вимагає госпіталізації.
Серцева недостатність класу ІІІ/ІV за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів.
Виражена серцева аритмія, що потребує одночасного застосування з антиаритмічними засобами класу Іа та класу ІІІ.
Існуючі або наявні в анамнезі атріовентрикулярна блокада (АВ-блокада) другого ступеня типу Мобітц II або АВ-блокада третього ступеня.
Синдром слабкості синусового вузла (якщо пацієнт не має функціонуючого кардіостимулятора).
Базовий інтервал QTс ≥ 500 мс.
Протипоказано вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не використовують високоефективні методи контрацепції.
Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Антинеопластичне, імуносупресивне або імуномодулююче лікування
Слід з обережністю застосовувати одночасно антинеопластичні, імуносупресивні або імуномодулюючі препарати через ризик виникнення адитивного впливу на імунну систему (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Також з обережністю переходять від лікування препаратами пролонгованої дії, що впливають на імунну систему, такими як наталізумаб або мітоксантрон (див. розділ «Особливості застосування»). Існують дані, що одночасне лікування при рецидиві розсіяного склерозу коротким курсом кортикостероїдів не супроводжувалось зростанням частоти розвитку інфекцій.
Вакцинація
Вакцинація може бути менш ефективною протягом лікування препаратом Фінмод, а також протягом 2-х місяців після закінчення лікування. Застосування живих атенуйованих вакцин може призводити до ризику виникнення інфекцій, тому не рекомендоване (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).
Препарати, що індукують розвиток брадикардії
Було досліджено лікування фінголімодом одночасно з лікарськими засобами, що знижують частоту серцевих скорочень, такими як атенолол і дилтіазем. При застосуванні фінголімоду з атенололом у дослідженнях взаємодії у здорових добровольців спостерігалося додаткове зниження частоти серцевих скорочень на 15 % на початку лікування фінголімодом, цей ефект не спостерігався при застосуванні дилтіазему. Протипоказане лікування пацієнтів, які отримують бета-адреноблокатори або інші лікарські засоби, що можуть збільшити частоту серцевих скорочень, такі як антиаритмічні препарати класу Ia і III, блокатори кальцієвих каналів, такі як верапаміл або дилтіазем, дигоксин, антихолінестеразні засоби або пілокарпін, через адитивний вплив на частоту серцевих скорочень (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).
Якщо планується таке комбіноване лікування з препаратом Фінмод, слід звернутись за консультацією до кардіолога щодо переведення пацієнта на препарати, що не знижують частоту серцевого ритму, або відповідного моніторингу для початку лікування. Рекомендується проведення моніторингу принаймні протягом ночі, якщо застосування препарату, що знижує частоту серцевого ритму, не може бути припинено.
Введення однієї дози фінголімоду разом з ізопретеренолом або атропіном не змінювало впливу препарату. Крім того, застосування атенололу, дилтіазему та фінголімоду не змінювало фармакокінетики останнього.
Фармакокінетичний вплив інших лікарських засобів на фінголімод
Фінголімод метаболізується головним чином за участю CYP4F2. Інші ферменти, такі як CYP3A4, також можуть брати участь у його метаболізмі, особливо у разі вираженої індукції CYP3A4. Не очікується впливу потужних інгібіторів транспортних білків на розподіл фінголімоду. Супутнє застосування фінголімоду з кетоконазолом призводило до збільшення AUC фінголімоду та фінголімоду фосфату в 1,7 раза завдяки інгібіції CYP4F2. Слід дотримуватися обережності при призначенні фінголімоду одночасно з такими лікарськими засобами, які можуть пригнічувати активність CYP3A4 (інгібіторами протеази, протигрибковими засобами групи азолів, деякими макролідними засобами, такими як кларитроміцин або телітроміцин).
Одночасне застосування карбамазепіну в дозі 600 мг 2 рази на добу у рівноважному стані та одноразової дози фінголімоду 2 мг знижувало AUC фінголімоду та його метаболіту приблизно на 40 %. Інші сильні індуктори ферменту CYP3A4, наприклад рифампіцин, фенобарбітал, фенітоїн, ефавіренц і звіробій, можуть знижувати AUC фінголімоду і його метаболіту щонайменше такою самою мірою. Оскільки це може потенційно впливати на ефективність, слід з обережністю призначати супутнє застосування цих лікарських засобів. Супутнє застосування звіробою не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).
Фармакокінетика потенційних взаємодій не свідчить про значний вплив флуоксетину, пароксетину (потужні інгібітори CY2D6) та карбамазепіну (потужний інгібітор ферменту) на фінголімод та фінголімоду фосфат. Крім того, нижчеперелічені лікарські засоби також не мали клінічно значущого впливу на фінголімод та фінголімоду фосфат: баклофен, габапентин, оксибутин, амантадин, модафініл, амітриптилін, прегабалін, кортикостероїди та пероральні контрацептиви.
Фармакокінетичні взаємодії фінголімоду з іншими лікарськими засобами
Транспортні білки. Малоймовірно, що фінголімод взаємодіє з лікарськими засобами, які метаболізуються головним чином ферментами CYP450 або субстратами основних білків-переносників.
Циклоспорин. При одночасному застосуванні фінголімоду з циклоспорином жодних змін в експозиції циклоспорину або фінголімоду зафіксовано не було. Тому не передбачається, що фінголімод буде впливати на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами ізоферменту CYP3A4.
Пероральні контрацептиви. Внаслідок супутнього застосування фінголімоду з пероральними контрацептивами (етинілестрадіол та левоноргестрел) жодних змін в експозиції пероральних контрацептивних засобів виявлено не було. Дослідження лікарських взаємодій із пероральними засобами контрацепції, що містять інші прогестагени, не проводилися, однак не очікується, що фінголімод буде впливати на їхню експозицію.
Вплив на лабораторні тести
Оскільки фінголімод знижує кількість лімфоцитів крові через перерозподіл їх у вторинні лімфоїдні органи, вміст лімфоцитів у периферичній крові не можна використовувати для визначення стану лімфоцитів.
Лабораторні дослідження циркулюючих мононуклеарів потребують великого об’єму крові у зв’язку зі зниженням кількості циркулюючих лімфоцитів.
Особливості застосування.
Брадіаритмія
Початок лікування препаратом Фінмод супроводжується тимчасовим зниженням частоти серцевих скорочень, а також може бути пов’язаний із затримкою атріовентрикулярної провідності, зокрема є окремі повідомлення про транзиторну повну АВ-блокаду, яка спонтанно зникає (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).
Після застосування першої дози лікарського засобу зниження частоти серцевих скорочень починається протягом 1 години і досягає максимуму приблизно на 6 годину. Цей ефект після застосування зберігається упродовж декількох наступних днів, хоча зазвичай симптоми виражені менше та проходять протягом кількох тижнів. При продовженні застосування препарату у середньому частота серцевих скорочень повертається до початкової протягом 1 місяця, хоча у деяких пацієнтів може не повернутися до початкового рівня до кінця першого місяця. Патологічні зміни провідності були зазвичай тимчасовими та асимптомними. Ці зміни зазвичай не вимагали проведення лікування і зникали протягом перших 24 годин при продовженні лікування. У разі необхідності зниження частоти серцевих скорочень, що індуковано фінголімодом, можна припинити парентеральним введенням атропіну або ізопреналіну.
До застосування препарату та наприкінці 6-годинного періоду після прийому першої дози всім пацієнтам слід зробити електрокардіограму (ЕКГ) та виміряти артеріальний тиск. Рекомендується спостереження за всіма пацієнтами з погодинним вимірюванням частоти пульсу та артеріального тиску протягом 6 годин для виявлення симптомів брадикардії. Рекомендовано тривалий (у реальному часі) ЕКГ-моніторинг протягом цього 6-годинного періоду.
Такі ж запобіжні заходи, як і для першої дози, рекомендуються, коли пацієнти переходять з добової дози 0,25 мг на добову дозу 0,5 мг.
У разі розвитку симптомів післядозової брадіаритмії у разі необхідності слід призначити належне лікування та проводити спостереження за пацієнтом до зникнення симптомів. Якщо є необхідність медикаментозного втручання у період спостереження після першого прийому препарату, слід проводити моніторинг протягом ночі в умовах медичного закладу, а також провести спостереження після другого прийому фінголімоду.
Якщо частота серцевих скорочень на 6-ій годині є найнижчою з моменту застосування першої дози (максимальна фармакодинамічна дія на серце ще може не проявитися), моніторинг слід продовжити як мінімум на 2 години і доти, доки частота серцевих скорочень не збільшиться знову. Крім того, якщо через 6 годин частота серцевих скорочень становитиме < 45 ударів за хвилину у дорослих, < 55 ударів за хвилину у дітей віком від 12 років або < 60 ударів за хвилину у дітей віком від 10 до 12 років, або ЕКГ показуватиме виникнення АВ-блокади другого ступеня чи більш високого класу, або інтервал QTc ≥ 500 мс, слід проводити розширений моніторинг (принаймні протягом ночі) до зникнення проявів. Поява у будь-який час АВ-блокади третього ступеня також вимагає розширеного моніторингу (принаймні протягом ночі).
Вплив препарату на частоту серцевих скорочень та атріовентрикулярну провідність може виникнути знову при відновленні лікування препаратом і залежить від тривалості перерви і часу від початку застосування препарату. Після застосування першої дози необхідно організувати нагляд за пацієнтом у нічний час у стаціонарі, а також повторити моніторинг першої дози і після введення другої дози фінголімоду. Моніторинг першого прийому дози препарату, як і на початку лікування, рекомендується у разі переривання лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Дуже рідко надходили повідомлення про інверсію зубця T у дорослих пацієнтів, які отримували лікування фінголімодом. У разі інверсії зубця T лікар повинен переконатися у відсутності асоційованих ознак або симптомів міокардіальної ішемії. Якщо є підозра на міокардіальну ішемію, рекомендується звернутися за консультацією до кардіолога.
Через ризик розвитку серйозних порушень серцевого ритму чи вираженої брадикардії препарат Фінмод протипоказано призначати пацієнтам зі синоатріальною блокадою серця, симтоматичною брадикардією або рецидивуючою втратою свідомості в анамнезі, зупинкою серця в анамнезі та пацієнтам зі значним подовженням інтервалу QT (QTc > 470 мс (дорослі жінки), QTc > 460 мс (діти жіночої статі) або > 450 мс (чоловіки та діти чоловічої статі)), неконтрольованою гіпертензією або тяжким апное уві сні (див. також розділ «Протипоказання»). Лікування препаратом Фінмод у таких пацієнтів слід розглядати тільки якщо очікувана користь переважає потенційний ризик.
Рекомендується до початку лікування одержати консультацію кардіолога з питань належного моніторингу, а також провести розширений моніторинг, принаймні протягом ночі (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Застосування препарату Фінмод пацієнтам з аритмією, що вимагає лікування антиаритмічними препаратами класу Ia (такими як хінідин, дизопірамід) або класу III (такими як аміодарон, соталол) не досліджували. Антиаритмічні препарати класу Ia і класу III асоційовані з випадками піруетної тахікардії (torsades de pointes) у пацієнтів з брадикардією (див. розділ «Протипоказання»).
Досвід застосування лікарського засобу пацієнтам, які одержують супутню терапію бета-блокаторами, блокаторами кальцієвих каналів, що знижують частоту серцевих скорочень (такими як верапаміл або дилтіазем), або іншими лікарськими засобами, які зменшують частоту серцевих скорочень (наприклад, івабрадин, дигоксин, антихолінестеразні засоби або пілокарпін), обмежений. Оскільки на початку застосування лікарського засобу також відзначалося зменшення частоти серцевих скорочень, супутнє застосування цих лікарських засобів на початку лікування препаратом Фінмод може супроводжуватися розвитком тяжкої брадикардії та блокади серця. Через можливий адитивний вплив на частоту серцевих скорочень лікування препаратом Фінмод у більшості випадків не слід призначати пацієнтам, які одержують супутню терапію цими лікарськими засобами. Призначення препарату цим пацієнтам можливе тільки у разі, якщо очікувана користь переважає ризик. У разі призначення лікування препаратом Фінмод рекомендується одержати консультацію кардіолога про переведення пацієнта на лікування препаратами, що не знижують частоту серцевих скорочень. Якщо застосування препаратів, що знижують частоту серцевих скорочень, не можна припиняти, рекомендується одержати консультацію кардіолога про належний моніторинг першої дози, а також провести розширений моніторинг, принаймні протягом ночі. (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Подовження інтервалу QT
Повідомлялося про вплив фінголімоду в дозах по 1,25 мг або 2,5 мг на інтервал QT у рівноважному стані, коли ще спостерігалася негативна хронотропна дія фінголімоду; застосування цього лікарського засобу призводило до подовження інтервалу QTc з верхньою межею 90 % ДІ ≤ 13,0 мсек. Зв’язку між залежністю доза або експозиція/відповідь фінголімоду та подовженням інтервалу QTc немає. Сигнал, що вказує на підвищену частоту виникнення відхилень в інтервалі QTc, якщо це абсолютна зміна або зміна порівняно з вихідним рівнем, пов’язаних із застосуванням фінголімоду, відсутній.
Клінічна значущість цих показників невідома. У дослідженнях за участю пацієнтів із розсіяним склерозом клінічно значуща дія препарату на подовження інтервалу QTc не спостерігалася, але пацієнти з підвищеним ризиком подовження інтервалу QT у клінічні дослідження включені не були.
Призначення лікарських засобів, які можуть призводити до подовження інтервалу QTc, краще уникати пацієнтам із релевантними факторами ризику, наприклад із гіпокаліємією або уродженим подовженням інтервалу QT.
Імуносупресія
Фінголімод чинить імуносупресивний вплив, що підвищує у пацієнтів ризик розвитку інфекцій, у тому числі опортуністичних, які можуть бути летальними, а також підвищує ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, зокрема на шкірі. Лікарі мають ретельно спостерігати за станом пацієнтів, особливо пацієнтів зі супутніми захворюваннями або відомими факторами, таким як попередня імуносупресивна терапія. Якщо є підозра щодо такого ризику, лікар має розглядати можливість припинення лікування у кожному конкретному випадку.
Інфекції
Основною фармакодинамічною дією фінголімоду є дозозалежне зниження кількості лімфоцитів периферичної крові до 20-30 % від початкових значень. Це виникає внаслідок зворотної секвестрації лімфоцитів у лімфоїдній тканині.
До початку лікування препаратом повинні бути в наявності результати останнього загального аналізу крові (тобто проведеного протягом 6 місяців або після припинення застосування попереднього курсу терапії). Загальний аналіз крові також рекомендується проводити періодично протягом лікування, на третьому місяці терапії та щонайменше щорічно надалі, а також у разі виникнення ознак інфекційного захворювання. Якщо підтверджена абсолютна кількість лімфоцитів < 0,2×109/л, слід тимчасово припинити лікування до нормалізації показника, тому що в клінічних дослідженнях лікування фінголімодом тимчасово припиняли у пацієнтів з абсолютною кількістю лімфоцитів < 0,2×109/л.
Початок лікування лікарським засобом слід відкласти у пацієнтів з гострим інфекційним захворюванням в активній стадії до її завершення.
Дія препарату на імунну систему може підвищити ризик розвитку інфекцій, у тому числі опортуністичних (див. розділ «Побічні реакції»). Тому слід використовувати ефективні методи діагностики та лікування для пацієнтів із симптомами інфекційного захворювання, що виникло під час лікування. При оцінці пацієнта з підозрою на інфекцію, яка може бути серйозною, потрібно розглянути можливість звернення до лікаря, який має досвід лікування таких інфекцій. Протягом застосування лікарського засобу Фінмод пацієнтів потрібно проінформувати про необхідність повідомляти лікареві про симптоми інфекційних захворювань.
Слід розглянути питання щодо тимчасового припинення застосування препарату у разі розвитку у пацієнта серйозного інфекційного захворювання, а перед відновленням терапії слід провести оцінку співвідношення користь-ризик.
Після припинення лікування виведення фінголімоду з організму може тривати до двох місяців, тому протягом цього періоду слід продовжувати спостереження щодо виявлення інфекції. Пацієнтів потрібно проінформувати про необхідність повідомляти лікареві про симптоми інфекційного захворювання протягом періоду до 2-х місяців після відміни лікування фінголімодом.
Герпесвірусні інфекції
Серйозні, небезпечні для життя, а часом і летальні випадки енцефаліту, менінгіту або менінгоенцефаліту, спричинені вірусами простого герпесу та вітряної віспи, спостерігалися у будь-який час протягом лікування препаратом. При виникненні герпетичного енцефаліту, менінгіту або менінгоенцефаліту застосування препарату слід припинити та призначити необхідне лікування відповідної інфекції.
До початку терапії препаратом Фінмод необхідно оцінити статус імунітету пацієнтів до Varicella zoster virus, VZV (вірус вітряної віспи). Рекомендується, щоб до початку терапії препаратом пацієнти, у яких немає в анамнезі підтвердженої медичним працівником вітряної віспи або відсутній задокументований повний курс вакцинації проти VZV, пройшли тест на виявлення антитіл до VZV. Рекомендується, щоб попередньо до початку лікування препаратом пацієнти з негативними результатами аналізу на наявність антитіл одержали повний курс щеплення від вітряної віспи, після чого початок лікування препаратом Фінмод слід відкласти на 1 місяць до розвитку повного ефекту вакцинації.
Криптококові інфекції
Зафіксовано випадки розвитку криптококового менінгіту (грибкової інфекції), іноді летального, під час постмаркетингового періоду, після приблизно 2-3 років лікування, хоча точний зв’язок з тривалістю лікування невідомий. Пацієнти зі симптомами та ознаками, що відповідають криптококовому менінгіту (наприклад, із головним болем, який супроводжується змінами психічного стану, такими як сплутаність свідомості, галюцинації та/або зміни особистості), повинні негайно пройти ретельне діагностичне обстеження. У разі діагностування криптококового менінгіту лікування фінголімодом потрібно припинити і розпочати адекватну терапію. Мають бути проведені консультації з іншими лікарями (наприклад, з лікарем-інфекціоністом), якщо поновлення лікування фінголімодом є необхідним.
Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія
Під час лікування фінголімодом фіксувалися випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ). ПМЛ – це опортуністична інфекція, яку викликає вірус Джона Каннінгема (вірус JC), що може призвести до летального наслідку або тяжкої інвалідності. Про випадки ПМЛ повідомлялося після 2-3 років монотерапії без попереднього прийому наталізумабу, хоча точний зв’язок з тривалістю лікування невідомий. Додаткові випадки ПМЛ спостерігалися у пацієнтів, які раніше приймали наталізумаб, прийом якого, як відомо, асоціюється з ПМЛ. ПМЛ може розвинутися виключно за наявності вірусної інфекції JC. При проведенні аналізу на вірус JC слід пам’ятати, що вплив лімфопенії на достовірність аналізу на антитіла до вірусу JC у пацієнтів, які отримують фінголімод, не вивчався. Також слід враховувати те, що негативний результат аналізу на антитіла до вірусу JC не виключає можливості розвитку вірусної інфекції JC у подальшому. Перед початком лікування фінголімодом потрібно мати результати МРТ на вихідному рівні (зазвичай МРТ проводять не раніше ніж за 3 місяці до початку лікування). Результати МРТ можуть вказати на захворювання до клінічних ознак або симптомів. Під час проведення стандартної МРТ (відповідно до національних та місцевих рекомендацій) лікарі повинні приділяти особливу увагу ураженням, які можуть свідчити про наявність ПМЛ. МРТ можна розглядати як один із елементів комплексних заходів зі спостереження за пацієнтами, що знаходяться у групі ризику розвитку ПМЛ. Повідомлялося про випадки безсимптомної ПМЛ на основі результатів МРТ та позитивного аналізу на ДНК вірусу JC у спинномозковій рідині у пацієнтів, які застосовували фінголімод. У разі виникнення підозри на ПМЛ потрібно негайно провести МРТ з діагностичною метою та призупинити терапію фінголімодом до виключення підозрюваної ПМЛ.
Зафіксовано виникнення інфекції, спричиненої вірусом папіломи людини (ВПЛ), включаючи папілому, дисплазію, бородавки та рак, пов’язаний із ВПЛ, під час лікування фінголімодом у постмаркетингових умовах. Через імуносупресивні властивості фінголімоду слід розглянути вакцинацію проти ВПЛ до початку лікування фінголімодом з урахуванням рекомендацій щодо вакцинації. Обстеження на рак, включаючи ПАП-тест, рекомендується відповідно до стандартів догляду.
Макулярний набряк
У 0,5 % пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, зафіксовано розвиток макулярного набряку з або без виникнення симптомів з боку органів зору. Макулярний набряк у більшості випадків спостерігався протягом перших 3-4 місяців лікування (див. розділ «Побічні реакції»).
Таким чином, через 3-4 місяці після початку лікування рекомендується проведення офтальмологічного обстеження. Якщо в будь-який час протягом лікування пацієнти повідомляють про виникнення порушень зору, слід виконати обстеження очного дна, включаючи макулу.
У пацієнтів з увеїтом в анамнезі, а також у пацієнтів з цукровим діабетом ризик розвитку макулярного набряку підвищений (див. розділ «Побічні реакції»). Фінголімод не вивчався у пацієнтів з розсіяним склерозом і супутнім цукровим діабетом. Пацієнтам із розсіяним склерозом та цукровим діабетом або увеїтом в анамнезі рекомендовано проводити офтальмологічне обстеження перед початком лікування і періодично протягом лікування.
Продовження застосування препарату пацієнтам із макулярним набряком не оцінювалось. У випадку розвитку макулярного набряку у пацієнтів рекомендується відміна лікування. При вирішенні питання про відновлення терапії після зникнення макулярного набряку слід враховувати потенційні переваги та ризики для кожного окремого пацієнта.
Ураження печінки
Повідомлялося про підвищення рівня печінкових ферментів, особливо аланінамінотрансферази (АЛТ), а також гамма-глутамілтрансферази (ГГТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ) у пацієнтів, хворих на розсіяний склероз, які отримували фінголімод. Також повідомлялося про деякі випадки гострої печінкової недостатності, що вимагає трансплантації печінки, та клінічно значуще ураження печінки. Ознаки ураження печінки, включаючи помітно підвищений рівень печінкових ферментів у сироватці крові та підвищений рівень загального білірубіну, спостерігалися вже через десять днів після першої дози, а також після тривалого застосування.
Під час проведення клінічних досліджень у 8 % пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, спостерігалося підвищення рівня АЛТ більше ніж у 3 рази понад верхню межу норми (ВМН) порівняно з 1,9 % пацієнтів, які одержували плацебо. 5-разове перевищення ВМН спостерігалося у 1,8 % пацієнтів, які одержували фінголімод, та у 0,9 % пацієнтів, які одержували плацебо. У клінічних дослідженнях лікування фінголімодом припиняли, якщо рівень печінкових трансаміназ у 5 разів перевищував ВМН. Повторне збільшення рівня печінкових трансаміназ спостерігалося при відновленні лікування фінголімодом у деяких пацієнтів, що підтверджує зв’язок цього небажаного явища із застосуванням фінголімоду. У клінічних дослідженнях збільшення рівня трансаміназ виникало у будь-який час протягом лікування, хоча більшість випадків спостерігалося протягом перших 12 місяців. Підвищені рівні трансаміназ у сироватці крові поверталися до нормальних приблизно протягом 2 місяців після припинення лікування фінголімодом.
Дія фінголімоду не досліджувалася у пацієнтів з тяжкими попередньо існуючими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом–П’ю), тому призначати його цим пацієнтам не можна (див. розділ «Протипоказання»).
Через імунодепресивні властивості фінголімоду початок лікування слід відкласти для пацієнтів із вірусним гепатитом в активній стадії до її завершення.
Останні (отримані протягом останніх 6 місяців) результати аналізів з визначення рівнів трансаміназ і білірубіну повинні бути в наявності до початку лікування. При відсутності клінічних симптомів слід проводити моніторинг активності печінкових трансаміназ та рівня білірубіну у сироватці протягом 1, 3, 6, 9 і 12 місяців лікування і потім періодично до 2 місяців після припинення прийому препарату. У разі відсутності клінічних симптомів, якщо рівні печінкових трансаміназ перевищують ВМН у ˃ 3, але ˂ 5 разів без збільшення рівня білірубіну у сироватці крові, потрібний більш частий моніторинг, що включає вимірювання вмісту білірубіну та лужної фосфатази (ЛФ) у сироватці крові, щоб визначити, чи відбуватиметься подальше збільшення, та для того, щоб визначити, чи існує альтернативна етіологія дисфункції печінки. Якщо рівні печінкових трансаміназ принаймні в 5 разів перевищують ВМН або принаймні в 3 рази вище ВМН, що пов’язано з будь-яким збільшенням рівня білірубіну в сироватці крові, прийом препарату Фінмод слід припинити. Слід продовжувати моніторинг функції печінки. У разі нормалізації рівнів трансаміназ у сироватці крові (у тому числі, якщо виявлена альтернативна причина дисфункції печінки) прийом препарату може бути відновлений на основі ретельної оцінки користі та ризику для пацієнта.
У пацієнтів зі симптомами, що свідчать по порушення функції печінки, такими як нудота з нез’ясованої причини, блювання, біль в абдомінальній ділянці, стомлюваність, анорексія або жовтяниця та/або темна сеча невідомої етіології, слід перевірити активність печінкових ферментів та рівень білірубіну, а при підтвердженні значущого ураження печінки відмінити терапію. Лікування не слід відновлювати, якщо неможливо встановити вірогідну альтернативну етіологію ознак та симптомів ураження печінки.
Хоча даних, що дають змогу встановити зростання ризику підвищення показників печінкових проб при застосуванні препарату у пацієнтів із попередньо існуючим захворюванням печінки, немає, слід дотримуватися обережності при призначенні препарату Фінмод пацієнтам, які мають значуще захворювання печінки в анамнезі.
Вплив на артеріальний тиск
Пацієнти з артеріальною гіпертензією, контроль якої не досягається медикаментозним лікуванням, не були допущені до участі у передмаркетингових клінічних дослідженнях, і слід дотримуватися особливих застережних заходів при застосуванні пацієнтами з неконтрольованою гіпертензією лікарського засобу Фінмод.
У пацієнтів із розсіяним склерозом, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, спостерігалося підвищення середнього показника систолічного тиску приблизно на 3 мм рт. ст. і діастолічного тиску приблизно на 1 мм рт. ст., що вперше відзначалося приблизно через 1 місяць після початку лікування. Таке підвищення зберігалося при продовженні лікування. У дворічному плацебо-контрольованому дослідженні про розвиток гіпертензії як про небажане явище повідомлялося у 6,5 % пацієнтів, які одержували фінголімод у дозі 0,5 мг, і у 3,3 % пацієнтів, які одержували плацебо. Отже, під час лікування препаратом Фінмод необхідно проводити регулярний моніторинг артеріального тиску.
Респіраторні ефекти
Незначні дозозалежні зменшення показників обсягу форсованого видиху (FEV1) і дифузійної здатності легенів для монооксиду вуглецю (DLCO) спостерігалися при застосуванні препарату з 1-го місяця лікування і зберігалися стабільними згодом. Препарат Фінмод слід з обережністю призначати пацієнтам з тяжкими респіраторними захворюваннями, фіброзом легенів і хронічним обструктивним захворюванням легенів.
Синдром оборотної задньої енцефалопатії
Зареєстровані рідкісні випадки синдрому оборотної задньої енцефалопатії (PRES) при застосуванні препарату в дозі 0,5 мг (див. розділ «Побічні реакції»). Виявлені симптоми включали раптову появу сильного головного болю, нудоту, блювання, зміни психічного стану, порушення зору і судоми. Симптоми PRES зазвичай мають оборотний характер, але можуть прогресувати до ішемічного інсульту або крововиливу в мозок. Затримка в діагностиці та лікуванні може призвести до необоротних неврологічних наслідків. Якщо підозрюється PRES, слід відмінити препарат.
Попереднє лікування імунодепресантами або імуномодуляторами
Не проводилось досліджень з метою оцінки ефективності та безпеки застосування препарату при переведенні пацієнтів із терапії терифлуномідом, диметилфумаратом або алемтузумабом на фінголімод. При переведенні пацієнтів з іншого препарату, що модифікує захворювання, на фінголімод необхідно враховувати його період напіввиведення і механізм дії, щоб уникнути адитивного імунного ефекту і водночас мінімізувати ризик реактивації захворювання. Рекомендується проведення загального аналізу крові до початку застосування препарату, щоб переконатися, що ефект попередньої терапії на імунну систему (тобто цитопенія) вже усунений.
Інтерферону бета, глатирамеру ацетат або диметилфумарат
Зазвичай прийом препарату Фінмод можна розпочинати одразу після припинення застосування інтерферону бета, глатирамеру ацетату або диметилфумарату. Для диметилфумарату період вимивання має бути достатнім для повернення показників крові до норми до початку лікування препаратом Фінмод.
Наталізумаб або терифлуномід
Слід проявляти пильність щодо потенційних супутніх ефектів з боку імунної системи при переведенні пацієнтів з наталізумабу або терифлуноміду на препарат Фінмод. Рекомендується ретельна оцінка термінів початку лікування в кожному конкретному випадку.
Через тривалий період напіввиведення наталізумабу період його виведення звичайно триває до 2‒3 місяців після припинення застосування лікарського засобу. Терифлуномід також повільно виводиться з плазми крові. Без процедури прискореної елімінації кліренс терифлуноміду з плазми крові може становити від декількох місяців до 2 років. Як зазначено в короткій характеристиці лікарського засобу терифлуномід, рекомендується процедура прискореної елімінації або ж як альтернатива – період вимивання не менше 3,5 місяця.
Алемтузумаб
Алемтузумаб виявляє глибокий і тривалий імуносупресивний ефект. Оскільки фактична тривалість цього ефекту невідома, не рекомендується розпочинати терапію препаратом після застосування алемтузумабу, окрім випадків, коли користь від такого лікування явно переважає ризики для конкретного пацієнта.
Рішення щодо супутнього застосування пролонгованого курсу кортикостероїдів слід ретельно зважити.
Супутнє призначення потужних індукторів CYP450
Слід з обережністю застосовувати фінголімод разом із потужними індукторами CYP450. Супутнє застосування звіробою не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Новоутворення
Новоутворення на шкірі
Фіксувалися випадки базально-клітинної карциноми (БКК) та інших новоутворень шкіри, у тому числі злоякісної меланоми, плоскоклітинної карциноми, саркоми Капоші та карциноми Меркеля, у пацієнтів, які отримували фінголімод (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендується посилене спостереження щодо виникнення уражень шкіри, а також медична оцінка шкіри на початку лікування та кожні 6-12 місяців, враховуючи клінічну оцінку. У разі виявлення підозрілих уражень пацієнта необхідно направити до дерматолога.
Оскільки існує ризик виникнення злоякісних новоутворень шкіри, пацієнтів, які отримують фінголімод, слід попереджати про уникнення надмірного впливу сонячного світла. Ці пацієнти не повинні отримувати супутню фототерапію з УФ-B-випромінюванням або PUVA-фотохіміотерапію.
Лімфоми
Були випадки розвитку лімфом різних видів у клінічних дослідженнях та під час постмаркетингового застосування (див. розділ «Побічні реакції»). Зафіксовані випадки були неоднорідні за своєю природою, головним чином це була неходжкінська лімфома, включаючи В-клітинні та Т-клітинні лімфоми. Спостерігали випадки шкірної Т-клітинної лімфоми (mycosis fungoides). Також зафіксовано летальний випадок В-клітинної лімфоми, позитивної на вірус Епштейна–Барр (EBV). При підозрі на лімфому слід припинити застосування фінголімоду.
Жінки репродуктивного віку
Через ризик для плода фінголімод протипоказаний під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують ефективну контрацепцію. Перед початком лікування жінки з дітородним потенціалом повинні бути поінформовані про цей ризик для плода, повинні мати негативний тест на вагітність і повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування і протягом 2 місяців після припинення лікування.
Тумефактивні ураження
Рідкісні випадки тумефактивних уражень, пов’язаних із рецидивом розсіяного склерозу, були зареєстровані в постмаркетингових умовах. У разі тяжких рецидивів слід проводити МРТ для виключення тумефактивних уражень. Припинення прийому фінголімоду лікар повинен розглядати у кожному конкретному випадку з урахуванням індивідуальної користі та ризиків.
Повернення активності хвороби (рикошет) після припинення лікування фінголімодом У постмаркетингових спостереженнях тяжке загострення захворювання спостерігалося рідко – у деяких пацієнтів, яким припиняли лікування фінголімодом. Зазвичай це спостерігалося протягом 12 тижнів після припинення лікування фінголімодом, але також можливо протягом до 24 тижнів після припинення лікування фінголімодом. Тому слід проявляти обережність при припиненні терапії фінголімодом. Якщо припинення лікування фінголімодом вважається необхідним, слід розглянути можливість рецидиву виключно високій активності захворювання, а пацієнтів контролювати щодо наявності відповідних ознак і симптомів, а також при необхідності розпочати відповідне лікування (див. «Припинення терапії» нижче).
Припинення терапії
У разі прийняття рішення про припинення лікування препаратом Фінмод необхідний
6-тижневий інтервал без медикаментозного лікування з огляду на період напіввиведення препарату, щоб вивести фінголімод із кровотоку (див. розділ «Фармакокінетика»). У більшості пацієнтів кількість лімфоцитів зазвичай повертається до нормального діапазону значень протягом 1-2 місяців після припинення лікування, хоча деяким пацієнтам для повного одужання може знадобитися значно більше часу. Використання інших методів лікування протягом цього інтервалу призведе до супутнього з фінголімодом впливу. Відновлення лікування протягом цього періоду часу буде призводити до супутньої експозиції фінголімоду. Застосування імуносупресантів невдовзі після відміни препарату може призводити до адитивного впливу на імунну систему, тому необхідна обережність.
Обережність також показана при припиненні терапії фінголімодом через ризик рикошету (див. вище). Якщо припинення прийому фінголімоду вважається необхідним, пацієнтів слід контролювати протягом періоду припинення терапії щодо ознак можливого рикошету.
Інтерференція зі серологічними тестами
Оскільки фінголімод знижує кількість лімфоцитів у крові шляхом перерозподілу у вторинних лімфоїдних органах, показник кількості лімфоцитів периферичної крові не може бути використаний для оцінки статусу підгрупи лімфоцитів у пацієнтів, які застосовували Фінмод. Для лабораторних досліджень, у яких використовуються циркулюючі мононуклеарні клітини, потрібен забір більшого об’єму крові внаслідок зменшення кількості циркулюючих лімфоцитів.
Діти
Профіль безпеки у педіатричних пацієнтів схожий на такий у дорослих, тому особливості застосування для дорослих також стосуються і дітей.
Зокрема, при призначенні лікарського засобу Фінмод дітям слід відмітити наступне:
- Необхідно бути обережними під час застосування першої дози (див. «Брадіаритмія» вище). Такі ж запобіжні заходи, як і при застосуванні першої дози, рекомендуються, коли пацієнти переходять з добової дози 0,25 мг на добову дозу 0,5 мг.
- У контрольованому педіатричному дослідженні D2311 повідомлялося про випадки судом, тривоги, пригніченого настрою та депресії з більшою частотою захворювань у пацієнтів, які отримували фінголімод, порівняно з пацієнтами, які отримували інтерферон бета-1а. Для цієї підгрупи необхідна обережність (див. розділ «Побічні реакції»).
- Зафіксовано легке ізольоване підвищення білірубіну у дітей, які застосовували даний лікарський засіб.
- Педіатричним пацієнтам рекомендовано пройти вакцинацію відповідно до діючих рекомендацій щодо вакцинації перед початком терапії лікарським засобом Фінмод (див. «Інфекції» вище).
- Є дуже обмежена кількість даних щодо застосування препарату дітям віком від 10 до 12 років, з масою тіла менше 40 кг або на стадії Таннера < 2. У цих підгрупах потрібна обережність через дуже обмежені дані, наявні з досвіду клінічних досліджень.
- Дані щодо безпеки при тривалому застосуванні дітям відсутні.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Жінки репродуктивного віку/контрацепція у жінок
Через ризик для плода фінголімод протипоказаний вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не використовують ефективну контрацепцію (див. розділ «Протипоказання»).
Перед початком лікування фінголімодом жінки репродуктивного віку повинні бути проінформовані про серйозний ризик для плода та необхідність ефективної контрацепції під час лікування препаратом та отримати негативний результат тесту на вагітність.
Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування та протягом 2 місяців після припинення застосування препарату, оскільки виведення фінголімоду з організму з моменту припинення лікування займає приблизно 2 місяці, потенційний ризик для плода може зберігатися, тому застосування контрацепції слід продовжувати протягом цього періоду.
При припиненні терапії фінголімодом для планування вагітності слід враховувати можливе повернення активності захворювання.
Вагітність
Постмаркетингові дані дають змогу припустити, що у людини застосування фінголімоду під час вагітності пов’язане з удвічі більшим ризиком виникнення основних вроджених вад розвитку
порівняно з таким у загальній популяції (2–3 %; EUROCAT).
Найчастіше повідомлялося про такі основні дефекти:
- вроджені захворювання серця, такі як дефекти передсердної та шлуночкової перегородки, тетрада Фалло;
- порушення функції нирок;
- порушення опорно-рухового апарату.
Немає даних щодо впливу фінголімоду на перейми та пологи.
У дослідженнях на тваринах продемонстровано репродуктивну токсичність, включаючи загибель плода і вади органів, зокрема загального артеріального стовбура та дефект міжшлуночкової перегородки. Окрім того, рецептор, на який впливає фінголімод (сфінгозин-1-фосфат рецептор), бере участь у формуванні судин протягом ембріогенезу.
Отже, фінголімод протипоказаний у період вагітності. Прийом фінголімоду слід припинити за 2 місяці до планування вагітності. Якщо жінка завагітніла під час прийому препарату, рекомендується припинити застосування фінголімоду. Необхідно надати медичну консультацію щодо ризику шкідливого впливу на плід, пов’язаного з лікуванням, та провести ультрасонографічне обстеження.
Період годування груддю
Фінголімод проникав у молоко тварин, яким вводили препарат у період лактації, у концентраціях, що у 2-3 рази перевищували концентрації у плазмі материнських особин. Через можливість серйозних побічних реакцій на фінголімод у немовлят на період застосування препарату жінкам слід припинити годувати груддю.
Фертильність
Дані доклінічних досліджень не вказують, що фінголімод може бути пов’язаний з підвищеним ризиком зниження фертильності.
Немає даних щодо впливу на період пологів та на фертильність у чоловіків.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Фінголімод не впливає або незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.
Проте запаморочення або сонливість може іноді виникати на початку терапії. На початку лікування рекомендується, щоб пацієнти знаходилися під наглядом протягом перших 6 годин застосування препарату (див. розділ «Особливості застосування»)..
Лікування необхідно розпочати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід лікування розсіяного склерозу.
Дозування
Рекомендована доза препарату Фінмод – 1 капсула по 0,5 мг перорально 1 раз на добу.
Для дітей (віком від 10 років) рекомендована доза залежить від маси тіла:
- для дітей з масою тіла ≤ 40 кг: 1 капсула по 0,25 мг (за можливості отримання такого дозування) внутрішньо 1 раз на добу;
- для дітей з масою тіла > 40 кг: 1 капсула по 0,5 мг внутрішньо 1 раз на добу.
Дітей, які починають приймати капсули по 0,25 мг (за можливості отримання такого дозування) і згодом досягають стабільної маси тіла вище 40 кг, слід перевести на застосування капсул по 0,5 мг.
При переході добової дози від 0,25 мг (за можливості отримання такого дозування) на 0,5 мг рекомендується повторити той же моніторинг першого прийому дози, як і на початку лікування.
Моніторинг першого прийому дози препарату, як і на початку лікування, рекомендується у разі переривання лікування:
• на 1 день або більше протягом перших 2 тижнів лікування;
• більш ніж на 7 днів протягом 3-го і 4-го тижнів лікування;
• більше ніж на 2 тижні після одного місяця лікування.
Якщо перерва в лікуванні має меншу тривалість, ніж вказано вище, то лікування слід продовжити застосуванням наступної дози.
Лікарський засіб призначений для перорального застосування.
Препарат Фінмод можна застосовувати незалежно від вживання їжі. Капсули завжди слід ковтати неушкодженими, не відкриваючи їх. Якщо прийом дози пропущено, лікування слід продовжити за планом.
Дозування для окремих груп пацієнтів
Пацієнти літнього віку
Препарат необхідно з обережністю застосовувати пацієнтам віком від 65 років, оскільки недостатньо даних щодо безпеки та ефективності його застосування даній категорії пацієнтів.
Порушення функції нирок
Застосування фінголімоду пацієнтам із розсіяним склерозом і порушеннями функції нирок не вивчалося. Згідно з наявними даними, немає необхідності у коригуванні дози для пацієнтів із порушеннями функції нирок від легкого до тяжкого ступеня.
Порушення функції печінки
Препарат Фінмод не слід застосовувати пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом–П’ю) (див. розділ «Протипоказання»). Хоча немає необхідності у коригуванні дози для пацієнтів із порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня, слід з обережністю розпочинати лікування таких пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).
Пацієнти з діабетом
Застосування фінголімоду у хворих на розсіяний склероз зі супутнім цукровим діабетом не вивчали. Препарат Фінмод слід з обережністю застосовувати пацієнтам із цукровим діабетом, оскільки можливе підвищення ризику виникнення макулярного набряку. Необхідно проводити регулярні офтальмологічні обстеження цих пацієнтів для виявлення макулярного набряку.
Діти.
Безпека та ефективність застосування фінголімоду дітям (віком до 10 років) не встановлені. Наявних даних немає. Існують обмежені дані застосування лікарського засобу дітям віком від 10 до 12 років (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції» та «Фармакокінетика»).
Передозування.
Одноразові дози, що до 80 разів вищі за рекомендовану дозу (0,5 мг), добре переносились здоровими добровольцями. Після прийому дози 40 мг у 5 з 6 осіб спостерігалося легке відчуття стиснення або дискомфорту у грудній клітці, що було клінічно сумісне з незначною реактивністю дихальних шляхів.
Фінголімод може індукувати розвиток брадикардії на початку лікування. Частота серцевих скорочень зазвичай починає зменшуватися протягом однієї години після першого прийому препарату, а максимальне зниження спостерігається протягом 6 годин. Негативний хронотропний ефект препарату зберігається більше 6 годин і поступово зменшується протягом наступних днів лікування. Були отримані повідомлення про повільну атріовентрикулярну провідність разом з окремими повідомленнями про розвиток тимчасової повної АВ-блокади, що зникала спонтанно (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).
Якщо передозування відбувається при першому застосуванні препарату Фінмод, важливо проводити спостереження за пацієнтом із тривалим моніторингом ЕКГ, щогодинним вимірюванням частоти пульсу та артеріального тиску принаймні протягом перших 6 годин (див. розділ «Особливості застосування»).
Крім того, якщо через 6 годин частота серцевих скорочень становить < 45 ударів за хвилину у дорослих, < 55 ударів за хвилину у дітей віком від 12 років або < 60 ударів за хвилину у дітей віком від 10 до 12 років або якщо на ЕКГ через 6 годин після прийому першої дози виявлено АВ-блокаду другого ступеня чи вище, або якщо інтервал QTc ≥ 500 мс, моніторинг слід розширити і проводити принаймні протягом ночі і до зникнення виявлених ознак. Поява АВ-блокади третього ступеня будь-коли також вимагає розширеного моніторингу, включаючи моніторинг протягом ночі.
Діаліз або заміщення плазми крові не призводить до виведення фінголімоду з організму.
Побічні реакції.
Нижче наведені дані про побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні препарату фінголімод у дозі 0,5 мг.
Побічні реакції наведені відповідно до частоти виникнення: дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1 000 до < 1/100); рідко (> 1/10 000 до < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000); невідомо (не може бути встановлено за наявними даними). У межах кожної групи частота побічних реакцій представлена в порядку зменшення їхньої серйозності.
Інфекції та інвазії:
дуже часто – інфекції, спричинені вірусом грипу, синусит;
часто – інфекції, спричинені вірусом герпесу, бронхіт, висівкоподібний лишай;
нечасто – пневмонія;
невідомо – прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)**, криптококові інфекції**.
Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (включаючи додаткові кісти і поліпи):
часто – базальноклітинний рак;
нечасто – злоякісна меланома****;
рідко – лімфома***, плоскоклітинний рак****;
дуже рідко – саркома Капоші****;
невідомо – карцинома Меркеля***.
З боку крові та лімфатичної системи:
часто – лімфопенія, лейкопенія;
нечасто – тромбоцитопенія;
невідомо – аутоімунна гемолітична анемія***, периферичні набряки***.
З боку імунної системи:
невідомо – реакції гіперчутливості, включаючи висипання, кропив’янка і набряк Квінке після початку лікування***.
Психічні порушення:
часто – депресія;
нечасто – пригнічений настрій.
З боку нервової системи:
дуже часто – головний біль;
часто – запаморочення, мігрень;
нечасто – судоми;
рідко – синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES)*;
невідомо – тяжке загострення захворювання (рикошет) після відміни фінголімоду***.
З боку органів зору:
часто – нечіткість зору;
нечасто – макулярний набряк.
Кардіологічні порушення:
часто – брадикардія, АВ-блокада;
дуже рідко – інверсія зубця T***.
З боку судинної системи:
часто – артеріальна гіпертензія.
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення:
дуже часто – кашель;
часто – диспное.
З боку травної системи:
дуже часто – діарея;
нечасто – нудота***.
З боку гепатобіліарної системи:
частота невідома – гостра печінкова недостатність***.
З боку шкіри та підшкірної клітковини:
часто – екзема, алопеція, свербіж.
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини:
дуже часто – біль у спині;
часто – міалгія, артралгія.
Системні порушення та ускладнення у місці введення:
часто – астенія.
Відхилення від норми, виявлені у результаті лабораторних досліджень:
дуже часто – зростання активності печінкових ферментів (зростання рівня АЛТ, ГГТ, АСТ);
часто – зниження маси тіла***, зростання рівня тригліцеридів у крові;
нечасто – зменшення кількості нейтрофілів.
*Категорія частоти ґрунтується на розрахунковій експозиції приблизно 10 000 пацієнтів, які отримували фінголімод в усіх клінічних дослідженнях.
**ПМЛ та криптококові інфекції, зокрема випадки криптококового менінгіту, спостерігалися у рамках постмаркетингового досвіду застосування.
***Побічні реакції зі спонтанних повідомлень та літератури.
****Категорія визначення частоти та оцінка ризику базувалася на оціненій експозиції фінголімоду в дозі 0,5 мг (mg) у понад 24 000 пацієнтів під час клінічних досліджень.
Опис окремих небажаних реакцій
Інфекції
Загальна частота виникнення інфекцій при застосуванні фінголімоду в дозі 0,5 мг була подібною до такої при застосуванні плацебо. Однак інфекції нижніх відділів респіраторного тракту, головним чином бронхіт і меншою мірою інфекції, спричинені вірусами герпесу, та пневмонія, частіше спостерігались у пацієнтів, яких лікували фінголімодом.
Декілька випадків дисемінованої герпетичної інфекції, зокрема летальні випадки, спостерігалися навіть при застосуванні дози 0,5 мг.
У післяреєстраційний період повідомлялося про випадки інфекцій, викликаних умовно-патогенними мікроорганізмами, зокрема вірусних (включаючи вірус вітряної віспи [VZV], вірус Джона Каннінгема [вірус JC], який спричиняє прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію, вірус простого герпесу [HSV]), грибкових (у тому числі за участю дріжджоподібних грибів, включаючи криптококовий менінгіт) або бактеріальних (зокрема за участю атипових мікобактерій), деякі з них були летальними.
Повідомлялося про виникнення інфекції, спричиненої ВПЛ, включаючи папілому, дисплазію, бородавки та рак, пов’язаний із ВПЛ, під час лікування фінголімодом у постмаркетингових умовах. Через імуносупресивні властивості фінголімоду слід розглянути вакцинацію проти ВПЛ до початку лікування фінголімодом з урахуванням рекомендацій щодо вакцинації. Обстеження на рак, включаючи ПАП-тест, рекомендується відповідно до стандартів догляду.
Макулярний набряк
Макулярний набряк спостерігався у пацієнтів, які отримували лікування у рекомендованій дозі 0,5 мг і у максимальній дозі 1,25 мг. Більшість випадків спостерігалася протягом перших 3-4 місяців лікування. У деяких пацієнтів розвивалася нечіткість зору або зниження гостроти зору, але у інших пацієнтів явища були асимптомними і діагностовані при звичайному офтальмологічному обстеженні. Макулярний набряк зазвичай зменшувався або зникав спонтанно після відміни фінголімоду. Ризик рецидиву після повторного призначення препарату не оцінювався.
Частота виникнення макулярного набряку підвищена у пацієнтів з розсіяним склерозом та увеїтом в анамнезі. Застосування фінголімоду у пацієнтів із розсіяним склерозом і цукровим діабетом, захворюванням, що асоціюється з підвищеним ризиком розвитку макулярного набряку, не вивчали. Повідомлялося, що лікування фінголімодом у дозі 2,5 мг і 5 мг пацієнтів після трансплантації нирки супроводжувалося зростанням частоти розвитку макулярного набряку у 2 рази.
Брадіаритмія
Початок лікування препаратом Фінмод супроводжується тимчасовим зниженням частоти серцевих скорочень, а також може бути асоційований із затримкою атріовентрикулярної провідності. Максимальне зниження частоти серцевих скорочень спостерігалося через 6 годин після початку лікування зі зменшенням середньої частоти серцевих скорочень ‒ 12‒13 ударів за хвилину ‒ під час застосування фінголімоду 0,5 мг. Частота серцевих скорочень менше 40 ударів за хвилину рідко спостерігалась у пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг. У середньому частота серцевих скорочень поверталась до початкової протягом 1 місяця безперервного лікування. Брадикардія була зазвичай безсимптомною, але у деяких пацієнтів виникали симптоми легкої або помірної тяжкості, включаючи артеріальну гіпотензію, запаморочення, слабкість і/або відчуття серцебиття, що зникали протягом перших 24 годин після початку лікування.
У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу АВ-блокада першого ступеня (тривалі PR-інтервали на ЕКГ) виникала після початку лікування у дорослих та дітей. У дорослих пацієнтів під час проведення клінічних випробувань затримка атріовентрикулярної провідності траплялась у 4,7 % пацієнтів, які отримували 0,5 мг фінголімоду, у 2,8 % пацієнтів, які отримували внутрішньом’язово інтерферон бета‑1а і у 1,6 % пацієнтів, які отримували плацебо. АВ-блокада другого ступеня спостерігалася у пацієнтів менше ніж у 0,2 % пацієнтів при лікуванні фінголімодом у дозі 0,5 мг. За даними постмаркетингового спостереження, окремі випадки тимчасової повної АВ-блокади, що минула спонтанно, спостерігалися через 6 годин після прийому першої дози фінголімоду. Пацієнти одужали без застосування симптоматичного лікування. Порушення провідності були в основному тимчасовими, безсимптомними і зникали протягом перших 24 годин після початку лікування. Хоча стан більшості пацієнтів не вимагав медичного втручання, одному пацієнту, який застосовував фінголімод у дозі 0,5 мг, було призначено ізопреналін при асимптоматичній атріовентрикулярній блокаді 2 ступеня типу Мобітц I.
Під час постмаркетингового спостереження протягом 24 годин після прийому першої дози спостерігали виникнення поодиноких відстрочених явищ, в тому числі тимчасову асистолію і летальний випадок із нез’ясованої причини. У цих випадках застосовували також супутні лікарські засоби та/або пацієнти мали інші хвороби. Зв’язок таких явищ із прийомом фінголімоду не визначений.
Артеріальний тиск
Повідомлялось, що застосування фінголімоду в дозі 0,5 мг супроводжувалося незначним підвищенням, приблизно на 3 мм рт. ст., середнього показника систолічного артеріального тиску та приблизно на 1 мм рт. ст. ― діастолічного артеріального тиску, що спостерігалось приблизно через 1 місяць після початку лікування. Таке підвищення зберігалось при продовженні лікування. Артеріальна гіпертензія спостерігалася у пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг. Під час постмаркетингового спостереження повідомляли про випадки артеріальної гіпертензії протягом першого місяця після початку лікування і в перший день лікування, що могло потребувати лікування антигіпертензивними засобами або припинення прийому фінголімоду (див. також розділ «Особливості застосування»).
Функція печінки
Повідомлялося про підвищення рівня печінкових ферментів у хворих на розсіяний склероз, які отримували фінголімод. У пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, виникало безсимптомне підвищення сироваткових рівнів АЛТ більше ніж у 3 рази порівняно з ВМН і більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН відповідно. Повторне підвищення рівня печінкових трансаміназ спостерігалося в деяких випадках при повторному призначенні лікування, що підтверджує зв’язок цього явища із застосуванням лікарського засобу. Підвищення рівня трансаміназ відзначалося в будь-який час протягом лікування, хоча у більшості випадків спостерігалося протягом перших 12 місяців. Рівні АЛТ повертались до норми протягом приблизно 2-х місяців після припинення застосування фінголімоду. У невеликої кількості пацієнтів, у яких рівень АЛТ підвищувався більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН і які продовжували лікування фінголімодом, рівень АЛТ повертався до нормального протягом приблизно 5 місяців.
Порушення з боку нервової системи
Спостерігалися рідкісні випадки з боку нервової системи, що виникали у пацієнтів при лікуванні фінголімодом у високих дозах (1,25 мг або 5,0 мг), включаючи ішемічний і геморагічний інсульт та неврологічні атипові розлади, такі як явища, подібні до гострого дисемінованого енцефаломієліту (ГДЕМ).
Повідомлялося про випадки судом, включаючи епілептичний стан, при застосуванні фінголімоду в клінічних дослідженнях та в постмаркетингових умовах.
Судинні реакції
У пацієнтів, які застосовували фінголімод у більш високих дозах (1,25 мг), рідко спостерігався розвиток облітеруючого захворювання периферичних артерій.
Респіраторна система
Незначне дозозалежне зменшення показників об’єму форсованого видиху (FEV1) і дифузійної здатності легенів для монооксиду вуглецю (DLCO) спостерігалося при застосуванні фінголімоду у перший місяць лікування та зберігалося стабільним згодом. На 24 місяці лікування відсоткове зменшення порівняно з початковими значеннями прогнозованого показника FEV1 становило
2,7 % для пацієнтів, які одержували фінголімод у дозі 0,5 мг, і 1,2 % – для пацієнтів, які одержували плацебо; розходження полягало в тому, що це явище після відміни лікування зникло. Щодо показника DLCO зменшення на 24 місяці становило 3,3 % для пацієнтів, які одержували фінголімод у дозі 0,5 мг, і 2,7 % – для пацієнтів, які одержували плацебо.
Лімфоми
Були випадки розвитку лімфом різних видів, включаючи летальний випадок у пацієнта з В-клітинною лімфомою, позитивною на вірус Епштейна–Барр (EBV). Імовірність виникнення лімфоми (В-клітин та Т-клітин) була вищою, ніж очікувалась у загальній популяції. Про декілька випадків Т-клітинної лімфоми (mycosis fungoides) повідомлялося у період постмаркетингового спостереження. Зв’язок між розвитком лімфоми та застосуванням фінголімоду залишається невизначеним.
Гемофагоцитарний синдром
Повідомлялося про дуже рідкісні випадки гемофагоцитарного синдрому (HPS) з летальним наслідком у пацієнтів, які отримували фінголімод, при розвитку інфекції. HPS є рідкісним захворюванням, яке було описано у зв’язку з розвитком інфекцій, імуносупресією і різними аутоімунними захворюваннями.
Діти
У контрольованому педіатричному дослідженні D2311 профіль безпеки дітей (віком від 10 до 18 років), які отримували 0,25 мг фінголімоду або 0,5 мг щодня, був загалом подібний до того, який спостерігався у дорослих пацієнтів. Однак було виявлено більше неврологічних та психічних розладів. У цій підгрупі потрібна обережність через дуже обмежені дані, наявні у клінічному дослідженні.
У педіатричному дослідженні було зареєстровано випадки судом у 5,6 % пацієнтів, які отримували фінголімод, та у 0,9 % пацієнтів, які отримували інтерферон бета-1а.
Як відомо, депресія та тривожність виникають зі збільшенням частоти у популяції пацієнтів із розсіяним склерозом. Повідомлялося також про депресію та тривожність у дітей, які отримували фінголімод.
Відмічено легке ізольоване підвищення білірубіну у дітей, які застосовували фінголімод.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Фахівців у галузі охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національні системи звітування про небажані реакції.
Термін придатності.
2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 10 капсул у блістері; по 1 або по 3 блістери у картонній коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
Гетеро Лабз Лімітед/Hetero Labs Limited.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Юніт-V, Блок V і V-А, ТСІІС - Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 і 458, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Індія/
Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.