ФЛУДАРАБІН АККОРД

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ФЛУДАРАБІН АККОРД

(FLUDARABINE ACCORD)

 

Склад:

діюча речовина: флударабіну фосфат;

1 мл концентрату містить флударабіну фосфату 25 мг;

флакон об’ємом 2 мл містить 50 мг флударабіну фосфату;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), динатрію фосфат дигідрат, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для ін’єкцій або інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або злегка коричнево-жовтий розчин у флаконі з прозорого скла. Розчин повинен бути практично вільним від частинок.

 

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні лікарські засоби. Структурні аналоги пурину. Код ATХ L01B B05.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Лікарський засіб Флударабін Аккорд містить флударабіну фосфат, водорозчинний фторований нуклеотидний аналог противірусного засобу відарабіну, 9-β-D-арабінофуранозиладеніну       (ара-А), який є відносно стійким до дезамінування аденозиндезаміназою.

Флударабіну фосфат швидко дефосфорилюється до 2Ф-ара-А, який поглинається клітинами та потім усередині клітин фосфорилюється дезоксицитидинкіназою до активного трифосфату, 2Ф-ара-АТФ. Було показано, що цей метаболіт інгібує рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полімеразу, α-, δ- та ε-ДНК-примазу і ДНК-лігазу, інгібуючи таким чином синтез ДНК. Крім того, відбувається часткове інгібування РНК-полімерази ІІ та, як наслідок, зниження синтезу білка.

Хоча деякі аспекти механізму дії 2Ф-ара-АТФ усе ще залишаються нез’ясованими, вважається, що дія на ДНК, РНК та синтез білка сприяє інгібуванню росту клітин й інгібування синтезу ДНК є домінуючим фактором у цьому процесі. Крім того, дослідження in vitro продемонстрували, що дія 2Ф-ара-А на ХЛЛ-лімфоцити спричиняє масштабну фрагментацію ДНК та збільшує частку загиблих через апоптоз клітин.

Клінічна ефективність і безпека

У третій фазі дослідження, яке здійснювалося із залученням пацієнтів з раніше не лікованим    В-клітинним хронічним лімфолейкозом, у якому порівнювалося лікування препаратом Флударабін Аккорд із лікуванням хлорамбуцилом (40 мг/м² кожні 4 тижні) у 195 та 199 пацієнтів відповідно, було отримано такий результат: статистично значно більший загальний показник реакції на лікування (ефективності терапії) й показник повної відповіді на лікування після здійснення терапії першого ряду препаратом Флударабін Аккорд порівняно з лікуванням хлорамбуцилом (61,1 % проти 37,6 % та 14,9 % проти 3,4 % відповідно); спостерігалася статистично значно довша тривалість відповіді на лікування (19 проти 12,2 місяця) й час до прогресування захворювання (17 проти 13,2 місяця) у групі пацієнтів, яким застосовували флударабін. Медіана виживання пацієнтів в обох групах становила 56,1 місяця для групи пацієнтів, яким застосовували флударабін, та 55,1 місяця для групи пацієнтів, яким застосовували хлорамбуцил; незначна різниця також була продемонстрована щодо загального стану пацієнтів. Відсоток пацієнтів, у яких спостерігався розвиток токсичних реакцій, був порівнянним із таким у пацієнтів, яким застосовували флударабін (89,7 %), та у пацієнтів, яким застосовували хлорамбуцил (89,9 %). Тоді як різниця у загальному відсотку гематологічної токсичності не була суттєвою між двома групами, у значно більшого відсотка пацієнтів, які застосовували флударабін, виникла токсичність лейкоцитів (p = 0,0054) та лімфоцитів (p = 0,0240), порівняно з групою пацієнтів, яким застосовували хлорамбуцил. Відсоток пацієнтів, у яких виникли такі побічні реакції, як нудота, блювання та діарея, був значно нижчим у групі пацієнтів, яким застосовували флударабін (p < 0,0001, p < 0,0001 та p = 0,0489 відповідно), ніж у групі пацієнтів, яким застосовували хлорамбуцил. Повідомляли також про значно менший відсоток токсичного ураження печінки (p = 0,0487) у групі пацієнтів, яким застосовували флударабіну фосфат, порівняно з групою пацієнтів, яким застосовували хлорамбуцил.

У пацієнтів, які із самого початку добре реагували на лікування флударабіном, ймовірна гарна реакція на монотерапію препаратом Флударабін Аккорд у подальшому.

У процесі рандомізованого дослідження флударабіну порівняно з циклофосфамідом, адріаміцином та преднізоном (ЦАП) із залученням 208 пацієнтів із хронічним лімфолейкозом (ХЛЛ) у стадії В або С за Binet у підгрупі зі 103 пацієнтів, яким раніше здійснювали лікування, були отримані такі результати: загальний показник реакції на лікування (ефективності терапії) й показник повної відповіді на лікування був вищим при застосуванні флударабіну порівняно з ЦАП (45 % проти 26 % та 13 % проти 6 % відповідно); тривалість відповіді на лікування та загальний показник виживання були подібними при застосуванні флударабіну та ЦАП. У межах передбаченого періоду лікування, що становив 6 місяців, кількість летальних випадків становила 9 (флударабін) проти 4 (ЦАП).

Відповідно до аналізу отриманих результатів (post-hoc), у якому були використані тільки дані за 6 місяців після початку лікування, виявлено різницю між кривими виживання у групі із застосуванням флударабіну та в групі із застосуванням ЦАП на користь групи із застосуванням ЦАП − у підгрупі пацієнтів зі стадією С за Binet, які попередньо отримували лікування.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні параметри флударабіну (2Ф-ара-А) у плазмі та сечі

Фармакокінетика флударабіну (2Ф-ара-А) вивчалася після внутрішньовенного введення шляхом швидкої болюсної ін’єкції, короткотривалої інфузії та подальшої безперервної інфузії, а також після перорального застосування флударабіну фосфату (флударабін, 2Ф-ара-АМФ).

Не встановлено будь-якої чіткої кореляції між фармакокінетикою 2Ф-ара-А та ефективністю лікування пацієнтів, хворих на рак.

Однак розвиток нейтропенії та зміни гематокриту вказують на залежне від дози пригнічення гемопоезу через цитотоксичність флударабіну фосфату.

Розподіл та метаболізм

2Ф-ара-АМФ є водорозчинними проліками флударабіну (2Ф-ара-А), які швидко та кількісно дефосфорилюються в організмі людини до нуклеозиду флударабіну (2Ф-ара-А).

Інший метаболіт, 2Ф-ара-гіпоксантин, який є основним метаболітом речовини у собак, спостерігався у людей лише у незначних кількостях.

Після здійснення інфузії одноразової дози 2Ф-ара-АМФ, що становила 25 мг/м², пацієнтам із ХЛЛ, протягом 30 хв середнє значення максимальної концентрації 2Ф-ара-А у плазмі крові становило 3,5-3,7 мкМ наприкінці інфузії. Відповідні рівні 2Ф-ара-А після п’ятої дози продемонстрували помірну кумуляцію із середнім значенням максимальних рівнів 4,4-4,8 мкМ наприкінці інфузії. Протягом лікування за п’ятиденною схемою найнижчий рівень 2Ф-ара-А у плазмі крові збільшується приблизно вдвічі. Накопичення 2Ф-ара-А через декілька циклів лікування не відбувається. Постмаксимальний рівень знижується упродовж трьох фармакокінетичних фаз із початковим періодом напіввиведення, що становить приблизно 5 хвилин, проміжним періодом напіввиведення – 1-2 години та кінцевим періодом напіввиведення – приблизно 20 годин.

Порівняння фармакокінетичних даних 2Ф-ара-А, одержаних під час різних досліджень, дало можливість визначити середню швидкість загального кліренсу з плазми крові, що становить 79±40 мл/хв/м² (2,2±1,2 мл/хв/кг), та середнє значення об’єму розподілу, що становить 83±55 л/м² (2,4±1,6 л/кг). Дані показують високу індивідуальну варіабельність. Після внутрішньовенного та перорального застосування флударабіну фосфату рівень 2Ф-ара-А у плазмі крові та площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) збільшуються лінійно разом із дозою, тоді як період напіввиведення, кліренс із плазми крові та об’єм розподілу залишаються постійними незалежно від дози, що свідчить про лінійний характер залежності від дози.

Виведення

Виведення 2Ф-ара-А з організму відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. 40-60 % введеної внутрішньовенно дози виводиться разом із сечею. Результати досліджень співвідношення маси у лабораторних тварин за допомогою ³Н-2Ф-ара-АМФ вказують на повне виведення радіоактивно мічених речовин із сечею.

Особливості у деяких пацієнтів

В осіб із порушеннями функції нирок знижений загальний кліренс в організмі, що свідчить про необхідність зменшення дози. Результати досліджень білків плазми людини  in vitro не виявили виразної тенденції зв’язування 2Ф-ара-А з білками.

Фармакокінетичні параметри флударабіну трифосфату в клітині

2Ф-ара-А активно транспортується в лейкозні клітини, де він рефосфорилюється до монофосфату, а після цього – до ди- та трифосфату. Трифосфат 2Ф-ара-АТФ є головним внутрішньоклітинним метаболітом та єдиним метаболітом, що, як відомо, має цитотоксичну активність. Максимальний рівень 2Ф-ара-АТФ у лейкозних лімфоцитах ХЛЛ-пацієнтів спостерігався у середньому через 4 години та значно відрізнявся при середній піковій концентрації, що становила приблизно 20 мкМ. Рівень 2Ф-ара-АТФ у лейкозних клітинах був завжди значно вищим, ніж максимальний рівень 2Ф-ара-А у плазмі крові, що вказує на кумуляцію в цільових ділянках. При інкубації лейкозних лімфоцитів in vitro спостерігався лінійний взаємозв’язок між позаклітинною дією 2Ф-ара-А (внаслідок концентрації 2Ф-ара-А та тривалості інкубації) та внутрішньоклітинним збагаченням 2Ф-ара-АТФ. Виведення 2Ф-ара-АТФ із клітин-мішеней відбувається із середнім періодом напіввиведення, що дорівнює 15 і 23 години.

Доклінічні дані з безпеки

Системна токсичність

При здійсненні досліджень гострої токсичності застосування одноразових доз флударабіну фосфату, які вдвічі перевищували терапевтичну дозу, призводило до появи симптомів тяжкої інтоксикації або летального наслідку. Як й очікувалося при застосуванні цитотоксичної сполуки, застосування цього препарату негативно впливає на кістковий мозок, лімфоїдні органи, слизову оболонку шлунково-кишкового тракту, нирки та статеві залози чоловіків. Побічні реакції тяжкого ступеня у пацієнтів спостерігалися при застосуванні дози, що наближалася до рекомендованої терапевтичної дози (фактор 3-4) та включали в себе тяжку нейротоксичність, у деяких випадках з летальним наслідком (див. розділ «Передозування»).

Дослідження системної токсичності після багаторазового застосування флударабіну фосфату також продемонстрували очікувані реакції зі швидкою проліферацією тканин при застосуванні дози, що перевищувала порогову дозу. Тяжкість морфологічних проявів посилювалася зі збільшенням дози та тривалості застосування; зміни, які спостерігалися, загалом розглядалися як оборотні. Досвід терапевтичного застосування флударабіну вказує на подібний токсикологічний профіль у людей, хоча у них спостерігалися додаткові побічні реакції, такі як нейротоксичність (див. розділ «Побічні реакції»).

Ембріотоксичність

Результати досліджень ембріотоксичності при внутрішньовенному введенні тваринам (щурам і кроликам) показали ембріолетальну та тератогенну дію флударабіну фосфату, яка проявлялася у мальформаціях скелета, втраті маси плода та післяімплантаційній загибелі зародка (викидень). Зважаючи на невелику межу безпеки між тератогенними дозами у тварин та терапевтичною дозою у людей, а також відповідно до аналогії з іншими антиметаболітами, які, як вважається, перешкоджають процесу диференціації, терапевтичне застосування препарату Флударабін Аккорд пов’язується з релевантним ризиком тератогенних ефектів у людей (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Генотоксична дія, онкогенність

Було виявлено, що флударабіну фосфат призводить до ДНК-ушкодження під час дослідження сестринського хроматичного обміну, спричиняє хромосомні аберації під час цитогенетичного дослідження in vitro та призводить до збільшення числа мікроядер у мікроядерному тесті in vivo на мишах. Мутагенна дія флударабіну фосфату не виявилася у процесі досліджень мутації генів, а також у тесті домінантних леталей у мишей-самців. Таким чином, мутагенна дія була продемонстрована у соматичних клітинах, але не виявлена у статевих клітинах.

Відома активність флударабіну фосфату на ДНК-рівні, а результати досліджень на мутагенність лежать в основі підозри на онкогенність препарату. Жодних досліджень на тваринах, які б безпосередньо були спрямовані на визначення онкогенності препарату, не проводилося, оскільки підозру щодо більшого ризику виникнення інших пухлин внаслідок терапії флударабіну фосфату можна верифікувати (перевірити) виключно за допомогою  епідеміологічних даних.

Місцева переносимість

Відповідно до результатів, отриманих у процесі досліджень  на тваринах із внутрішньовенним введенням флударабіну фосфату, жодного значного подразнення у місці введення препарату не очікується. Навіть у разі невідповідного введення жодних релевантних місцевих подразнень після паравенозного, внутрішньоартеріального та внутрішньом’язового застосування водного розчину, що містив 7,5 мг флударабіну фосфату/мл, не спостерігалося.

Подібність природи уражень, що спостерігалися у шлунково-кишковому тракті після внутрішньовенного або внутрішньошлункового застосування у процесі досліджень на тваринах, дає можливість припустити, що ентерит, спричинений флударабіну фосфатом, є системним ефектом.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування В-клітинного хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ) у дорослих пацієнтів із достатнім резервом кісткового мозку.

Терапію першого ряду препаратом Флударабін Аккорд слід здійснювати тільки дорослим пацієнтам із прогресуючим захворюванням, стадії III/IV за Райя (стадія С за Біне) або стадії І/ІІ за Райя (стадія А/В за Біне), при яких пацієнт має симптоми, пов’язані із захворюванням, або ознаки прогресуючого захворювання.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого з компонентів лікарського засобу.

Ниркова недостатність із кліренсом креатиніну < 30 мл/хв.

Декомпенсована гемолітична анемія.

Період годування груддю.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У процесі клінічних досліджень при застосуванні флударабіну разом із пентостатином (дезоксикоформіцином) для лікування хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ) спостерігався неприйнятно високий відсоток летальної легеневої токсичності. Зважаючи на це, не рекомендується застосовувати препарат Флударабін Аккорд у комбінації з пентостатином.

Терапевтична ефективність флударабіну може зменшуватися при застосуванні дипіридамолу та інших інгібіторів поглинання аденозину.

Результати клінічних досліджень та експериментів in vitro продемонстрували, що застосування флударабіну в комбінації з цитарабіном може збільшити внутрішньоклітинну концентрацію та внутрішньоклітинну експозицію Ara-CTP (активного метаболіту цитарабіну) в лейкозних клітинах. Впливу на концентрацію Ara-C у плазмі крові та швидкість елімінації Ara-CТР не відзначалось.

 

Особливості застосування.

Мієлосупресія

Повідомлялося про мієлосупресію тяжкого ступеня, особливо анемію, тромбоцитопенію та нейтропенію, у пацієнтів, яких лікували флударабіном. У першій фазі дослідження внутрішньовенного введення препарату дорослим пацієнтам  із солідними  пухлинами середній період досягнення найнижчої кількості гранулоцитів становив 13 днів (у межах від 3 до 25 днів), тромбоцитів – 16 днів (у межах від 2 до 32 днів). Більшість пацієнтів мали гематологічні порушення на початку лікування внаслідок захворювання або в результаті попереднього лікування, яке спричинило мієлосупресію.

Може спостерігатися кумулятивна мієлосупресія. Хоча мієлосупресія, спричинена хіміотерапією, часто є оборотною, застосування флударабіну фосфату потребує ретельного моніторингу гематологічних показників.

Флударабіну фосфат є сильнодіючим протипухлинним засобом із можливими вираженими токсичними побічними реакціями. Пацієнтів, які лікуються препаратом Флударабін Аккорд, необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак гематологічної та негематологічної токсичності.

Для виявлення розвитку анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії рекомендується періодично здійснювати загальний аналіз периферичної крові.

Повідомлялося про декілька випадків трилінійної гіпоплазії або аплазії кісткового мозку у дорослих пацієнтів, що спричиняло панцитопенію, яка інколи призводила до летального наслідку. Тривалість клінічно значних епізодів цитопенії у випадках, про які повідомлялося, становила від 2 місяців до 1 року. Такі епізоди спостерігалися як у пацієнтів, які попередньо отримували лікування, так і у тих, хто раніше не лікувався.

Як і при застосуванні інших цитотоксичних препаратів, слід уважно підходити до питання про подальше взяття зразків гематопоетичних стовбурових клітин.

Аутоімунні явища

Незалежно від будь-яких аутоімунних процесів в анамнезі або результату реакції Кумбса повідомлялося про виникнення небезпечних для життя, інколи з летальним наслідком, аутоімунних явищ (див. розділ «Побічні реакції») під час або після лікування препаратом Флударабін Аккорд. У більшості пацієнтів, у яких розвинулася гемолітична анемія, після провокаційної проби препаратом Флударабін Аккорд спостерігався рецидив гемолітичного процесу.

У випадку виявлення гемолізу рекомендується припинити застосування флударабіну фосфату. Найпоширенішим лікуванням аутоімунної гемолітичної анемії є переливання крові (опроміненої, див. нижче) та застосування адренокортикоїдних препаратів.

Порушення функції печінки

Флударабіну фосфат слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушеннями функції печінки через ризик гепатотоксичності. Флударабіну фосфат слід застосовувати лише тоді, коли передбачувана користь перевищує будь-який потенційний ризик. Потрібно уважно спостерігати за цими пацієнтами для виявлення ознак підвищеної токсичності та, якщо є показання, змінити дозу або припинити лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Нейротоксичність

Вплив тривалого застосування флударабіну фосфату на центральну нервову систему невідомий. Однак у деяких дослідженнях пацієнти витримували рекомендовану дозу протягом відносно тривалих періодів лікування (до 26 курсів терапії).

Пацієнтів необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак неврологічних ефектів.

При застосуванні високих доз під час досліджень із введенням різних доз у пацієнтів із гострим лейкозом внутрішньовенне введення флударабіну супроводжувалося серйозними неврологічними ефектами, включаючи сліпоту, кому та летальний наслідок. Симптоми з’являлися через 21-60 днів з моменту введення останньої дози. Таке тяжке токсичне ураження центральної нервової системи зафіксовано у 36 % пацієнтів, яким вводили внутрішньовенно дози,  що приблизно у чотири рази перевищували дозу (96 мг/м²/добу протягом 5-7 днів), рекомендовану для ХЛЛ. У пацієнтів, яким вводили дози препарату, рекомендовані для лікування ХЛЛ, тяжке токсичне ураження центральної нервової системи траплялося рідко (кома, судоми й тривожне збудження) або нечасто (сплутаність свідомості) (див. розділ «Побічні реакції»).

Постмаркетинговий досвід застосування флударабіну свідчить про випадки нейротоксичності, що траплялися раніше або пізніше порівняно з випадками, зареєстрованими під час клінічних досліджень.

Введення флударабіну може бути пов’язано із виникненням лейкоенцефалопатії, гострою токсичною лейкоенцефалопатією або синдромом оборотної задньої лейкоенцефалопатії.

Це може статися:

– при дотриманні рекомендованої дози:

·                    коли флударабін вводять після або у комбінації з препаратами, які, як відомо, повʾязані з виникненням лейкоенцефалопатії, із гострою токсичною лейкоенцефалопатією або із синдромом оборотної задньої лейкоенцефалопатії;

·                    коли флударабін вводять пацієнтам з іншими факторами ризику, такими як опромінення черепа або тіла загалом, гемопоетичної клітинної трансплантації, хвороби «трансплантат проти хазяїна», ниркової недостатності або печінкової енцефалопатії;

– при дозах вище, ніж рекомендована доза.

Симптоми лейкоенцефалопатії, гострої токсичної лейкоенцефалопатії або синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії можуть включати головний біль, нудоту і блювання, судоми, порушення зору, такі як втрата зору, зміна сенсорної системи та осередковий неврологічний дефіцит. Додаткові ефекти включають неврит зорового нерва, сплутаність свідомості, сонливість, збудження, парапарез/квадрипарез, м’язову спастичність і нетримання сечі.

Лейкоенцефалопатія/гостра токсична лейкоенцефалопатія/синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії можуть бути незворотними, небезпечними для життя або летальними. При підозрі на виникнення цих захворювань слід припинити застосування лікарського засобу  Флударабін Аккорд.

Пацієнтів слід контролювати шляхом сканування мозку, переважно із використанням МРТ. Якщо діагноз підтвердиться, терапію флударабіном слід припинити.

Синдром лізису пухлини

Повідомлялося про синдром лізису пухлини у ХЛЛ-пацієнтів із великою масою пухлини. Оскільки застосування флударабіну може спричинити таку реакцію вже на першому тижні лікування, необхідно вживати запобіжних заходів при лікуванні пацієнтів із ризиком розвитку цього ускладнення, а під час першого курсу лікування таким пацієнтам можна рекомендувати госпіталізацію.

Реакція «трансплантат проти хазяїна»

Реакція «трансплантат проти хазяїна» (реакція перелитих імунокомпетентних лімфоцитів на організм «хазяїна») спостерігалася після переливання неопроміненої крові пацієнтам, яких лікували флударабіном. Часто повідомлялося про летальний наслідок цієї реакції. Зважаючи на це, з метою мінімізації ризику розвитку реакції «трансплантат проти хазяїна», пацієнтам, які потребують переливання крові та проходять або пройшли лікування флударабіном, необхідно переливати тільки опромінену кров.

Рак шкіри

Повідомлялося про посилення або раптове загострення вже існуючих ракових уражень шкіри, а також про вперше виявлений рак шкіри у деяких пацієнтів під час або після лікування препаратом Флударабін Аккорд.

Ослаблений стан здоров’я

Пацієнтам з ослабленим станом здоров’я необхідно призначати флударабін з обережністю та після ретельної оцінки співвідношення ризик/користь. Це особливо стосується пацієнтів із серйозними порушеннями функції кісткового мозку (тромбоцитопенія, анемія та/або гранулоцитопенія), імунодефіцитом або з опортуністичною інфекцією в анамнезі.

Порушення функції нирок

Загальний кліренс основного метаболіту плазми 2-Ф-ара-A з організму корелює із кліренсом креатиніну, що свідчить про важливість ниркового шляху екскреції для виведення цієї сполуки. У пацієнтів зі зниженою функцією нирок спостерігався більший загальний вплив на організм (AUC 2Ф-ара-A). Існує обмежена кількість клінічних даних щодо пацієнтів із порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 70 мл/хв).

Пацієнтам із нирковою недостатністю необхідно з обережністю застосовувати флударабін. Пацієнтам із нирковою недостатністю помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну знаходиться у межах 30-70 мл/хв) дозу препарату слід зменшити до 50 % і здійснювати ретельний моніторинг стану пацієнтів. Лікування препаратом Флударабін Аккорд протипоказане, якщо кліренс креатиніну становить < 30 мл/хв.

Пацієнти літнього віку

Оскільки дані щодо застосування  флударабіну пацієнтам літнього віку (> 75 років) обмежені, слід з обережністю застосовувати препарат цій категорії пацієнтів.

У пацієнтів віком від 65 років потрібно вимірювати кліренс креатиніну до початку лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози», підрозділ «Пацієнти із порушеннями функції нирок»).

Вагітність

Флударабін не слід застосовувати під час вагітності, якщо його застосування не є необхідним (наприклад, небезпечна для життя ситуація, жодне альтернативне безпечне лікування неможливе без шкоди для терапевтичної користі, лікування не можна уникнути). Флударабін має потенційний негативний вплив препарату на плід (див. розділи «Фармакологічні властивості» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Застосовувати флударабін вагітним можна тільки тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Жінкам слід уникати вагітності під час терапії флударабіном.

Жінок репродуктивного віку необхідно поінформувати про потенційний негативний вплив препарату на плід.

Контрацепція

Жінки та чоловіки репродуктивного віку повинні обов’язково застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом не менше 6 місяців після його припинення (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Щеплення

Під час та після лікування  флударабіном слід уникати щеплень живими вакцинами.

Повторне лікування після початкового лікування флударабіном

Слід уникати переходу від початкової терапії препаратом Флударабін Аккорд на лікування хлорамбуцилом у разі відсутності відповіді на терапію флударабіном, оскільки більшість пацієнтів, які були резистентними до лікування флударабіном, продемонстрували також резистентність до терапії хлорамбуцилом.

Допоміжні речовини

Кожен флакон лікарського засобу Флударабін Аккорд містить менше 1 ммоль натрію (23 мг), тобто фактично «не містить натрію».

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Репродуктивна функція

Пацієнтів репродуктивного віку необхідно поінформувати про потенційний негативний вплив препарату на плід.

Жінки та чоловіки репродуктивного віку повинні обов’язково застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом не менше 6 місяців після його припинення (див. розділ «Особливості застосування»).

Вагітність

Дані доклінічних досліджень, які здійснювалися на щурах, продемонстрували проходження флударабіну фосфату та метаболітів через плацентарний бар’єр.

Результати досліджень ембріотоксичності при внутрішньовенному застосуванні у щурів та кролів вказують на ембріолетальну та тератогенну дію препарату при застосуванні рекомендованих терапевтичних доз (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Існують дуже обмежені дані щодо застосування флударабіну вагітним жінкам у І триместрі вагітності.

Флударабіну фосфат не слід застосовувати під час вагітності, якщо його застосування не є необхідним (наприклад, небезпечна для життя ситуація, жодне альтернативне безпечне лікування неможливе без шкоди для терапевтичної користі, лікування не можна уникнути). Флударабін має потенційний негативний вплив препарату на плід (див. розділи «Фармакологічні властивості» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Застосовувати флударабін вагітним можна тільки тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає препарат або його метаболіти у грудне молоко.

Однак дані доклінічних досліджень свідчать, що флударабіну фосфат та/або його метаболіти проникають із материнської крові в грудне молоко.

Через можливість виникнення серйозних побічних реакцій у новонароджених, які знаходяться на грудному вигодовуванні, флударабін протипоказаний до застосування  жінкам, які годують груддю.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або з іншими механізмами.

Флударабін може знижувати здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами, оскільки при його застосуванні спостерігалися такі побічні явища, як втома, слабкість, порушення зору, сплутаність свідомості, тривожне збудження та судоми.

 

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Рекомендована доза становить 25 мг флударабіну фосфату на 1 м² площі поверхні тіла й вводиться внутрішньовенно щодня протягом 5 днів поспіль кожні 28 днів.

Необхідну дозу розчину (розраховану відповідно до площі поверхні тіла пацієнта) набирають у шприц. Для внутрішньовенного болюсного введення цю дозу потім розводять у 10 мл 0,9 % розчину натрію хлориду.

Альтернативно необхідну дозу для інфузій, набрану в шприц, розводять у 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду та вводять протягом приблизно 30 хв.

Тривалість лікування залежить від ефективності лікування та переносимості препарату.

Пацієнтам із ХЛЛ препарат флударабін слід застосовувати до досягнення максимальної відповіді  на лікування (повна або часткова ремісія, яка зазвичай досягається через 6 курсів), після цього слід припинити застосування препарату.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти із порушеннями функції нирок

При застосуванні флударабіну пацієнтам із нирковою недостатністю дозу препарату слід коригувати. Якщо кліренс креатиніну перебуває у межах 30-70 мл/хв, дозу препарату потрібно зменшити до 50 %, а для оцінки токсичності необхідно здійснювати ретельний моніторинг гематологічних показників (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікування флударабіном протипоказане, якщо кліренс креатиніну становить < 30 мл/хв (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти із порушеннями функції печінки

Немає жодних даних щодо застосування препарату Флударабін Аккорд пацієнтам із порушеннями функції печінки, тому слід з обережністю застосовувати препарат цій групі пацієнтів (див. також розділ «Особливості застосування»).

Діти

Безпека та ефективність флударабіну дітям віком до 18 років не встановлені. Тому лікарський засіб Флударабін Аккорд не рекомендується застосовувати дітям.

Спосіб застосування

Призначати флударабін повинен кваліфікований лікар, який має досвід проведення протипухлинної терапії.

Наполегливо рекомендується застосовувати лікарський засіб Флударабін Аккорд тільки внутрішньовенно.

Про випадки, які б призвели до тяжких місцевих побічних реакцій при застосуванні  флударабіну паравенозно, не повідомлялося. Однак необхідно запобігати випадковому паравенозному введенню препарату.

Запобіжні заходи, яких необхідно вжити перед роботою з лікарським засобом

Розведення

Необхідну дозу (розраховують відповідно до площі поверхні тіла пацієнта) набирають у шприц.

Для внутрішньовенного болюсного введення цю дозу потім розводять у 10 мл 0,9 % розчину натрію хлориду. Альтернативно для інфузії необхідну дозу можна розвести в 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду та вводити протягом приблизно 30 хв.

У процесі клінічних досліджень препарат розводили в 100 мл або 125 мл 5 % розчину декстрози або 0,9 % розчину натрію хлориду.

Перевірка перед застосуванням

Розведений розчин прозорий, безбарвний або злегка коричнево-жовтий. Перед використанням його слід візуально оглянути.

Слід використовувати лише прозорий, безбарвний або злегка коричнево-жовтий розчин без часток.

Лікарський засіб Флударабін Аккорд не застосовувати, якщо він зберігався у пошкодженому контейнері.

Обробка та утилізація

Флударабін не повинен використовуватися вагітним персоналом.

Необхідно дотримуватися процедур належного поводження відповідно до місцевих вимог щодо цитотоксичних препаратів.

Слід бути обережними під час роботи та приготування розчину флударабіну фосфату. Рекомендується використовувати латексні рукавички та захисні окуляри, щоб уникнути впливу у разі розбиття флакона або іншого випадкового розливу. Якщо розчин потрапив на шкіру або слизові оболонки, це місце слід ретельно промити водою з милом. У разі потрапляння в очі ретельно промити їх великою кількістю води. Слід уникати впливу при вдиханні.

Лікарський засіб призначений тільки для одноразового застосування. Будь-який невикористаний продукт, розлитий розчин або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

 

Діти.

Безпека та ефективність флударабіну дітям віком до 18 років не встановлені. Тому лікарський засіб Флударабін Аккорд не рекомендується застосовувати дітям.

Передозування.

Застосування великих доз лікарського засобу супроводжувалося лейкоенцефалопатією, гострою токсичною лейкоенцефалопатією або оборотним синдромом задньої лейкоенцефалопатії. Симптоми можуть включати головний біль, нудоту і блювання, судоми, порушення зору, такі як втрата зору, зміна сенсорної системи і фокальний неврологічний дефіцит. Додаткові ефекти можуть включати неврит зорового нерва, папіліт, сплутаність свідомості, сонливість, агітацію, парапарез/квадрипарезис, спастичність м’язів, нетримання сечі.

Застосування великих доз препарату флударабін супроводжувалося неoборотним токсичним ураженням центральної нервової системи, що спричиняло уповільнену сліпоту, кому та летальний наслідок.

Великі дози препарату можуть також призводити до появи тяжкої тромбоцитопенії та нейтропенії, обумовлених ураженням кісткового мозку.

Специфічний антидот флударабіну дотепер невідомий.

Лікування полягає у припиненні застосування препарату та проведенні підтримувальної терапії.

 

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки

З огляду на досвід застосування флударабіну, найпоширенішими побічними реакціями є мієлосупресія (нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія), інфекційні захворювання, включаючи пневмонію, кашель, гарячку, втомлюваність, слабкість, нудоту, блювання та діарею. Іншими побічними реакціями, про які часто повідомляється, є застуда, набряки, нездужання, периферична невропатія, порушення зору, анорексія, мукозит, стоматит та висипання на шкірі. У пацієнтів, яких лікували флударабіном, траплялися випадки серйозних опортуністичних інфекцій. Повідомлялося про летальні наслідки при розвитку серйозних побічних реакцій.

Табличний перелік побічних реакцій

Побічні реакції, які наведено нижче у таблиці, класифіковані за класами систем органів MedDRA (MedDRA SOC).

Частоти базуються на даних клінічних досліджень незалежно від причинно-наслідкового зв’язку з флударабіном. Рідкісні побічні реакції в основному були виявлені з постмаркетингового досвіду.

 

 

Наведено найбільш відповідні терміни MedDRA для опису певної побічної дії. Синоніми або пов’язані умови не перераховані, але їх також слід враховувати. Відображення термінів несприятливих реакцій базується на MedDRA версії 16.1.

У кожній групі частоти побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 2 роки.

Хімічна та фізична стабільність під час використання розчину була продемонстрована при 0,2 мг/мл і 6,0 мг/мл після розведення 0,9 % розчином натрію хлориду протягом 7 днів при температурі 2-8 °C та 5 днів при температурі 20-25 °C в не-ПВХ пакетах та скляних пляшках.

З мікробіологічної точки зору, препарат слід використати одразу ж після розведення. Якщо препарат не використовується одразу після розведення, відповідальність за умови та час зберігання препарату несе користувач. Час зберігання розведеного препарату не повинен перевищувати 24 годин при температурі 2-8 °С, якщо тільки розведення не здійснювалося в контрольованих та валідованих асептичних умовах.

 

Умови зберігання.

Зберігати в холодильнику (2-8 °С). Не заморожувати.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 2 мл (50 мг/2 мл) у флаконі, по 1 флакону в картонній пачці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Імпортера/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

вул. Лутомєрска 50, Паб’яніце, 95-200, Польща/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

 

Заявник. Аккорд Хелскеа Полска Сп. з о.о./ Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Звернення з питань неналежної якості лікарського засобу, питань, що стосуються безпеки застосування та неналежного застосування лікарського засобу чи рекламації приймаються цілодобово (24/7) за телефоном: +380993100335 чи електронною поштою за адресою: PVUkraine@accord-healthcare.com.

 

Місцезнаходження заявника. вулиця Тасмова, будинок 7, Варшава, 02-677, Польща/7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.