ФЛУРА-5

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ФЛУРА-5

(FLURA-5)

Склад:

діюча речовина: 1 мл розчину містить 50 мг флуороурацилу;

допоміжні речовини: натрію гідроксид, трометамін, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або майже безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину. Код АТХ L01B C02.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Флуороурацил – протипухлинний засіб з групи антиметаболітів. Як антагоніст піримідину він порушує синтез ДНК і таким чином інгібує поділ клітин. Сам флуороурацил не має антинеопластичної активності. Протипухлинна дія проявляється в організмі після ферментної трансформації флуороурацилу в фосфорильовані форми – 5-фторуридин і 5-фтордезоксиуридин.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Спостерігається велика інтер- і інтраваріабельність показників абсорбції флуороурацилу зі шлунково-кишкового тракту після перорального прийому. Флуороурацил також піддається метаболізму «першого проходження» у печінці. Біодоступність флуороурацилу становить 0–80%. Допускається лише внутрішньовенне і внутрішньоартеріальне введення флуороурацилу.

5-фторурацил катаболізується ферментом дигідропіримідиндегідрогеназою (ДПД) до набагато менш токсичного дигідро-5-фторурацилу (FUH2). Дигідропіримідиназа розщеплює піримідинове кільце з отриманням 5-фтор-уреідопропіонової кислоти (FUPA). Нарешті, β-уреідопропіоназа розщеплює FUPA до α-фтор-β-аланіну (FBAL), який виводиться з сечею. Активність ДПД є фактором, що обмежує швидкість абсобції. Дефіцит ДПД може призвести до підвищення токсичності 5-фторурацилу.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення флуороурацил розподіляється в організмі, особливо у швидко проліферуючих тканинах, таких як кістковий мозок, слизова оболонка шлунково-кишкового тракту і новоутворення. Флуороурацил проникає через гематоенцефалічний і плацентарний бар’єри. Об’єм розподілу флуороурацилу становить 0,12 л/кг маси тіла, зв’язування з білками плазми крові становить приблизно 10 %.

Біотрансформація

Метаболізм флуороурацилу відбувається у печінці і подібний до метаболізму урацилу. Відбувається швидка ферментна трансформація флуороурацилу в активний метаболіт дигідро-5-флуороурацил, період напіввиведення якого значно більший за період напіввиведення флуороурацилу. При метаболізмі також утворюються нетоксичні сполуки – діоксид вуглецю і сечовина.

 

Елімінація

Середній період напіввиведення флуороурацилу з плазми крові становить 10–20 хвилин і залежить від дози. Через 3 години після внутрішньовенного введення незмінений флуороурацил у плазмі крові не виявляється.

Флуороурацил виводиться переважно через легені у вигляді діоксиду вуглецю (60–80 %). Також флуороурацил виводиться  нирками у вигляді незміненої вихідної сполуки (7–20 %), приблизно 170–180 мл/хв. У пацієнтів з порушеннями функції нирок флуороурацил виводиться повільніше.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування раку молочної залози і колоректального раку (у вигляді монотерапії або у комбінації  з іншими антинеопластичними засобами).

Лікування раку шлунка, раку голови та шиї і раку підшлункової залози.

 

Протипоказання.

·                Гіперчутливість до флуороурацилу або до будь-якого з компонентів лікарського засобу.

·                Значні відхилення кількості формених елементів у крові.

·                Пригнічення функції кісткового мозку, особливо після променевої терапії або лікування іншими протипухлинними препаратами.

·                Псевдомембранозний ентероколіт.

·                Мієлосупресія.

·                Значні відхилення кількості формених елементів у крові.

·                Кровотечі.

·                Стоматити, виразки слизової оболонки рота і шлунково-кишкового тракту.

·                Тяжка діарея.

·                Тяжкі порушення функції печінки та/або нирок.

·                Тяжкі інфекційні захворювання (наприклад, оперізувальний лишай, вітряна віспа).

·                Сильне виснаження (кахексія).

·                Рівень білірубіну в плазмі крові > 85 мкмоль/л.

·                У період лікування флуороурацилом необхідно уникати вакцинації живими вакцинами.

·                Період вагітності або годування груддю.

·                Відома повна відсутність активності дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД)

Флуороурацил не можна застосовувати одночасно з бривудином, соривудином або з їхніми аналогами. Бривудин, соривудин та аналоги – потужні інгібітори ферменту дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД), що руйнує флуороурацил.

У пацієнтів, які мають дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази, терапевтичні дози 5-фторурацилу можуть викликати посилення небажаних ефектів. Якщо виникають серйозні небажані ефекти, може бути показаний скринінг активності ДПД. Пацієнтів з дефіцитом дигідропіримідиндегідрогенази не слід лікувати 5-фторурацилом.

Вакцинацію живою вакциною не слід призначати одночасно з 5-фторурациловою терапією. Слід уникати всіх контактів з вакцинами проти поліомієліту.

Примітка

Пацієнтам з дефіцитом ферменту ДПД не слід призначати флуороурацил.

 

Особливі заходи безпеки.

Як і при роботі з іншими цитотоксичними препаратами, при маніпуляціях з препаратом необхідно додержуватися правил безпеки: користуватися захисним одягом (халатами, шапочками, масками, окулярами та одноразовими рукавичками), по можливості працювати в спеціально відведеному для цієї мети приміщенні.

Необхідно уникати потрапляння розчинів фторурацилу на шкіру і слизові оболонки. Якщо ж це трапилось, їх слід ретельно промити водою з милом. При потраплянні розчинів фторурацилу в очі їх необхідно промити великою кількістю води і негайно звернутися за медичною допомогою. Вагітним медичним працівникам не можна працювати з препаратом.

Інактивація: 700 °C; натрію гіпохлорит (водний розчин natrii hypochlorosi), розведений 10 частинами води; концентрований NaOH протягом декількох годин.

Готовий розчин слід використовувати одразу після приготування.

У науковій літературі описано зниження ефективності в результаті адсорбції 5-фторурацилу у скляній тарі для інфузії.

Слід дотримуватися регламентів з поводження та утилізації цитостатиків.

Невикористаний лікарський засіб або забруднений матеріал слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У медичній літературі описується комбінована терапія флуороурацилом у поєднанні з кальцію фолінатом (фоліновою кислотою). Клінічним наслідком такої взаємодії може бути тяжка, інколи летальна діарея. Про підвищену кількість летальних випадків повідомлялося, зокрема, у зв’язку з режимом застосування внутрішньовенної (в/в) болюсної ін’єкції 600 мг 5-фторурацилу на 1 м² поверхні тіла 1 раз на тиждень у комбінації з кальцію фолінатом.

Ефективність і токсичність терапії збільшується у разі застосування флуороурацилу у поєднанні з іншими цитотоксичними препаратами (циклофосфамідом, вінкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубіцином), інферноном-ά або фоліновою кислотою. При комбінованій терапії у поєднанні з іншими препаратами, що пригнічують функцію кісткового мозку, необхідна корекція доз флуороурацилу. Зниження доз також може бути потрібно у разі супутньої або променевої терапії. Флуороурацил може посилювати прояви шкірних променевих уражень при променевій терапії.

Кардіотоксичність антрациклінів може посилюватися при комбінованому застосуванні з флуороурацилом. Перед або під час лікування флуороурацилом не можна приймати амінофеназон, фенілбутазон і сульфонаміди. При супутньому призначенні алопуринолу токсичність і ефективність терапії флуороурацилом можуть знижуватися.

Хлордіазепоксид, дисульфідам, гризеофульвін та ізоніазид можуть підвищувати ефективність терапії фторурацилом.

Фторурацил послаблює загальні захисні механізми організму, тому імунна відповідь знижується. Застосування живих вакцин у період лікування фторурацилом може призвести до посилення реплікації вірусу.

Повідомлялося про розвиток гемоліко-уремічного синдрому після тривалого лікування фторурацилом у поєднанні з мітоміцином.

Циметидин, метронідазол, алопуринол та інтерферон можуть підвищити рівень концентрації флуороурацилу в плазмі крові, що призводить до підвищення токсичності флуороурацилу.

Левамізол може посилювати гепатотоксичність фторурацилу.

Тіазиди можуть посилювати мієлотоксичність протипухлинних препаратів.

Вінорельбін у поєднанні з фторурацилом і фоліновою кислотою може спричиняти серйозні запалення слизових оболонок.

Гемцитабін може збільшувати системну експозицію фторурацилу.

Фермент дигідропіримідиндегідрогеназа (ДПД) відіграє важливу роль у розпаді фторурацилу. Аналоги нуклеозидів, такі як бривудин і соривудин, можуть призвести до різкого підвищення у плазмі крові концентрації фторурацилу або інших фторпіримідинів і, тим самим, підвищити токсичність. З цієї причини необхідно дотримуватися щонайменше 4-тижневого інтервалу між прийомом фторурацилу та бривудину, соривудину та їх аналогів. У разі необхідності призначається дослідження активності ферменту ДПД до початку проведення терапії із застосуванням 5-фторпіримідинів. У разі випадкового застосування бривудину пацієнтам, які отримують лікування фторурацилом, необхідно вжити ефективних заходів, щоб зменшити токсичність фторурацилу. Рекомендується негайна госпіталізація. Усі заходи повинні бути спрямовані на запобігання системним інфекціям та дегідратації.

При одночасному прийомі фенітоїну та фторурацилу повідомлялося про підвищення у плазмі крові рівня фенітоїну, що призводило до появи симптомів інтоксикації фенітоїном.

У жінок, які приймали діуретик тіазидного типу додатково до циклофосфаміду, метотрексату та фторурацилу, спостерігалося зниження кількості гранулоцитів, більшою мірою, ніж після аналогічних циклів цитостатиків без тіазиду.

Повідомлялося про окремі випадки зниження протромбіну за Квіком у пацієнтів, які приймали варфарин і додатково отримували фторурацил у вигляді монотерапії або в комбінації з левамізолом.

У пацієнток з раком молочної залози, які отримували комбінацію з циклофосфамідом, метотрексатом, фторурацилом і тамоксифеном, спостерігався підвищений ризик розвитку тромбоемболічних явищ.

У випадку одночасного застосування вінорельбіну та фторурацилу/ фолінової кислоти може розвиватися мукозит у тяжкій формі, що призводить до летального наслідку.

Методи кількісного визначення білірубіну та 5-гідроксиіндолоцтової кислоти в сечі можуть дати підвищені або хибнопозитивні значення.

Загальні застереження щодо цитостатиків.

Цитостатики можуть зменшувати утворення антитіл після вакцинації проти грипу. Цитостатики збільшують ризик інфекції після вакцинації живими вакцинами.

 

Особливості застосування.

Лікування препаратом повинно проходити під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, який має досвід застосування потужних антиметаболітів. Починати лікування фторурацилом необхідно в умовах стаціонару.

Пошкодження стінок кишечнику при терапії фторурацилом потребує симптоматичного лікування залежно від ступеня тяжкості, наприклад, відновлення втрати рідини. Діарею легкого ступеня можна контролювати протидіарейними лікарськими засобами. Однак цього недостатньо для лікування діареї середнього ступеня тяжкості та тяжкої діареї.

Перед призначенням терапії фторурацилом та під час неї необхідно проводити такі клінічні обстеження:

-           щоденний огляд ротової порожнини та глотки для виявлення можливих ознак ураження слизової оболонки;

-           загальний аналіз крові, включно з підрахунком формених елементів крові та тромбоцитів перед кожним введенням фторурацилу;

-           аналіз біохімічних показників водно-сольового обміну;

-           печінкові проби;

- визначення рівня сечової кислоти;

- аналіз калу на приховану кров.

Слід негайно припинити лікування при виникненні таких симптомів: реакції з боку шлунково-кишкового тракту (стоматит, мукозит, діарея тяжкого ступеня, блювання тяжкого ступеня, виразки, кровотеча), лейкоцити < 3000/мкл, тромбоцити < 80000/мкл, побічні реакції з боку центральної нервової системи (у тому числі атаксія та тремор) та з боку серцевої системи.

Лікування може бути продовжене лише після зникнення побічних реакцій і якщо загальний стан пацієнта це дозволяє. При симптомах тяжкої шлунково-кишкової, серцевої або неврологічної токсичності відновлення терапії не рекомендується.

При одночасному застосуванні фторурацилу та пероральних антикоагулянтів необхідно проводити ретельний моніторинг протромбінового індексу (протромбін за Квіком).

Не можна проводити вакцинацію живими вакцинами під час терапії фторурацилом. У період лікування фторурацилом слід уникати будь-яких контактів з людьми, які отримали вакцинацію від поліомієліту.

При адекватному лікуванні фторурацилом зазвичай розвивається лейкопенія. Мінімальна кількість лейкоцитів зазвичай спостерігається перед сьомим і чотирнадцятим днями першого курсу терапії, але іноді мінімум може спостерігатися через 20 днів. Кількість лейкоцитів зазвичай нормалізується до тридцятого дня.

Рекомендується щодня контролювати кількість тромбоцитів і лейкоцитів і припиняти лікування у разі зниження кількості тромбоцитів до рівня < 100 × 10⁹/л, а лейкоцитів – < 3 × 10⁹/л. При зменшенні кількості лейкоцитів нижче 2 × 10⁹/л, особливо при наявності гранулоцитопенії, рекомендується госпіталізувати пацієнтів у лікарняний ізолятор і вживати заходів для запобігання розвитку системних інфекцій. Лікування також необхідно припиняти при появі перших ознак стоматиту або виразок ротової порожнини, тяжкої діареї, виразок шлунково-кишкового тракту, кровотечі зі шлунково-кишкового тракту, а також при кровотечах і крововиливах будь-якої локалізації.

Фторурацил має вузький «коридор безпеки» – різниця між терапевтичними і токсичними дозами незначна. Малоймовірно, що можна досягти терапевтичного ефекту без деякої токсичної дії, тому необхідно ретельно відбирати пацієнтів і підбирати дози. Фторурацил необхідно з обережністю призначати хворим з порушенням функції нирок або печінки, а також жовтяницею. Обережність також необхідна при лікуванні пацієнтів, у яких з попередніх курсів терапії виникав біль у грудях, а також хворим з кардіологічними захворюваннями в анамнезі. У разі тяжких кардіотоксичних ефектів лікування фторурацилом треба припинити. Фторурацил може чинити токсичну дію на серцеву систему навіть тих пацієнтів, у яких відсутні прояви захворювань серця в анамнезі.

Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів групи високого ризику (які одержали високі дози променевої терапії на ділянку таза, алкілуючі препарати, а також пацієнтів, які перенесли адреналектомію або гіпофізектомію).

При комбінації з метотрексатом з метою досягнення оптимальної ефективності метотрексат не слід застосовувати за 24 години до прийому 5-фторурацилу (не навпаки!).

Пацієнти з дефіцитом ДПД або низькою активністю ДПД, незалежно від причини (також після застосування ДПД-інгібіторів, наприклад енілурацилу або противірусного лікарського засобу соривудину), мають особливо високий ризик розвитку тяжких та стійких побічних реакцій під час лікування 5-фторурацилом. Тому рекомендується провести початковий скринінг активності ДПД. Якщо побічні реакції тяжкого ступеня виникають невдовзі після початку лікування 5-фторурацилом, слід розглянути імовірність дефіциту ДПД. Пацієнтів з дефіцитом ДПД не слід лікувати 5-фторурацилом.

Через можливість виникнення анафілактичної реакції перед застосуванням 5-фторурацилу мають бути забезпечені заходи з контролю шоку.

5-фторурацил може бути мутагенним. Пацієнтам чоловічої статі, які проходять лікування 5-фторурацилом, рекомендується не зачинати дитину протягом лікування та протягом 6 місяців після лікування і звернутися за медичними рекомендаціями щодо збереження сперми через можливість тяжкого порушення сперматогенезу. Пацієнтам жіночої статі не слід вагітніти під час терапії 5-фторурацилом — слід застосовувати ефективні засоби контрацепції.

При плануванні дитини після припинення лікування рекомендується отримати консультацію генетика.

Пошкодження стінок кишечнику вимагають проведення симптоматичного лікування залежно від тяжкості, наприклад заміщення рідини. Діарея легкого ступеня може лікуватися за допомогою протидіарейних засобів. Однак цих засобів недостатньо при діареї від помірного до тяжкого ступеня.

Пацієнтів слід додатково попередити про можливе виникнення стоматиту/мукозиту, діареї та кровотечі (зокрема у шлунково-кишковому тракті). При виникненні перших симптомів слід звернутися до лікаря.

Кардіотоксичність

З терапією фторпіримідином асоціюється кардіотоксичність, включаючи інфаркт міокарда, стенокардію, аритмії, міокардит, кардіогенний шок, раптовий летальний наслідок, стресову кардіоміопатію (синдром такоцубо) і електрокардіографічні зміни (включаючи дуже рідкісні випадки подовження QT). Ці побічні явища частіше виникають у пацієнтів, які отримують безперервну інфузію 5-фторурацилу, а не болюсні ін'єкції. Наявність в анамнезі ішемічної хвороби серця може бути фактором ризику виникнення деяких побічних реакцій для серцево-судинної системи. Тому слід звертати увагу на пацієнтів, які скаржились на біль у грудях під час курсу лікування, або пацієнтів з серцевими захворюваннями в анамнезі. Під час лікування фторурацилом слід регулярно контролювати функцію серця. У разі виникнення тяжкої кардіотоксичності лікування слід припинити.

Енцефалопатія

З постмаркетингового досвіду відомо про випадки енцефалопатії (включаючи гіперамонемічну енцефалопатію, лейкоенцефалопатію, синдром задньої оборотної енцефалопатії, енцефалопатію Верніке), пов'язані з лікуванням 5-фторурацилом. Симптомами енцефалопатії є змінений психічний стан, сплутаність, дезорієнтація, кома або атаксія. Якщо у пацієнта розвивається будь-який з цих симптомів, слід негайно призупинити лікування та перевірити рівень сироваткового аміаку та вітаміну В₁. У разі підвищеного вмісту аміаку або дефіциту вітаміну В₁ в сироватці крові потрібно розпочати відповідну терапію. Часто виникає гіперамоніємічна енцефалопатія водночас з лактоацидозом.

Необхідна обережність при введенні фторурацилу пацієнтам з порушенням функції нирок та/ або печінки, оскільки вони можуть мати підвищений ризик гіперамонемії та гіперамонемічної енцефалопатії.

Синдром лізису пухлини

З постмаркетингового досвіду відомо про випадки синдрому лізису пухлини, що пов’язаний із застосуванням фторурацилу (fluorouracil). Слід ретельно спостерігати за станом  пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку синдрому лізису пухлини (наприклад, пацієнти з нирковою недостатністю, гіперурикемією, високим пухлинним навантаженням, швидким прогресуванням захворювання). Слід розглянути проведення профілактичних заходів (таких як гідратація, корекція високого рівня сечової кислоти).

Дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД)

Фермент дигідропіримідиндегідрогеназа (ДПД) відіграє важливу роль у руйнуванні 5-фторурацилу. Нуклеозидні аналоги, наприклад бривудин і соривудин, можуть підвищувати концентрацію в плазмі 5-фторурацилу та інших фторпіримідинів і, таким чином, збільшувати їхню токсичності.

З огляду на це, слід зберігати інтервал не менше 4 тижнів між введенням 5-фторурацилу та бривудину, соривудину, енілурацилу або аналогів.

Тестування для визначення дефіциту ДПД

Рекомендується проводити тестування фенотипу та/або генотипу до початку лікування 5-фторурацилом, незважаючи на невизначеність щодо оптимальних методик тестування перед початком лікування. Слід враховувати відповідні клінічні настанови. Порушення функції нирок може призвести до підвищення рівня урацилу в крові, що збільшує ризик помилок при діагностуванні у пацієнтів із дефіцитом ДПД з помірними або тяжкими порушеннями функції нирок.

У разі ненавмисного введення бривудину пацієнтам, які отримували 5-фторурацил, слід вжити ефективних заходів для зниження токсичності 5-фторурацилу. Рекомендується негайна госпіталізація. Для запобігання системних інфекцій та зневоднення слід вжити всіх можливих заходів.

Рідкісна, несподівана і сильна токсичність (наприклад стоматит, діарея, запалення слизової оболонки, нейтропенія і нейротоксичність), пов'язана з 5-ФУ, пояснюється обмеженою активністю ДПД. Пацієнти з низькою або відсутньою активністю ДПД, ферменту, що бере участь у ліквідації фторурацилу, мають підвищений ризик тяжких, небезпечних для життя або летальних побічних реакцій, викликаних фторурацилом. Хоча дефіцит ДПД не може бути точно визначений, відомо, що пацієнти з певними гомозиготними або певними сполуками гетерозиготної мутації в локусі гена DPYD (наприклад DPYD * 2A, c.1679T> G, c.2846A> T і c.1236G> A/HapB3), які можуть викликати повну або майже повну відсутність ферментативної активності ДПД (як видно з лабораторних аналізів), мають найвищий ризик небезпечної для життя або летальної побічної реакції і не повинні лікуватися 5-фторурацилом. Не було доведено, що рекомендоване дозування безпечне для пацієнтів з повною відсутністю активності ДПД.

Показано, що у пацієнтів з певними гетерозиготними варіантами DPYD (включаючи варіанти DPYD * 2A, c.1679T> G, c.2846A> T і c.1236G> A/HapB3) підвищений ризик тяжкої токсичності при лікуванні фторпіримідинами.

Частота гетерозиготного генотипу DPYD * 2A в гені DPYD у пацієнтів європеоїдної раси становить близько 1%, 1,1% для c.2846A> T, 2,6–6,3% для варіантів c.1236G> A/HapB3 і від 0,07 до 0,1% для c.1679T> G. Генотипування для цього алеля рекомендується для виявлення пацієнтів з підвищеним ризиком тяжкої токсичності. Дані про частоту цих варіантів DPYD у популяціях, відмінних від європеоїдних, обмежені. Не виключено, що інші рідкісні варіації також можуть бути пов'язані з підвищеним ризиком серйозної токсичності.

Для пацієнтів з частковим дефіцитом ДПД (таких, як гетерозиготні мутації в гені DPYD) і де користь від лікування 5-фтурурацилом переважає над ризиками (з урахуванням придатності альтернативного нефторпіримідинового хіміотерапевтичного режиму), лікування необхідно проводити з особливою обережністю, під постійним спостереженням та з коригуванням дози відповідно до токсичності. Таким пацієнтам слід розглянути можливість зменшення початкової дози для запобігання серйозній токсичності. Недостатньо даних для того, щоб рекомендувати конкретну дозу для пацієнтів з частковою активністю ДПД, що перевірено специфічним тестом. Повідомлялося, що варіанти DPYD * 2A, c.1679T> G призводять до більшого зниження ферментативної активності порівняно з іншими варіантами з більш високим ризиком небажаних ефектів. Вплив зменшення дози на ефективність на сьогодні невідомий. Тому у разі відсутності серйозної токсичності дозу можна збільшити за умови ретельного контролю за станом пацієнта. У пацієнтів з негативним результатом тесту на вищезгаданий алель може існувати ризик виникнення тяжких небажаних ефектів.

У пацієнтів з невизначеним дефіцитом ДПД, які отримували 5-фторурацил, а також у пацієнтів з негативним тестом на специфічні зміни DPYD може виникнути небезпечна для життя токсичність, що проявляється як гостре передозування. У разі гострої токсичності 2–4 ступеня лікування необхідно негайно призупинити. Рішення про відміну препарату слід приймати на основі клінічної оцінки початку, тривалості та тяжкості спостережуваної токсичності.

Фенотипова характеристика дефіциту ДПД

Для фенотипової характеристики дефіциту ДПД рекомендується вимірювання перед початком лікування рівня в плазмі крові ендогенного субстрату ДПД — урацилу (U). Підвищені концентрації урацилу до лікування пов’язують із збільшенням ризику токсичності. Хоча порогові значення рівня урацилу, що визначають повний та частковий дефіцит ДПД, не встановлені, рівень урацилу в крові ≥ 16 нг/мл і < 150 нг/мл слід вважати показником часткового дефіциту ДПД та асоціювати з підвищеним ризиком токсичності фторпіримідинів. Рівень урацилу в крові ≥ 150 нг/мл слід вважати показником повного дефіциту ДПД та асоціювати з ризиком токсичності фторпіримідинів, що загрожує життю або призводить до летального наслідку. Рівень урацилу в крові у пацієнтів із порушенням функції нирок потрібно інтерпретувати з обережністю (див. «Тестування для визначення дефіциту ДПД» вище).

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Лікарський засіб не можна застосовувати у період вагітності. Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні контрацептивні засоби. Якщо вагітність настає під час лікування, рекомендується отримати консультацію генетика. 5-фторурацил спричиняє потенційно тяжке пошкодження у дитини в утробі матері, якщо його застосовувати у період вагітності.

Годування груддю. Препарат не можна застосовувати у період годування груддю.

Фертильність. Фторурацил може спричинити негативний вплив на репродуктивну систему. Чоловікам, які одержують терапію фторурацилом, не рекомендується зачинати дитину під час лікування, а також протягом 6 місяців після закінчення лікування. Чоловікам слід порадити перед початком лікування проконсультуватися з фахівцями з приводу кріоконсервації сперми, оскільки застосування фторурацилу може призвести до незворотного безпліддя.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Флуороурацил може спричинити нудоту і блювання, таким чином порушуючи здатність керувати транспортними засобами і механізмами. Пацієнтам слід утриматися від керування авто та від роботи зі складними механізмами, якщо вони отримують лікування флуороурацилом.

 

Спосіб застосування та дози.

Дози і схема терапії визначаються індивідуально залежно від стану пацієнта і виду раку, а також залежно від того, застосовується Флура-5 у вигляді монотерапії  або у комбінації з іншими видами лікування. Точне дозування необхідно дізнаватися з терапевтичних протоколів, які виявилися ефективними у лікуванні певної хвороби.

Розпочинати лікування препаратом Флура-5 необхідно в умовах стаціонару. Загальна добова доза для дорослих не повинна перевищувати 1 г.

Зазвичай дорослим дози визначають з розрахунку на 1 кг реальної маси тіла пацієнта, однак хворим із надмірною масою тіла, набряками, асцитом та іншими формами патологічної затримки рідини в організмі дози визначають із розрахунку  на 1 кг ідеальної маси тіла.

Препарат вводити шляхом внутрішньовенних ін’єкцій, внутрішньовенних інфузій або внутрішньоартеріальних інфузій.

Нижче наведені орієнтовні рекомендації щодо доз.

Лікування колоректального раку

Під час початкового курсу терапії лікарський засіб можна вводити шляхом внутрішньовенних інфузій або ін’єкцій. Інфузії краще, оскільки при такому способі введення виникає менше токсичних ефектів.

Внутрішньовенні інфузії. Добову дозу 15 мг/кг маси тіла (600 мг/м² поверхні тіла), але не більше 1 г/інфузію, розводити 300–500 мл 5 % розчину глюкози або 0,9 % розчину натрію хлориду. Розчин для інфузій вводити внутрішньовенно протягом 4 годин. У наступні дні препарат вводити у такій же дозі, поки не проявляються токсичні ефекти або загальна доза не досягне 12-15 г. Деяким пацієнтам вводили до 30 г флуороурацилу по 1 г на добу (максимальна добова доза). При появі небажаних побічних ефектів з боку системи кровотворення або шлунково-кишкового тракту наступне введення препарату відкладати до відновлення гематологічних показників і зникнення токсичних ефектів. Альтернативно препарат можна вводити шляхом безперервних 24-годинних внутрішньовенних інфузій.

Внутрішньовенні ін’єкції. По 12 мг/кг маси тіла (480 мг/м² поверхні тіла) вводити шляхом внутрішньовенних ін’єкцій щодня протягом 3 днів. У разі ознак токсичних ефектів можна продовжувати вводити препарат у дозі 6 мг/кг маси тіла (240 мг/м² поверхні тіла) у п’ятий, сьомий і дев’ятий дні курсу. Для підтримуючої терапії препарат вводити у дозі 5–10 мг/кг маси тіла (200–400 мг/м² поверхні тіла) 1 раз на тиждень.

При появі небажаних побічних ефектів наступне введення препарату слід відкласти до зменшення проявів токсичних ефектів.

Лікування раку молочної залози

Для лікування раку молочної залози препарат застосовувати у комбінації з іншими хіміопрепаратами, наприклад, метотрексатом і циклофосфамідом або доксорубіцином і циклофосфамідом.

При таких схемах лікування препарат вводити внутрішньовенно по 10–15 мг/кг маси тіла

(400–600 мг/м² поверхні тіла) у перший і восьмий дні курсу тривалістю 28 діб.

Препарат також можна вводити шляхом безперервних 24-годинних внутрішньовенних інфузій, при цьому звичайна доза становить 8,25 мг/кг маси тіла (350 мг/м² поверхні тіла).

Інші способи введення

Внутрішньоартеріальні інфузії. Добову дозу 5–7,5 мг/кг маси тіла (200–300 мг/м² поверхні тіла) вводити шляхом безперервної 24-годинної внутрішньоартеріальної інфузії. У деяких випадках можна застосовувати регіональні внутрішньоартеріальні інфузії для лікування первинних пухлин або метастазів.

Особливі групи пацієнтів

Зниження доз рекомендується у разі кахексії, серйозних хірургічних втручань у попередні

30 днів, пригнічення функції кісткового мозку, а також при наявності порушень функції печінки або нирок.

При лікуванні хворих літнього віку коригувати дози немає потреби.

 

Інструкції персоналу

Набирати розчин з флакона необхідно безпосередньо перед застосуванням. Якщо в результаті охолодження у препараті утвориться осад, його слід розчинити шляхом нагрівання до 60 ^оС та інтенсивного збовтування. Перед застосуванням препарат слід охолодити до температури тіла.

 

Діти.

Рекомендації щодо лікування флуороурацилом дітей не розроблені.

 

Передозування.

Симптоми

Гострі: психотичні реакції, сонливість, посилення дії седативних препаратів, посилення токсичної дії алкоголю.

Якщо потрібний седативний ефект, можна призначити діазепам внутрішньовенно у малих дозах (наприклад, починаючи з 5 мг) при постійному моніторингу функцій серцево-судинної і дихальної систем.

Хронічні: пригнічення функції кісткового мозку, аж до розвитку агранулоцитозу і критичної тромбоцитопенії, тенденція до кровотеч, виразки шлунково-кишкового тракту, діарея, алопеція.

Ознаки інтоксикації: наступні побічні реакції проявляються по мірі зростання передозування:

-          нудота;

-          блювання;

-          діарея;

-          тяжке запалення слизових оболонок;

-          утворення виразок шлунково-кишкового тракту та шлунково-кишкові кровотечі;

-          мієлосупресія (тромбоцитопенія, лейкопенія, агранулоцитоз).

Лікування

Специфічний антидот флуороурацилу невідомий. З профілактичною метою можна/слід застосовувати трансфузії лейкоцитарного або тромбоцитарного концентратів. Необхідно забезпечувати адекватну гідратацію і діурез, а також коригувати порушення балансу електролітів. У гемодіалізі зазвичай немає потреби. Пацієнт повинен перебувати під пильним медичним наглядом для якомога ранішнього виявлення гематологічних і пізніх шлунково-кишкових ускладнень. Подальше лікування симптоматичне.

У разі появи ознак інтоксикації введення флуороурацилу слід негайно припинити. Слід розпочати симптоматичні терапевтичні заходи.

Виражену мієлосупресію слід лікувати в умовах стаціонару. Терапія мієлосупресії включає, якщо необхідно, відновлення втрачених компонентів крові та антибактеріальну терапію. Може знадобитися розміщення пацієнта в асептичній кімнаті.

Моніторинг гематологічних показників слід проводити протягом 4 тижнів після того, як відбулося передозування.

Якщо необхідно продовжити терапію за допомогою 5-фторурацилу, незважаючи на побічні реакції з боку серцевої системи, слід призначати судинорозширювальні засоби для попередження спазмів коронарної артерії.

 

Побічні реакції.

Найбільш поширеними та серйозними побічними реакціями при застосуванні фторурацилу є токсичні ефекти з боку кісткового мозку та розлади з боку шлунково-кишкового тракту.

Інфекції та інвазії

Інфекції, пропасниця, інфекційні захворювання, сепсис.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Мієлосупресія (один з дозолімітуючих побічних ефектів), нейтропенія та тромбоцитопенія (обидві від середнього до вкрай тяжкого ступеня), лейкопенія, агранулоцитоз, анемія, фебрильна нейтропенія, імуносупресія, носові кровотечі та панцитопенія.

Лейкопенія найбільше виражена 9–14 днів після застосування; через 30 днів кількість лейкоцитів зазвичай знову в нормі.

Ступінь тяжкості (ступені І–IV за шкалою Національного інституту раку США — NCI) мієлосупресії залежить від методу введення препарату (внутрішньовенно, болюсом чи внутрішньовенна безперервна інфузія) та від його дозування. Нейтропенія розвивається після кожного терапевтичного циклу з внутрішньовенним болюсним введенням флуороурацилу у відповідних дозах (максимальне зниження показників нейтрофілів: на 9–14-й ( – 20-й) день лікування; повернення до норми: зазвичай після 30-го дня).

З боку імунної системи

Імуносупресія зі збільшенням частоти інфекцій. Можуть виникати генералізовані алергічні реакції, анафілаксія, анафілактичний шок.

Метаболічні розлади

Гіперурикемія.

Ризик розвитку тяжких і тривалих побічних реакцій невдовзі після початку лікування флуороурацилом найвищий у пацієнтів з низькими рівнями активності дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) (з будь-якої причини, зокрема внаслідок прийому інгібіторів ДПД типу енілурацилу або противірусного препарату соривудину).

Рекомендується контролювати активність ДПД на початку лікування.

Частота невідома – лактоацидоз, синдром лізису пухлин, гіпертригліцеридемія, дефіцит вітаміну В₁.

Розлади психіки

Сплутаність свідомості.

З боку нервової системи

Можливий транзиторний оборотний церебральний синдром, при якому спостерігаються атаксія, сплутаність свідомості та екстрапірамідні рухові і кортикоспінальні розлади, ністагм, головний біль, запаморочення, симптоми хвороби Паркінсона, пірамідні симптоми, ейфорія, сонливість, дезорієнтація, гострий мозочковий синдром.

Дисгевзія, периферична нейропатія. Були повідомлення про симптоми лейкоенцефалопатії, включаючи атаксію, що є оборотною після негайного припинення.

Проблеми з мовленням, гострий мозочковий синдром, дизартрія, сплутаність свідомості, дезорієнтація, міастенія, афазія, судоми або кома у пацієнтів, які отримують високі дози 5-фторурацилу, та у пацієнтів з дефіцитом дигідропіримідиндегідрогенази, ниркова недостатність, гіперамоніємічна енцефалопатія.

Повідомлялося про симптоми лейкоенцефалопатії: втрата пам’яті, парестезія, летаргія, слабкість м’язів, порушення мовлення, кома, судоми. Ризик розвитку лейкоенцефалопатії вищий у пацієнтів з дефіцитом дигідропіримідиндегідрогенази. Для діагностики лейкоенцефалопатії доцільно застосовувати метод дифузійно зваженої томографії. При комбінованій хіміотерапії (зокрема флуороурацилом у поєднанні з мітоміцином С або цисплатином) відзначалися випадки інфаркту головного мозку.

Частота невідома – синдром задньої оборотної енцефалопатії, енцефалопатія Верніке.

Офтальмологічні розлади

Надмірна сльозотеча і стеноз слізних каналів, нечіткість зору, порушення моторики ока, неврит зорового нерва, диплопія, зниження гостроти зору, світлобоязнь, кон’юнктивіт, блефарит, рубцевий ектропіон, фіброз слізних канальців, катаракта, сліпота (при високих дозах).

З боку серцевої системи

Порушення ЕКГ, характерні для ішемії, біль у грудній клітці, подібний до стенокардії, аритмія, інфаркт міокарда, ішемія міокарда, міокардит, серцева недостатність, дилятативна кардіоміопатія та кардіогенний шок, зупинка серця та раптовий серцевий летальний наслідок.

Кардіотоксичні побічні ефекти переважно розвиваються під час або протягом кількох годин після першого терапевтичного циклу.

Пацієнти з уже існуючою ішемічною хворобою серця або кардіоміопатією мають більший ризик розвитку кардіотоксичних побічних ефектів.

Перикардит.

Частота невідома – стресова кардіоміопатія (синдром такоцубо).

 

Судинні розлади

Носові кровотечі, артеріальна гіпотензія, тромбофлебіт, церебральна, ішемія кишечнику та периферична ішемія, синдром Рейно, тромбоемболії, розширення вен, периферична нейропатія, васкуліт.

З боку дихальної системи

Бронхоспазм, пневмопатія (кашель, задишка).

З боку шлунково-кишкового тракту

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту є дуже частими і можуть загрожувати життю.

Запалення слизових оболонок (зокрема стоматит, езофагіт, фарингіт, проктит). Діарея, печія, порушення смакових відчуттів, анорексія, водяниста діарея, нудота, блювання (можуть лікуватися за допомогою протиблювотних та протидіарейних засобів). Виразки шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові кровотечі, зневоднення, сепсис, а також утворення виразок та шлунково-кишкові кровотечі, відторгнення некротичних мас.

Були повідомлення про проктит та діарею тяжкого ступеня, нудоту та блювання з прогресуванням від легкого до дуже тяжкого ступеня.

Ступінь тяжкості (ступені І–IV за шкалою Національного інституту раку США — NCI) побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту залежить від методу введення препарату та від його дозування. При виборі безперервної інфузії як методу введення флуороурацилу, стоматит частіше стає причиною обмеження дози, ніж мієлосупресія.

Частота невідома – кишковий пневматоз, ентероколіт, коліт (зокрема некротичний коліт).

Гепатобіліарні розлади

Печінковий цитолітичний синдром. Некрози печінки (часом летальні), склероз жовчних шляхів, холецистит. Спостерігалися випадки пошкодження клітин печінки та окремі випадки некрозу печінки, інколи з летальним наслідком.

З боку шкіри і підшкірних тканин

Алопеція (оборотна). Дерматит, повільне загоєння ран, зміни шкіри (зокрема сухість шкіри, тріщини, ерозії, еритема, висипання, свербіж, фоточутливість, шкірні алергічні реакції, пігментація, гіперпігментація або депігментація у вигляді смуг поблизу вен, зміни нігтів нігтів (наприклад дифузна поверхнева пігментація синього кольору, гіперпігментація), випадання нігтів, дистрофія нігтів, біль та потовщення нігтьової платини (пароніхія) та оніхоліз, телеангіектазія, кропив’янка). Незвичним ускладненням при болюсному введенні високих доз і при тривалих безперервних інфузіях флуороурацилу є синдром долонно-підошовної еритродизестезії.

Синдром починається з дизестезії долонь та підошов, що прогресує до почервоніння, болю, лущення та чутливості. Має місце супутній симетричний набряк та еритема долонь та стоп. Так званий «долонно-підошовний синдром» пов’язаний з дизестезією, почервонінням, набряком, болем і лущенням шкіри долонь та підошов і виникає дуже часто після безперервного в/в введення і часто — після в/в болюсної ін’єкції.

Частота невідома – шкірний червоний вовчак.

З боку кістково-м’язової системи і сполучної тканини

Некроз носових кісток, м’язова слабкість.

З боку нирок і сечовидільної  системи

Ниркова недостатність, гіперурикемія.

З боку ендокринної системи

Підвищення рівня загального тироксину (T₄) і загального трийодтироніну (T₃) в сироватці крові без підвищення вільного T₄  і тиреотропіну без клінічних ознак гіпертиреозу.

З боку репродуктивної системи

Порушення сперматогенезу та овуляції.

Ефекти загального характеру і місцеві реакції

Підвищена втомлюваність, виснаження, загальна астенія, апатія, пропасниця, реакції у місці введення.

Частота невідома — місцева реакція, спричинена екстравазацією (біль, набряк, еритема).

 

Лабораторні показники

Відзначалися поодинокі випадки збільшення протромбінового часу при комбінованому застосуванні флуороурацилу і варфарину.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ^oC. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Несумісність.

Лікарський засіб необхідно розводити 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози.

Не було виявлено несумісності з жодним із випробуваних розчинів-носіїв.

Повідомлялося про несумісність з такими речовинами

Цисплатин, цитарабін, діазепам, доксорубіцином, дроперидол, філграстим, нітрат галію, лейковорин, метотрексат, метоклопрамід, морфій, ондансетрон, розчини для парентерального харчування, вінорельбін.

Сумісність з кальціумфолінатом

Суміш 1000 мг кальціумфолінату (100 мл кальціумфолінату 10 мг/мл), 5000 мг Флури-5 (100 мл Флури-5 50 мг/мл) і 40 мл 0,9 % розчину натрію хлориду в інфузійному насосі (приміром типу “Easy pump”) є стабільною при кімнатній температурі протягом 48 годин.

Препарат не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами в одній ємності.

 

Упаковка. По 5 мл або по 10 мл у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Венус Ремедіс Лімітед.

Venus Remedies Limited.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Хілл Топ Індустріал Естейт, Джармаджрі, ЕРІР Фейз-І (Екстн.), Батолі Калан, Бадді, округ Солан, Хімачал Прадеш 173205, Індія. 

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.