ФЛУСТИН

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ФЛУСТИН

 

Склад:

діюча речовина: біластин;  

1 таблетка містить біластину 20 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат.

 

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі таблетки овальної форми білого кольору з рискою для поділу з одного боку та гладкі з іншого.

Риска призначена лише для поділу таблетки з метою полегшення проковтування, а не для ділення на рівні дози.

 

Фармакотерапевтична група.

Антигістамінні засоби для системного застосування. Інші антигістамінні засоби для системного застосування. Біластин. Код АТХ R06A X29.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Біластин – це неседативний антагоніст гістаміну тривалої дії, високоселективний блокатор периферичних H₁-рецепторів, що не зв’язується з мускариновими рецепторами.

Після одноразового застосування біластин протягом 24 годин пригнічує розвиток спричинених гістаміном шкірних реакцій, що проявляються пухирями та почервонінням.

Клінічна ефективність та безпека. У клінічних дослідженнях, проведених з участю дорослих і підлітків з алергічним ринокон’юнктивітом (сезонним і цілорічним), прийом 20 мг біластину 1 раз на добу впродовж 14–28 днів виявився ефективним у полегшенні таких симптомів як чхання, виділення з носа, свербіж у носі, закладеність носа, свербіж очей, сльозотеча та почервоніння очей. Симптоми ефективно контролювалися біластином протягом 24 годин.

У двох клінічних дослідженнях, у яких брали участь пацієнти з хронічною ідіопатичною кропив’янкою, застосування 20 мг біластину 1 раз на добу протягом 28 днів було ефективним у послабленні інтенсивності свербежу та зменшенні кількості і розміру пухирів, а також дискомфорту, спричиненого кропив’янкою. У пацієнтів спостерігалося покращення сну та якості життя.

У клінічних дослідженнях біластину клінічно значущого подовження інтервалу QTс або будь-якого іншого впливу на серцево-судинну систему не спостерігалося, навіть при застосуванні у дозі 200 мг на добу (що в 10 разів перевищує клінічну дозу) протягом 7 днів у 9 учасників або у разі одночасного застосування з інгібіторами P-глікопротеїну (P-gp), такими як кетоконазол (24 учасники) і еритроміцин (24 учасники). Крім того, було проведено ретельне дослідження QT з участю 30 добровольців. У контрольованих клінічних дослідженнях застосування в рекомендованій дозі 20 мг 1 раз на добу профіль безпеки біластину та плацебо відносно ЦНС були схожими, а частота появи сонливості на тлі прийому біластину статистично не відрізнялася від такої при застосуванні плацебо. Біластин у дозах до 40 мг на добу не впливав на психомоторні показники у клінічних дослідженнях та на здатність керувати транспортними засобами у стандартному тесті на водіння.

У пацієнтів літнього віку (≥ 65 років), які брали участь у дослідженнях II і III фази, ефективність і безпека препарату не відрізнялися від таких у пацієнтів молодшого віку.

У післяреєстраційному дослідженні, проведеному з участю 146 пацієнтів літнього віку,  порівняно з іншими дорослими учасниками відмінностей у профілі безпеки виявлено не було.

Діти. Підлітки (віком 12–17 років) були включені у програму клінічної розробки. З них 128 осіб отримували біластин під час клінічних досліджень (81 – у подвійних сліпих дослідженнях з алергічним ринокон’юнктивітом), решта 116 учасників були рандомізовані у групи, які отримували активні препарати порівняння або плацебо. Відмінностей в ефективності та безпеці між дорослими і підлітками не спостерігалося.

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов'язання представляти результати досліджень з біластіном в усіх підгрупах дітей у віці до 2 років (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після перорального застосування біластин швидко всмоктується, а його максимальна концентрація у плазмі крові досягається приблизно через 1,3 години. Накопичення не спостерігалося. Середній показник біодоступності біластину при пероральному застосуванні становить 61 %.

Розподіл. Дослідження in vitro та in vivo показали, що біластин є субстратом Р-глікопротеїну (P-gp) (див. розділ «Взаємодія з кетоконазолом, еритроміцином та дилтіаземом») та транспортерів OATP (див. розділ «Взаємодія з грейпфрутовим соком»). Біластин, очевидно, не є субстратом переносника BCRP або ниркових переносників ОСТ2, ОАТ1 та ОАТ3. Дані досліджень in vitro не дають підстав вважати, що в системному кровотоку біластин пригнічує активність таких білків-переносників як P-gp, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 та NTCP, оскільки його здатність інгібувати P-gp, OATP2B1 та OCT1 незначна та характеризується показником IC₅₀ ≥ 300 мкМ, що значно перевищує розрахунковий показник максимальної концентрації у плазмі крові (C_max) при клінічному застосуванні біластину. Таким чином, подібні взаємодії не матимуть клінічного значення. Проте результати аналогічних досліджень вказують на те, що інгібування біластином білків-переносників, що знаходяться у слизовій оболонці кишечнику (наприклад, P-gp), виключити не можна. При застосуванні у терапевтичних дозах 84–90 % біластину зв’язується з білками плазми крові.

Метаболізм. У дослідженнях in vitro біластин не виявив здатності індукувати або пригнічувати активність ізоферментів CYP450.

Виведення. У дослідженні балансу маси, проведеного з участю здорових добровольців, після одноразового застосування ¹⁴C-біластину в дозі 20 мг майже 95 % прийнятої дози виявлялися в сечі (28,3 %) та калі (66,5 %) у вигляді незміненого біластину, з чого можна зробити висновок, що в організмі людини біластин метаболізується незначно. У середньому період напіввиведення біластину у здорових добровольців становить 14,5 години.

Лінійність. У досліджуваному діапазоні доз (від 5 до 220 мг) біластин продемонстрував лінійну фармакокінетику з низькою міжіндивідуальною варіабельністю.

Порушення функції нирок. Дослідження з участю пацієнтів з різним станом функції нирок показало, що у разі нормальної функції нирок (ШКФ > 80 мл/хв/1,73 м²) середня AUC_0-¥ (± ст. відх.) становить 737,4 (± 260,8) нг•год/мл, при наявності порушень функції нирок легкого ступеня тяжкості (ШКФ = 50–80 мл/хв/1,73 м²) цей показник становить

967,4 (± 140,2) нг•год/мл, у разі порушень середнього ступеня тяжкості (ШКФ = 30–<50 мл/хв/1,73 м²) – 1384,2 (± 263,23) нг•год/мл, а у разі порушень тяжкого ступеня (ШКФ <30 мл/хв/ 1,73 м²) – 1708,5 (± 699,0) нг•год/мл.

У пацієнтів з нормальною функцією нирок середній період напіввиведення біластину (± ст. відх.) становив 9,3 години (± 2,8), у пацієнтів із порушеннями легкого ступеня тяжкості  ̶  15,1 години (± 7,7), у пацієнтів з порушеннями середнього ступеня тяжкості – 10,5 години (± 2,3), а у пацієнтів з порушеннями тяжкого ступеня – 18,4 год (± 11,4). Практично у всіх пацієнтів через 48–72 години після прийому біластин у сечі не виявлявся. Не очікується, що подібні зміни фармакокінетики будуть мати клінічне значення та вплив на профіль безпеки біластину, оскільки його концентрації у плазмі крові у пацієнтів з порушеннями функції нирок залишаються у межах безпечних значень.

Порушення функції печінки. Фармакокінетичні дані у пацієнтів з порушенням функції печінки відсутні. В організмі людини біластин не метаболізується. Результати дослідження, в якому брали участь пацієнти з порушенням функції нирок, показали, що біластин головним чином виводиться нирками, а з жовчю, вірогідно, виводиться лише незначною мірою. Не очікується, що зміни функції печінки будуть маюти клінічно значущий вплив на фармакокінетику біластину.

Пацієнти літнього віку. Дані про фармакокінетику біластину у пацієнтів віком від 65 років обмежені. Статистично значущих відмінностей фармакокінетичних параметрів біластину у пацієнтів віком від 65 років і у пацієнтів 18–35 років не спостерігалось.

Діти. Дані з фармакокінетики у підлітків (12–17 років) відсутні, для біластину вважається прийнятною екстраполяція даних, отриманих у дорослих.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Симптоматичне лікування алергічного ринокон’юнктивіту (сезонного та цілорічного) та кропив'янки.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодія з їжею. Їжа знижує на 30 % пероральну біодоступність біластину.

Взаємодія з грейпфрутовим соком. У разі одночасного прийому біластину в дозі 20 мг і грейпфрутового соку біодоступність біластину знижувалася на 30 %. Подібний ефект може також спостерігатися й у разі застосування інших фруктових соків. Ступінь зменшення біодоступності біластину може різнитися залежно від виробника соку та сорту фруктів. Механізм цієї взаємодії полягає у пригніченні білка-переносника OATP1A2, для якого біластин є субстратом (див. розділ «Фармакокінетика»). Лікарські засоби, що є субстратами або інгібіторами OATP1A2, такі як ритонавір або рифампіцин, також можуть зменшувати концентрацію біластину у плазмі крові.

Взаємодія з кетоконазолом або еритроміцином. У разі одночасного прийому біластину і кетоконазолу або еритроміцину AUC біластину збільшувалася вдвічі, а C_max  ̶  у 2–3 рази. Подібні зміни можна пояснити взаємодією на рівні білків-переносників, що відповідають за виведення лікарських засобів з клітин кишечнику, оскільки біластин є субстратом для P-gp і не метаболізується (див. розділ «Фармакокінетика»). На профіль безпеки біластину з одного боку та кетоконазолу або еритроміцину з іншого ці зміни, ймовірно, не впливають. Інші лікарські засоби, що є субстратами або інгібіторами P-gp, такі як циклоспорин, також можуть збільшувати концентрацію біластину у плазмі крові.

Взаємодія з дилтіаземом. У разі одночасного прийому 20 мг біластину і 60 мг дилтіазему C_max біластину збільшувалася на 50 %. Подібний ефект можна пояснити взаємодією на рівні білків-переносників (див. розділ «Фармакокінетика»), що відповідають за виведення лікарських препаратів із клітин кишечнику; на профіль безпеки біластину цей ефект, імовірно, не впливає.

Взаємодія з алкоголем. Після одночасного застосування алкоголю та біластину в дозі 20 мг психомоторні функції знаходилися на тому ж рівні, що й після одночасного застосування алкоголю та плацебо.

Взаємодія з лоразепамом. У разі застосування біластину у дозі 20 мг одночасно з лоразепамом у дозі 3 мг упродовж 8 днів посилення пригнічувальної дії лоразепаму на ЦНС виявлено не було.

Діти. Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами проводили тільки у дорослих. Оскільки немає клінічного досвіду взаємодії біластину з іншими лікарськими засобами, продуктами харчування або фруктовими соками у дітей, результати, отримані у дорослих, мають враховуватися при призначенні біластину дітям від 12 до 17 років.

 

Особливості застосування.

У пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції нирок одночасне застосування біластину з інгібіторами P-gp, такими як кетоконазол, еритроміцин, циклоспорин, ритонавір або дилтіазем тощо, може призводити до підвищення рівня біластину у плазмі крові, що збільшує ризик виникнення побічних реакцій. Тому пацієнтам із середнім або тяжким порушенням функції нирок слід уникати одночасного застосування біластину та інгібіторів P-gp.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Дані щодо застосування біластину вагітним жінкам відсутні або обмежені.

Дослідження на тваринах не виявили прямого або непрямого шкідливого впливу на репродуктивну функцію, пологи або постнатальний розвиток. З міркувань безпеки бажано уникати прийому препарату у період вагітності.

Годування груддю.

Дослідження щодо проникнення біластину в грудне молоко людини не проводили. Наявні фармакокінетичні дані показали, що у тварин біластин проникає в грудне молоко. Рішення про продовження/припинення годування груддю або припинення/перерву у терапії препаратом необхідно приймати, беручи до уваги користь грудного годування для дитини та користь лікування для матері.

Репродуктивна функція.

Клінічні дані обмежені або відсутні. Дослідження на щурах не виявило жодного негативного впливу на репродуктивну функцію.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу біластину на здатність керувати автотранспортом продемонструвало, що у дорослих лікування біластином у дозі 20 мг не впливало на здатність керувати транспортними засобами. Однак пацієнтів слід інформувати про те, що в окремих випадках препарат може спричиняти запаморочення та сонливість і, таким чином, впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Дозування.

Дорослі та діти (віком від 12 років). 20 мг біластину (1 таблетка) 1 раз на добу для полегшення симптомів алергічного ринокон’юнктивіту (сезонного і цілорічного) та кропив'янки.

При алергічному ринокон'юнктивіті приймати препарат слід протягом усього періоду контакту з алергенами. У разі сезонного алергічного риніту прийом препарату може бути припинений після зникнення симптомів і відновлений у разі їх повторної появи. При цілорічному алергічному риніті можна призначати препарат у періоди контакту з алергенами.

При кропив’янці тривалість прийому препарату залежить від характеру, тривалості і тяжкості симптомів.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Пацієнтам літнього віку корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).

При порушенні функції нирок. Пацієнтам із порушеннями функції нирок корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

При порушеннях функції печінки. Досвід клінічного застосування біластину пацієнтам із порушеннями функції печінки відсутній. Оскільки біластин не піддається метаболізму та виводиться головним чином нирками, порушення функції печінки не повинно призводити до збільшення його системної дії до небезпечного рівня. Тому пацієнтам із порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування.

Таблетки приймати внутрішньо, запиваючи достатньою кількістю води. Добову дозу рекомендується приймати за один прийом.

Таблетку слід приймати за 1 годину до або через 2 години після прийому їжі або фруктового соку (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти. Застосовувати біластин дітям віком від 0 до 2 років не слід.

Безпека та ефективність застосування біластину дітям віком до 12 років не встановлені.

 

Діти.

Ефективність та безпека біластину у дітей віком до 12 років не встановлені.

 

Передозування.

Інформація стосовно гострого передозування біластином була отримана в ході клінічних випробувань, проведених під час розробки та постмаркетингового спостереження. У клінічних випробуваннях після призначення дорослим здоровим добровольцям біластину в дозах, що перевищували терапевтичну в 10–11 разів (220 мг як одноразова доза або 200 мг на добу протягом 7 днів), частота виникнення побічних реакцій була вдвічі вищою, ніж при застосуванні плацебо. До побічних реакцій, про які найчастіше повідомляли, належали запаморочення, головний біль і нудота. Повідомлень про серйозні побічні реакції та значне подовження інтервалу QTc не було. Інформація, зібрана під час постмаркетингового спостереження, відповідає даним, отриманим у ході клінічних випробувань.

У ретельному перехресному дослідженні інтервалів QT/QTc з участю 30 здорових дорослих добровольців критична оцінка впливу багаторазової дози біластину (100 мг на добу протягом 4 днів) на шлуночкову реполяризацію не виявила значного подовження інтервалу QTc.

У разі передозування рекомендується симптоматичне та підтримуюче лікування.

Специфічний антидот біластину невідомий.

 

Побічні реакції.

Загальний профіль безпеки у дорослих та підлітків.

У ході клінічних випробувань у пацієнтів з алергічним ринокон’юнктивітом або хронічною ідіопатичною кропив'янкою побічні реакції при застосуванні біластину в дозі 20 мг виникали приблизно з тією ж частотою, що і при застосуванні плацебо (12,7% та 12,8 % відповідно). Клінічні випробування II і III фаз, проведені під час клінічної розробки, охоплювали 2525 пацієнтів, яких лікували різними дозами біластину, з них 1697 отримували біластин у дозі 20 мг. У цих дослідженнях 1362 пацієнти отримували плацебо. Пацієнти, які отримували біластин у дозі 20 мг за показанням алергічний ринокон’юнктивіт або хронічна ідіопатична кропив’янка, найчастіше повідомляли про такі побічні реакції: головний біль, сонливість, запаморочення та втомлюваність. Ці побічні реакції виникали з частотою, порівняною з частотою розвитку побічних реакцій у пацієнтів, які отримували плацебо.

Нижче в таблиці наведено побічні реакції, що, ймовірно, були пов’язані з біластином і відзначалися більш ніж у 0,1 % пацієнтів, які отримували біластин у дозі 20 мг під час клінічної розробки (N = 1697).

Частота виникнення побічних реакцій визначена таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); рідко (≥ 1/10000 – < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); невідомо (неможливо оцінити частоту виникнення за доступними даними).

Реакції, що виникають рідко і дуже рідко, а також ті, частота яких невідома, не були внесені в таблицю.

 

Органи і системи органів		Біластин, 20 мг N = 1697	Всі дози біластину N = 2525
Частота	Побічна реакція
Інфекції та паразитарні захворювання
Нечасто	Герпес ротової порожнини	2 (0,12 %)	2 (0,08 %)
З боку обміну речовин та харчування
Нечасто	Підвищений апетит	10 (0,59 %)	11 (0,44 %)
З боку психіки
Нечасто	Тривожність	6 (0,35 %)	8 (0,32 %)
	Безсоння	2 (0,12 %)	4 (0,16 %)
З боку нервової системи
Часто	Сонливість	52 (3,06 %)	82 (3,25 %)
	Головний біль	68 (4,01 %)	90 (3,56 %)
Нечасто	Запаморочення	14 (0,83 %)	23 (0,91 %)
З боку органів слуху та лабіринту
Нечасто	Тіннітус	2 (0,12 %)	2 (0,08 %)
	Вертиго	3 (0,18 %)	3 (0,12 %)
З боку серця
Нечасто	Блокада правої ніжки пучка Гіса	4 (0,24 %)	5 (0,20 %)
	Синусова аритмія	5 (0,30 %)	5 (0,20 %)
	Подовження інтервалу QT на електрокардіограмі	9 (0,53 %)	10 (0,40 %)
	Інші відхилення показників ЕКГ від нормального рівня	7 (0,41 %)	11 (0,44 %)
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння
Нечасто	Задишка	2 (0,12 %)	2 (0,08 %)
	Неприємні відчуття у носі	2 (0,12 %)	2 (0,08 %)
	Сухість у носі	3 (0,18 %)	6 (0,24 %)
З боку шлунково-кишкового тракту
Нечасто	Біль у верхньому відділі живота	11 (0,65 %)	14 (0,55 %)
	Біль у животі	5 (0.30 %)	5 (0,20 %)
	Нудота	7 (0,41 %)	10 (0,40 %)
	Дискомфорт у животі	3 (0,18 %)	4 (0,16 %)
	Діарея	4 (0,24 %)	6 (0,24 %)
	Сухість у роті	2 (0,12 %)	6 (0,24 %)
	Диспепсія	2 (0,12 %)	4 (0,16 %)
	Гастрит	4 (0,24 %)	4 (0,16 %)
З боку шкіри та підшкірно-жирової тканини
Нечасто	Свербіж	2 (0,12 %)	4 (0,16 %)
Загальні розлади та реакції у місці введення
Нечасто	Втомлюваність	14 (0,83 %)	19 (0,75 %)
	Спрага	3 (0,18 %)	4 (0,16 %)
	Загострення вже наявних захворювань	2 (0,12 %)	2 (0,08 %)
	Гарячка	2 (0,12 %)	3 (0,12 %)
	Астенія	3 (0,18 %)	4 (0,16 %)
Додаткові методи дослідження
Нечасто	Підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази	7 (0,41 %)	8 (0,32 %)
	Підвищення рівня аланінамінотрансферази	5 (0,30 %)	5 (0,20 %)
	Підвищення рівня аспартатамінотрансферази	3 (0,18 %)	3 (0,12 %)
	Підвищення рівня креатиніну у крові	2 (0,12 %)	2 (0,08 %)
	Підвищення рівня тригліцеридів у крові	2 (0,12 %)	2 (0,08 %)
	Збільшення маси тіла	8 (0,47 %)	12 (0,48 %)

 

У постмаркетинговий період спостерігалися побічні реакції, частота яких невідома (неможливо оцінити частоту виникнення на підставі наявних даних, такі як: посилене серцебиття, тахікардія, реакції гіперчутливості (анафілаксія, ангіоневротичний набряк, задишка, висип, локалізований/місцевий набряк, та еритема, а також блювання.

Опис окремих побічних реакцій, що спостерігалися у дорослих. Найчастіше повідомляли про дві побічні реакції, що виникали часто (сонливість і головний біль), та дві реакції, що виникали нечасто (запаморочення та стомлюваність). Ці реакції спостерігались як у пацієнтів, які отримували біластин у дозі 20 мг, так і у пацієнтів, які отримували плацебо. Їх частота становила відповідно 3,06 % проти 2,86 % для сонливості; 4,01 % і 3,38 % для головного болю; 0,83 % і 0,59 % для запаморочення; 0,83 % і 1,32 % для стомлюваності.

Інформація, зібрана впродовж постмаркетингового спостереження, підтвердила профіль безпеки, що спостерігався під час клінічної розробки.

Діти. Під час клінічної розробки частота, тип і тяжкість побічних реакцій у підлітків (від 12 до 17 років) були такими ж, як і у дорослих. Інформація, зібрана в даній групі (підлітки) під час постмаркетингового спостереження, була підтверджена результатами клінічних випробувань.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу відіграють важливу роль. Це дає змогу продовжувати спостереження за співвідношенням користі та ризику застосування лікарського засобу. Працівники галузі охорони здоров’я повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі 25 °C у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 1 блістеру у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Вівімед Лабс Лтд.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Д-125 та 128, Фаза-III, ІДА, Джедіметла, округ Медчал-Малкаджирі − 500055, Штат Телангана, Індія.