ФРОВАМІГРАН

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ФРОВАМІГРАН

(FROVAMIGRAN)

Склад:

діюча речовина: frovatriptan

1 таблетка містить фроватриптану сукцинату моногідрату 3,91 мг, що еквівалентно фроватриптану 2,5 мг;

допоміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат, титану діоксид

(Е 171), гіпромелоза, поліетиленгліколь 3000, триацетин.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням “m” з одного боку та “2,5” – з іншого.

Фармакотерапевтична група.

Аналгетики. Препарати, що застосовуються для лікування мігрені. Селективний агоніст 5НТ₁-рецепторів серотоніну. Фроватриптан.

Код АТХ N02C C07.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Фроватриптан – це селективний агоніст 5-НТ-рецепторів, який має високу спорідненість з 5-НТ_1В та 5-НТ_1D ділянками зв’язування, продемонстрованою за допомогою радіолігандного аналізу, і виявляє потужні ефекти агоніста щодо рецепторів 5-HT_1B і 5-HT_1D у функціональних біоаналізах.

Ця речовина чинить селективну дію на 5-НТ_1В/1D-рецептори та не має значної спорідненості до 5-НТ₂, 5-НТ₃, 5-НТ₄, 5-НТ₆, α-адренорецепторів або гістамінових рецепторів. Фроватриптан не має значної спорідненості до ділянок зв’язування бензодіазепіну. Припускається, що фроватриптан чинить селективну дію на екстрацеребральні внутрішньочерепні артерії, яка полягає в профілактиці надмірної дилатації цих судин при нападах мігрені. У клінічно значущих концентраціях фроватриптан призводить до звуження ізольованих церебральних артерій людини, при цьому незначно або взагалі не впливає на коронарні артерії людини.

Клінічну ефективність фроватриптану в лікуванні мігрені та супутніх симптомів головного болю досліджували в трьох багатоцентрових плацебо-контрольованих дослідженнях. У цих дослідженнях фроватриптан у дозі 2,5 мг стабільно переважав плацебо як щодо відповіді на застосування при головному болю через 2 і 4 години після прийому дози, так і щодо часу до першої реакції. Показник полегшення болю (зменшення від помірного або сильного головного болю до його відсутності або слабкого болю) через 2 години становив 37–46 % при застосуванні фроватриптану та 21–27 % при прийомі плацебо.

Показник повного усунення болю через 2 години становив 9–14 % при застосуванні фроватриптану та 2–3 % при прийомі плацебо.

Максимальна терапевтична дія фроватриптану досягається через 4 години після прийому.

У клінічному дослідженні, у якому порівнювали застосування фроватриптану у дозі 2,5 мг із застосуванням суматриптану у дозі 100 мг, ефективність фроватриптану була дещо нижчою, ніж суматриптану, через 2 години та 4 години після прийому зазначених препаратів. Частота небажаних явищ була дещо нижчою при застосуванні 2,5 мг фроватриптану порівняно з такою при прийомі 100 мг суматриптану. Жодного дослідження порівняння 2,5 мг фроватриптану з 50 мг суматриптану не проводилося.

У літніх пацієнтів з хорошим станом здоров’я спостерігалися транзиторні зміни систолічного артеріального тиску (у межах норми) після одноразової пероральної дози 2,5 мг.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після одноразового перорального застосування 2,5 мг фроватриптану здоровим добровольцям середні значення максимальних концентрацій препарату в крові (С_max), що були зареєстровані між 2 та 4 годинами після прийому дози, становили 4,2 нг/мл у чоловіків та 7,0 нг/мл у жінок. Середні значення площі під кривою (AUC) становили 42,9 та 94,0 нг.год./мл у чоловіків та жінок відповідно. Біодоступність при пероральному застосуванні становила 22 % у чоловіків та 30 % у жінок. Фармакокінетичні показники фроватриптану у здорових добровольців та у хворих на мігрень мали схожі значення. У хворих на мігрень фармакокінетика фроватриптану під час нападів не відрізнялась від фармакокінетичних характеристик в період без нападів. У межах доз, що застосовувались (від 1 мг до 40 мг), фроватриптан, у цілому, продемонстрував лінійний характер фармакокінетики під час клінічних досліджень. Прийом їжі не чинив значного ефекту на біодоступність фроватриптану, однак незначно подовжував швидкість всмоктування, приблизно на 1 годину.

Розподіл. Об’єм розподілу фровтриптану після внутрішньовенного введення 0,8 мг становив 4,2 л/кг у чоловіків та 3,0 л/кг у жінок. Рівень зв’язування фроватриптану з білками плазми невисокий (майже 15 %). Рівень зворотного зв’язування фроватриптану з клітинами крові за контрольних умов становив близько 60 % без статевої різниці. Після досягнення рівноваги співвідношення вмісту препарату в крові до рівня препарату в плазмі становило 2:1.

Метаболізм. Після перорального застосування 2,5 мг радіоактивно поміченого фроватриптану 32 % призначеної дози виділилося із сечею та 62 % – з калом. Радіоактивно мічений фроватриптан виділявся із сечею у вигляді незміненого фроватриптану, гідрокси фроватриптану, N-ацетилдисметил фроватриптану, гідрокси N-ацетил дисметил фроватриптану та дисметил фроватриптану та кількох інших незначних метаболітів. Дисметил фроватриптан мав приблизно в 3 рази нижчу спорідненість з 5-HT1 рецепторами, ніж вихідна сполука. N-ацетил дисметил фроватриптан мав незначну спорідненість з 5-НТ1-рецепторами. Активність інших метаболітів не вивчалася.

Результати досліджень in vitro надали переконливі докази того, що CYP1A2 є основним ізоферментом цитохрому Р450, який бере участь в метаболізмі фроватриптану. Фроватриптан не пригнічує та не індукує CYP1A2 in vitro.

Фроватриптан не є інгібітором моноаміноксидази (МАО) або ізоферментів цитохрому Р450, тому має незначний потенціал взаємодії з лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Фроватриптан не є субстратом МАО.

Виведення

Виведення фроватриптану є двофазним із домінуючою фазою розподілу між 2 та 6 годинами. Середній системний кліренс становив 216 і 132 мл/хв у чоловіків і жінок відповідно. Нирковий кліренс становив 38 % (82 мл/хв) і 49 % (65 мл/хв) загального кліренсу у чоловіків і жінок відповідно. Кінцевий період напіввиведення становить приблизно 26 годин незалежно від статі пацієнта, однак кінцева фаза виведення стає домінуючою приблизно через 12 годин.

Стать

У чоловіків значення AUC і C_max фроватриптану нижчі (приблизно на 50 %), ніж у жінок. Це пов’язано, принаймні частково, з одночасним прийомом пероральних контрацептивів. З огляду на дані клінічної ефективності та безпеки, отриманих при застосуванні 2,5 мг фроватриптану, корекція дози залежно від статі пацієнта не потрібна (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Літні пацієнти

У літніх пацієнтів (від 65 до 77 років) з хорошим станом здоров’я порівняно з молодшими суб’єктами (від 18 до 37 років) AUC підвищується: на 73 % у чоловіків і на 22 % у жінок. Не було різниці у t_max або t_1/2 між двома популяціями (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок

Системна експозиція фроватриптану та його t_1/2 суттєво не відрізнялися у чоловіків і жінок із порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 16–73 мл/хв) порівняно з такими у здорових добровольців.

Порушення функції печінки

Після перорального прийому суб’єктами чоловічої та жіночої статі віком від 44 до 57 років із легким або помірним порушенням функції печінки (класи А та В за шкалою Чайлда – П’ю) середні концентрації фроватриптану в крові були в межах діапазону, що спостерігався у здорових молодих осіб і людей літнього віку. Немає фармакокінетичного чи клінічного досвіду застосування фроватриптану пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Невідкладна терапія нападів мігрені з аурою (симптомами-передвісниками) або без аури у фазу головного болю.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до інших компонентів лікарського засобу. Інфаркт міокарда, ішемічна хвороба серця, спазми коронарних артерій (наприклад стенокардія Принцметалла), захворювання периферичних судин або симптоми або ознаки, що нагадують ішемічну хворобу серця в анамнезі. Артеріальна гіпертензія помірного або тяжкого ступеня, а також неконтрольована артеріальна гіпертензія легкого ступеня тяжкості. Інсульт, розлади мозкового кровообігу в минулому або транзиторні порушення мозкового кровообігу. Тяжка печінкова недостатність (Child-Pugh, клас С). Одночасне призначення фроватриптану та ерготаміну або похідних ерготаміну, у тому числі метизергіду, або інших агоністів рецепторів 5-гідрокситриптаміну (5-НТ₁).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Одночасне застосування протипоказане.

Ерготамін та похідні ерготаміну (у тому числі метизергід), а також інші агоністи 5-НТ₁-рецепторів. Ризик розвитку артеріальної гіпертензії та звуження коронарних артерій у зв’язку із адитивними вазоспастичними ефектами при одночасному призначенні для припинення одного і того ж  нападу мігрені (відповідно до розділу «Протипоказання»). Ефекти цих препаратів можуть мати адитивний характер. Перед призначенням препаратів ерготаміну рекомендується витримати 24-годинну паузу після останнього прийому фроватриптану. Аналогічно, після прийому препаратів ерготаміну слід витримати, як мінімум, 24-годинну паузу перед прийомом фроватриптану (відповідно до розділу «Особливості застосування»).

Одночасне застосування не рекомендується.

Інгібітори моноаміноксидази. Фроватриптан не є субстратом моноаміноксидази-А, але, не дивлячись на це, ризик розвитку серотонінового синдрому або артеріальної гіпертензії повністю виключити не можна (відповідно до розділу «Фармакокінетика»).

Одночасне застосування вимагає обережності.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (циталопрам, флуоксетин, флувоксамін, пароксетин, сертралін). Потенційний ризик артеріальної гіпертензії, спазму коронарних судин або серотонінового синдрому. Суворе дотримання рекомендованої дози є визначальним для профілактики вищеназваних станів. Метилергометрин. Ризик розвитку артеріальної гіпертензії та звуження коронарних судин. Флувоксамін. Це ефективний інгібітор цитохрому CYP1А2. Було показано, що він підвищує рівень фроватриптану в крові на 27-49 %.

Пероральні протизаплідні засоби. У жінок, що застосовують пероральні контрацептиви, концентрація фроватриптану в крові на 30 % вища,  порівняно з жінками, що не застосовують ці засоби. Підвищення частоти розвитку небажаних явищ у зв’язку з застосуванням пероральних контрацептивів зареєстровано не було.

Звіробій (Hypericum perforatum). Як і при призначенні інших триптанів, одночасне застосування фроватриптану та рослинних препаратів звіробою може призвести до підвищення ризику розвитку серотонінового синдрому.

Особливості застосування.

Фроватриптан слід застосовувати лише при чітко встановленому діагнозі мігрені. Терапія препаратом не показана при геміплегічній, бацилярній або офтальмоплегічній мігрені. Як і при інших видах терапії нападів мігрені, перед початком лікування головного болю у хворих без попередньо встановленого діагнозу “мігрень” або при мігрені з нетиповими проявами слід виключити інші, вірогідно тяжкі, неврологічні стани. Слід зазначити, що у хворих на мігрень існує підвищений ризик розвитку певних церебральних судинних порушень (інсульт або минущі ішемічні напади). Безпека та ефективність призначення фроватриптану при мігрені в фазу аури, до початку фази головного болю, не були встановлені. Як і інші агоністи 5-НТ₁-рецепторів, фроватриптан не можна застосовувати хворим із ризиком розвитку ішемічної хвороби серця, у тому числі особам, що викурюють щодобово значну кількість сигарет, особам, що отримують замісну терапію нікотином, без попереднього аналізу стану серцево-судинної системи (відповідно до розділу «Протипоказання»). Особливу увагу слід приділити жінкам в період менопаузи та чоловікам старше 40 років, які мають вищезазначені фактори  ризику. Однак обстеження серцево-судинної системи не дозволяє виявити всіх пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями. У поодиноких випадках у хворих без серцево-судинної патології в минулому розвивалися тяжкі серцево-судинні порушення при застосуванні агоністів 5-НТ₁-рецепторів. Такі перехідні симптоми як біль чи стиснення у грудях аж до горла можуть бути пов’язані із застосуванням фроватриптану (див. розділ «Побічні реакції»). Терапію фроватриптаном слід негайно припинити за будь-якої підозри на наявність ішемічної хвороби серця із вище переліченими симптомами та проводять додаткові обстеження у хворого.

Пацієнтів слід проінформувати про ранні ознаки чи симптоми реакцій гіперчутливості, включаючи порушення з боку шкіри, ангіонабряк чи анафілаксію (див. розділ «Побічні реакції»). У разі виникнення серйозної алергічної реакції/ реакції гіперчутливості лікування фроватриптаном слід негайно припинити і не застосовувати  препарат знову.

Перед застосуванням ерготамінових лікарських засобів рекомендується зробити паузу у 24 години після застосування фроватриптану. Аналогічно хоча б 24-годинна перерва необхідна після прийому ерготамінових лікарських засобів перед застосуванням фроватриптану (відповідно до розділів «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У випадках дуже частого застосування препарату (його повторне застосування протягом декількох діб поспіль, що відповідає зловживанню препаратом) діюча речовина може акумулюватися, що, в свою чергу, може призводити до посилення побічних ефектів. Тривале застосування знеболювальних засобів з метою припинення головного болю, навпаки, може призвести до посилення цього стану. При розвитку такого небажаного явища чи підозрі на медикаментозно обумовлене посилення головного болю хворий має припинити застосування фроватриптану та звернутися до лікаря. У хворих із частим або щоденним головним болем, які регулярно застосовують знеболювальні засоби проти головного болю, слід врахувати можливість розвитку головного болю, що пов’язаний із зловживанням знеболювальних засобів, що виникають не дивлячись на (або внаслідок) застосування цих засобів. Не слід перевищувати рекомендовану дозу фроватриптану.

Небажані явища можуть розвиватися частіше при одночасному застосуванні триптанів (агоністів 5НТ) та лікарських засобів рослинного походження, що містять звіробій звичайний (Hypericum perforatum).

Препарат містить лактозу, тому хворим зі рідкою спадковою непереносимістю галактози, повною недостатністю лактази або мальабсорбцією глюкози/галактози застосування цього препарату протипоказане.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Безпечність застосування фроватриптану у вагітних не встановлена. Доклінічні дослідження виявили репродуктивну токсичність . Потенційний ризик щодо репродуктивної токсичності у людини не відомий. Фроватриптан не рекомендується до застосовування вагітним та жінкам  репродуктивного віку, які не застосовують засоби контрацепції, за виключенням випадків нагальної необхідності.

Годування груддю.

Незважаючи на те, що факт проникнення фроватриптану/ його метаболітів у грудне молоко людини не підтверджений, його застосування у період годування груддю не рекомендується, за виключенням випадків нагальної необхідності. Під час доклінічних досліджень фроватриптан та/ чи його метаболіти екскретувалися у грудне молоко із досягненням максимальної концентрації у молоці, що у 4 рази перевищувала максимальний рівень у крові. Ризик для плода/ новонародженого, які знаходяться на грудному вигодовуванні, не може бути виключений. У разі виникнення такої необхідності слід суворо дотримуватись 24-годинних інтервалів між прийомами препарату.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Ефекти фроватриптану на здатність керувати транспортом та працювати з механічними засобами не були вивчені. Мігрень та терапія фроватриптаном можуть призводити до сонливості. Хворих треба проінформувати про те, що їм слід критично аналізувати свою здатність виконувати складні завдання, наприклад, керувати автомобілем під час нападів мігрені та застосування фроватриптану.

Спосіб застосування та дози.

Фроватриптан слід застосовувати на якомога ранньому етапі нападу мігрені, хоча препарат чинить терапевтичну дію при застосуванні на пізніх стадіях нападу. Фроватриптан не слід застосовувати з профілактичною метою. Таблетки слід проковтувати, не розжовуючи, та запивати водою. Якщо перша доза фроватриптану не чинить терапевтичної дії, то хворому не слід застосовувати додаткову дозу препарату при цьому ж нападі мігрені, оскільки вказівки на можливу терапевтичну користь відсутні. В таких випадках фроватриптан можна застосовувати при наступних нападах мігрені.

Застосовують дорослим віком до 65 років. Рекомендована доза фроватриптану становить 2,5 мг. Якщо симптоми мігрені повертаються після початкового полегшення, то допускається застосування додаткової рекомендованої дози препарату, за умови, що інтервал між двома дозами фроватриптану становить не менше 2 годин. Максимальна добова доза фроватриптану не повинна перевищувати 5 мг.

Пацієнти літнього віку (старше 65 років).

Дані щодо застосування фроватриптану у пацієнтів старше 65 років залишаються обмеженими. Тому застосування фроватриптану у пацієнтів цієї вікової категорії не рекомендується.

Ниркова недостатність.

Корекція дози лікарського засобу у пацієнтів із нирковою недостатністю не вимагається (відповідно до розділу «Фармакологічні властивості»).

Печінкова недостатність.

Корекція дози лікарського засобу у пацієнтів із печінковою недостатністю від легкого до середнього ступеня не вимагається (відповідно до розділу «Фармакологічні властивості»). Пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю терапія із застосуванням фроватриптану протипоказана (відповідно до розділу «Протипоказання»).

Діти.

До цього часу немає ніякої інформації стосовно безпеки та ефективності фроватриптану у дітей молодше 18 років, тому його призначення в цій віковій категорії не рекомендується.

Передозування.

Інформація про випадки передозування фроватриптаном обмежена. Максимальна разова пероральна доза фроватриптану, що призначалась пацієнтам чоловічої та жіночої статі, що страждають на мігрень, склала 40 мг (в 16 разів вище від рекомендованої клінічної дози

2,5 мг), а максимальна разова пероральна доза, що призначалась здоровим добровольцям чоловічої статі, склала 100 мг (в 40 разів вище рекомендованої клінічної дози). В обох випадках передозування не призводило до побічних реакції, що не зазначені у розділі «Побічні реакції». Відомо про один постмаркетинговий випадок розвитку спазму коронарних артерій у хворого, що приймав трициклічні антидепресанти з метою профілактики мігрені. Спазм коронарних артерій розвинувся після застосування дози фроватриптану, що в 4 рази перевищувала рекомендовану, протягом трьох наступних діб. Хворий видужав. Специфічного антидоту для фроватриптану не існує. Ефекти гемодіалізу або перитонеального діалізу на концентрацію фроватриптану в сироватці крові невідомі. Лікування. У випадку передозування фроватриптану хворі повинні знаходитись під суворим наглядом протягом, як мінімум, 48 годин. За будь-якої необхідності слід проводити підтримуюче лікування.

Побічні реакції.

Фроватриптан застосовували понад 2700 пацієнтів у рекомендованій дозі 2,5 мг.

Найпоширеніші побічні реакції (< 10 %) включають запаморочення, втомлюваність, парестезії, головний біль і припливи. Побічні ефекти, про які повідомлялося під час клінічних досліджень фроватриптану, зазвичай були тимчасовими, від легких до помірних і зникали спонтанно. Деякі симптоми, про які повідомлялося як про небажані ефекти, можуть бути супутніми симптомами мігрені.

У таблиці нижче наведено всі побічні реакції, які вважаються пов’язаними із застосуванням 2,5 мг фроватриптану та мали більшу частоту виникнення, ніж при застосуванні плацебо, у 4 плацебо-контрольованих дослідженнях.

Побічні реакції перераховано в порядку зменшення частоти їх виникнення за системами органів. Побічні реакції, відомі з постмаркетингового досвіду, позначено зірочкою*.

Профіль побічних реакцій, що зазначений вище, не відрізнявся від тих, що виникали під час двох відкритих довготривалих клінічних досліджень.

Повідомлення про можливі побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 3 роки. Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °C. Блістер зберігати в оригінальній упаковці. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. Блістер, що містить 2 або 6 таблеток, вкритих плівковою оболонкою; 1 блістер у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Заявник. Менаріні Інтернешонал Оперейшонс Люксембург С.А.

Місцезнаходження заявника. 1, Авеню де ла Гар, Л-1611 Люксембург, Люксембург.

Виробник. А.Менаріні Мануфактурінг Логістікс енд Сервісес С.р.Л.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Віа Кампо ді Піле, 67100 Л’Аквіла (АК), Італія.