ФУМАРОКС

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ФУМАРОКС

(FUMAROX)

 

Склад:

діюча речовина: диметилфумарат (dimethyl fumarate);

1 капсула з модифікованим вивільненням містить 120 мг або 240 мг диметилфумарату;

допоміжні речовини:                         

ядро мінітаблетки: целюлоза мікрокристалічна кремнізована, натрію кроскармелоза, тальк, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

первинне покриття: ізопропіловий спирт, вода очищена, «Opadry enteric white 940580021» [метакрилатний сополімер (тип А), триетилцитрат, титану діоксид (Е 171), тальк], полісорбати;

вторинне покриття: вода очищена, «Acryl ESE II white 493Z180022» [метакрилатний сополімер (тип C), тальк, титану діоксид (Е 171), полоксамер, кальцію силікат, натрію гідрокарбонат, натрію лаурилсульфат], триметилцитрат;

оболонка твердої желатинової капсули: для 120 мг (розмір «0») — желатин, заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171), діамантовий синій FCF (Е 133), заліза оксид чорний  (Е 172), чорне чорнило (SW-9008); для 240 мг (розмір «0el») — желатин, титану діоксид (Е 171), чорне чорнило (SW-9008);

1 капсула містить 2 мінітаблетки по 60 мг (дозування 120 мг) або 4 мінітаблетки по 60 мг (дозування 240  мг).

 

Лікарська форма. Капсули з модифікованим вивільненням.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 120 мг: блакитні непрозорі тверді желатинові капсули (розмір «0») з написом «H» на кришечці та «D12» на корпусі, заповнені таблетками білого або майже білого кольору;

капсули по 240 мг: білі непрозорі тверді желатинові капсули (розмір «0el») з написом «H» на кришечці та «D15» на корпусі, заповнені таблетками білого або майже білого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулювальні засоби.                              

Код ATХ L04A X07.

 

Фармакологічні властивості.

Механізм дії

Механізм терапевтичної дії диметилфумарату при розсіяному склерозі до кінця не вивчено. У доклінічних дослідженнях було показано, що фармакодинамічна дія диметилфумарату в основному обумовлена активацією транскрипції ядерного фактора [еритроїдного деривату 2 (Nrf2)]. Встановлено, що диметилфумарат активує Nrf2-залежні антиоксидантні гени пацієнтів (наприклад NAD (P) H-дегідрогеназа, хінон 1 [NQO1]).

Фармакодинаміка.

Вплив на імунну систему

У доклінічних та клінічних дослідженнях диметилфумарат продемонстрував протизапальну та імуномодулювальну дію. Також доведено, що диметилфумарат і його основний метаболіт монометилфумарат значно знижують активацію імунних клітин і подальше вивільнення прозапальних цитокінів у відповідь на запальні подразники. У клінічних дослідженнях у пацієнтів із псоріазом диметилфумарат впливав на фенотип лімфоцитів за рахунок пригнічення профілів прозапальних цитокінів (T_H1, T_H17) і зміщувався в бік протизапальної продукції (T_H2). Диметилфумарат продемонстрував терапевтичну активність на кількох моделях запальних та нейрозапальних уражень. У ІІІ фазі дослідження у пацієнтів із розсіяним склерозом після лікування диметилфумаратом спостерігалося зниження середньої кількості лімфоцитів у середньому приблизно на 30 % від їхнього початкового значення протягом першого року з подальшим досягненням плато. У цих дослідженнях у пацієнтів, які припинили терапію диметилфумаратом, з кількістю лімфоцитів нижче за нижню межу норми (НМН) 910 кл/мм³ спостерігали відновлення числа лімфоцитів до НМН.

 

Фармакокінетика.

Диметилфумарат після прийому всередину піддається швидкому пресистемному гідролізу під дією естераз і перетворюється в основний метаболіт, монометилфумарат, який також має фармакологічну активність. У зв’язку з тим, що диметилфумарат не визначається у плазмі крові після перорального прийому, всі фармакокінетичні параметри визначаються для його активного метаболіту монометилфумарату.

Фармакокінетику диметилфумарату вивчали у пацієнтів із розсіяним склерозом та у здорових добровольців.

Абсорбція

Час досягнення максимальної концентрації (T_max) монометилфумарату становить 2–2,5 години. Оскільки кишковорозчинні тверді капсули лікарського засобу містять мінітаблетки, які захищені ентеросолюбільним покриттям, всмоктування відбувається тільки після евакуації зі шлунка (зазвичай протягом менше 1 години). Після застосування препарату в дозі 240 мг     2 рази на добу  під час вживання їжі середній пік концентрації (C_max) у пацієнтів із розсіяним склерозом становив 1,72 мг/л, а загальна площа під кривою (AUC) — 8,02 год × мг/л. Загалом, C_max та AUC збільшувалися приблизно пропорційно дозі в дослідженому діапазоні доз (від 120 до 360 мг).  Прийом пацієнтами із розсіяним склерозом двох доз препарату 240 мг з інтервалом 4 години у рамках  прийому препарату 3 рази на добу супроводжувався мінімальною кумуляцією монометилфумарату в крові і не впливав на профіль безпеки препарату (збільшення медіани С_mах становило 12 % порівняно з прийомом препарату 2 рази на добу: 1,72 мг/л і 1,93 мг/л відповідно при дво- і триразовому прийомі).

Застосування препарату під час вживання їжі не впливає на концентрацію диметилфумарату в крові. Диметилфумарат слід застосовувати під час вживання їжі через кращу переносність побічних реакцій (припливів або побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

Уявний об’єм розподілу після перорального застосування 240 мг диметилфумарату коливається від 60 до 90 л. Зв’язування монометилфумарату з білками плазми крові людини  зазвичай становить від 27 до 40 %.

Біотрансформація

У людини диметилфумарат інтенсивно метаболізується, при цьому менше 0,1 % дози виділяється у вигляді незміненого диметилфумарату із сечею. Спочатку він метаболізується естеразами у шлунково-кишковому тракті, крові і тканинах, перш ніж  досягне системного кровообігу. Подальший метаболізм відбувається через цикл трикарбонових кислот без участі системи цитохрому P450 (CYP). В одному дослідженні із застосуванням дози 240 мг                     ¹⁴C-диметилфумарату було визначено, що глюкоза є його основним метаболітом у плазмі крові людини.  Іншими циркулюючими метаболітами є фумарова кислота, лимонна кислота і монометилфумарат. Подальший метаболізм фумарової кислоти відбувається через цикл трикарбонових кислот із вивільненням CO₂ як основного шляху виведення.

Екскреція

Видихання СО₂ є основним шляхом елімінації диметилфумарату, що становить 60 % дози. Елімінація нирками та з фекаліями є вторинним шляхом елімінації і становить 15,5 % та            0,9 % дози відповідно.

Період напіввиведення (Т½) монометилфумарату короткий (приблизно 1 година) і через 24 години в крові більшості пацієнтів монометилфумарат не виявляється. Накопичення незміненого диметилфумарату або монометилфумарату не відбувається при багаторазовому застосуванні диметилфумарату в терапевтичному режимі.

Лінійність

Концентрація диметилфумарату зростає приблизно пропорційно дозі в діапазоні від 120 до 360 мг як при одноразовому,  так і  при багаторазовому застосуванні.

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів

За результатами дисперсійного аналізу (ANOVA) маса тіла є основною коваріатою впливу (за C_max та AUC) у пацієнтів із рецидивним ремітивним розсіяним склерозом, але не впливає на показники безпеки та ефективності, які оцінювалися у клінічних дослідженнях.

Вік та стать пацієнта не мали клінічно значимого впливу на фармакокінетику диметилфумарату. Фармакокінетика у пацієнтів віком від 65 років  не досліджена.

Діти

Фармакокінетичний профіль диметилфумарату при прийомі у дозі 240 мг 2 рази на добу оцінювався в невеликому відкритому неконтрольованому дослідженні у пацієнтів із рецидивним ремітивним розсіяним склерозом віком від 13 до 17 років (n = 21).  Фармакокінетика диметилфумарату у пацієнтів підліткового віку була такою ж, як у дорослих (C_max  2,00 ± 1,29 мг/л; AUC_0–12год 3,62 ± 1,16 год × мг/л, що відповідає загальній добовій AUC (7,24 год × мг/л).

Ниркова недостатність

Оскільки виведення нирками є вторинним шляхом виведення диметилфумарату та становить менше 16 % від введеної дози, оцінка фармакокінетики у хворих з нирковою недостатністю не проводилася.

Порушення функції печінки

Оскільки диметилфумарат і монометилфумарат метаболізуються естеразами без участі системи CYP450, оцінка фармакокінетики в осіб із порушеннями функції печінки не проводилася.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Фумарокс показаний для лікування дорослих пацієнтів із рецидивним ремітивним розсіяним склерозом (РРРС).

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу. Підозрювана або підтверджена прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Не проводилося досліджень застосування диметилфумарату в комбінації з протипухлинними або імуносупресивними препаратами, тому при їх одночасному застосуванні слід проявляти обережність. Супутнє короткочасне внутрішньовенне введення кортикостероїдів для профілактики рецидивів розсіяного склерозу в процесі клінічних досліджень диметилфумарату не супроводжувалося клінічно значущим збільшенням частоти розвитку інфекцій.

Одночасне введення неживих вакцин відповідно до національних схем вакцинації може бути розглянуте під час терапії диметилфумаратом. У клінічному дослідженні (брав участь загалом 71 пацієнт із рецидивним розсіяним склерозом) у пацієнтів, які отримували 240 мг диметилфумарату 2 рази на добу протягом принаймні 6 місяців (n = 38) або непегільований інтерферон протягом принаймні 3 місяців (n = 33), встановлена порівнянна імунна відповідь (визначається як ≥ 2-кратне підвищення від титру до попереднього щеплення) на анатоксин правця (сенсибілізувальний антиген) та на кон’юговану полісахаридну вакцину проти менінгококу С (неоантиген), тоді як імунна відповідь на різні серотипи некон’югованої           23-валентної пневмококової полісахаридної вакцини (Т-клітинний незалежний антиген) різнилася в обох групах лікування. Позитивна імунна відповідь, визначена як збільшення рівня титру антитіл до трьох вакцин у 4 рази, була досягнута у меншої кількості пацієнтів в обох групах лікування. Невеликі кількісні відмінності у відповідь на анатоксин правця та полісахарид пневмококового серотипу 3 відзначалися на користь непегільованого інтерферону.

Немає клінічних даних щодо безпеки та ефективності введення живих атенуйованих  вакцин пацієнтам, які застосовують лікарський засіб. Живі вакцини підвищують ризик інфекційних захворювань, тому не повинні застосовуватися пацієнтам, які отримують Фумарокс, за винятком випадків, коли потенційна користь вакцинації перевищує ризик, пов’язаний з її проведенням.

Під час застосування препарату слід уникати одночасного застосування інших похідних фумарової кислоти (для зовнішнього або системного застосування).

У людини диметилфумарат інтенсивно метаболізується естеразами до того, як він досягає системного кровообігу, подальший метаболізм відбувається через цикл трикарбонових кислот без участі системи цитохрому P450 (CYP). У дослідженнях in vitro не було виявлено потенційного ризику пригнічення та індукції ферментів системи цитохрому Р450, як і при оцінці впливу Р-глікопротеїну і вивченні зв’язування диметилфумарату та монометилфумарату з білками плазми крові.

У клінічних дослідженнях встановлено, що лікарські засоби, які зазвичай застосовуються для лікування розсіяного склерозу (внутрішньом’язовий інтерферон бета-1а і глатирамеру ацетат), не вступали у взаємодію з диметилфумаратом та не змінювали його фармакокінетичний профіль.                                                                                               

Дані досліджень за участю здорових добровольців дають змогу припустити, що припливи, пов’язані з диметилфумаратом, ймовірно, опосередковані простагландином. Прийом ацетилсаліцилової кислоти в дозі 325 мг (або еквівалента) у лікарській формі без покриття ентеросолюбільною оболонкою за 30 хвилин до застосування диметилфумарату протягом більше 4 днів та більше 4 тижнів не змінював фармакокінетичний профіль диметилфумарату. Потенційні ризики, пов’язані з терапією ацетилсаліциловою кислотою, повинні розглядатися до одночасного застосування з диметилфумаратом для пацієнтів із рецидивним ремітивним розсіяним склерозом. Довготривале (> 4 тижнів) безперервне застосування ацетилсаліцилової кислоти не вивчалося (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції»).

Супутня терапія нефротоксичними лікарськими засобами (такими як аміноглікозиди, діуретики, нестероїдні протизапальні засоби або літій) збільшує ймовірність побічних реакцій з боку нирок та сечовидільної системи (наприклад протеїнурії, див. розділ «Побічні реакції») у пацієнтів, які приймають диметилфумарат (див. у розділі «Особливості застосування» підрозділ «Кров / лабораторні аналізи»).                                                         

Вживання помірної кількості алкоголю не впливало на терапевтичну дію диметилфумарату і не було пов’язане зі збільшенням кількості побічних реакцій. Вживання великої кількості міцних алкогольних напоїв (більше 30 % алкоголю за об’ємом) слід уникати протягом години після застосування лікарського засобу Фумарокс, оскільки алкоголь може призвести до збільшення частоти шлунково-кишкових побічних реакцій.

Дослідження in vitro можливої індукції ферментів системи цитохрому Р450 не виявили взаємодії між диметилфумаратом і пероральними контрацептивами. У дослідженні in vivo одночасне застосування диметилфумарату з комбінованими пероральними контрацептивами (норгестимат і етинілестрадіол) не виявили жодних значущих змін в експозиції. Не проводили досліджень взаємодії із пероральними контрацептивами, що містять інші прогестагени; впливу диметилфумарату на їхню дію не очікується.

Діти

Дослідження взаємодій проводилися лише за участю дорослих.

 

Особливості застосування.

Кров / лабораторні аналізи

Зміни окремих показників функції нирок спостерігалися в клінічних дослідженнях у пацієнтів, які приймали диметилфумарат. Клінічне значення цих змін невідоме. Рекомендується проводити оцінку функції нирок (рівня креатиніну, азоту, сечовини крові й загального аналізу сечі) до початку лікування, через 3 та 6 місяців лікування, кожні 6–12 місяців відповідно до клінічних показань.

Застосування диметилфумарату може викликати медикаментозне ураження печінки, включаючи підвищення рівня ферментів печінки (≥ 3 ВМН [верхня межа норми]) і підвищення загального рівня білірубіну (≥ 2 ВМН). Порушення функції печінки може виникати одразу після застосування препарату, через кілька тижнів після початку терапії або пізніше. Побічні реакції зникали після припинення лікування диметилфумаратом. Рекомендується проводити оцінку рівнів сироваткових амінотрансфераз (наприклад аланінамінотрансферази [АЛТ], аспартатамінотрансферази [АСТ]) і рівня загального білірубіну до початку лікування диметилфумаратом та під час лікування згідно з клінічними показаннями.

У пацієнтів, які отримують диметилфумарат, може розвинутися лімфопенія (див. розділ «Особливості застосування»). Перед початком лікування диметилфумаратом слід зробити повний аналіз крові, включаючи визначення кількості лімфоцитів. Якщо встановлено, що кількість лімфоцитів нижча норми, потрібно провести ретельну оцінку можливих причин до початку лікування диметилфумаратом. Вплив диметилфумарату не досліджували у пацієнтів, які на початку застосування препарату мали знижену кількість лімфоцитів, тому при лікуванні таких пацієнтів необхідно дотримуватися обережності. Лікування препаратом не слід розпочинати пацієнтам із тяжкою лімфопенією (кількість лімфоцитів < 0,5 × 10⁹/л). Після початку терапії кожні 3 місяці потрібно робити загальний аналіз крові, включаючи визначення кількості лімфоцитів.

Потрібне ретельне спостереження за пацієнтами з лімфопенією через підвищений ризик розвитку прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) та дотримання таких  рекомендацій:

• Якщо кількість лімфоцитів становить < 0,5 × 10⁹/л протягом більше 6 місяців, слід розглянути питання про необхідність переривання застосування лікарського засобу.

• Якщо існує стійке помірне зниження абсолютної кількості лімфоцитів ≥ 0,5 × 10⁹/л та     < 0,8 × 10⁹/л, що зберігається протягом більше 6 місяців, слід повторно оцінити співвідношення користь/ризик лікування диметилфумаратом.

• Для пацієнтів з кількістю лімфоцитів, меншою від нижньої межі норми (НМН), що визначено лабораторно, рекомендується регулярний моніторинг абсолютної кількості лімфоцитів. Слід враховувати додаткові чинники, які збільшують індивідуальний ризик виникнення ПМЛ (див. підрозділ про ПМЛ нижче).

Підрахунок числа лімфоцитів слід здійснювати регулярно до нормалізації показника (див. розділ «Фармакодинаміка»). Після нормалізації кількості лімфоцитів і за відсутності альтернативної терапії рішення про відновлення лікування диметилфумаратом після припинення його застосування повинно ґрунтуватися на клінічній оцінці.

Магнітно-резонансна томографія (МРТ)

До початку застосування лікарського засобу Фумарокс потрібно виконати МРТ (зазвичай протягом 3 місяців), яка може використовуватися для порівняння. Необхідність подальшого проведення МРТ слід розглядати згідно з національними та місцевими рекомендаціями. МРТ можна розглядати як частину посиленого нагляду за станом пацієнтів із підвищеним ризиком виникнення прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ). У разі клінічної підозри на ПМЛ слід негайно провести МРТ з діагностичною метою.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Повідомлялося про випадки ПМЛ у пацієнтів, які отримували диметилфумарат (див. розділ «Побічні реакції»).

ПМЛ — це опортуністична інфекція, викликана вірусом Джона Каннінгема (JCV), яка може призвести до тяжкої інвалідності або до летального наслідку.

Випадки ПМЛ спостерігалися при застосуванні диметилфумарату та інших лікарських засобів, що містять фумарат, при тривалій лімфопенії середнього та тяжкого ступеня,  однак не слід виключати ризик виникнення ПМЛ у пацієнтів із легким ступенем лімфопенії.

Додаткові фактори підвищення ризику ПМЛ на тлі лімфопенії:

- тривалість терапії диметилфумаратом. Випадки ПМЛ виникали приблизно через 1–5 років лікування, хоча точний зв’язок з тривалістю лікування невідомий;

- значне зниження кількості CD4+ і особливо CD8+ Т-лімфоцитів, які важливі для імунологічного захисту (див. розділ «Побічні реакції»);

- попередня імуносупресивна або імуномодулювальна терапія (див. нижче).

Лікарі повинні обстежити своїх пацієнтів, щоб визначити, чи вказують симптоми на неврологічну дисфункцію і, якщо так, чи є ці симптоми типовими для розсіяного склерозу (РС) або, можливо, припускають ПМЛ.

При перших ознаках або симптомах, що вказують на ПМЛ, слід утриматися від прийому диметилфумарату і провести відповідні діагностичні дослідження, включаючи визначення ДНК JCV у спинномозковій рідині (СМР) методом кількісної полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Симптоми ПМЛ можуть бути схожі на симптоми рецидиву розсіяного склерозу. Типові симптоми ПМЛ різноманітні, наростають протягом кількох днів або тижнів і включають прогресуючу слабкість в одній стороні тіла або скутість кінцівок, нечіткість зору, зміни в мисленні, порушення пам’яті та орієнтації, що призводить до зміни особистості.

Пацієнтам також слід рекомендувати інформувати свого партнера або осіб, які здійснюють догляд, про своє лікування, оскільки вони можуть помітити симптоми, яких пацієнт не усвідомлює.

ПМЛ може виникати тільки при наявності інфекції JCV. При здійсненні тестування на JCV слід враховувати, що вплив лімфопенії на точність тесту на антитіла до JCV не вивчався у пацієнтів, які приймали диметилфумарат. Негативний тест на антитіла до JCV (при наявності нормальної кількості лімфоцитів) не виключає можливості виникнення інфекції JCV надалі.

Якщо у пацієнта розвивається ПМЛ, прийом лікарського засобу необхідно повністю припинити.

Попереднє лікування імуносупресивними або імуномодулювальними препаратами

Не було проведено досліджень, які оцінюють ефективність і безпеку застосування препарату  при переході з терапії іншими лікарськими засобами на лікування диметилфумаратом. Можливий вплив попередньої імуносупресивної терапії на розвиток ПМЛ у пацієнтів, які отримували лікування диметилфумаратом. Випадки ПМЛ виникали у пацієнтів, які раніше отримували лікування наталізумабом і для яких ПМЛ є встановленим ризиком. Лікарі повинні знати про  випадки ПМЛ, що виникають після недавнього скасування наталізумабу і можуть не супроводжуватися лімфопенією.

Крім того, більшість підтверджених випадків ПМЛ при застосуванні диметилфумарату зафіксовано у пацієнтів, які раніше отримували імуномодулювальне лікування.

При зміні терапії, що модифікує перебіг захворювання, з переходом на диметилфумарат слід враховувати Т½ та механізм дії інших препаратів, щоб уникнути адитивного імунного ефекту водночас зі зниженням ризику реактивації розсіяного склерозу.

Рекомендується робити повний аналіз крові перед початком терапії диметилфумаратом та регулярно під час лікування (див. «Кров / лабораторні аналізи» вище).

Тяжка ниркова і печінкова недостатність

У пацієнтів з тяжкою нирковою або печінковою недостатністю дію диметилфумарату не досліджували, тому слід обережно призначати лікарський засіб цій групі пацієнтів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Захворювання шлунково-кишкового тракту в період вираженого загострення

Не досліджували застосування диметилфумарату пацієнтам із захворюваннями шлунково-кишкового тракту в період вираженого загострення, тому слід обережно призначати лікарський засіб цій групі пацієнтів.

Припливи

Під час клінічних досліджень у 34 % пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, спостерігалися припливи. У більшості випадків інтенсивність припливів оцінювалася як легка або помірно тяжка. За даними досліджень, припливи, пов’язані з диметилфумаратом, ймовірно, опосередковані простагландином. Короткий курс лікування 75 мг ацетилсаліцилової кислоти без ентеросолюбільного покриття може бути корисний для пацієнтів, які страждають на припливи (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У двох дослідженнях за участю здорових добровольців частота і вираженість припливів знижувалися протягом періоду лікування.

Під час клінічних досліджень у 3 із 2560 пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, спостерігали серйозні симптоми припливів, які були результатом можливої гіперчутливості або анафілактоїдних реакцій. Ці побічні реакції не були небезпечними для життя, але призвели до госпіталізації пацієнтів. Лікарі і пацієнти повинні бути інформовані про можливу причину розвитку у пацієнтів виражених симптомів припливів (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Побічні реакції»).

Анафілактичні реакції

Під час післяреєстраційних спостережень повідомлялося про випадки анафілаксії / анафілактоїдної реакції під час лікування диметилфумаратом. Симптоми можуть включати задишку, гіпоксію, гіпотензію, ангіоневротичний набряк, висипання або кропив’янку. Механізм анафілаксії, викликаної диметилфумаратом, невідомий. Реакції зазвичай виникають після першої дози, але можуть також виникнути в будь-який час у період лікування, вони можуть бути серйозними і небезпечними для життя. Пацієнтам слід  припинити застосування диметилфумарату і звернутися за негайною медичною допомогою, якщо вони відчувають ознаки або симптоми анафілаксії, та не відновлювати лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Інфекції

У III фазі плацебоконтрольованих досліджень було виявлено, що у пацієнтів, які застосовували диметилфумарат і плацебо, частота випадків інфекцій (відповідно 60 % порівняно із 58 %) і випадків серйозних інфекцій (відповідно 2 % порівняно із 2 %) була схожою. Однак, якщо у пацієнта розвинулася серйозна інфекція, слід припинити застосування лікарського засобу через імуномодулювальні властивості диметилфумарату (див. розділ «Фармакодинаміка»). Для вирішення питання про відновлення лікування слід оцінити співвідношення користі і ризику для пацієнта. Пацієнти, які застосовують Фумарокс, повинні повідомляти лікаря про симптоми інфекції. Пацієнти із серйозними інфекціями не повинні починати терапію лікарським засобом, поки інфекції не будуть вилікувані.

У пацієнтів із кількістю лімфоцитів < 0,8 × 10⁹/л або < 0,5 × 10⁹/л не спостерігалося збільшення частоти серйозних інфекцій (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо терапія триває при наявності середньої або тяжкої тривалої лімфопенії, не можна виключати ризику розвитку опортуністичної інфекції, включаючи ПМЛ (див. розділ «Особливості застосування»).

Інфекції герпес зостер

Під час застосування диметилфумарату зафіксовано випадки інфекцій герпес зостер. Більшість випадків були нетяжкими, однак повідомлялося і про серйозні випадки, включаючи дисемінований герпес зостер, герпес зостер з ураженням очей, оперізуючий герпес з ураженням вух, оталгію в результаті герпесвірусної інфекції сьомого черепно-мозкового нерва і колінчастого вузла, неврологічні герпесвірусні інфекції, гепресновірусний менінгоенцефаліт, герпесновірусний менінгомієліт. Ці побічні реакції можуть виникати в будь-який час у період лікування. Необхідно спостерігати за ознаками та симптомами оперізувального герпесу, особливо при наявності лімфоцитопенії у пацієнтів, які приймають диметилфумарат. Якщо виникає оперізувальний герпес, слід призначити відповідне лікування. Необхідно розглянути можливість припинення застосування препарату пацієнтам із серйозними інфекціями до  їх виліковування (див. розділ «Побічні реакції»).

Початок лікування

Лікування препаратом слід починати поступово, щоб зменшити ризик виникнення припливів та побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Синдром Фанконі

Повідомлялося про випадки синдрому Фанконі при застосуванні лікарських засобів, що містять диметилфумарат, в поєднанні з іншими ефірами фумарової кислоти. Рання діагностика синдрому Фанконі і припинення лікування диметилфумаратом є важливими для запобігання виникненню порушень функції нирок та остеомаляції, оскільки синдром зазвичай є оборотним. Найважливіші ознаки: протеїнурія, глюкозурія (при нормальному рівні цукру в крові), гіперамінокоацидурія та фосфатурія (можливо, одночасно з гіпофосфатемією). Прогресування може включати такі симптоми, як поліурія, полідипсія та слабкість проксимального м’яза. У рідкісних випадках може спостерігатися гіпофосфатемічна остеомаляція з нелокалізованим болем у кістках, підвищеною лужною фосфатазою в сироватці крові та стресовими переломами. Важливо, що синдром Фанконі може виникати без підвищеного рівня креатиніну або низької швидкості клубочкової фільтрації. У разі незрозумілих симптомів слід припустити наявність синдрому Фанконі та провести відповідні обстеження.

Педіатрична популяція

Безпека та ефективність в педіатричній популяції не встановлена.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані про застосування диметилфумарату вагітним жінкам відсутні або обмежені. У дослідженнях на тваринах виявлено репродуктивну токсичність. Лікарський засіб не рекомендується застосовувати вагітним жінкам, а також жінкам репродуктивного віку, які не використовують відповідну контрацепцію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Препарат можна призначати під час вагітності тільки у разі крайньої необхідності, коли потенційна користь для вагітної перевищує можливий ризик для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи потрапляють диметилфумарат або його метаболіти у грудне молоко, тому не можна виключити ризик для новонароджених/немовлят. Рішення про припинення грудного вигодовування або припинення терапії препаратом має бути прийнято після ретельної оцінки співвідношення користі для матері і ризику для дитини.

Фертильність

Немає даних про вплив диметилфумарату на фертильність людини. Дані доклінічних досліджень не дають підстав припустити, що диметилфумарат може знижувати фертильність.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Жодних досліджень щодо впливу на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами не проводили, проте у клінічних дослідженнях не було виявлено потенційного впливу диметилфумарату на цю здатність.

 

Спосіб застосування та дози.

Застосування лікарського засобу Фумарокс слід розпочинати під наглядом лікаря, який має досвід лікування розсіяного склерозу.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Капсулу слід ковтати цілою. Капсулу або її вміст не слід подрібнювати, розділяти, розчиняти, смоктати або жувати, оскільки ентеросолюбільне покриття мінітаблеток запобігає подразненню кишечнику.

Дозування

Початкова доза лікарського засобу становить 120 мг 2 рази на добу. Через 7 днів дозу слід збільшити до рекомендованої підтримувальної дози 240 мг 2 рази на добу.

У разі пропуску прийому дози подвійну дозу приймати не слід. Пацієнт може прийняти пропущену дозу лише у тому випадку, якщо інтервал часу до прийому наступної запланованої дози становить не менше 4 годин. В іншому разі пацієнт повинен дочекатися часу прийому наступної запланованої дози.

Тимчасове зниження дози до 120 мг 2 рази на добу зменшує ймовірність виникнення припливів і побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту. Протягом 1 місяця слід відновити рекомендовану підтримувальну дозу 240 мг 2 рази на добу.

Лікарський засіб Фумарокс слід приймати під час вживання їжі. Для тих пацієнтів, які можуть відчувати припливи або побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, прийом диметилфумарату з їжею може поліпшити переносність.

Особливі популяції

Пацієнти літнього віку

У клінічних дослідженнях диметилфумарату брало участь обмежене число пацієнтів віком від 55 років. Також у дослідження не було включено достатню кількість пацієнтів віком від 65 років,  для того щоб зробити висновки про відмінності в переносності препарату літніми і молодими пацієнтами. З огляду на механізм дії диметилфумарату, з теоретичної точки зору, немає достатніх підстав для зміни дози препарату при застосуванні його літнім пацієнтам.

Ниркова і печінкова недостатність

Не досліджувалося застосування диметилфумарату пацієнтам з нирковою або печінковою недостатністю. З огляду на дані клінічних фармакологічних досліджень коригування дози для цієї категорії пацієнтів не потрібне. Лікування пацієнтів з тяжкою нирковою та печінковою недостатністю потрібно проводити з обережністю.

 

Діти.

Безпека та ефективність в педіатричній популяції не встановлена.

Передозування.

Є повідомлення про випадки передозування диметилфумарату. Симптоми, описані в цих випадках, відповідали відомому профілю побічних реакцій при застосуванні диметилфумарату. Немає відомих терапевтичних заходів для посилення елімінації диметилфумарату, не існує відомих антидотів. У разі передозування рекомендується розпочати симптоматичне підтримувальне лікування відповідно до клінічних показань.

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки

У пацієнтів, які отримували лікування диметилфумаратом, найчастіше (у > 10 % пацієнтів) виникали такі побічні реакції, як припливи та побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, біль у животі, біль у верхній частині живота). Припливи та побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту частіше розвиваються на початку терапії (переважно протягом першого місяця). Ці симптоми можуть також періодично виникати і протягом усього періоду лікування. Найчастішими побічними реакціями, що призводили до відміни лікування (частота > 1 %), у пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, були припливи (3 %) та побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту (4 %).

У плацебоконтрольованих і неконтрольованих клінічних дослідженнях загалом 2468 пацієнтів отримували диметилфумарат і спостерігалися протягом періоду до 4 років із загальним впливом, еквівалентним 3588 людино-років. З них 1056 пацієнтів пройшли курс лікування диметилфумаратом тривалістю більше 2 років. Досвід неконтрольованих клінічних випробувань узгоджується з досвідом плацебоконтрольованих клінічних випробувань.

Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці

Побічні реакції, які було виявлено під час клінічних досліджень, післяреєстраційних досліджень безпеки та зі спонтанних повідомлень, представлені в таблиці нижче.

Частота виникнення побічних реакцій вказана відповідно до таких категорій: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000,  < 1/100); рідко (≥ 1/10000,  < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

 

Системи органів за MedDRA [Медичний словник для регуляторної діяльності]	Побічна реакція	Частота
Інфекції та інвазії	гастроентерит	часто
	прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)	частота невідома
	герпес зостер	частота невідома
З боку крові і лімфатичної системи	лімфопенія	часто
	лейкопенія	часто
	тромбоцитопенія	нечасто
З боку імунної системи	гіперчутливість	нечасто
	анафілаксія	частота невідома
	задишка	частота невідома
	гіпоксія	частота невідома
	гіпотензія	частота невідома
	ангіоневротичний набряк	частота невідома
З боку нервової системи	відчуття печіння	часто
З боку судин	припливи	дуже часто
	приплив жару	часто
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	ринорея	частота невідома
З боку шлунково-кишкового тракту	діарея	дуже часто
	нудота	дуже часто
	біль у верхній частині живота	дуже часто
	біль у животі	дуже часто
	блювання	часто
	диспепсія	часто
	гастрит	часто
	порушення з боку шлунково-кишкового тракту	часто
	гострий панкреатит	частота невідома
З боку печінки та жовчовивідних шляхів	підвищення рівня АСТ	часто
	підвищення рівня АЛТ	часто
	медикаментозне ураження печінки	частота невідома
З боку шкіри та підшкірної клітковини	свербіж	часто
	висипання	часто
	еритема	часто
	алопеція	часто
З боку нирок  і сечовивідних шляхів	протеїнурія	часто
Загальні порушення та реакції у місці введення	відчуття жару	часто
Дані лабораторних досліджень	кетонурія	дуже часто
	альбумінурія	часто
	зниження кількості лейкоцитів	часто

 

Опис окремих побічних реакцій

Припливи

У процесі досліджень спостерігалося збільшення частоти виникнення епізодів припливів (34 % порівняно з 4 %) і відчуття жару (7 % порівняно з 2 %) відповідно у пацієнтів, які отримували диметилфумарат, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Відчуття припливів зазвичай описується як приплив крові або приплив жару, однак може включати в себе інші явища (наприклад відчуття тепла, почервоніння, свербіж і відчуття печіння). Припливи здебільшого виникають на початку лікування диметилфумаратом (переважно  протягом першого місяця), ці явища можуть проявлятися періодично під час терапії. У більшості пацієнтів випадки припливів  були легкого або середнього ступеня тяжкості. Загалом 3 % пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, припинили лікування через припливи. Випадки припливів тяжкого ступеня, що характеризувалися генералізованою еритемою, висипами і/або свербежем, спостерігалися менш ніж у 1 % пацієнтів, які застосовували  диметилфумарат (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту

Частота порушень з боку шлунково-кишкового тракту була вищою у пацієнтів, які застосовували  диметилфумарат, порівняно з плацебо (наприклад, діарея [14 % порівняно з 10 %], нудота [12 % порівняно з 9 %], біль у верхній частині живота [10 % порівняно з 6 %], біль у животі [9 % порівняно з 4 %], блювання [8 % порівняно з 5 %] і диспепсія [5 % порівняно з 3 %]). Шлунково-кишкові явища зазвичай виникають на початку лікування диметилфумаратом (переважно протягом першого місяця) і можуть проявлятися періодично під час терапії. У більшості випадків інтенсивність симптомів з боку шлунково-кишкового тракту відмічалася пацієнтами як легка або помірна. 4 % пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, припинили лікування через побічні явища з боку шлунково-кишкового тракту. Серйозні побічні явища з боку шлунково-кишкового тракту, включаючи гастроентерит і гастрит, спостерігалися в 1 % пацієнтів, які застосовували  диметилфумарат (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Функція печінки

За даними плацебоконтрольованих досліджень, у більшості пацієнтів  підвищення рівня печінкових трансаміназ не перевищувало верхню межу норми більше ніж у 3 рази. Збільшення частоти випадків підвищення рівня печінкових трансаміназ у пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, порівняно з плацебо спостерігалося переважно впродовж перших 6 місяців лікування. Підвищення активності AЛT і ACT у 3 і більше разів порівняно з верхньою межею норми зафіксовано відповідно у 5 % і 2 % пацієнтів, які отримували плацебо, і у 6 % і 2 % пацієнтів, які отримували диметилфумарат. Лікування диметилфумаратом через підвищення печінкових трансаміназ припиняли у < 1 % випадків.

Випадків одночасного підвищення активності печінкових трансаміназ у 3 і більше рази та загального білірубіну в 2 і більше рази від верхньої межі норми не спостерігалося.

При застосуванні диметилфумарату в післяреєстраційний період було зафіксовано збільшення рівня печінкових трансаміназ і  медикаментозне ураження печінки (підвищення рівня трансаміназ у 3 рази та супутнє збільшення рівня загального білірубіну в 2 рази), які минули після припинення лікування.

Лімфопенія

У плацебоконтрольованих дослідженнях більшість пацієнтів (> 98 %) мали нормальні показники лімфоцитів до початку лікування. Після застосовування диметилфумарату спостерігалося зменшення середньої кількості лімфоцитів протягом першого року з подальшим досягненням плато. В середньому кількість лімфоцитів зменшувалася приблизно на 30 % від початкового значення. Середня та медіанна кількість лімфоцитів залишалася в межах норми. Кількість лімфоцитів < 0,5 × 10⁹/л спостерігалася менше ніж у 1 % пацієнтів, які отримували плацебо, і у 6 % пацієнтів, які застосовували диметилфумарат. Кількість лімфоцитів < 0,2 × 10⁹/л спостерігалася у 1 пацієнта, який застосовував диметилфумарат, але не спостерігалася у пацієнтів, які приймали плацебо.

У клінічних дослідженнях (як контрольованих, так і неконтрольованих) у 41 % пацієнтів, які отримували лікування диметилфумаратом, спостерігалася лімфопенія (< 0,91 × 10⁹/л); у 28 % був легкій ступінь лімфопенії (від ≥ 0,8 × 10⁹/л до < 0,91 × 10⁹/л); у 10 % — помірний ступінь (від ≥ 0,5 × 10⁹/л до < 0,8 × 10⁹/л) протягом не менше 6 місяців; у 2 % пацієнтів була тяжка лімфопенія (< 0,5 × 10⁹/л) протягом не менше 6 місяців, у більшості пацієнтів цієї групи кількість лімфоцитів залишалась на рівні < 0,5 × 10⁹/л при продовженні терапії.

Крім того, в неконтрольованому проспективному постмаркетинговому дослідженні на 48-му тижні лікування диметилфумаратом (n = 185) зниження кількості CD4+ Т-клітин було помірним (кількість від ≥ 0,2 × 10⁹/л до < 0,4 × 10⁹/л) або значним (< 0,2 × 10⁹/л) у 37 % і у 6 % пацієнтів відповідно, тоді як кількість CD8+ Т-клітин знизилася у 59 % пацієнтів до < 0,2 × 10⁹/л і у 25 % пацієнтів — до < 0,1 × 10⁹/л. У контрольованих і неконтрольованих клінічних дослідженнях у пацієнтів з кількістю лімфоцитів, меншою від НМН, спостерігали відновлення числа лімфоцитів до НМН після припинення застосування лікарського засобу. 

Інфекції, включаючи ПМЛ і опортуністичні інфекції.

Повідомляли про випадки зараження вірусом Джона Каннінгема (JCV), який спричиняє прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ), при застосуванні диметилфумарату (див. розділ «Особливості застосування»). ПМЛ може призвести до летального наслідку або тяжкої інвалідності. В одному з клінічних випробувань у одного пацієнта, який застосовував диметилфумарат, розвинулася ПМЛ на тлі тривалої тяжкої лімфопенії (кількість лімфоцитів переважно < 0,5 × 10⁹/л протягом 3,5 року) з летальним наслідком. У постмаркетингових умовах ПМЛ також виникала при помірній та легкій лімфопенії (від > 0,5 × 10⁹/л до < НМН). 

У кількох випадках ПМЛ із визначенням субпопуляцій Т-лімфоцитів під час діагностики ПМЛ було виявлено, що кількість CD8+ Т-клітин зменшилася до < 0,1 × 10⁹/л, тоді як зниження кількості CD4+ Т-клітин було різним (у діапазоні від < 0,05 до 0,5 × 10⁹/л) і більше корелювало із загальним ступенем тяжкості лімфопенії  (від < 0,5 × 10⁹/л до < НМН). Отже, у цих пацієнтів було підвищене співвідношення CD4+/CD8+.

Тривалу помірну або тяжку лімфопенію пов’язують зі збільшеним ризиком ПМЛ при застосуванні диметилфумарату, однак ПМЛ також виникає у пацієнтів з легкою лімфопенією. Крім того, більшість випадків ПМЛ у постмаркетингових умовах спостерігалися у пацієнтів віком від 50 років.

Повідомляли про виникнення оперізувального герпесу при застосуванні диметилфумарату. У тривалому довгостроковому розширеному дослідженні, в якому 1736 пацієнтів із РС отримували диметилфумарат, приблизно у 5 % спостерігалися один або кілька випадків оперізувального герпесу, більшість з яких були легкого або середнього ступеня тяжкості. У більшості суб’єктів, включаючи тих, хто переніс серйозну інфекцію оперізувального герпесу, кількість лімфоцитів перевищувала нижню межу норми. У більшості пацієнтів з однаковою кількістю лімфоцитів нижче НМН лімфопенія оцінювалася як помірна або тяжка. У постмаркетингових умовах більшість випадків оперізувального герпесу не були серйозними і піддавалися лікуванню. Дані постмаркетингових спостережень щодо абсолютної кількісті лімфоцитів (AКЛ) у пацієнтів з оперізувальним герпесом обмежені. Однак, згідно з повідомленнями, у більшості пацієнтів спостерігалася помірна (від < 0,8 × 10⁹/л до 0,5 × 10⁹/л) або тяжка (від < 0,5 × 10⁹/л до 0,2 × 10⁹/л) лімфопенія (див. розділ «Особливості застосування»).

Відхилення лабораторних показників

У плацебоконтрольованих дослідженнях показники сечових кетонів (1+ або вище) були вищі у пацієнтів, які застосовували диметилфумарат (45 %), порівняно з плацебо (10 %). Не спостерігалося ніяких несприятливих клінічних наслідків цього явища.

Рівень 1,25-дигідроксивітаміну D знизився у пацієнтів, які застосовували диметилфумарат,  порівняно з плацебо (медіана відсоткового зниження порівняно з початковим рівнем через 2 роки становила 25 % порівняно з 15 % відповідно), а рівень гормону паращитоподібної залози збільшився у пацієнтів, які застосовували диметилфумарат, порівняно з плацебо (середній відсоток збільшення від початкового рівня через 2 роки склав 29 % проти 15 % відповідно). Середні значення для обох параметрів залишилися в межах норми.

Впродовж перших 2 місяців терапії спостерігалося тимчасове збільшення середньої кількості еозинофілів.

Діти

Безпека та ефективність в педіатричній популяції не встановлена.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.

 

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла при температурі не вище 25 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 10 капсул у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Гетеро Лабз Лімітед / Hetero Labs Limited.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юніт III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ІДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Індія / Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.