ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
(CEFIMEK)
діюча речовина: cefepime;
1 флакон містить цефепіму гідрохлориду еквівалентно цефепіму 1000 мг;
допоміжна речовина: L-аргінін.
Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: порошок від білого до світло-жовтого кольору.
Фармакотерапевтична група.
Антибактеріальні засоби для системного застосування. Цефалоспорини.
Код АТХ J01D Е01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Цефепім – β-лактамний цефалоспориновий антибіотик IV покоління широкого спектра дії для парентерального застосування. Чинить бактерицидну дію. Активний щодо грампозитивних і грамнегативних бактерій, включаючи більшість штамів, стійких до аміноглікозидів або цефалоспоринових антибіотиків ІІІ покоління. Цефепім пригнічує синтез ферментів стінки бактеріальної клітини. Препарат високостійкий до гідролізу β-лактамазами, має малу спорідненість з β-лактамазами, які кодуються хромосомними генами, і швидко проникає у грамнегативні бактеріальні клітини.
Цефімек активний щодо:
грампозитивних аеробів: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (включаючи штами, що продукують β-лактамазу), Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pyogenes (групи А), Streptococcus agalactiae (групи В), Streptococcus pneumoniae (включаючи штами із середньою стійкістю до пеніциліну – мінімальна пригнічуюча концентрація (МПК) від 0,1 до 0,3 мкг/мл), інші β-гемолітичні стрептококи (групи С, G, F), Streptococcus bovis (група D), Streptococcus viridans;
грамнегативних аеробів: Pseudomonas sрр., включаючи Р. aeruginosa, Р. putida, Р. stutzeri; Escherichia соli, Klebsiella sрр., включаючи К. pneumoniae, К. охуtоса, К. ozaenae; Enterobacter sрр., включаючи Е. сlоасае, Е. aerogenes, E. agglomerans, Е. sakazakii; Рroteus sрр., включаючи Р. mirabilis, Р. vulgaris; Acinetobacter саlcoaceticus (включаючи підродини Anitratus, lwoffi); Аеromonas hydrophila; Capnocytophaga sрр.; Citrobacter sрр., включаючи С. diversus, С. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; Н. influenzae (включаючи штами, що продукують β-лактамазу): Н. рarainfluenzae; Наfnia аlvei: Legionella sрр.; Моrganella morganii; Моrахеllа (Branhamella) catarrhalis (включаючи штами, що продукують β-лактамазу); Neisseria gonorrhoeae (включаючи штами, що продукують β-лактамазу); N. meningitidis; Рrovidencia sрр. (включаючи Р. rettgeri, Р. stuartii); Salmonella sрр.; Serratia (включаючи S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella sрр.; Yersinia enterocolitica;
анаеробів: Bacteroides sрр., включаючи В. melaninogenicus та інші мікроорганізми ротової порожнини, що належать до Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium sрр.; Моbiluncus sрр.; Реptostreptococcus sрр.; Veillonella sрр.
Більшість штамів ентерококів і стафілококи, резистентні до метициліну, резистентні до більшості цефалоспоринових антибіотиків, включаючи цефепім.
Цефепім неактивний щодо деяких штамів Xanthomonas (Pseudomonas) maltophilia, Bacteroides fragilis і Clostridium difficile.
Фармакокінетика.
Середні терапевтичні концентрації цефепіму у плазмі крові у дорослих здорових чоловіків через різний час після одноразового внутрішньовенного (в/в) та внутрішньом’язового (в/м) введення наведені у таблиці.
Середні концентрації цефепіму у плазмі крові (мкг/мл)
|
Доза цефепіму |
0,5 години |
1 година |
2 години |
4 години |
8 годин |
12 годин |
|
1 г в/в |
78,7 |
44,5 |
24,3 |
10,5 |
2,4 |
0,6 |
|
1 г в/м |
14,8 |
25,9 |
26,3 |
16 |
4,5 |
1,4 |
Зв’язування цефепіму з білками плазми крові становить менше 19 % і не залежить від концентрації препарату в сироватці крові. Погано проникає крізь неушкоджений гематоенцефалічний бар'єр. Але при запаленні мозкових оболонок виявляється у терапевтичних концентраціях у спинномозковій рідині. Значні концентрації визначаються у сечі, жовчі, перитонеальній рідині, бронхіальному секреті, тканинах жовчного міхура, апендикса та передміхурової залози. Об'єм розподілу – 0,25 л/кг, у дітей віком від 2 місяців до 16 років – 0,33 л/кг. Цефепім метаболізується в N-метилпіролідин, який швидко перетворюється в оксид N-метилпіролідину. Цефепім виділяється головним чином шляхом гломерулярної фільтрації (загальний кліренс цефепіму становить приблизно 120 мл/хв, середній нирковий кліренс – 110 мл/хв). У сечі визначається приблизно 85 % введеної дози у незміненому стані, 1 % N-метилпіролідину, приблизно 6,8 % оксиду N-метилпіролідину та приблизно 2,5 % епімеру цефепіму. Період напіввиведення у середньому становить приблизно 2 години. У добровольців, які одержували дози до 2 г внутрішньовенно з інтервалом 8 годин протягом 9 днів, не спостерігалася кумуляція препарату в організмі.
Для пацієнтів віком від 65 років з нормальною функцією нирок не потрібне коригування дози цефепіму, незважаючи на меншу величину ниркового кліренсу порівняно з таким у молодих пацієнтів.
У пацієнтів з порушеннями функцій нирок збільшується період напіввиведення. У середньому період напіввиведення цефепіму при проведенні гемодіалізу становить 13 годин, при проведенні перитонеального діалізу – 19 годин.
Фармакокінетика цефепіму у пацієнтів з порушеннями функції печінки не змінена. Коригування дози для таких пацієнтів не потрібно.
Клінічні характеристики.
Показання.
Інфекції, спричинені чутливими до Цефімеку мікроорганізмами, а саме:
- інфекції дихальних шляхів (включаючи госпітальну та негоспітальну пневмонію, гострий бронхіт і загострення хронічного бронхіту);
- інфекції шкіри та м’яких тканин;
- інтраабдомінальні інфекції (включаючи перитоніт та інфекції жовчовивідних шляхів);
- гінекологічні інфекції;
- септицемія;
Емпірична терапія хворих на нейтропенічну гарячку.
Профілактика післяопераційних ускладнень в інтраабдомінальній хірургії.
Діти.
- Пневмонія;
- інфекції сечовивідних шляхів (як ускладнені, наприклад пієлонефрит, так і без ускладнень);
- інфекції шкіри та м’яких тканин;
- септицемія;
- емпірична терапія хворих із нейтропенічною гарячкою;
- бактеріальний менінгіт.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до цефепіму або L-аргініну, а також до антибіотиків цефалоспоринового ряду, пеніцилінів та інших β-лактамних антибіотиків.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Щоб уникнути можливої лікарської взаємодії, не слід одночасно вводити препарат з розчинами метронідазолу, ванкоміцину, гентаміцину, тобраміцину сульфату і нетилміцину сульфату. У разі сумісного застосування із зазначеними препаратами слід вводити кожен антибіотик окремо.
Діуретики (такі як фуросемід) та аміноглікозиди знижують канальцеву секрецію цефепіму і підвищують його концентрацію у сироватці крові, подовжують період напіввиведення, посилюють нефротоксичність і підвищують ризик розвитку нефронекрозу. При одночасному застосуванні цефепіму та аміноглікозидів підвищується ризик ототоксичної дії останніх.
Вплив на результати лабораторних тестів.
Застосування цефепіму може призвести до хибнопозитивної реакції на глюкозу в сечі у разі використання реактиву Бенедикта. Рекомендується використовувати тести на глюкозу, засновані на ферментній реакції окислення глюкози.
Особливості застосування.
При тривалому лікуванні необхідно регулярно контролювати функціональні показники печінки, нирок та органів гемопоезу.
Для пацієнтів з високим ризиком тяжких інфекцій (наприклад для пацієнтів, які мають в анамнезі трансплантацію кісткового мозку при зниженій його активності на тлі злоякісної гемолітичної патології з тяжкою прогресуючою нейтропенією) монотерапія може бути недостатньою, тому показана комплексна антимікробна терапія.
Для хворих віком від 65 років з нормальною функцією нирок не потрібне коригування дози цефепіму, незважаючи на меншу величину ниркового кліренсу порівняно з таким у молодих пацієнтів. Пацієнти літнього віку можуть мати знижену функцію нирок, тому слід дотримуватися обережності при виборі дози та обов’язково контролювати функцію нирок.
З обережністю застосовувати пацієнтам із захворюваннями травного тракту, особливо з колітом.
Необхідно здійснювати контроль протромбінового часу.
Пацієнтам з порушенням функції нирок (з кліренсом креатиніну < 60 мл/хв) дозу препарату слід відкоригувати, щоб компенсувати повільну швидкість ниркового виведення. Оскільки пролонгована експозиція антибіотика у сироватці крові може мати місце при звичайних дозах у пацієнтів з нирковою недостатністю або іншими станами, які можуть погіршити функції нирок, підтримуюча доза повинна бути знижена при введені цефепіму таким пацієнтам. Ступінь порушення функції нирок, тяжкість інфекції і рівень сприйнятливості до організмів, які спричинили інфекцію, слід враховувати при визначенні наступної дози.
При застосуванні цефепіму, як і при застосуванні інших препаратів цієї групи, серйозні побічні реакції, такі як оборотні енцефалопатії (сплутаність свідомості, у тому числі затьмарення свідомості), міоклонія, конвульсії та/або ниркова недостатність, спостерігалися найчастіше у пацієнтів з нирковою недостатністю, які отримували дози препарату, що перевищували рекомендований режим застосування, та у пацієнтів літнього віку з нирковою недостатністю на тлі рекомендовані. Деякі випадки траплялись у пацієнтів, які отримували дози, що були скориговані з урахуванням функції їх нирок. У більшості випадків симптоми нефротоксичності були оборотні і зникали після припинення застосування цефепіму та/або після гемодіалізу.
Фармакокінетика цефепіму у хворих з порушеннями функції печінки не змінена. Коригування дози для таких хворих не потрібно.
Антибіотики широкого спектра дії, особливо при тривалому застосуванні, можуть спричиняти псевдомембранозний коліт зі ступенем тяжкості від легкої діареї до коліту з летальним наслідком, тому слід звертати увагу на виникнення діареї під час лікування цефепімом. Легкі форми коліту можуть минати самі по собі після закінчення терапії, помірні або тяжкі стани можуть потребувати спеціального лікування.
Застосування антибактеріальних засобів спричиняє зміну нормальної флори товстої кишки і може спричинити розростання клостридій. Дослідження вказують на те, що токсин, який продукується Clostridium difficile, є основною причиною антибіотикоасоційованого коліту. Після підтвердження діагнозу псевдомембранозного коліту необхідно вживати терапевтичних заходів. Псевдомембранозний коліт помірного ступеня може зникнути після припинення застосування препарату. Якщо псевдомембранозний коліт помірного і тяжкого ступенів, необхідно розглянути необхідність застосування рідин та електролітів, поповнення білків і застосування антибактеріального препарату, ефективного щодо Clostridium difficile.
Малоймовірно, що призначення цефепіму при відсутності доведеної або підозрюваної бактеріальної інфекції або профілактичне застосування буде корисним, але це збільшуе ризик появи бактерій, несприйнятливих до цього лікарського засобу. Тривале застосування цефепіму (як і інших антибіотиків) може призводити до розвитку суперінфекції. Необхідно проводити повторну перевірку стану пацієнта. У разі розвитку суперінфекції необхідно розпочати адекватні заходи лікування.
Багато цефалоспоринів, включаючи цефепім, асоціюються зі зниженням активності протромбіну. До групи ризику входять пацієнти з порушенням функції печінки або нирок, пацієнти, які погано харчуються, а також ті, які приймають тривалий курс антимікробної терапії. Необхідно контролювати протромбін у пацієнтів групи ризику і в разі необхідності – призначати вітамін К.
У період застосування цефепіму можуть бути отримані позитивні результати прямого тесту Кумбса. При проведенні гематологічних або трансфузійних процедур при визначенні групи крові перехресним способом, коли проводиться антиглобуліновий тест, або у ході тесту Кумбса для новонароджених, матері яких отримували антибіотики групи цефалоспоринів до пологів, слід враховувати, що позитивний тест Кумбса може бути результатом застосування препарату.
Застосовуючи дітям лідокаїн як розчинник, слід брати до уваги інформацію з безпеки лідокаїну.
Було доведено, що L-аргінін змінює метаболізм глюкози та одночасно збільшує рівні кальцію у сироватці крові при застосуванні доз, які у 33 рази перевищують максимально рекомендовану дозу цефепіму. Ефекти при більш низьких дозах на даний момент невідомі.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Цефепім проникає у грудне молоко у невеликій кількості, тому під час лікування препаратом годування груддю слід припинити.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Не вивчалася. У разі виникнення запаморочення або інших побічних реакцій, що можуть впливати на швидкість реакцій, слід утримуватися від керування автомобілем або роботи з іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Звичайне дозування для дорослих і дітей з масою тіла більше 40 кг становить 1 г внутрішньовенно або внутрішньом’язово кожні 12 годин. Звичайна тривалість лікування становить 7–10 днів. Тяжкі інфекції можуть потребувати більш тривалого лікування. Рекомендації щодо дозування цефепіму для дорослих наведені у таблиці.
|
Інфекції сечовивідних шляхів легкої та середньої тяжкості |
500 мг – 1 г внутрішньовенно або внутрішньом’язово |
|
|
Інші інфекції легкої та середньої тяжкості |
1 г внутрішньовенно або внутрішньом’язово |
кожні 12 годин |
|
Тяжкі інфекції |
2 г внутрішньовенно |
кожні 12 годин |
|
Дуже тяжкі та загрозливі для життя інфекції |
2 г внутрішньовенно |
кожні 8 годин |
Для профілактики розвитку інфекцій при проведенні хірургічних втручань. За 60 хвилин до початку хірургічної операції дорослим вводити 2 г препарату внутрішньовенно протягом 30 хвилин. Після завершення вводити додатково 500 мг метронідазолу внутрішньовенно. Розчини метронідазолу не слід вводити одночасно з цефепімом. Систему для інфузії перед введенням метронідазолу слід промити.
Під час тривалих (понад 12 годин) хірургічних операцій через 12 годин після першої дози рекомендується повторне введення рівної дози цефепіму з наступним введенням метронідазолу.
Порушення функції нирок. Для хворих із порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) дозу препарату необхідно відкоригувати.
Рекомендовані дози цефепіму для дорослих
|
Кліренс креатиніну (мл/хв) |
|
|||
|
Звичайне дозування відповідно до тяжкості інфекції (див. попередню таблицю), коригування дози не потрібне |
||||
|
|
2 г кожні |
2 г кожні |
1 г кожні |
500 мг кожні 12 годин |
|
|
Коригування дози відповідно кліренсу креатиніну |
|||
|
2 г кожні 12 годин |
2 г кожні |
1 г кожні |
500 мг кожні |
|
|
11–29 |
2 г кожні 24 годин |
1 г кожні |
500 мг кожні 24 години |
500 мг кожні |
|
≤ 10 |
1 г кожні 24 годин |
500 мг кожні 24 години |
250 мг кожні 24 години |
250 мг кожні |
|
Гемодіаліз |
500 мг кожні 24 години |
500 мг кожні 24 години |
500 мг кожні 24 години |
500 мг кожні |
Якщо відома тільки концентрація креатиніну в сироватці крові, тоді кліренс креатиніну можна визначати за формулою:
Чоловіки:
маса тіла (кг) × (140 - вік)
кліренс креатиніну (мл/хв) = ---------------------------------------------------;
72 × креатинін сироватки крові (мг/дл)
жінки:
кліренс креатиніну (мл/хв) = вищенаведене значення × 0,85.
При гемодіалізі за 3 години з організму виділяється приблизно 68 % від дози препарату. Після завершення кожного сеансу діалізу необхідно вводити повторну дозу, що дорівнює початковій дозі. При безперервному амбулаторному перитонеальному діалізі лікарський засіб можна застосовувати у початкових нормальних рекомендованих дозах 500 мг, 1 або 2 г залежно від тяжкості інфекції з інтервалом 48 годин.
Дітям віком 1–2 місяці препарат призначати тільки за життєвими показаннями. Стан дітей з масою тіла до 40 кг, які отримують лікування цефепімом, потрібно постійно контролювати.
Дітям при порушеній функції нирок рекомендується зменшення дози або збільшення інтервалу між введеннями.
Розрахунок показників кліренсу креатиніну у дітей:
0,55 × зріст (см)
кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м2) = ---------------------------------
сироватковий креатинін (мг/дл)
або
0,52 × зріст (см)
кліренс креатиніну (мл/хв/1,73 м2) = ------------------------------------------ – 3,6.
сироватковий креатинін (мг/дл)
Діти віком від 1 до 2 місяців. Цефімек призначати тільки за життєвими показаннями у дозі 30 мг/кг маси тіла кожні 12 або 8 годин залежно від тяжкості інфекції.
Діти віком від 2 місяців. Максимальна доза для дітей не повинна перевищувати рекомендовану дозу для дорослих. Звичайна рекомендована доза для дітей з масою тіла до 40 кг у разі ускладнених або неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів (включаючи пієлонефрит), неускладнених інфекцій шкіри, пневмонії, а також у разі емпіричного лікування фебрильної нейтропенії становить 50 мг/кг кожні 12 годин (хворим на фебрильну нейтропенію та бактеріальний менінгіт – кожні 8 годин). Звичайна тривалість лікування становить 7–10 днів, тяжкі інфекції можуть вимагати більш тривалого лікування.
Дітям з масою тіла 40 кг і більше цефепім призначати, як і дорослим.
Введення препарату. Цефімек можна вводити внутрішньовенно або за допомогою глибокої внутрішньом’язової ін’єкції у велику м’язову омасу (наприклад, у верхній зовнішній квадрант сідничного м’яза –gluteus maximus).
Внутрішньовенне введення. Внутрішньовенний шлях уведення кращий для хворих із тяжкими або загрозливими для життя інфекціями.
При внутрішньовенному способі введення цефепім розчинити у стерильній воді для ін’єкцій, у 5 % розчині глюкози для ін’єкцій або 0,9 % розчині натрію хлориду, як зазначено у наведеній нижче таблиці. Вводити внутрішньовенно повільно протягом 3–5 хвилин або через систему для внутрішньовенного введення.
Внутрішньом’язове введення. Цефепім можна розчинити у стерильній воді для ін’єкцій, 0,9 % розчині натрію хлориду для ін’єкцій, 5 % розчині глюкози для ін’єкцій, бактеріостатичній воді для ін'єкцій з парабеном або бензиловим спиртом, 0,5 % або 1 % розчині лідокаїну гідрохлориду в концентраціях, що вказані нижче у таблиці.
|
Об’єм розчину для розведення (мл) |
Приблизний об’єм одержаного розчину (мл) |
Приблизна концентрація цефепіму (мг/мл) |
|
|
Внутрішньовенне ведення |
|
|
|
|
Внутрішньом’язове введення |
|
|
|
Готовий розчин цефепіму перед введенням слід візуально перевірити на відсутність механічних включень.
Приготовлені розчини препарату для внутрішньом’язового та внутрішньовенного введення можна зберігати протягом 24 годин при кімнатній температурі або 7 днів у холодильнику (2 – 8 °С).
Діти.
Застосовувати дітям віком від 1 місяця.
Передозування.
Симптоми: у випадках значного перевищення рекомендованих доз, посилюються прояви побічної дії, особливо у хворих з порушеною функцією нирок. Симптоми передозування включають: енцефалопатію, що супроводжується галюцинаціями, порушенням свідомості, ступором, комою, міоклонією, епілептиформні напади, нейром’язову збудливість.
Лікування. Слід припинити введення препарату, провести симптоматичну терапію. Застосування гемодіалізу пришвидшує видалення цефепіму з організму; перитонеальний діаліз малоефективний. Тяжкі алергічні реакції негайного типу потребують застосування адреналіну та інших форм інтенсивної терапії.
Побічні реакції.
З боку шкіри: шкірні висипи, еритема, свербіж, кропив’янка.
З боку травного тракту: нудота, блювання, кандидоз ротової порожнини, діарея, коліт (у тому числі псевдомембранозний), запор, біль у животі, диспепсія, зміна відчуття смаку.
З боку гепатобіліарної системи: гепатит, холестатична жовтяниця.
З боку нервової системи: запаморочення, головний біль, неспокій, безсоння, парестезії, сплутаність/втрата свідомості, судоми/ епілептиформні напади, міоклонія, енцефалопатія, галюцинації, ступор, кома.
Загальні розлади та зміни у місці введення: підвищення температури тіла, пітливість, біль у грудях/спині, астенія, зміни у місці введення, включаючи запалення, флебіт, біль.
Інфекції: кандидоз, вагініт, генітальний свербіж, псевдомембранозний коліт, інші суперінфекції.
З боку дихальної системи: розлади дихання, кашель, біль у горлі, задишка.
З боку серцево-судинної системи: тахікардія, вазодилатація, біль у ділянці серця, периферичні набряки.
З боку сечовидільної системи: ниркова недостатність.
З боку крові та лімфатичної системи: анемія, еозинофілія, транзиторна лейкопенія, нейтропенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія.
Лабораторні показники: збільшення рівня аланінамінотрансферази, аспарататамінотрансферази, лужної фосфатази, загального білірубіну, збільшення протромбінового часу або парціального тромбопластинового часу (ПТТ) і позитивний результат тесту Кумбса без гемолізу, тимчасове збільшення азоту сечовини крові та/або креатиніну сироватки крові, псевдопозитивна реакція на глюкозу в сечі.
Крім вищезазначених побічних реакцій можливі побічні реакції, характерні для антибіотиків групи цефалоспоринів: синдром Стівенса–Джонсона, мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз, токсична нефропатія, апластична анемія, гемолітична анемія, кровотечі, порушення функції печінки, холестаз, панцитопенія.
Термін придатності. 3 роки (з дати виробництва форми in bulk).
Умови зберігання.
Зберігати у захищеному від світла та недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 ºС. Приготовлені розчини препарату для в/м і в/в введення можна зберігати протягом 24 годин при кімнатній температурі або 7 днів у холодильнику (2–8 °С).
Несумісність.
Упаковка.
Скляні флакони місткістю 20 мл, закупорені пробкою і алюмінієвими ковпачками. По 25 або 50 флаконів у пачці. Для № 1: флакон у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. ТОВ «АВАНТ» (пакування із форми in bulk фірми-виробника «Сенс Лабораторіс Пвт. Лтд.», Індія).
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Україна, 03057, м. Київ, вул. Антона Цедіка,14.
Телефон/факс: (044) 496-19-94; e-mail: avant_pharm@ukr.net