БАГЕДА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

БАГЕДА

(BAGEDA)

 

Склад:

діюча речовина: лефлуномід;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить лефлуноміду 10 мг або 20 мг;

допоміжні речовини: гідроксипропілцелюлоза; лактоза, моногідрат; лактоза безводна; крохмаль кукурудзяний прежелатинізований; повідон К 30; магнію стеарат; натрію крохмальгліколят (тип А); кремнію діоксид колоїдний безводний;

таблетки по 10 мг: плівкове покриття Opadry^® II White 85F18422 (спирт полівініловий; титану діоксид (E 171); макрогол; тальк);

таблетки по 20 мг: плівкове покриття Opadry^® II Yellow 85F220095 (спирт полівініловий; макрогол; титану діоксид (E 171); тальк; заліза оксид жовтий (Е 172); тaртразин алюмінієвий лак (E 102); жовтий захід FCF алюмінієвий лак (Е 110)).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 10 мг: круглі двоопуклі таблетки, гладкі з обох боків, вкриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору;

таблетки по 20 мг: круглі двоопуклі таблетки, гладкі з обох боків, вкриті плівковою оболонкою світло-жовтого кольору.

 

Фармакотерапевтична група.

Селективні імуносупресивні засоби. Код АТХ L04А А13.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Лефлуномід належить до хворобомодифікуючих антиревматичних засобів (ХМАЗ) з антипроліферативними властивостями. Має імуномодулюючі/імуносупресивні властивості, діє як антипроліферативний засіб, а також виявляє протизапальні властивості.

Лефлуномід ефективний на тваринних моделях артриту та інших аутоімунних захворювань і трансплантації, головним чином якщо застосовується під час фази сенсибілізації. Показує найліпшу захисну дію на тваринних моделях аутоімунних захворювань, коли застосовується на ранній стадії розвитку хвороби.

Лефлуномід швидко і майже повністю метаболізується до A771726, що вважається відповідальним за терапевтичний ефект. Активний метаболіт A771726 пригнічує фермент дигідрооротатдегідрогеназу і таким чином зумовлює антипроліферативну активність.

Фармакокінетика.

Лефлуномід швидко перетворюється на активний метаболіт A771726 шляхом пресистемного метаболізму (відкриванням кільця) у стінках кишечнику і печінці. Рівні незміненого лефлуноміду у плазмі крові виявлялися рідко. Єдиним метаболітом, який виявлявся у плазмі крові, був A771726. Цей метаболіт обумовлює головним чином всю активність лефлуноміду в організмі.

Абсорбція

Після перорального застосування абсорбція лефлуноміду становить щонайменше 82-95 %. У стінках кишечнику та печінці швидко перетворюється на активний метаболіт, A771726, шляхом досистемного метаболізму (відкриванням кільця). Час досягнення максимальної концентрації (C_max) метаболіту A771726 у плазмі крові дуже неоднаковий: від 1 до 24 годин після разового застосування.

Лефлуномід можна приймати з їжею, оскільки ступінь всмоктування при вживанні їжі та натще є подібним.

У зв’язку з дуже довгим періодом напіввиведення метаболіту A771726 (приблизно 2 тижні) для забезпечення швидкого досягнення його стабільного рівня застосовується навантажувальна доза 100 мг протягом 3 діб. За оцінками, без навантажувальної дози для досягнення стабільної концентрації у плазмі крові може потребуватися майже 2 місяці прийому доз лефлуноміду.

При багаторазовому застосуванні у пацієнтів із ревматоїдним артритом фармакокінетичні параметри A771726 у діапазоні доз від 5 до 25 мг були лінійними, а клінічний ефект був тісно пов’язаний з концентрацією A771726 у плазмі крові та з добовою дозою лефлуноміду.

При застосуванні дози лефлуноміду 20 мг/добу середня концентрація A771726 у плазмі крові в стабільному стані становить приблизно 35 мкг/мл.

Розподіл

У плазмі людини метаболіт A771726 значною мірою зв’язується з білком (альбуміном). Незв’язана фракція метаболіту A771726 складає приблизно 0,62 %. Зв’язування метаболіту A771726 відбувається лінійно в межах діапазону терапевтичної концентрації. У пацієнтів з ревматоїдним артритом або хронічною нирковою недостатністю зв’язування метаболіту A771726 у плазмі крові виявилося незначно послабленим і більш варіативним. Екстенсивне зв’язування A771726 з білком може призводити до витіснення інших лікарських засобів, які значною мірою зв’язуються з білками. Однак результати дослідження взаємодії при зв’язуванні з білками в умовах in vitro із застосуванням варфарину у клінічно доцільних дозах взаємодії не показали. Подібні дослідження продемонстрували, що ібупрофен і диклофенак не витісняли A771726, в той час як у разі наявності толбутаміду незв’язана фракція A771726 зростала у 2–3 рази. A771726 витісняв ібупрофен, диклофенак і толбутамід, проте незв’язана фракція цих лікарських засобів зростала лише на 10–50 %. Немає свідчень про те, що ці ефекти мають клінічне значення. При високому ступені зв’язування з білками метаболіт A771726 має низький уявний об’єм розподілу (приблизно 11 літрів). Переважного поглинання еритроцитами не відбувається.

Метаболізм

Лефлуномід метаболізується до одного основного (A771726) і багатьох другорядних метаболітів, включаючи 4-трифторметиланілін (ТФМА). Метаболічне біоперетворення лефлуноміду на A771726 і подальший метаболізм A771726 контролюються декількома ферментами та відбуваються в мікросомних і цитозольних клітинних фракціях. Результати досліджень взаємодії із застосуванням циметидину (неспецифічного інгібітора цитохрому P450) і рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохрому P450) вказують на те, що в умовах in vivo ферменти CYP беруть участь у метаболізмі лефлуноміду тільки певною мірою.

Виведення

Виведення метаболіту A771726 відбувається повільно, уявний кліренс – 31 мл/год. У пацієнтів період напіввиведення становить приблизно 2 тижні. Після застосування міченої радіонуклідом дози лефлуноміду радіоактивність в однакових кількостях спостерігалася у фекаліях, ймовірно за рахунок біліарного виведення, і в сечі. A771726 продовжував виявлятися в сечі і фекаліях через 36 діб після разового прийому. Основними метаболітами, які виводилися із сечею, були продукти глюкуронідів, похідні лефлуноміду (головним чином у зразках, відібраних від 0 до 24 годин) і похідна оксалінової кислоти метаболіту A771726. Основним компонентом, який виводився кишечником, був метаболіт A771726.

Було показано, що в людини пероральне застосування суспензії порошкоподібного активованого вугілля або колестираміну призводить до швидкого і значного збільшення швидкості виведення A771726 і зменшення його концентрації у плазмі крові (див. розділ «Передозування»). Вважається, що це досягається за рахунок механізму шлунково-кишкового діалізу і/або призупинення ентерогепатичного метаболічного циклу.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Лефлуномід застосовували у вигляді одноразової пероральної дози 100 мг 3 пацієнтам на гемодіалізі та 3 пацієнтам на тривалому перитонеальному діалізі. Результати дослідження фармакокінетики в цій групі пацієнтів показали, що фармакокінетика A771726 у пацієнтів, які проходили тривалий перитонеальний діаліз, виявилася подібною до фармакокінетики у здорових добровольців. Більш швидке виведення метаболіту A771726 спостерігалося у пацієнтів, які проходили гемодіаліз, що не обумовлювалося екстрагуванням лікарського засобу в діалізаті.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Даних щодо лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки немає. Активний метаболіт A771726 значною мірою зв’язується з білками і виводиться за рахунок печінкового метаболізму та секреції жовчі. Ці процеси можуть порушуватися при дисфункції печінки.

Діти

Результати дослідження фармакокінетики в цій групі пацієнтів показали, що пацієнти з масою тіла ≤ 40 кг зазнають меншої системної дії (визначається як Css) метаболіту A771726 порівняно з дорослими пацієнтами з ревматоїдним артритом.

Пацієнти літнього віку

Дані про фармакокінетику в осіб літнього віку (> 65 років) обмежені, проте відповідають даним про фармакокінетику у дорослих молодшого віку.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

• Активна фаза ревматоїдного артриту у дорослих (як хворобомодифікуючий антиревматичний засіб (ХМАЗ)).
• Активна фаза псоріатичного артриту у дорослих.

Нещодавно отримане або одночасне лікування гепатотоксичними або гематотоксичними ХМАЗ (наприклад, метотрексатом) підвищує ризик виникнення серйозних побічних реакцій. Отже, призначаючи лікування лефлуномідом, слід ретельно зважити співвідношення користь/ризик.

Перехід з лефлуноміду на інший ХМАЗ без подальшої процедури відмивання (див. розділ «Особливості застосування») також підвищує ризик виникнення серйозних побічних реакцій, навіть після тривалого періоду після переходу.

 

Протипоказання.

• Підвищена чутливість (особливо у разі наявності в анамнезі синдрому Стівенса –Джонсона, токсичного епідермального некролізу, мультиформної еритеми) до лефлуноміду, основного активного метаболіту терифлуноміду або до інших компонентів лікарського засобу.
• Порушення функції печінки.
• Тяжкі імунодефіцитні стани (у т. ч. СНІД).
• Виражені порушення кістково-мозкового кровотворення або виражена анемія, лейкопенія, нейтропенія або тромбоцитопенія внаслідок інших причин (окрім ревматоїдного або псоріатичного артриту).
• Тяжкі інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).
• Помірна або тяжка ниркова недостатність (через незначний досвід клінічних спостережень у цій групі хворих).
• Тяжка гіпопротеїнемія (у т. ч. при нефротичному синдромі).
• Період вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
• Застосування жінкам репродуктивного віку, які не використовують надійної контрацепції у період лікування та після лікування, у разі якщо рівень активного метаболіту у плазмі крові становить понад 0,02 мг/л (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
• Період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Необхідно виключити можливість вагітності перед початком лікування лефлуномідом.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодій проводилося тільки за участю дорослих пацієнтів.

Лефлуномід

Гепатотоксичні та гематотоксичні засоби

Посилення побічних реакцій можливе у разі нещодавнього або одночасного з лефлуномідом застосування гепатотоксичних або гематотоксичних засобів, а також при застосуванні цих засобів після лікування лефлуномідом без урахування періоду, необхідного для його цілковитого виведення з організму (див. інформацію щодо поєднання з іншими способами лікування у розділі «Особливості застосування»). Таким чином, на початковому етапі після переходу рекомендується більш ретельний моніторинг рівня печінкових ферментів і гематологічних показників.

Метотрексат

У рамках невеликого дослідження (n = 30) одночасного застосування лефлуноміду (у дозі від 10 до 20 мг на добу) з метотрексатом (у дозі від 10 до 25 мг на тиждень) спостерігалося підвищення рівня печінкових ферментів у 2–3 рази у 5 з 30 пацієнтів. Підвищені рівні ферментів повернулися до норми: у 2 пацієнтів з продовженням прийому обох лікарських засобів, у 3 – після припинення прийому лефлуноміду. Ще у 5 пацієнтів спостерігалося підвищення рівня печінкових ферментів більше ніж у 3 рази. Всі вони теж продовжили дослідження, 2 – з продовженням прийому обох лікарських засобів і 3 – після припинення прийому лефлуноміду. Фармакокінетичної взаємодії між лефлуномідом (у дозі 10–20 мг на добу) і метотрексатом (у дозі 10–25 мг на тиждень) у хворих на ревматоїдний артрит не виявлено.

Вакцинація

Клінічних даних про ефективність і безпеку вакцинації у період застосування лефлуноміду немає, однак вакцинація живими вакцинами не рекомендується. Слід враховувати тривалий період напіввиведення лефлуноміду, коли планується введення живої вакцини після припинення застосування лікарського засобу.

Варфарин та інші кумаринові антикоагулянти

Повідомлялося про випадки підвищення протромбінового часу при одночасному прийомі лефлуноміду та варфарину. У клініко-фармакологічному дослідженні спостерігалася фармакодинамічна взаємодія варфарину з метаболітом A771726 (див. нижче). Тому при одночасному застосуванні цих лікарських засобів рекомендується ретельний контроль міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) та кортикостероїди

Пацієнти, які отримували лікування НПЗЗ та/або кортикостероїдами до початку лікування лефлуномідом, можуть продовжувати їх приймання одночасно з лефлуномідом.

Вплив інших лікарських засобів на лефлуномід

Холестирамін та активоване вугілля

Пацієнтам, які приймають лефлуномід, не рекомендується лікування холестираміном або порошкоподібним активованим вугіллям, оскільки це призводить до швидкого і значного зменшення концентрації A771726 (активного метаболіту лефлуноміду) в плазмі крові. Вважається, що це зумовлено порушенням рециркуляції метаболіту А771726 у печінці й тонкій кишці та/або порушенням його шлунково-кишкового діалізу.

Інгібітори та індуктори цитохрому P450

Дослідження in vitro, проведені на мікросомах печінки людини, підтвердили, що в метаболізмі лефлуноміду беруть участь ізоферменти цитохрому P450 (CYP) 1A2, 2C19 та 3A4. Дослідження взаємодії in vivo лефлуноміду з циметидином (неспецифічним слабким інгібітором ізоферментів цитохрому Р450) показало відсутність значущого впливу циметидину на системну експозицію метаболіту A771726. Після застосування одноразової дози лефлуноміду добровольцям, які приймали багаторазові дози рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохрому Р450), C_max метаболіту А771726 у плазмі крові зростала приблизно на 40 %, тоді як площа під кривою «концентрація–час» (AUC) істотно не змінилася. Механізм даного ефекту невідомий.

Вплив лефлуноміду на інші лікарські засоби

Пероральні контрацептиви

У дослідженні, в якому лефлуномід застосовували одночасно з трифазними пероральними контрацептивами, що містять 30 мкг етинілестрадіолу, ніякого зниження контрацептивного ефекту останніх виявлено не було, а фармакокінетика метаболіту А771726 знаходилася в межах прогнозованих діапазонів. Спостерігалася фармакокінетична взаємодія пероральних контрацептивів з метаболітом A771726 (див. нижче).

Головний активний метаболіт лефлуноміду A771726

Зазначені нижче дослідження було проведено з метою вивчення фармакокінетичних та фармакодинамічних взаємодій головного активного метаболіту лефлуноміду A771726. Оскільки подібні лікарські взаємодії не можуть бути виключені у разі застосування  лефлуноміду в рекомендованих дозах, результати цих досліджень та сформульовані рекомендації слід брати до уваги при лікуванні лефлуномідом.

Репаглінід (субстрат CYP2C8)

Після повторних доз метаболіту A771726 спостерігалося збільшення середніх значень C_max і AUC репаглініду (в 1,7 і 2,4 раза відповідно), що підтверджує, що метаболіт A771726 є інгібітором ізоферменту CYP2C8 in vivo. Тому рекомендується моніторинг стану пацієнтів, які одночасно застосовують лікарські засоби, що метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP2C8, такі як репаглінід, паклітаксел, піоглітазон або розиглітазон, оскільки при цьому можливе збільшення їхньої системної експозиції.

Вплив на кофеїн (CYP1A2 субстрат)

Застосування повторних доз метаболіту А771726 знижувало середні значення C_max та AUC кофеїну (CYP1A2 субстрату) на 18 % та 55 % відповідно, що підтверджує припущення, що метаболіт А771726 може бути слабким індуктором ізоферменту CYP1A2 in vivo. Тому при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які метаболізуються за допомогою ізоферменту CYP1A2, такими як дулоксетин, алосетрон, теофілін і тизанідин, слід дотримуватися обережності з огляду на можливе зменшення їхньої ефективності.

Субстрати транспортера органічних аніонів 3 (OAT3)

Після повторних доз метаболіту A771726 спостерігалося збільшення середніх значень C_max та AUC цефаклору (в 1,43 і 1,54 раза відповідно), що підтверджує, що метаболіт A771726 є інгібітором OAT3 in vivo. Тому при одночасному застосуванні субстратів OAT3, таких як цефаклор, бензилпеніцилін, ципрофлоксацин, індометацин, кетопрофен, фуросемід, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендується дотримуватися обережності.

Субстрати білка стійкості раку молочної залози (BCRP) та білка-переносника органічних аніонів B1 і B3 (OATP1B1/B3)

Після повторних доз метаболіту A771726 спостерігалося збільшення середніх значень C_max і AUC розувастатину (в 2,65 і 2,51 раза відповідно). Однак не спостерігалося помітного впливу цього збільшення плазмової експозиції розувастатину на активність ГМГ-КоА-редуктази. При одночасному застосуванні доза розувастатину не повинна перевищувати 10 мг 1 раз на добу. Щодо інших субстратів BCRP (наприклад, метотрексату, топотекану, сульфасалазину, даунорубіцину, доксорубіцину) та родини субстратів білка-переносника органічних аніонів (OATP1), особливо інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (наприклад, симвастатину, аторвастатину, правастатину, метотрексату, натеглініду, репаглініду, рифампіцину), слід також дотримуватися обережності при їх одночасному застосуванні. Необхідний ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо симптомів збільшення системної експозиції цих лікарських засобів і вирішення питання про зменшення їх дози.

Пероральні контрацептиви (які містять 0,03 мг етинілестрадіолу і 0,15 мг левоноргестрелу)

Після повторних доз метаболіту A771726 спостерігалося збільшення середніх значень C_max і AUC_0-24 етинілестрадіолу (в 1,58 і 1,54 раза відповідно) та C_max і AUC_0-24 левоноргестрелу (в 1,33 і 1,41 раза відповідно). Хоча не очікується небажаного впливу цієї взаємодії на ефективність пероральних контрацептивів, рекомендується враховувати тип застосовуваного перорального протизаплідного засобу.

Варфарин (субстрат CYP2C9)

Повторні дози метаболіту A771726 не впливають на фармакокінетику S-варфарину, що вказує на те, що метаболіт A771726 не є інгібітором або індуктором ізоферменту CYP2C9. Однак при одночасному застосуванні метаболіту A771726 з варфарином спостерігалось    25 % зниження максимальних значень МНВ порівняно з такими при прийомі лише варфарину. Тому при одночасному застосуванні з варфарином слід ретельно контролювати МНВ.

 

Особливості застосування.

Не рекомендується одночасне застосування гепатотоксичних або гематотоксичних ХМАЗ (наприклад, метотрексату).

Активний метаболіт лефлуноміду, A771726, має довгий період напіввиведення, який зазвичай становить від 1 до 4 тижнів. Можуть виникати серйозні побічні реакції (наприклад, гепатотоксичність, гематотоксичність або алергічні реакції) навіть тоді, коли застосування лефлуноміду було припинено. Таким чином, при виникненні таких токсичних ефектів або з будь-якої іншої причини слід швидко вивести з організму A771726 і провести процедуру відмивання лефлуноміду (див. нижче). Ця процедура може повторюватися залежно від клінічних потреб.

Процедури виведення та інші рекомендовані дії у разі бажаної або незапланованої вагітності наведено у розділі «Застосування у період вагітності або годування груддю».

Реакції з боку печінки

Під час застосування лефлуноміду повідомлялося про рідкісні випадки тяжкого ураження печінки, у тому числі з летальним наслідком. Більшість таких випадків виникала протягом перших 6 місяців лікування. Часто при цьому одночасно застосовували інші гепатотоксичні засоби.

Вважається доцільним моніторинг та суворе дотримання рекомендацій.

Слід перевіряти рівень аланінамінотрансферази (АЛТ), глютамопіруваттрансферази (ГПТС) перед початком застосування лікарського засобу 1 раз на 2 тижні протягом перших 6 місяців лікування та через кожні 8 тижнів надалі.

При підвищенні рівня АЛТ, ГПТС у 2–3 рази понад верхню межу норми слід розглядати можливість зменшення дози з 20 мг до 10 мг і щотижнево здійснювати моніторинг. Якщо підвищення рівня АЛТ, ГПТС більше ніж у 2 рази понад верхню межу норми триває або якщо спостерігається підвищення рівня АЛТ більше ніж у 3 рази понад верхню межу норми, то застосування лікарського засобу слід припинити і розпочати процедуру відмивання. Рекомендується продовжувати моніторинг печінкових ферментів після припинення лікування до повернення рівня печінкових ферментів до норми.

У зв’язку з можливим виникненням додаткових гепатотоксичних ефектів рекомендується уникати вживання алкоголю під час застосування лікарського засобу.

Оскільки активний метаболіт лефлуноміду, A771726, значною мірою зв’язується з білками і виводиться за рахунок печінкового метаболізму і секреції жовчі, передбачається підвищення рівня метаболіту A771726 у плазмі крові у пацієнтів з гіпопротеїнемією. Лікарський засіб протипоказаний пацієнтам з тяжкою формою гіпопротеїнемії або порушеннями функції печінки (див. розділ «Протипоказання»).

Гематологічні реакції

Разом із контролем рівня АЛТ перед початком лікування лефлуномідом, а також 1 раз на 2 тижні протягом перших 6 місяців лікування і 1 раз на 8 тижнів після його закінчення слід проводити розгорнутий аналіз крові, включаючи визначення лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів.

У пацієнтів з анемією, лейкопенією і/або тромбоцитопенією, а також у пацієнтів із порушеннями функції кісткового мозку або у пацієнтів з ризиком пригнічення функції кісткового мозку існує підвищений ризик гематологічних розладів. При виникненні таких ефектів слід розглядати можливість процедури відмивання лефлуноміду (див. нижче) з метою зменшення рівня A771726 у плазмі крові.

У разі виникнення тяжких гематологічних ефектів, включаючи панцитопенію, застосування лікарського засобу та будь-яких мієлосупресивних засобів слід припинити та розпочати процедуру відмивання лефлуноміду.

Поєднання з іншими лікарськими засобами

Застосування лефлуноміду з протималярійними засобами, які призначають при ревматичних захворюваннях (наприклад, із хлорохіном і гідроксихлорохіном), препаратами золота для внутрішньом’язового або перорального прийому,                           D-пеніциламіном, азатіоприном та іншими імуносупресивними засобами (за винятком метотрексату), включаючи альфа-інгібітори фактора некрозу пухлин, дотепер не досліджувалося. Ризик, пов’язаний з комбінованою терапією, особливо при довготривалому лікуванні, не вивчений.

Оскільки така терапія може призвести до адитивної або навіть синергічної токсичності (наприклад, до гепато- або гематотоксичності), одночасне застосування лефлуноміду з гепатотоксичними або гематотоксичними ХМАЗ (наприклад, із метотрексатом) не рекомендується.

Одночасне застосування терифлуноміду з лефлуномідом не рекомендується, оскільки лефлуномід є вихідною сполукою для терифлуноміду.

Перехід на інші способи лікування

Оскільки лефлуномід на довгий час залишається в організмі, перехід на інший ХМАЗ (наприклад, метотрексат) без проведення процедури відмивання (див. нижче) підвищує ймовірність додаткових ризиків навіть після тривалого періоду після переходу (кінетична взаємодія, токсичний вплив на органи).

Так само нещодавно перенесене лікування гепатотоксичними або гематотоксичними лікарськими засобами (наприклад, метотрексатом) може призводити до посилення побічних реакцій. Отже, починати застосування лікарського засобу необхідно після ретельної оцінки користі/ризику, а на початковому етапі після переходу рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнта.

Реакції з боку шкіри

У разі розвитку виразкового стоматиту слід припинити застосування лікарського засобу Багеда.

Під час застосування лікарського засобу повідомлялось про дуже рідкісні випадки синдрому Стівенса – Джонсона, токсичного епідермального некролізу та медикаментозного висипання з високою еозинофілією і системними симптомами (DRESS). Якщо виникають реакції з боку шкіри і/або слизової оболонки, які дають підстави для підозри розвитку таких тяжких реакцій, застосування лікарського засобу та будь-яких інших лікарських засобів, які можуть бути пов’язаними з виникненням таких реакцій, слід негайно припинити та одразу розпочати процедуру відмивання лефлуноміду. У таких випадках велике значення має повне виведення, а повторне застосування лефлуноміду протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

При застосуванні лефлуноміду також повідомлялось про розвиток пустульозного псоріазу та погіршення існуючого псоріазу. У такому випадку слід розглянути можливість відміни лікування, враховуючи захворювання та анамнез пацієнта.

Під час застосування лефлуноміду у пацієнтів можуть виникнути виразки шкіри. Якщо є підозра на шкірну виразку, пов’язану з лефлуномідом, або якщо виразки на шкірі зберігаються, незважаючи на відповідну терапію, слід розглянути можливість припинення прийому лефлуноміду та повної відміни. Рішення про поновлення лікування лефлуномідом після виразок на шкірі має ґрунтуватися на клінічній оцінці адекватного загоєння ран.

Отримані дані з обсерваційних досліджень, літератури, спонтанних повідомлень, а також з огляду на ймовірний механізм дії свідчать, що застосування лефлуноміду спричиняє погіршення загоєнню ран після хірургічного втручання.

Ризик інфекцій

Відомо, що лікарські засоби з імуносупресивними властивостями, подібні до лефлуноміду, можуть викликати у пацієнтів більшу схильність до інфекційних захворювань, включаючи опортуністичні інфекційні захворювання. Інфекційні захворювання можуть бути більш серйозними і, таким чином, можуть вимагати раннього й інтенсивного лікування. У разі виникнення тяжких неконтрольованих інфекційних захворювань може бути потрібне призупинення застосування лікарського засобу і проведення процедури відмивання лефлуноміду.

При застосуванні лефлуноміду разом з іншими імуносупресивними засобами повідомлялося про рідкісні випадки прогресуючої мультифокальної лейкоцеребральної дистрофії (ПМЛД).

Перед застосуванням лікарського засобу всіх пацієнтів потрібно перевірити на наявність активного і неактивного (латентного) туберкульозу. Це може включати історію хвороби, можливі попередні контакти з носіями туберкульозу та/або, якщо необхідно, відповідний огляд (рентген легенів, туберкулінова проба і/або аналіз інтерферон-гами). Медичні працівники повинні пам’ятати про ризик хибнонегативних результатів туберкулінової шкірної проби, особливо у тяжкохворих пацієнтів або пацієнтів, які страждають на імунодефіцитні захворювання.

Слід здійснювати ретельний моніторинг стану пацієнтів з туберкуліновою реактивністю через ризик реактивації туберкульозу.

Реакції з боку дихальної системи

Повідомлялося про випадки інтерстиціальної хвороби легенів, а також окремі випадки легеневої гіпертензії під час лікування лефлуномідом (див. розділ «Побічні реакції»). Ризик виникнення цих захворювань вищий у пацієнтів, які мають таке захворювання в анамнезі. Інтерстиціальна хвороба легенів може мати летальний наслідок, який може розвинутися гостро під час терапії. Такі симптоми з боку легенів, як кашель і диспное, можуть бути причиною для припинення терапії і, залежно від ситуації, проведення подальшого обстеження.

Ризик периферичної нейропатії

Були описані випадки периферичної нейропатії у пацієнтів, які застосовували лефлуномід. Більшість випадків закінчувалися покращенням стану пацієнтів після припинення прийому лікарського засобу. Однак наслідки периферичної нейропатії можуть бути різними. Зокрема, у деяких пацієнтів прояви нейропатії повністю проходять, а у деяких – спостерігається персистувальний перебіг симптомів ускладнення. Вік пацієнта понад 60 років, одночасне застосування нейротоксичних засобів та цукровий діабет підвищують ризик розвитку периферичної нейропатії. У разі розвитку периферичної нейропатії слід розглянути питання про припинення застосування лікарського засобу та проведення процедури виведення (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив на артеріальний тиск

Перед початком застосування лефлуноміду та періодично під час лікування слід контролювати артеріальний тиск пацієнта.

Ризик коліту

Під час застосування лефлуноміду повідомлялось про розвиток коліту, у тому числі мікроскопічного. У пацієнтів з хронічною діареєю невідомої етіології слід провести відповідні діагностичні процедури.

Процедура відмивання

Після припинення лікування лефлуномідом:

• застосовується холестирамін у дозі 8 г 3 рази на добу протягом 11 діб

або

• застосовується активоване вугілля, подрібнене в порошок, у дозі 50 г 4 рази на добу протягом 11 діб.

Тривалість може змінюватися залежно від клінічних або лабораторних показників. Ця процедура може повторюватися залежно від клінічних потреб.

Вплив на репродуктивну систему (рекомендації для чоловіків)

Пацієнтам чоловічої статі слід усвідомлювати можливість токсичної дії на плід з їхнього боку. Під час застосування лікарського засобу слід забезпечити надійну контрацепцію.

Немає доказових даних щодо ризику токсичної дії на плід внаслідок прийому лефлуноміду чоловіком. Досліди на тваринах, спрямовані на оцінку цього специфічного ризику, не проводилися.

Для мінімізації будь-якого ризику чоловікам, які бажають стати батьками, слід розглянути можливість припинення прийому лефлуноміду та пройти процедуру відмивання. У всякому разі слід двічі (одразу після припинення застосування лікарського засобу та з інтервалом щонайменше 14 діб) визначити концентрацію A771726 у плазмі крові. Якщо обидва значення концентрації у плазмі крові менші від 0,02 мг/л, а також після періоду очікування (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю. Період очікування») принаймні 3 місяці ризик токсичної дії на плід дуже низький.

Вплив на результати визначення вмісту іонізованого кальцію в плазмі крові

Під час застосування лефлуноміду та/або терифлуноміду (активний метаболіт лефлуноміду) залежно від аналізатора, що використовується (наприклад, газоаналізатор крові), можуть спостерігатися хибні результати визначення вмісту іонізованого кальцію в плазмі крові у вигляді помилкового зниження даного показника. Таким чином, зниження рівня іонізованого кальцію у пацієнта, який отримує лікування лефлуномідом або терифлуномідом, може не відповідати дійсності. При сумнівних результатах дослідження рекомендується визначення концентрації кальцію в плазмі крові (з поправкою на загальний альбумін).

Особливі застереження щодо деяких допоміжних речовин лікарського засобу

Лікарський засіб містить лактозу, тому пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід його застосовувати.

Лікарський засіб містить тaртразин алюмінієвий лак (E 102) та жовтий захід FCF алюмінієвий лак (Е 110), що можуть спричиняти алергічні реакції.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Період вагітності

Є підозра на те, що активний метаболіт лефлуноміду А771726 є причиною тяжких дефектів розвитку плода при застосуванні лефлуноміду у період вагітності. Лікарський засіб Багеда протипоказаний у період вагітності (див. розділ «Протипоказання»).

Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективні засоби контрацепції протягом 2 років після закінчення лікування (див. «Період очікування» нижче) або до 11 днів після закінчення лікування (див. «Процедура відмивання» нижче).

Пацієнтку слід попередити, що у разі затримки менструації або за наявності інших ознак, що вказують на настання вагітності, вона має негайно повідомити про це лікаря з метою діагностики вагітності. Якщо тест виявиться позитивним, лікар повинен обговорити із пацієнткою ризики терапії лефлуномідом для плода. Ризик для плода через застосування пацієнткою лефлуноміду можна зменшити шляхом призначення процедури виведення лефлуноміду з організму при затримці менструацій.

Жінкам, які приймають лефлуномід та бажають завагітніти, рекомендується виконати одну з нижчевказаних процедур з метою максимального зменшення можливого токсичного впливу А771726 на плід (концентрація А771726, нижча за 0,02 мг/л, вважається мінімально ризикованою для плода).

Період очікування

Можна очікувати, що концентрація метаболіту А771726 у плазмі крові буде вище 0,02 мг/л протягом тривалого періоду. Вважається, що його концентрація зменшується до рівня нижче 0,02 мг/л через 2 роки після припинення лікування лефлуномідом. Уперше концентрація А771726 у плазмі крові виміряється після закінчення дворічного періоду очікування. Повторно концентрація А771726 у плазмі крові визначається як мінімум через 14 діб. Якщо показники концентрації А771726 при обох визначеннях нижче 0,02 мг/л, не очікується тератогенного ризику.

Процедура відмивання

Після припинення лікування лефлуномідом:

• застосовується холестирамін у дозі 8 г 3 рази на добу протягом 11 діб

або

• застосовується активоване вугілля, подрібнене в порошок, у дозі 50 г 4 рази на добу протягом 11 діб.

Тривалість може змінюватися залежно від клінічних або лабораторних показників. Ця процедура може повторюватися залежно від клінічних потреб.

Незалежно від обраного способу виведення лефлуноміду, до моменту запліднення слід двічі, з інтервалом щонайменше 14 днів, перевіряти концентрацію А771726 у плазмі крові, після чого зачекати із заплідненням протягом 45 днів з моменту, коли в аналізі вперше зафіксована концентрація А771726 нижча 0,02 мг/л.

Жінкам репродуктивного віку слід повідомити, що перед настанням вагітності необхідно перечекати 2 роки після відміни лікарського засобу. Якщо період очікування приблизно 2 роки за умов надійної контрацепції визнаний неприйнятним, то необхідно рекомендувати проведення процедури відмивання лефлуноміду.

І холестирамін, і активоване вугілля можуть впливати на абсорбцію естрогенів і прогестогенів, тому надійні пероральні протизаплідні засоби не дають 100 % гарантії у період процедури відмивання лефлуноміду. Рекомендується використовувати альтернативні методи контрацепції.

Період годування груддю

Лефлуномід та його метаболіти проникають у грудне молоко. Застосування лікарського засобу у період годування груддю протипоказане.

Вплив на фертильність

Дослідження на тваринах не виявили жодного впливу на чоловічу та жіночу фертильність. Проте у дослідженнях токсичності повторних доз спостерігалися побічні реакції з боку чоловічої репродуктивної системи.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У разі виникнення таких побічних реакцій як запаморочення пацієнтам слід утримуватися від керування автотранспортом або іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування лефлуномідом має призначати і контролювати спеціаліст з досвідом лікування ревматоїдного і псоріатичного артриту.

Cлід перевіряти рівень АЛТ, ГПТС плазми крові, робити розгорнутий аналіз крові, включаючи диференційний аналіз лейкоцитів і тромбоцитів, з такою періодичністю:

• перед початком лікування;
• 1 раз на 2 тижні протягом перших 6 місяців лікування;
• 1 раз на 8 тижнів надалі.

Лікарський засіб призначений для перорального застосування. Таблетки слід ковтати не розжовуючи та запивати достатньою кількістю води. Ступінь абсорбції лефлуноміду не залежить від вживання їжі (див. розділ «Особливості застосування»).

Ревматоїдний артрит

Навантажувальна доза лікарського засобу становить 100 мг 1 раз на добу протягом 3 діб.

Рекомендована підтримуюча доза лікарського засобу становить від 10 до 20 мг 1 раз на добу залежно від тяжкості (активності) захворювання.

Якщо навантажувальну дозу не застосовують, знижується ризик розвитку побічних реакцій (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Псоріатичний артрит

Навантажувальна доза лікарського засобу становить 100 мг 1 раз на добу протягом 3 діб.

Рекомендована підтримуюча доза лікарського засобу становить 20 мг 1 раз на добу.

Лікувальний ефект починає виявлятися через 4–6 тижнів після початку лікування та може посилюватись протягом 4–6 місяців від початку застосування лікарського засобу.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Застосування лефлуноміду таким пацієнтам протипоказане.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого ступеня немає необхідності у корекції дозування лікарського засобу. Пацієнтам з нирковою недостатністю помірного та тяжкого ступеня застосування лефлуноміду протипоказане.

Пацієнти літнього віку

Відсутня необхідність у корекції дозування лікарського засобу таким пацієнтам.

Діти

Ефективність та безпека застосування лефлуноміду при ювенільному ревматоїдному артриті (ЮРА) не встановлені. Лікарський засіб не рекомендується застосовувати дітям.

 

Передозування.

Симптоми

Повідомлялося про хронічне передозування у пацієнтів, які приймали лефлуномід у добових дозах, що до 5 разів перевищували рекомендовані, а також повідомлялося про гостре передозування у дорослих і дітей. У більшості випадків побічних реакцій не спостерігалося. Побічні реакції, які спостерігались, відповідали профілю безпеки лефлуноміду: біль у животі, нудота, діарея, підвищення рівня печінкових ферментів, анемія, лейкопенія, свербіж і висипання.

Лікування

У разі передозування рекомендується застосовувати холестирамін або активоване вугілля з метою прискорення виведення лефлуноміду з організму. Холестирамін, який перорально застосовували у дозі 8 г 3 рази на добу протягом 24 годин 3 здоровим добровольцям, зменшував рівень A771726 у плазмі крові приблизно на 40 % через 24 години і на 49–65 % через 48 годин. Було показано, що застосування активованого вугілля (порошку у вигляді суспензії) перорально або через назогастральний зонд (50 г через кожні 6 годин протягом 24 годин) зменшує концентрацію активного метаболіту A771726 у плазмі крові на 37 % через 24 години і на 48 % через 48 годин. За умов клінічної необхідності процедуру елімінації можна повторювати.

Головний метаболіт лефлуноміду не піддається діалізу як при проведенні гемодіалізу, так і при проведенні хронічного амбулаторного перитонеального діалізу.

 

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки

Найчастішими побічними реакціями при застосуванні лефлуноміду є: легке підвищення артеріального тиску, лейкопенія, парестезія, головний біль, запаморочення, діарея, нудота, блювання, розлади слизової оболонки порожнини рота (наприклад, афтозний стоматит, виразки в ротовій порожнині), біль у животі, посилене випадання волосся, екзема, висип (включаючи макулопапульозний висип), свербіж, сухість шкіри, теносиновіт, підвищення рівня КФК, анорексія, втрата маси тіла (зазвичай незначна), астенія, легкі алергічні реакції та підвищення показників печінки (трансаміназ (особливо АЛТ), рідше – гамма-ГТ, лужної фосфатази, білірубіну)).

 

Критерії оцінки частоти розвитку побічних реакцій: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100,     < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (не можна визначити за наявними даними).

Інфекції та інвазії:

рідко – розвиток тяжких інфекцій, включаючи сепсис, у т. ч. з летальним наслідком.

Як і інші імуносупресори, лефлуномід може збільшити чутливість хворих до різного роду інфекцій, включаючи опортуністичні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»). Таким чином, зростає ризик розвитку інфекцій, зокрема риніту, бронхіту та пневмонії.

Доброякісні, злоякісні та неспецифічні (кісти та поліпи) новоутворення:

при застосуванні деяких імуносупресорів підвищується ризик виникнення злоякісних новоутворень, зокрема лімфопроліферативних.

З боку крові та лімфатичної системи:

часто – лейкопенія (лейкоцити > 2 г/л); нечасто – анемія, незначна тромбоцитопенія (тромбоцити < 100 г/л); рідко – еозинофілія, лейкопенія (лейкоцити < 2 г/л), панцитопенія (очевидно, за рахунок антипроліферативної дії); дуже рідко – агранулоцитоз.

Нещодавнє, одночасне або подальше застосування потенційно мієлотоксичних засобів може бути пов’язане з підвищеним ризиком гематологічних ефектів.

З боку імунної системи:

часто – слабко виражені алергічні реакції; дуже рідко – серйозні анафілактичні/анафілактоїдні реакції, васкуліт, включаючи шкірний некротичний васкуліт.

З боку метаболізму та харчування:

часто – підвищення рівня креатинфосфокінази; нечасто – гіпокаліємія, гіперліпідемія, гіпофосфатемія; рідко – підвищення рівня лактатдегідрогенази; частота невідома – гіпоурикемія.

З боку психіки:

нечасто – тривожність.

З боку нервової системи:

часто – головний біль, запаморочення, парестезія, периферична нейропатія.

З боку серця:

часто – помірне підвищення артеріального тиску; рідко – виражене підвищення артеріального тиску.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння:

рідко – інтерстиціальний легеневий процес (включаючи інтерстиціальну пневмонію) з можливим летальним наслідком; частота невідома – легенева гіпертензія.

З боку травного тракту:

часто – коліт, у тому числі лімфоцитарний або колагеновий коліт (мікроскопічні коліти), діарея, нудота, блювання, захворювання слизової оболонки порожнини рота (наприклад, афтозний стоматит, виразки), біль у черевній порожнині; нечасто – порушення смакових відчуттів; дуже рідко – панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи:

часто – підвищення показників функції печінки: трансаміназ (особливо АЛТ, рідше – гамма-глутатіонтрансферази і лужної фосфатази, гіпербілірубінемія); рідко – гепатит, жовтяниця/холестаз; дуже рідко – тяжкі ураження печінки, такі як печінкова недостатність, гострий некроз печінки, у т. ч. з летальним наслідком.

З боку шкіри та підшкірних тканин:

часто – посилене випадіння волосся, екзема, сухість шкіри, висипи (у тому числі макулопапульозні), свербіж; нечасто – кропив’янка; дуже рідко – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса – Джонсона, мультиформна еритема; частота невідома – дискоїдний червоний вовчак, пустульозний псоріаз або погіршення псоріазу, медикаментозне висипання з високою еозинофілією і системними симптомами (DRESS), виразка шкіри.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини:

часто – тендосиновіт; нечасто – розрив сухожиль.

З боку нирок та сечовидільної системи:

частота невідома – ниркова недостатність.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз:

частота невідома – не можна виключити можливість мінімального (оборотного) зменшення концентрації сперми, загальної кількості сперматозоїдів та їх рухливості.

Загальні розлади:

часто – анорексія, втрата маси тіла (зазвичай незначна), астенія.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; 3 блістери у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

УОРЛД МЕДИЦИН ІЛАЧ САН. ВЕ ТІДЖ. A.Ш., Туреччина/

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S., Turkey.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

15 Теммуз Махаллеші Джамі Йолу Джаддесі №50 Гюнешлі Багджилар/Стамбул, Туреччина/

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.