ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Цефоперазон ПЛЮС

Склад:

діючі речовини: cefoperazone, sulbactam;

1 флакон містить: цефоперазону натрію еквівалентно цефоперазону 500 мг, сульбактаму натрію еквівалентно сульбактаму 500 мг

або цефоперазону натрію еквівалентно цефоперазону 1000 мг, сульбактаму натрію еквівалентно сульбактаму 1000 мг.

Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування.

Бета-лактамні антибіотики. Цефалоспорини ІІІ покоління.

Код ATХ J01D D62.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Цефоперазон натрію являє собою напівсинтетичний цефалоспориновий антибіотик ІІІ покоління широкого спектра дії, що застосовується тільки парентерально. Сульбактам натрію – це похідна базового пеніцилінового ядра. Цефоперазон діє шляхом пригнічення біосинтезу мукопептиду стінки бактеріальної клітини. Сульбактам діє як інгібітор бета-лактамаз, відновлюючи активність цефоперазону  щодо штамів, які виробляють бета-лактамазу.

Фармакокінетика.

Середня концентрація у сироватці крові, через 30 хв після внутрішньовенного введення 1 г цефоперазону становить 114 мкг/мл. Середня концентрація у сироватці крові через 15 хв після внутрішньовенного введення 500 мг і 1000 мг сульбактаму становить 21 – 40 мкг/мл і 48 – 88 мкг/мл відповідно. Середні значення максимальних концентрацій цефоперазону та сульбактаму після введення 2 г цефоперазону/сульбактаму (1 г цефоперазону,  1  г  сульбактаму)   внутрішньовенно  протягом 5 хв  становлять   відповідно   130,2  мкг/мл  і  236,8  мкг/мл. Це свідчить про більший об’єм розподілу сульбактаму (Vα=18 – 27,6 л) порівняно з розподілом цефоперазону (Vα = 10,2 – 11,3 л).

Зв’язування з білками плазми крові цефоперазону становить 82 – 93 %, сульбактаму – 38 %.

Значної кількості метаболітів цефоперазону в сечі не виявлено. Середні періоди напіввиведення в сироватці крові цефоперазону і сульбактаму становлять приблизно 2 години і 1 годину. Цефоперазон виводиться головним чином з жовчю. Близько 75 – 85 % сульбактаму виводиться з сечею протягом перших 8 годин після введення.

Фармакокінетика у пацієнтів з нирковою недостатністю суттєво не змінюється порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

У пацієнтів із порушеннями функції печінки період напіввиведення у сироватці крові подовжений, а час виведення з сечею збільшений.

Клінічні характеристики.

Показання.

– Інфекції дихальних шляхів (верхніх і нижніх відділів);

– холецистит, холангіт, перитоніт та інші інфекції черевної порожнини;

– інфекції сечовивідних шляхів (верхніх і нижніх відділів);

– септицемія;

– менінгіт;

– інфекції шкіри і м’яких тканин;

– інфекції кісток і суглобів;

– запальні захворювання органів малого таза, ендометрит, гонорея та інші інфекції статевих органів.

Протипоказання.

Алергія на пеніцилін, сульбактам, цефоперазон або будь-який цефалоспорин; тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну становить 30 мл/хв).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Аміноглікозиди. Змішування препарату з аміноглікозидами в одному шприці призводить до взаємної інактивації; якщо ці групи антибактеріальних агентів потрібно застосовувати в один період часу, то вводити їх потрібно в різні місця з інтервалом в 1 годину. Препарат підвищує ризик розвитку нефротоксичності аміноглікозидів, фуросеміду.

Бактеріостатичні препарати (хлорамфенікол, еритроміцин, сульфаніламіди, тетрацикліни) знижують активність препарату.

Пробенецид зменшує канальцеву секрецію сульбактаму; результатом цього є збільшення їх плазматичної концентрації і періоду напіввиведення препаратів та підвищення ризику інтоксикації. Посилює ризик кровотечі при застосуванні разом із нестероїдними протизапальними препаратами.

Комбінована терапія. Зважаючи на широкий спектр антибактеріальної активності сульбактаму/цефоперазону, більшість інфекцій можна адекватно лікувати цим антибіотиком, застосовуючи його як монотерапію. Однак за певних показань сульбактам/цефоперазон можна застосовувати разом з іншими антибіотиками. Якщо при цьому призначають аміноглікозиди, необхідно контролювати функції нирок протягом усього курсу терапії (також див. розділ «Несумісність»).

Алкоголь. При вживанні алкоголю під час курсу лікування та протягом 5 днів після лікування цефоперазоном відзначали такі реакції, як почервоніння обличчя, підвищена пітливість, головний біль, тахікардія. Аналогічні реакції спостерігались і при застосуванні інших цефалоспоринів. Пацієнтам не слід вживати алкогольні напої при застосуванні препарату. У разі необхідності проведення штучного харчування (перорального або парентерального) розчини, що містять етанол, використовувати не слід.

Взаємодія з речовинами, що використовуються при лабораторних аналізах. Хибно-позитивна реакція на глюкозу в сечі може бути виявлена при застосуванні розчину Бенедикта або Фелінга.

Особливості застосування.

Гіперчутливість. Повідомлялося про розвиток тяжких, а інколи і летальних реакцій гіперчутливості (анафілактичних реакцій) у пацієнтів, які отримували терапію бета-лактамними або цефалоспориновими антибіотиками. Виникнення таких реакцій частіше спостерігається у пацієнтів з реакціями гіперчутливості до багатьох алергенів в анамнезі. При розвитку алергічних реакцій необхідно негайно відмінити препарат та призначити відповідне лікування. Тяжкі анафілактичні реакції потребують негайного застосування епінефрину. За показаннями можливе застосування оксигенотерапії, внутрішньовенного введення стероїдних препаратів, забезпечення прохідності дихальних шляхів, включаючи інтубацію.

Застосування при порушеннях функції печінки. Цефоперазон значною мірою виділяється з жовчю. У пацієнтів із захворюваннями печінки та/або обструкцією жовчовивідних шляхів період напіввиведення цефоперазону із сироватки крові, як правило, подовжується, а виведення із сечею посилюється. Навіть при тяжких порушеннях функції печінки в жовчі виявляються терапевтичні концентрації цефоперазону, а період напіввиведення збільшується тільки в 2 – 4 рази. Коригування дози може бути необхідним у разі тяжкої обструкції жовчовивідних шляхів, тяжких захворювань печінки або у разі порушень функції нирок, пов’язаних із будь-яким із таких станів.

У пацієнтів із порушеннями функції печінки та супутнім порушенням функції нирок потрібно контролювати концентрацію цефоперазону в сироватці крові та при необхідності коригувати дозування. У таких випадках доза цефоперазону не повинна перевищувати 2 г/добу.

Загальні застереження. Як і при застосуванні інших антибіотиків, лікування цефоперазоном у деяких пацієнтів може призводити до розвитку дефіциту вітаміну К. Механізм цього явища, імовірно, пов’язаний із пригніченням кишкової мікрофлори, що в нормі синтезує цей вітамін. Таким чином, група ризику включає пацієнтів з обмеженим харчуванням, мальабсорбцією (наприклад, при муковісцидозі) та пацієнтів, які тривалий час перебувають на парентеральному (внутрішньовенному) харчуванні. У таких пацієнтів, а також у пацієнтів, які отримують антикоагулянти, слід постійно контролювати протромбіновий час (міжнародне нормалізоване співвідношення) як на початку, так і в кінці застосування препарату. У зазначених випадках при наявності показань слід призначати екзогенний вітамін К. Як і при застосуванні інших антибіотиків, тривале лікування препаратом може призвести до посиленого росту нечутливої мікрофлори. Протягом лікування слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Як і при застосуванні інших сильнодіючих системних засобів, доцільний періодичний контроль функцій систем органів, включаючи функції нирок, печінки та кровотворної системи. Це особливо важливо для новонароджених, зокрема недоношених, а також немовлят загалом.

Про виникнення діареї, пов’язаної з Clostridium difficile (CDAD), повідомлялося при застосуванні майже усіх антибактеріальних засобів, включаючи сульбактам натрію/ цефоперазон натрію. Тяжкість проявів може коливатися від помірної діареї до летального коліту. Лікування антибактеріальними засобами пригнічує нормальну флору товстої кишки, що призводить до посиленого росту С. difficile.

С. difficile продукує токсини А і В, що спияють розвитку CDAD. Гіпертоксин, який продукують штами С. difficile, спричиняє підвищену захворюваність та летальність, оскільки ці мікроорганізми можуть бути рефрактерними до антимікробної терапії, що може вимагати проведення колектомії. Ймовірність CDAD слід розглядати в усіх пацієнтів, у яких після застосування антибіотиків виникла діарея. Необхідно ретельно зібрати анамнез пацієнта, оскільки про виникнення CDAD повідомлялося через 2 місяці після призначення антибактеріальних засобів.

При виникненні суперінфекції необхідно призначити відповідне лікування.

Застосування при порушеннях функції нирок. У пацієнтів з порушеннями функції нирок різного ступеня при застосуванні препарату загальний кліренс сульбактаму тісно корелює з визначеним кліренсом креатиніну. У пацієнтів з нефункціонуючими  нирками відзначається суттєве збільшення періоду напіввиведення сульбактаму. Гемодіаліз суттєво впливає на період напіввиведення, загальний кліренс та об’єм розподілу сульбактаму. Жодних змін у фармакокінетиці цефоперазону у хворих із нирковою недостатністю не виявлено. Цефоперазон не заміщує білірубін у місцях зв’язування з протеїнами плазми крові.

Цей лікарський засіб містить натрій – препарат може бути неприйнятний для застосування пацієнтам, які перебувають на дієті з контрольованим вмістом натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Сульбактам і цефоперазон проникають крізь плацентарний бар’єр. Однак всебічних та добре контрольованих досліджень за участю вагітних жінок не проводилось. Препарат можна застосовувати у період вагітності лише тоді, коли очікувана користь для жінки перевищує потенційний ризик для плода, а також у разі нагальної потреби.

Період годування груддю. У грудне молоко проникає тільки невелика частка введеної дози сульбактаму та цефоперазону. Хоча обидві складові препарату проникають у незначній кількості у грудне молоко, слід з обережністю призначати препарат жінкам, які годують груддю. На період лікування слід обов’язково припиняти годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив препарату на здатність керувати автомобілем і працювати з іншою технікою малоймовірний.

Спосіб застосування та дози.

Перед застосуванням препарату слід зробити шкірну пробу на переносимість.

Застосування дорослим. Стандартна доза препарату для дорослих становить від 2 до 4  г на добу (тобто від 1 до 2  г  цефоперазону на добу) внутрішньовенно або внутрішньом’язово в рівних дозах кожні 12 годин.

При тяжких або рефрактерних інфекціях добову дозу препарату можна підвищити до 8 г (тобто доза цефоперазону – 4 г), яку вводять внутрішньовенно у рівних дозах кожні 12 годин. Рекомендована максимальна добова доза сульбактаму становить 4 г (8 г препарату).

Застосування при порушеннях функції  печінки.

Коригування дози може бути необхідним у разі тяжкої обструкції жовчовивідних шляхів, тяжких захворювань печінки або у разі порушень функції нирок, що пов’язані з будь-яким із таких станів. У пацієнтів із порушеннями функції печінки та супутнім порушенням функції нирок потрібно контролювати концентрацю цефоперазону у сироватці крові та у разі необхідності коригувати дозування. У таких випадках доза цефоперазону не повинна перевищувати 2 г на добу.

Застосування при порушеннях функції нирок.

Режим дозування слід коригувати для пацієнтів зі значним зниженням функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) з метою компенсації зниженого кліренсу сульбактаму. Пацієнтам із кліренсом креатиніну 15 – 30 мл/хв слід призначати сульбактам у максимальній дозі 1 г, яку вводять кожні 12 годин (максимальна добова доза сульбактаму – 2 г), а пацієнтам із кліренсом креатиніну менше 15 мл/хв слід призначати сульбактам у максимальній дозі 500 мг, яку вводять кожні 12 годин (максимальна добова доза сульбактаму – 1 г). При тяжких інфекціях може виникнути необхідність додаткового окремого призначення цефоперазону.

Фармакокінетичний профіль сульбактаму суттєво змінюється при проведенні гемодіалізу.

Термін напіввиведення цефоперазону із сироватки крові при гемодіалізі дещо зменшується. Отже, режим дозування слід встановити відповідно до періоду діалізу.

Застосування пацієнтам літнього віку (див. розділ «Фармакокінетика»).

Застосування дітям.

Стандартна доза препарату для дітей становить від 40 до 80 мг/кг/добу (тобто 20 – 40 мг/кг/добу цефоперазону), розподілена на 2 – 4 рівні дози.

При тяжких або рефрактерних інфекціях добову дозу можна підвищити до 160 мг/кг (80  мг/кг/добу цефоперазону), розділену на 2 – 4 рівні дози.

Застосування новонародженим. Новонародженим 1-го тижня життя препарат слід вводити кожні 12 годин. Максимальна добова доза сульбактаму для дітей не повинна перевищувати 80 мг/кг/добу (160 мг/кг/добу препарату). Якщо необхідне застосування дози цефоперазону, що перевищує 80 мг/кг/добу, додаткову дозу цефоперазону слід призначати окремо.

Внутрішньовенне застосування. Для краплинної інфузії вміст одного флакона слід розчинити у відповідній кількості 5 % розчину глюкози у воді, 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій або стерильної води для ін’єкцій, а потім розвести до 20 мл тим самим розчином з подальшим введенням протягом 15 – 60 хв.

Препарат є сумісним з водою для ін’єкцій, 5 % розчином глюкози, 0,9  % розчином натрію хлориду,   5 % розчином глюкози в 0,225 % розчині натрію хлориду та 5 % глюкозою у 0,9 % розчині натрію хлориду в концентраціях від 10 мг цефоперазону та 10 мг сульбактаму на 1 мл і до 125 мг цефоперазону та 125 мг сульбактаму на 1 мл.

Лактатний розчин Рінгера є прийнятним розчинником для проведення внутрішньовенної інфузії, але не для первинного розведення (див. розділ «Несумісність»).

Для внутрішньовенної ін’єкції вміст флакона розводити, як описано вище, та вводити протягом щонайменше 3 хвилин.

Внутрішньом’язове застосування. 2 % розчин лідокаїну гідрохлориду є прийнятним розчинником для приготування розчину для внутрішньом’язового введення, але не для первинного розведення (див. розділ «Несумісність»). У разі застосування лідокаїну як розчинника слід зробити шкірну пробу на переносимість та врахувати інформацію з безпеки лідокаїну.

Діти.

Препарат застосовують дітям. Однак всебічних досліджень щодо застосування препарату недоношеним немовлятам або новонародженим не проводилося. Тому перед початком лікування недоношених немовлят або новонароджених слід ретельно оцінити потенційну користь та можливий ризик терапії.

У новонароджених із білірубіновою енцефалопатією цефоперазон не заміщує білірубін у місцях зв’язування з протеїнами плазми крові.

Передозування.

Інформація щодо гострої інтоксикації цефоперазоном натрію та сульбактамом натрію у людини обмежена. Очікується, що передозування препарату може спричиняти прояви, що головним чином є посиленням його побічних ефектів. Слід брати до уваги, що високі концентрації бета-лактамних антибіотиків у спинномозковій рідині можуть спричиняти неврологічні реакції, зокрема судоми. Оскільки цефоперазон та сульбактам виділяються із системи циркуляції шляхом гемодіалізу, ця процедура може посилювати виведення препарату з організму у разі передозування у пацієнтів з порушенням функції нирок.

Побічні реакції.

Інфекції та інвазії: псевдомембранозний коліт, суперінфекція.

З боку крові та лімфатичної системи: еозинофілія, гіпопротромбінемія, нейтропенія (пов’язана з тривалим застосуванням, оборотна), тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, анафілактоїдні та анафілактичні реакції (включаючи шок).

З боку нервової системи: головний біль, неспокій. Цефоперазон може суттєво знижувати концентрацію альбуміну, при лікуванні новонароджених із жовтяницею підвищується ризик розвитку білірубінової енцефалопатії.

З боку серцево-судинної системи: васкуліт, артеріальна гіпотензія, брадикардія/тахікардія, кардіогенний шок, зупинка серця.

З боку травного тракту: Найчастішими побічними ефектами препарату, як і при застосуванні інших антибіотиків, були прояви з боку травного тракту у вигляді діареї, нудоти і блювання, псевдомембранозного коліту, суперінфекції, гіперестезії слизової оболонки порожнини рота.
З боку гепатобіліарної системи: жовтяниця.

З боку шкіри та підшкірних тканин: макулопапульозні висипання, кропив’янка, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса – Джонсона, свербіж, еритема, ексфоліативний дерматит. Як і при застосуванні усіх пеніцилінів і цефалоспоринів, повідомлялося про гіперчутливість. Розвиток зазначених реакцій найімовірніший у пацієнтів з алергією в анамнезі, зокрема на пеніциліни.

З боку нирок та сечовидільної системи: гематурія.

З боку дихальної системи: ларингоспазм, бронхоспазм, диспное, алергічний реніт.

Загальний стан та порушення, пов’язані зі способом застосування препарату: озноб, гарячка, медикаментозна гарячка, флебіт у місці введення катетера, посмикування м’язів, біль у місці ін’єкції.

Зміни лабораторних показників: подовження протромбінового часу, псевдопозитивні результати при визначенні вмісту глюкози в сечі неферментативними методами, підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня  аспартатамінотрансферази, підвищення рівня лужної фосфатази крові, підвищення рівня білірубіну у крові, позитивний тест Кумбса, зниження рівня гемоглобіну, зниження рівня гематокриту, зменшення кількості нейтрофілів.

Загальний стан та порушення, пов’язані зі способом застосування препарату. Іноді при внутрішньом’язовому введенні препарату може виникнути тимчасовий біль.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

Несумісність.

Аміноглікозиди

Розчини цефоперазону та сульбактаму й аміноглікозидів не слід безпосередньо змішувати, оскільки між ними існує фізична несумісність. Якщо комбінована терапія препаратом та аміноглікозидами необхідна, слід застосовувати їх послідовну роздільну краплинну інфузію, використовуючи окрему вторинну внутрішньовенну трубкову систему, при цьому первинну внутрішньовенну трубкову систему необхідно ретельно промити відповідним розчином у перерві між інфузіями зазначених препаратів. Також доцільно, щоб протягом доби інтервали між введеннями препарату та аміноглікозидів були якнайтривалішими.

Розчин Рінгера лактатний

Первинне розведення препарату розчином Рінгера лактатним не рекомендоване, оскільки вони несумісні. Однак застосування двоетапного процесу розведення, при якому первинним розчинником є вода для ін’єкцій, дає змогу уникнути несумісності при подальшому розведенні розчином Рінгера лактатним. На першому етапі слід використовувати стерильну воду для ін’єкцій у відповідній кількості (див. таблицю, наведену у розділі «Спосіб застосування та дози»), далі первинний розчин розводиться розчинником Рінгера лактатним до концентрації сульбактаму 5 мг/мл (для цього слід розвести 2 мл первинного розчину в 50 мл або 4 мл первинного розчину у 100 мл розчину Рінгера лактатного).

Лідокаїн

Первинне розведення препарату 2 % розчином лідокаїну не рекомендоване, оскільки вони несумісні. Однак застосування двоетапного процесу розведення, при якому первинним розчинником є вода для ін’єкцій, дає змогу уникнути несумісності при подальшому розведенні препарату 2 % розчином лідокаїну хлориду. На першому етапі слід використовувати стерильну воду для ін’єкцій у відповідній кількості (див. таблицю, наведену у розділі «Спосіб застосування та дози»), для досягнення концентрацій цефоперазону 250 мг/мл або вище, далі первинний розчин розводиться 2 % розчином лідокаїну для отримання розчину, що містить до 125 мг цефоперазону та 125 мг сульбактаму на 1 мл приблизно в 0,5 % розчині лідокаїну хлориду.

Препарат фізично несумісний з аміфостином, філграстимом, лабеталолом, меперидином, нікардипіном, ондансетроном, перфеназином, петидином, прометазином, сарграмостином, вінорелбіном.

Упаковка.

Порошок у скляних флаконах; по 1 флакону у картонній коробці, або по 25 флаконів у картонній коробці, або по 50 флаконів у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ТОВ «АВАНТ» (пакування із форми in bulk фірми-виробника НСПС Хебей Хуамін Фармасьютікал Компані Лімітед, Китай).

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 03057, м. Київ, вул. Антона Цедіка, 14.

Тел/факс: 044 496 19 94, е-mаі1: avant_pharm@ukr.net