ЦИСПЛАТИН ФАРЕС

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Цисплатин ФаРес

(Cisplatin PhaRes)

 

Склад:

діюча речовина: цисплатин;

1 мл концентрату містить 0,5 мг цисплатину;

допомiжнi речовини: натрію хлорид, кислота хлористоводнева, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основнi фiзико-хiмiчнi властивості: прозорий, безбарвний або майже безбарвний розчин.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Сполуки платини.

Код АТХ L01X A01.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Цисплатин (цис-діаміндихлорплатина-ІІ) є неорганічною сполукою, яка містить важкий метал – платину. Цисплатин зв’язується з усіма основами ДНК, особливо атомами N-7 гуаніну та аденіну, та інгібує синтез ДНК унаслідок формування перехресних зв’язків (зшивок) всередині ниток ДНК і між ними. Синтез білка та РНК також пригнічується, проте меншою мірою.

Хоча протипухлинна дія цисплатину пов’язана переважно з інгібуванням синтезу ДНК, існують і інші механізми його антинеопластичної дії. Зокрема цисплатин підвищує імуногенність пухлин. Онколітична дія цисплатину порівнянна з дією алкілуючих речовин. Цисплатин також має імуносупресивні й антибактеріальні властивості та підвищує чутливість до опромінення.

Дія цисплатину на клітини не залежить від фази циклу.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення у дозах 20–120 мг/м² поверхні тіла цисплатин швидко розподіляється в усіх тканинах. Найвища концентрація платини спостерігається у печінці, передміхуровій залозі та нирках, дещо нижча – у сечовому міхурі, м’язах, яєчках, підшлунковій залозі та селезінці і найнижча – у кишечнику, надниркових залозах, серці, легенях, головному мозку, у тому числі мозочку. Через 2 години після введення понад          90 % загальної кількості цисплатину у плазмі крові зв’язується з білками. Цей зв’язок, імовірно, має необоротний характер. Зв’язаний з білками цисплатин не виявляє протипухлинних властивостей. Фармакокінетика цисплатину нелінійна. Без участі ферментів він трансформується в один або кілька метаболітів. Після струминного внутрішньовенного введення у дозі 50–100 мг/м² поверхні тіла процес елімінації цисплатину з плазми крові має двофазний характер. Тривалість періоду напіввиведення у першій фазі (розподілу) становить 10–60 хвилин, а у другій (термінальній) фазі – 2–5 діб. Період напіввиведення цисплатину з плазми крові триваліший у пацієнтів з порушеннями функції нирок. Теоретично він також може бути більш тривалим у хворих з асцитом через інтенсивне зв’язування цисплатину з білками.

Унаслідок значного зв’язування платини з білками крові спостерігається тривале або неповне виведення цисплатину з організму. За період 84-120 годин зі сечею виводиться      27-45 % введеної дози. При тривалих інфузіях кількість екскретованого зі сечею цисплатину більша. Екскреція з калом мінімальна, невелика кількість платини виявляється у жовчному міхурі та товстому кишечнику.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

-     Поширений або метастатичний рак яєчка;

-     поширений або метастатичний рак яєчника;

-     поширений або метастатичний рак сечового міхура;

-     поширений або метастатичний плоскоклітинний рак голови та шиї;

-     поширений або метастатичний недрібноклітинний рак легень;

-     поширений або метастатичний дрібноклітинний рак легень;

-     цервікальні пухлини, застосовують у комбінації з променевою терапією.

Цисплатин можна застосовувати як самостійно, так і у комбінованій терапії.

Лікарський засіб застосовують для лікування дорослих та дітей.

 

Протипоказання.

-        Підвищена чутливість до цисплатину або до інших препаратів, які містять платину або будь-який компонент препарату, в анамнезі;

-        порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 60 мл/хв);

-        дегідратація організму (для запобігання розвитку серйозних порушень функції нирок необхідна перед- і постгідратація);

-        пригнічення функції кісткового мозку;

-        порушення слуху;

-        нейропатія, спричинена лікуванням цисплатином;

-        період вагітності та годування груддю;

-        застосування разом із вакциною проти жовтої гарячки;

-        застосування разом із проведенням профілактичної терапії фенітоїном.

 

Особливі заходи безпеки.

Як і при роботі з будь-якими іншими цитотоксичними препаратами, при маніпуляціях із препаратом Цисплатин ФаРес необхідно дотримуватися правил безпеки: обов’язково користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами, шапочками), при можливості працювати під витяжкою.

Слід уникати потрапляння розчинів цисплатину на шкіру та/або слизові оболонки. Якщо це все ж сталося, уражене місце ретельно промити водою з милом і змастити кремом при появі подразнення (у деяких осіб, чутливих до платини, можуть спостерігатися шкірні реакції).

Вагітні медичні працівники не повинні працювати з цисплатином.

Невикористані розчини, інструменти та матеріали, які використовувалися при маніпуляціях зі цисплатином, повинні бути знищені згідно з визначеною процедурою.

Дозування (розрахунок дози) цисплатину слід проводити особливо обережно.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Нефротоксичні/ототоксичні препарати

Нефротоксичні препарати (наприклад, цефалоспорини, аміноглікозиди, амфотерицин В або контрастні засоби) та ототоксичні лікарські засоби (наприклад, аміноглікозиди, петльові діуретики) потенціюють токсичну дію цисплатину на нирки/слух. Під час або після лікування цисплатином слід з обережністю призначати препарати, які виводяться переважно нирками (такі як блеоміцин і метотрексат), оскільки цисплатин може знижувати ниркову елімінацію.

При комбінованому застосуванні іфосфаміду та цисплатину збільшується екскреція білка та посилюється нефротоксичність. Іфосфамід також потенціює ототоксичну дію цисплатину, хоча сам по собі іфосфамід не ототоксичний.

При комбінованій терапії цисплатином, блеоміцином та етопозидом зафіксовано кілька випадків зменшення концентрації літію у крові. Тому під час лікування рекомендується контролювати рівень літію.

Нефротоксична дія цисплатину може посилюватися при супутньому лікуванні гіпотензивними засобами, які містять фуросемід, гідралазин, діазоксид і пропранолол.

При супутньому застосуванні алопуринолу, колхіцину, пробенециду або сульфінпіразону дози цих препаратів часом доводиться коригувати, оскільки цисплатин спричиняє підвищення концентрації сечової кислоти у крові.

За винятком пацієнтів, яким цисплатин вводять у дозах понад 60 мг/м² поверхні тіла і у яких сечовиділення не перевищує 1000 мл за 24 години, хворим не слід проводити форсований діурез з використанням петльових діуретиків, оскільки це може призвести до ураження нирок і посилення ототоксичності.

Ослабленні живі вакцини

Застосування вакцини проти жовтої гарячки суворо протипоказане через ризик розвитку летального системного захворювання. З огляду на виникнення ризику системного захворювання рекомендується застосовувати інактивовані вакцини.

Під час і протягом 3 місяців після закінчення лікування цисплатином не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.

Пероральні антикоагулянти

При одночасному застосуванні пероральних антикоагулянтів рекомендується регулярно перевіряти рівень показника міжнародного нормалізованого відношення (INR).

Фенотіазини, антигістамінні та інші засоби

Симптоми ототоксичної дії цисплатину (наприклад, запаморочення, шум у вухах) можуть маскуватися при супутньому застосуванні антигістамінних препаратів, буклізину, циклізину, локсапіну, меклозину, фенотіазинів, тіоксантенів або триметобензамідів.

Протисудомні препарати

У пацієнтів, які отримують одночасно цисплатин та протисудомні препарати, концентрація останніх у сироватці крові може знижуватися до субтерапевтичних рівнів.

Цисплатин може зменшувати абсорбцію фенітоїну і, таким чином, знижувати ефективність протиепілептичної терапії. Протягом періоду лікування цисплатином суворо протипоказано розпочинати нову протиепілептичну терапію фенітоїном.

Піридоксин + альтретамін, комбінація

Під час одного рандомізованого клінічного дослідження було відзначено, що у пацієнток із прогресуючим раком яєчника відповідь на терапію гірша при супутньому застосуванні піридоксину з альтретаміном (гексаметилмеламіном) та цисплатином.

Паклітаксел

Було встановлено, що при введенні паклітакселу після цисплатину кліренс паклітакселу може знижуватися на 33 % і, таким чином, може посилюватися нейротоксичність.

Інші

Мієлосупресивна дія цисплатину посилюється при супутньому застосуванні інших препаратів, які пригнічують функцію кісткового мозку, або променевої терапії.

Застосування цисплатину в комбінації з блеоміцином та вінбластином може призвести до розвитку феномену Рейно.

У пацієнтів з метастатичними або поширеними пухлинами доцетаксел у комбінації з цисплатином спричинював більш тяжкий нейротоксичний ефект (залежний від дози та сенсорний), ніж обидві діючі речовини у вигляді монотерапії у схожих дозах.

Хелатуючі сполуки, зокрема пеніциламін, можуть знижувати ефективність лікування цисплатином.

При одночасному застосуванні цисплатину та циклоспорину слід враховувати надмірне пригнічення імунної системи з ризиком розвитку лімфопроліферації.

 

Особливості застосування.

Цисплатин реагує з алюмінієм з утворенням чорного платинового осаду, тому слід уникати використання інструментів, які містять алюміній (зокрема систем для внутрішньовенних інфузій, голок, катетерів, шприців). Детальніше див. у розділі «Несумісність».

Лікування цисплатином має здійснюватися під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога.

Перед лікуванням, у процесі терапії і після лікування цисплатином необхідно контролювати:

•       функцію нирок;

•       функцію печінки;

•       функцію системи кровотворення (кількість еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів);

•       рівень електролітів сироватки крові (концентрацію кальцію, натрію, калію, магнію).

Аналізи необхідно повторювати щотижня протягом усього періоду лікування цисплатином.

Наступний курс терапії не можна розпочинати до нормалізації головних показників, а саме (у дорослих):

•       креатинін сироватки ≤ 130 мкмоль/л (1,5 мг/дл);

•       сечовина < 25 мг/дл;

•       кількість лейкоцитів > 4,0 × 10⁹/л;

•       кількість тромбоцитів > 100 × 10⁹/л;

•       аудіограма – результати у межах нормальних показників.

Для цисплатину характерна кумулятивна ототоксична, нефротоксична та нейротоксична дія. Його токсичність може посилюватися при комбінованому застосуванні з іншими препаратами, які чинять токсичну дію на зазначені органи та системи.

Нефротоксичність

Цисплатин спричиняє тяжкі кумулятивні нефротоксичні ефекти. Для зниження нефротоксичності необхідно проводити адекватну гідратацію хворих перед, під час і після внутрішньовенного введення цисплатину. Діурез 100 мл/годину або більше має мінімізувати нефротоксичну дію цисплатину. Належний діурез може бути забезпечений за допомогою попередньої гідратації шляхом внутрішньовенного введення 2 л відповідного розчину або аналогічної гідратації після введення цисплатину (рекомендується введення розчину в об’ємі 2500 мл/м² протягом 24 годин). Якщо активної гідратації недостатньо для підтримання належного діурезу, можуть бути призначені осмотичні діуретики (наприклад, манітол).

Нейропатія

Повідомлялося про випадки тяжкої нейропатії. Ці ускладнення можуть бути необоротними і можуть проявлятися у вигляді парестезії, арефлексії, втрати пропріоцептивної чутливості та відчуття вібрацій. Повідомлялося також про випадки втрати рухової функції. Неврологічне обстеження пацієнтів слід проводити на регулярній основі.

Нейротоксичність є кумулятивною.

Перед початком кожного курсу лікування слід переконатися у відсутності симптомів периферичної нейропатії.

Ототоксичність

Ототоксичність спостерігалася у 31 % пацієнтів, яким застосовували разову дозу цисплатину 50 мг/м², і проявлялася шумом у вухах та/або погіршенням слуху у діапазоні високих частот (4000–8000 Гц). У деяких випадках може спостерігатися зниження слуху в мовному діапазоні. Втрата слуху може бути однобічною або двобічною і має більшу частоту і тяжкість при повторному введенні препарату, але у поодиноких випадках повідомлялося про розвиток глухоти після першого введення цисплатину. Попереднє або одночасне опромінювання ділянки черепа збільшує ризик ототоксичних ускладнень, що може бути пов’язано з піком концентрації цисплатину у плазмі крові. Не з’ясовано, чи є ототоксичність, індукована цисплатином, оборотною. Перед початком лікування цисплатином і перед початком кожного наступного курсу терапії необхідно знімати аудіограми. Також повідомлялося про вестибулярну токсичність (див. розділ «Побічні реакції»).

Алергічні реакції

Як і при застосуванні інших платиновмісних лікарських засобів, можуть виникати реакції гіперчутливості, в більшості випадків протягом перфузії. Вони вимагають припинення перфузії і проведення відповідного симптоматичного лікування. Повідомлялося про перехресні реакції, інколи летальні, з усіма сполуками платини (див. розділи «Протипоказання» та «Побічні реакції»).

При застосуванні цисплатину спостерігались анафілактичні реакції. Ці реакції можна контролювати за допомогою антигістамінних препаратів, адреналіну та/або глюкокортикоїдів.

Функція печінки і формула крові

Слід регулярно контролювати формулу крові та функцію печінки.

Можливість канцерогенного впливу

У рідких випадках у людей виникнення гострої лейкемії збігалося в часі зі застосуванням цисплатину; ці випадки зазвичай були пов’язані із застосуванням інших лейкемогенних засобів.

Цисплатин являє собою бактеріальний мутаген та спричиняє хромосомні аберації в культурах тваринних клітин. Канцерогенність можлива, але досі не була продемонстрована. Цисплатин чинить тератогенний та ембріотоксичний вплив на мишей.

Реакції в місці введення

Під час введення цисплатину можуть виникати реакції в місці введення. Враховуючи можливість екстравазації, при введенні препарату слід уважно спостерігати за місцем інфузії щодо можливої інфільтрації. Специфічна терапія у випадку виникнення реакцій екстравазації дотепер невідома.

У разі паравенозного введення препарату необхідно:

•       негайно припинити інфузію цисплатину;

•       не рухаючи голку, виконати аспірацію екстравазату з тканин і промити їх 0,9 % розчином натрію хлориду (особливо у разі застосовування розчину для інфузій із концентрацією цисплатину вище за рекомендовану).

Особлива обережність необхідна при лікуванні пацієнтів із периферичною нейропатією, не спричиненою цисплатином, а також пацієнтів із гострими бактеріальними та вірусними інфекціями.

Застереження

Цей цитостатичний засіб має більш виражену токсичність, ніж звичайні засоби протипухлинної хіміотерапії.

Ниркова токсичність, яка є насамперед кумулятивною, тяжка та потребує особливих запобіжних заходів при введенні препарату (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). Після введення цисплатину часто спостерігаються нудота, блювання та діарея (див. розділ «Побічні реакції»). У більшості пацієнтів ці симптоми зникають протягом 24 годин. Менш виражені нудота та анорексія можуть тривати до 7 діб після лікування.

Нудота і блювання можуть бути інтенсивними і потребувати відповідного лікування антиеметичними засобами. Профілактичне застосування антиеметиків може допомогти запобігти нудоті та блюванню або ж зменшити їх інтенсивність. Втрату рідини унаслідок блювання або діареї необхідно компенсувати.

Слід ретельно контролювати стан пацієнта щодо ототоксичності, мієлосупресії та анафілактичних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію, слід бути обережними, оскільки цей лікарський засіб містить:

флакон 10 мг/20 мл – 3,08 ммоль (70,74 мг)/дозу натрію;

флакон 25 мг/50 мл – 7,70 ммоль (176,85 мг)/дозу натрію;

флакон 50 мг/100 мл – 15,40 ммоль (353,70 мг)/дозу натрію;

Фертильність

Був продемонстрований мутагенний ефект цисплатину. Цей препарат також може негативно впливати на фертильність. Відомо, що інші антинеопластичні засоби мають канцерогенний ефект, цю можливість слід враховувати при тривалому застосуванні цисплатину.

І чоловікам, і жінкам репродуктивного віку необхідно користуватися ефективними контрацептивними засобами у період і щонайменше протягом 6 місяців після лікування
препаратом. Якщо після закінчення терапії пацієнт бажає мати дітей, йому слід попередньо проконсультуватися у фахівця-генетика. Оскільки лікування цисплатином може спричинити необоротну безплідність, чоловікам, які в майбутньому бажають стати батьками, необхідно потурбуватися про кріоконсервацію їх сперми до початку терапії.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Даних щодо застосування цисплатину вагітним недостатньо. Однак вважається, що у разі застосування у період вагітності цисплатин може спричиняти серйозні вади розвитку плода. Тому цисплатин не слід застосовувати вагітним.

Цисплатин екскретується у грудне молоко, тому годування груддю під час терапії цисплатином протипоказане.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами не проводилося. Проте побічні реакції (наприклад, нефротоксичність, вплив на центральну нервову систему та органи чуття) можуть негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами. Пацієнтам, у яких виникають такі побічні реакції (наприклад, сонливість, сплутаність свідомості або втрата зору), не слід керувати автомобілем або працювати з механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Приготування розчину для інфузій

Цисплатин перед застосуванням необхідно розвести в асептичних умовах. При приготуванні і введенні розчину для інфузій не можна використовувати інструменти, які містять алюміній, якщо вони можуть контактувати з препаратом (це стосується систем для внутрішньовенних інфузій, голок, катетерів, шприців).

Необхідну кількість концентрату для розчину для інфузій, розраховану згідно з наведеними далі рекомендаціями, розвести 1-2 л 0,9 % розчину натрію хлориду або сумішшю 0,9 % розчину натрію хлориду і 5 % розчину глюкози у співвідношенні 1:1 (у такому розчині концентрація натрію хлориду становить 0,45 %, а глюкози – 2,5 %).

У разі неможливості гідратації перед введенням цисплатину концентрат також може бути розведений сумішшю 0,9 % розчину натрію хлориду і 5 % розчину маніту у співвідношенні 1:1 (у такому розчині концентрація натрію хлориду становить 0,45 %, а маніту – 2,5 %).

Можна застосовувати лише прозорі та безбарвні розчини без видимих механічних включень. Якщо розчин не прозорий або містить осад, його не слід використовувати. Розчин для інфузій слід вводити одноразово.

Дози для дорослих та дітей

Дози цисплатину визначають залежно від нозології, очікуваної реакції на терапію, а також з огляду на те, застосовується цисплатин у вигляді монотерапії чи як складова комбінованої хіміотерапії. Наведені нижче дози рекомендовані як для дорослих, так і для дітей.

При монотерапії рекомендуються такі схеми лікування:

• одноразове введення дози 50–120 мг/м² поверхні тіла кожні 3–4 тижні;

• щоденне введення доз 15-20 мг/м² поверхні тіла протягом 5 днів з повторенням курсу кожні 3-4 тижні.

При комбінованій хіміотерапії дози мають бути нижчими. Зазвичай цисплатин призначають у дозі 20 мг/м² поверхні тіла або більше кожні 3-4 тижні.

Для лікування цервікальних пухлин цисплатин необхідно застосовувати у комбінації з променевою терапією. Зазвичай цисплатин слід призначати у дозі 40 мг/м² поверхні тіла щотижнево протягом 6 тижнів.

Розпочинати наступний курс лікування можна лише після комплексної оцінки стану пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»).

При розвитку порушень функції нирок або пригніченні функції кісткового мозку дози препарату необхідно відповідним чином знижувати (див. розділ «Протипоказання»).

Розчин для інфузій можна вводити лише шляхом внутрішньовенної краплинної інфузії.

Розчин для інфузій слід вводити протягом 6-8 годин. Протягом 2-12 годин до введення препарату і не менше 6 годин після закінчення інфузії цисплатину слід проводити адекватну гідратацію організму. Вона необхідна для підтримки достатнього діурезу у процесі та після введення цисплатину. Гідратація у дорослих здійснюється шляхом внутрішньовенного вливання 0,9 % розчину натрію хлориду або суміші 0,9 % розчину натрію хлориду і 5 % розчину глюкози у співвідношенні 1:1.

Прегідратація: внутрішньовенна інфузія одного із зазначених розчинів зі швидкістю
100-200 мл/годину протягом 6-12 годин.

Постгідратація: внутрішньовенна інфузія ще 2 л одного із зазначених розчинів зі швидкістю 100-200 мл/годину протягом 6-12 годин.

Якщо після гідратації сечовиділення менше 100-200 мл/год, може бути необхідним форсований діурез. Для цього пацієнту внутрішньовенно вводять 37,5 г манітолу (375 мл 10 % розчину) або застосовують діуретики (за умови нормальної функції нирок).

Манітол або діуретики також необхідно призначати у разі, коли доза цисплатину перевищує 60 мг/м² поверхні тіла.

Пацієнти повинні вживати велику кількість рідини протягом 24 годин після введення цисплатину для забезпечення достатнього сечовиділення.

Після розведення

З мікробіологічної точки зору розведений розчин слід вводити негайно. Якщо розчин не ввести негайно, відповідальність за тривалість і умови зберігання готового до застосування розчину несе користувач (медичний персонал). За правилами розчин необхідно зберігати не довше 24 годин при температурі 2-8 °С, якщо тільки розведення розчину не відбувається під контролем у суворо асептичних умовах.

 

Діти.

У дітей перед початком наступного курсу лікування препаратом Цисплатин ФаРес головні лабораторні показники (креатинін сироватки, сечовина, лейкоцити, тромбоцити, аудіограма) мають повертатися до відповідних вікових норм.

 

Передозування.

Гостре передозування цисплатину може призвести до ниркової недостатності, печінкової недостатності, глухоти, офтальмотоксичності (включаючи відшарування сітківки), значного пригнічення функції кісткового мозку, нудоти, що не піддається лікуванню, блювання та/або невриту. Передозування може бути летальним. Ефективна гідратація та осмотичний діурез одразу ж після передозування можуть зменшити токсичний вплив цисплатину.

У разі значного передозування (≥ 200 мг/м² поверхні тіла) внаслідок проходження цисплатину крізь гематоенцефалічний бар’єр можливий безпосередній вплив на респіраторний центр з виникненням загрозливих для життя респіраторних розладів і порушення кислотно-основної рівноваги.

Специфічного антидоту у разі передозування цисплатином немає. Ефект від гемодіалізу, проведеного протягом 4 годин після передозування, дуже незначний, оскільки цисплатин міцно та швидко зв’язується з білками.

У разі передозування показані загальні підтримуючі заходи.

Для усунення судом застосовують протисудомні лікарські засоби. Необхідно проводити щоденний моніторинг функцій нирок, серцево-судинної системи та аналіз крові з метою оцінювання потенційної токсичної дії на ці системи організму. Слід ретельно моніторувати сироватковий рівень магнію та кальцію щодо наявності симптомів та ознак подразнення скелетних м’язів. У разі розвитку тетанії необхідно застосовувати електроліти. Після гострого передозування необхідний щоденний моніторинг сироваткового рівня печінкових ензимів та сечової кислоти.

 

Побічні реакції.

Небажані побічні ефекти залежать від доз цисплатину і можуть мати кумулятивний характер.

Побічними явищами, про які повідомлялося, були: гематологічні порушення (лейкопенія, тромбоцитопенія та анемія), шлунково-кишкові розлади (анорексія, нудота, блювання та діарея), розлади слуху (слухові порушення), ниркові розлади (ниркова недостатність, нефротоксичність, гіперурикемія) та гарячка.

У пацієнтів, які отримували цисплатин як монотерапію, повідомлялося про серйозну ототоксичну дію, вплив на нирки, кістковий мозок та органи слуху; ці явища загалом дозозалежні та кумулятивні. У дітей ототоксичність може бути серйознішою.

Інфекції та інвазії. Відзначався сепсис, інфекції (ускладнення інфекції призвело до летального наслідку у деяких пацієнтів).

З боку нирок і сечовидільної системи. Незначні оборотні порушення функції нирок можуть спостерігатися після одноразового застосування цисплатину у середніх дозах (20-50 мг/м² поверхні тіла). При введенні цисплатину у високих дозах (50–120 мг/м² поверхні тіла) або щоденному застосуванні цисплатину може розвинутися гостра ниркова недостатність з некрозом канальців, що проявляється уремією або анурією. Ниркова недостатність може бути необоротною.

Нефротоксичність має кумулятивний характер. Вона може проявлятися як через 2-3 дні, так і через 2 тижні після введення першої дози цисплатину. Концентрації креатиніну і сечовини у сироватці крові можуть підвищуватися. Гідратація до і після введення цисплатину і діурез 100 мл/годину або більше зменшують ризик нефротоксичних уражень. Після одноразового введення цисплатину у дозі 50 мг/м² поверхні тіла без проведення достатньої гідратації спостерігалися симптоми нефротоксичності. Можлива гіперурикемія (безсимптомна або із симптомами подагри). Гіперурикемія у поєднанні з нефротоксичними ураженнями була відзначена у 25-30 % пацієнтів.

З боку системи крові. Цисплатин спричиняє дозозалежну і переважно оборотну лейкопенію, тромбоцитопенію та анемію. Мієлосупресія має кумулятивний характер. Відзначені поодинокі випадки розвитку Кумбс-позитивної гемолітичної анемії (оборотної після закінчення терапії). Повідомлялося про гемоліз, який, можливо, був спричинений цисплатином. Після введення цисплатину у високих дозах можливе тяжке пригнічення функції кісткового мозку (включаючи агранулоцитоз та/або апластичну анемію). Приблизно через 14 діб після введення цисплатину кількість лейкоцитів у пацієнтів може значно знижуватися (до 1,5 ´ 10⁹/л і нижче). Мінімальна кількість тромбоцитів спостерігається приблизно через 21 добу (у деяких пацієнтів вона може зменшуватися до 50 ´ 10⁹/л і нижче). Показники нормалізуються приблизно через 39 діб.

Доброякісні, злоякісні, неспецифічні пухлини. Спостерігалися випадки гострої лейкемії.

З боку травного тракту. Відзначаються анорексія, нудота, блювання, біль у ділянці шлунка та діарея (зазвичай через 1–4 години після введення цисплатину), гикавка. Зазначені симптоми у більшості пацієнтів минають протягом 24 годин. Менш виражені нудота та анорексія можуть тривати до 7 діб після введення препарату. У поодиноких випадках розвивається запалення слизових оболонок ротової порожнини (стоматит).

З боку органів слуху. Порушення слуху були відзначені у деяких пацієнтів, яким цисплатин вводили у дозі 50 мг/м² поверхні тіла. Ототоксичність цисплатину є кумулятивною. Порушення слуху можуть бути необоротними, інколи вражається лише одне вухо. Зазвичай спостерігаються шум у вухах та/або порушення слуху у діапазоні високих частот (4000–8000 Гц). Порушення слуху відзначалися також у звичайному слуховому діапазоні (250–2000 Гц). Також можливі глухота і порушення роботи вестибулярного апарату у комбінації із системними запамороченнями (вертиго). Опромінювання ділянки черепа до терапії цисплатином або одночасно з нею збільшує ризик втрати слуху. Однак лише у поодиноких випадках пацієнти втрачають здатність до нормального спілкування після лікування цисплатином. У дітей ускладнення можуть бути серйознішими.

З боку органів зору. У поодиноких випадках після комбінованої хіміотерапії цисплатином та іншими препаратами спостерігалася втрата зору. Відзначені випадки розвитку набряку диска зорового нерва з порушеннями зору, кіркова сліпота, порушення кольоросприймання, розпливчатий зір, пігментація сітківки, проте вони є оборотними і після закінчення лікування зір відновлюється. Зафіксований лише один випадок розвитку однобічного ретробульбарного невриту з втратою гостроти зору після поліхіміотерапії з подальшим лікуванням цисплатином.

З боку нервової системи. Лікування цисплатином може спричинити периферичну невропатію (зазвичай двобічну і сенсорну), у деяких випадках – втрату смакової або тактильної функції чи ретробульбарний неврит із втратою зору і порушеннями церебральних функцій (сплутаністю свідомості, невиразним мовленням, в окремих випадках – кірковою сліпотою, втратою пам’яті, паралічем), лейкоенцефалопатія, синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії. Відзначено випадки розвитку симптому Лермітта, автономної нейропатії і мієлопатії спинного мозку. Повідомлялося про тяжкі ураження головного мозку (зокрема про один випадок гострих цереброваскулярних ускладнень, церебральний артеріїт, оклюзію сонної артерії, енцефалопатію). Також можуть виникати судоми. Якщо у пацієнта відзначений один із зазначених вище церебральних симптомів, лікування цисплатином необхідно негайно припинити. Нейротоксична дія цисплатину може бути оборотною, однак у деяких пацієнтів порушені функції не відновлюються навіть після закінчення лікування цисплатином. Прояви нейротоксичної дії цисплатину можуть відзначатися як після тривалої терапії, так і після введення першої дози. Невідомі: геморагічний інсульт, ішемічний інсульт.

Порушення обміну речовин, метаболізму. У поодиноких випадках розвиваються гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіперурикемія, тетанія, гіпофосфатемія та гіпокаліємія з м’язовими спазмами та/або змінами ЕКГ внаслідок ушкодження ниркової системи цисплатином (при цьому реабсорбція зазначених катіонів у ниркових канальцях зменшується). Зневоднення.

Алергічні реакції. У поодиноких випадках розвиваються анафілактичні реакції (з такими проявами, як висипання, кропив’янка, еритема, свербіж). Були окремі повідомлення про артеріальну гіпотензію, тахікардію, задишку, бронхоспазм, набряк обличчя і гарячку. У таких випадках може бути необхідним лікування антигістамінними препаратами, епінефрином (адреналіном) і стероїдами. Можливе виникнення ангіоневротичного набряку.

З боку гепатобіліарної системи. У поодиноких випадках розвиваються порушення функції печінки з підвищенням рівнів сироваткових трансаміназ, однак ці зміни є оборотними. Інколи відзначається зниження рівня альбуміну, можливо пов’язане з лікуванням цисплатином. Можливе підвищення рівнів печінкових ферментів і білірубіну крові.

З боку серцево-судинної системи. У поодиноких випадках розвиваються порушення серцевого ритму, зокрема брадикардія, тахікардія та інші аритмії. Іноді відзначаються зміни ЕКГ. Повідомлялося про зупинку серця при лікуванні цисплатином у комбінації з іншими цитостатиками, однак це трапляється надзвичайно рідко. Можливе виникнення тяжкої ішемічної хвороби серця, порушення серцевої діяльності, інфаркту міокарда, зупинки серця.

З боку судинної системи. У поодиноких випадках повідомлялося про розвиток васкулярних порушень (церебральна або міокардіальна ішемія, порушення периферичної циркуляції крові, подібні до синдрому Рейно). Можливі тромботична мікроангіопатія (гемолітичний уремічний синдром), лейкоенцефалопатія, емболія легеневої артерії, венозна тромбоемболія.

З боку імунної системи. Можлива імуносупресія, хрипи.

З боку ендокринної системи. Можливе підвищення рівня амілази у сироватці крові. У поодиноких випадках відзначалася неадекватна секреція антидіуретичного гормону.

Інші побічні ефекти. Після внутрішньовенного введення препарату можливий локальний набряк і біль, еритема, гарячка, астенія, нездужання, виразки на шкірі та флебіт у місці ін’єкції. З огляду на можливість екстравазації (локальна токсичність для м’яких тканин, включаючи целюліт, фіброз, некроз, біль, набряк, еритему є результатом екстравазації) рекомендується ретельно контролювати стан місця інфузії щодо можливої інфільтрації під час введення препарату.

Спостерігалась поява металевих відкладень на яснах, гикавка, спазм у м’язах.

Можливі алопеція, порушення сперматогенезу та овуляції, а також болюча гінекомастія.

Відзначені випадки пневмонії, дихальної недостатності.

Повідомлялося про можливий зв’язок між застосуванням цисплатину і розвитком вторинного нелімфобластного лейкозу.

Згідно з інформацією з кількох незалежних джерел, можливий зв’язок між комбінованою хіміотерапією цисплатином у поєднанні з іншими препаратами і розвитком васкулярних порушень (церебральною або коронарною ішемією, порушеннями периферичної циркуляції крові, подібними до синдрому Рейно).

Теоретично цисплатин є канцерогенним (зважаючи на механізм його дії), проте практичних доказів цього немає. У поодиноких випадках спостерігалися прояви гострого лейкозу на тлі терапії цисплатином, які в цілому асоціюються і з іншими лейкомогенними препаратами.

При лікуванні цисплатином у поодиноких випадках також відзначалися гіперхолестеринемія, неадекватна секреція антидіуретичного гормону, підвищення рівня амілази у сироватці крові, тромботична мікроангіопатія у поєднанні з гемолітичним уремічним синдромом.

Іноді спостерігається підвищення концентрації заліза у крові.

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C. Не охолоджувати і не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Несумісність.

Цисплатин вступає у реакцію з алюмінієм з утворенням чорного платинового осаду. Тому при приготуванні і введенні розчину для інфузій не можна використовувати інструменти, які містять алюміній, якщо вони можуть контактувати з препаратом (це стосується систем для внутрішньовенних інфузій, голок, катетерів, шприців тощо).

Цисплатин не можна змішувати з будь-якими лікарськими засобами, за винятком зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози». Цисплатин не можна розводити 5 % розчином глюкози або 5 % розчином манітолу, а можна лише їх сумішами з 0,9 % розчином натрію хлориду (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Антиоксиданти (наприклад, натрію метабісульфіт), бікарбонати (натрію бікарбонат), сульфати, фторурацил і паклітаксел можуть інактивувати цисплатин в інфузійних системах.

Препарат не можна змішувати з будь-якими іншими лікарськими засобами в одній ємності.

 

Упаковка.

По 20 мл, 50 мл або 100 мл концентрату у флаконі. По 1 флакону у коробці.

 

Категорія вiдпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Тимоорган Фармаціе ГмбХ.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Шіффграбен 23, Гослар, Нідерзахсен, 38690, Німеччина.