ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ГЕПСАМ
(GEPSAM)
Склад:
діюча речовина: ademetionine;
1 флакон з порошком містить 500 мг адеметіоніну;
розчинник: 1 ампула з розчинником містить L-лізин, натрію гідроксид, воду для ін’єкцій.
Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: гігроскопічний порошок від білого до майже білого кольору.
Розчинник: прозорий розчин, вільний від сторонніх часток.
Фармакотерапевтична група. Інші засоби, що впливають на систему травлення та метаболічні процеси. Амінокислоти та їх похідні. Код ATХ А16A А02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Адеметіонін (S-аденозил L-метіонін) – це природна молекула, поширена практично в усіх тканинах і рідинах організму. Адеметіонін синтезується ендогенно з адензинтрифосфату (АТФ) і метіоніну під дією метіонінаденозилтрансферази. Адеметіонін відіграє фундаментально важливу роль у ряді біохімічних реакцій, які включають 3 основні типи реакцій: трансметилювання, транссульфурування і амінопропілювання (синтез поліамінів) у різних тканинах організму. Він виступає донором метильної групи або модулятора ферментної активності, беручи участь у синтезі, активації та/або метаболізмі таких сполук, як гормони, нейротрансмітери, нуклеїнові кислоти, білки, фосфоліпіди. Адеметіонін відіграє важливу метаболічну роль у синтезі поліамінів. Він метаболізується до декарбоксильованого адеметіоніну, і амінопропільна група переходить до путресцину. Далі утворюються поліаміни спермідин і спермін. У ході цього процесу утворюється метилтіоаденозин, який потім знову перетворюється на метіонін. Вивільнення метильної групи з молекули є стартовою точкою шляху транссульфурування, що дає початок усім ендогенним сполукам сірки. Після передачі метильної групи різним акцепторам адеметіонін перетворюється на S-аденозилгомоцистеїн, який швидко гідролізується до аденозину і гомоцистеїну. Гомоцистеїн швидко гідролізується до цистеїну, який чинить свою відновлювальну дію або самостійно, або як активна частина глутатіону, основного клітинного антиоксиданту.
Було показано, що окислювальний стрес відіграє основну патогенну роль у численних хворобливих станах, від гепатотоксичного впливу алкоголю (та інших ксенобіотиків) до канцерогенної дії багатьох сполук. Основним природним захистом від окислювального стресу є відновлений глутатіон, який захоплює надлишок вільних радикалів. Глутатіон – це трипептид, швидкість синтезу якого обмежує амінокислота цистеїн, а адеметіонін відіграє фундаментальну роль в утворенні цистеїну. Іншою основною клітинною активністю адеметіоніну є його участь у реакціях трансметилювання та – як попередника сірковмісних сполук – у реакціях шляху транссульфурування. Обидва шляхи істотно важливі для печінки, і було показано, що при печінкових хворобах відбувається їх порушення. Реакції трансметилювання і транссульфурування дуже важливі для структури і функцій мембран. Здатність адеметіоніну захищати від уражень печінки, спричинених різноманітними гепатотоксичними речовинами, була продемонстрована на різних моделях. Адеметіонін захищав гепатоцити від індукованого галактозаміном ураження і токсичної дії препаратів, що призводять до вичерпання глутатіону, в умовах in vitro. In vivo він захищав тварин від ураження печінки і подальшої загибелі після застосування великих доз ацетамінофену, чотирихлористого вуглецю, комбінації чотирихлористого вуглецю з етанолом і тіоацетамідом. У експериментальних тварин, яким застосовували гостре або хронічне введення етанолу, адеметіонін підвищував вміст у печінці метильного донора і активність Na+/K+-AТФази у мембранах гепатоцитів, протидіяв підвищенню активності печінкових ферментів, підтримував рівні глутатіону та запобігав утворенню ацетальдегіду і відкладанню жиру у печінці. Парентеральне застосування адеметіоніну (2 г/добу протягом 15 діб) забезпечувало значуще підвищення концентрації глутатіону в еритроцитах пацієнтів із хронічним алкоголізмом, які страждали на цироз, та значуще зниження рівнів цистеїну у хворих на алкоголізм як без цирозу печінки, так і з цирозом.
В основі антихолестатичної дії адеметіоніну, вочевидь, лежать декілька об’єднаних механізмів, найважливішими з яких є відновлення нормальної проникності мембрани гепатоцитів та активності Na+, K+-ATФази шляхом обернення процесу відновлення у реакціях фосфоліпідного метилювання, спричиненого гепатотоксичними речовинами. Крім цього, адеметіонін може чинити свою дію шляхом сприяння реакціям транссульфурування, як наслідок, покращуючи детоксифікуючу здатність цієї метаболічної системи. У моделях холестазу у тварин адеметіонін відновлював плин жовчі та сприяв регресії патологічних змін у печінці, спричинених різними речовинами (етинілестрадіолом, циклоспорином А, лейкотрієном D4 тощо), перев’язкою жовчної протоки або загальним парентеральним харчуванням. У клінічних дослідженнях пероральне або парентеральне застосування адеметіоніну зменшувало свербіж та покращувало біохімічні показники холестазу, такі як рівні білірубіну, лужної фосфатази та γ-глутамілтрансферази у сироватці крові. Дані про здатність адеметіоніну протидіяти холестатичній активності етинілестрадіолу та запобігати індукованим естрогеном змінам ліпідного складу жовчі у щурів були також підтверджені у людини. Адеметіонін запобігав змінам ліпідного складу жовчі, спричиненим застосуванням етинілестрадіолу, не впливаючи на кінетику етинілестрадіолу у пацієнтів з холецистектомією. Пероральне застосування адеметіоніну запобігало секреції літогенної жовчі у жінок, які приймали пероральні контрацептиви. Адеметіонін захищав жінок з попереднім внутрішньопечінковим холестазом вагітних (ВПХВ) від токсичного впливу етинілестрадіолу на печінку і нормалізував індекс насиченості жовчі холестерином у осіб, у яких спостерігалася секреція літогенної жовчі.
Встановлена ефективність адеметіоніну у лікуванні холестазу, пов’язаного із хворобами печінки, вагітністю та застосуванням естрогеновмісних пероральних контрацептивів. Парентеральне або пероральне застосування адеметіоніну протягом 2 тижнів полегшувало симптоми свербежу та покращувало патологічні показники функції печінки. Встановлено, що довготривале застосування адеметіоніну може покращити виживаність або відстрочити трансплантацію печінки у пацієнтів з алкогольним цирозом печінки, особливо у осіб із хворобою печінки на більш ранніх стадіях. Повідомлялось, що застосування адеметіоніну відновлювало рівні глутатіону у пацієнтів з алкогольними хворобами печінки.
Фармакокінетика.
Абсорбція
При внутрішньом’язовому застосуванні біодоступність адеметіоніну становить 93 %. Абсорбція повністю завершується через 1–2 години після введення.
Розподіл
Уявний об’єм розподілу після застосування доз 100 та 500 мг становить відповідно 0,41 та 0,44 мл/кг.
Після внутрішньовенного введення адеметіонін проходить крізь гематоенцефалічний бар’єр, що призводить до зростання його рівня у спинномозковій рідині (СМР). Найбільше підвищення концентрації адеметіоніну (67 %) у СМР спостерігалося через 2 години після застосування, але навіть через 24 години його рівень був підвищений на 19 %.
Зв’язування адеметіоніну з білками плазми крові становить 5 % або менше.
Біотрансформація
Адеметіонін швидко метаболізується у печінці 3 основними метаболічними шляхами: трансметилювання, транссульфурування та амінопропілювання.
Виведення
Після внутрішньовенного застосування адеметіоніну здоровим добровольцям виведення препарату із плазми крові відбувалося переважно протягом 4 годин після введення і мало явний характер кінетики першого порядку. Після застосування доз 100 і 500 мг термінальний період напіввиведення становить 81 і 101 хвилину, а загальний кліренс з організму – 3,7 і 3,1 мл/хв/кг відповідно. Виведення із сечею становило 34 % і 40 % введеної дози.
Особливі групи пацієнтів
Фармакокінетика адеметіоніну у пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки не відрізняється від такої у здорових добровольців.
У невеликому клінічному дослідженні після перорального застосування 400 мг адеметіоніну максимальна концентрація у плазмі крові жінок досягалася швидше і була майже вдвічі вищою, ніж у чоловіків. Вважається, що така різниця могла бути зумовлена швидшим спорожненням шлунка у жінок. Значимість цих даних для парентерального застосування невідома.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування внутрішньопечінкового холестазу у дорослих пацієнтів з цирозом або прециротичним станом. Лікування внутрішньопечінкового холестазу у вагітних жінок.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
Генетичні захворювання, що впливають на метіоніновий цикл, або генетичні захворювання, що призводять до підвищення або зниження кількості амінокислоти гомоцистеїну в організмі (наприклад дефіцит цистатіонін-бета-синтази, дефекти метаболізму вітаміну В12).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Досліджень взаємодії не проводили.
Теоретично, адеметіонін може посилювати ефект лікарських засобів, які підвищують концентрацію серотоніну. Зареєстрований випадок серотонінового синдрому у пацієнта, якого лікували адеметіоніном і кломіпраміном. Через можливість взаємодії рекомендується уважно спостерігати за пацієнтами, які застосовують селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), трициклічні антидепресанти, трамадол, пентазоцин, лікарські засоби або харчові добавки, що містять триптофан, препарати звіробою одночасно з адеметіоніном (див. розділ «Особливості застосування»).
Препарат Гепсам не можна застосовувати разом з інгібіторами моноаміноксидази і протягом 2 тижнів після припинення їх застосування.
Особливості застосування.
Недостатність вітаміну В12 і фолієвої кислоти може призвести до зниження рівня адеметіоніну. Пацієнтам, яким загрожує такий ризик (пацієнтам із хворобами печінки, анемією, вагітним жінкам, особам з іншими захворюваннями або харчовими звичками, наприклад вегетаріанцям) необхідно регулярно контролювати концентрацію адеметіоніну у плазмі крові.
Опубліковано одне повідомлення про розвиток серотонінового синдрому у пацієнта, який застосовував адеметіонін на тлі прийому кломіпраміну. Хоча можливість взаємодії припускається теоретично, слід з обережністю застосовувати адеметіонін одночасно з селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), трициклічними антидепресантами (такими як кломіпрамін), препаратами та рослинними засобами, що містять триптофан (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Цей лікарський засіб не рекомендується для застосування пацієнтам із біполярним розладом та особам з наявністю біполярного розладу у родинному анамнезі. Зареєстровані випадки, коли депресія перетворювалася на гіпоманію або манію під час терапії із застосуванням адеметіоніну.
Протягом застосування адеметіоніну потрібно пильно спостерігати за пацієнтами, які страждають на депресію через наявність ризику суїциду та інших серйозних ризиків.
Надходили повідомлення про випадки, коли застосування адеметіоніну призводило до розвитку або тимчасового посилення тривожності. У більшості випадків не було необхідності припиняти терапію. Відчуття тривоги зникало після зменшення дози препарату або припинення його застосування, у більшості випадків у перериванні терапії не було необхідності.
Вплив на імунологічний аналіз гомоцистеїну.
Адеметіонін впливає на імунологічний аналіз гомоцистеїну, результати якого можуть помилково вказувати на підвищений рівень гомоцистеїну у плазмі крові у пацієнтів, які приймають адеметіонін. У зв’язку з цим таким пацієнтам рекомендується застосовувати неімунологічні методи визначення рівня гомоцистеїну у плазмі крові.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Невелика кількість даних не свідчить про вплив адеметіоніну на утворення мальформацій або про його токсичну дію на плід або новонародженого.
У дослідженнях, проведених на тваринах, не було виявлено репродуктивної токсичності.
Не виявлено побічних реакцій у вагітних жінок, які застосовують адеметіонін у терапевтичних дозах протягом останніх трьох місяців вагітності. Не рекомендується застосовувати адеметіонін протягом перших трьох місяців вагітності, окрім нагальної потреби.
Годування груддю
Невідомо, чи проникають адеметіонін або його метаболіти у грудне молоко.
Не можна виключити ризику для новонароджених і грудних немовлят.
Застосування препарату Гепсам на період годування груддю слід припинити.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
У деяких пацієнтів протягом терапії адеметіоніном може виникнути запаморочення. У таких випадках слід утриматися від керування транспортними засобами або роботи з іншими механізмами до повного зникнення симптомів, що можуть впливати на швидкість реакції при зазначених видах діяльності.
Спосіб застосування та дози.
Лікування може розпочинатися з парентерального введення препарату з подальшим застосуванням препарату у формі таблеток.
Доза залежить від тяжкості захворювання та маси тіла пацієнта.
Початкова терапія
Внутрішньовенне або внутрішньом’язове введення. Рекомендована доза становить 5–12 мг/кг маси тіла 1−2 рази на добу. Звичайна доза на початку лікування становить 500 мг/добу. Максимальна добова доза становить 800 мг. Тривалість початкової парентеральної терапії при захворюваннях печінки становить 2 тижні.
Підтримуюча терапія. Якщо необхідно продовжувати лікування після перших 2 тижнів терапії, рекомендується перейти на пероральний прийом відповідної лікарської форми засобу. Рекомендована добова доза становить 10–25 мг/кг маси тіла пацієнта на добу (еквівалентно 800–1600 мг/добу). Тривалість терапії залежить від тяжкості та перебігу захворювання та визначається лікарем індивідуально.
Пацієнти літнього віку
На основі наявного клінічного досвіду не виявлено відмінностей у реакціях на лікування між пацієнтами літнього віку та молодими пацієнтами. Лікування пацієнтів літнього віку слід розпочинати з найменшої рекомендованої дози, враховуючи більшу частоту порушень із боку печінки, нирок або серця, наявність інших супутніх патологічних станів та застосування інших лікарських засобів.
Пацієнти з порушенням функції нирок
Рекомендується з обережністю призначати адеметіонін пацієнтам з порушенням функції нирок.
Пацієнти з порушенням функції печінки
Параметри фармакокінетики адеметіоніну були подібними у здорових добровольців та пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки.
Спосіб застосування
Лікарський засіб вводять внутрішньом’язово або внутрішньовенно. Порошок необхідно розчинити у спеціальному розчиннику, що додається, безпосередньо перед застосуванням. Для внутрішньовенного введення необхідну дозу адеметіоніну потрібно далі розвести у 250 мл фізіологічного розчину або 5 % розчину декстрози (глюкози) та проводити інфузію повільно упродовж 1–2 годин. Невикористану частину розчину потрібно викинути. Якщо порошок має інший колір, крім від білого до майже білого (через наявність тріщин у флаконі або через вплив підвищеної температури), препарат застосовувати не можна.
Адеметіонін не слід змішувати з лужними розчинами або розчинами, що містять іони кальцію.
Після розчинення препарат придатний для застосування протягом 6 годин при температурі від 2 до 8 ºС.
Діти.
Безпека та ефективність застосування адеметіоніну дітям не встановлені.
Передозування.
Рідко повідомлялось про випадки передозування адеметіоніном. У разі передозування рекомендований нагляд за пацієнтом та підтримувальне лікування.
Побічні реакції.
Найбільш частими побічними реакціями були нудота, біль у животі та діарея. Не завжди було можна оцінити зв’язок між застосуванням препарату і розвитком побічної реакції.
|
Клас системи органів |
Побічні ефекти (частота невідома) |
|
Інфекції та інвазії |
Інфекції сечових шляхів |
|
З боку психіки |
Сплутаність свідомості Тривожність Нав’язливі ідеї Безсоння Нервозність |
|
З боку метаболізму і харчування |
Втрата апетиту |
|
З боку нервової системи |
Запаморочення Головний біль Парестезія, дисгевзія |
|
Кардіологічні порушення |
Порушення функції серця |
|
З боку судин |
Запалення вен, розташованих близько до поверхні тіла Почервоніння обличчя та шиї |
|
З боку травної системи |
Метеоризм Біль у животі Нудота Сухість у роті Диспепсія Езофагіт Кровотеча зі шлунково-кишкового тракту Блювання Діарея Запор |
|
З боку гепатобіліарної системи |
Біліарна коліка Цироз печінки |
|
З боку шкіри та підшкірної клітковини |
Посилене потовиділення, ангіоневротичний набряк, алергічні реакції Свербіж |
|
З боку кістково-м’язової системи і сполучної тканини |
Артралгія М’язові судоми |
|
Загальні розлади і стан місця введення |
Астенія Озноб Шкірні реакції у місці ін’єкції Грип Погане самопочуття Периферичний набряк Лихоманка |
Опис окремих небажаних реакцій
Зрідка і лише в особливо чутливих осіб препарат Гепсам може спричинити розлади сну.
Дані, одержані після реєстрації адеметіоніну
Порушення з боку імунної системи: анафілактична реакція.
Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: набряк гортані.
Психічні порушення: тривожність.
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: шкірні реакції у місці ін’єкції (дуже рідко – некроз шкіри), висип, ангіоневротичний набряк.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу мають важливе значення. Вони дають змогу продовжувати моніторинг співвідношення користі/ризиків, пов’язаних із застосуванням препарату. Медичним працівникам слід повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції за допомогою національної системи звітності.
Термін придатності.
3 роки.
Після розчинення препарат придатний для застосування протягом 6 годин при температурі від 2 до 8 ºС.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Адеметіонін не слід змішувати з лужними розчинами або розчинами, що містять іони кальцію.
Упаковка.
По 5 флаконів з порошком по 500 мг у комплекті з 5 ампулами з розчинником по 5 мл у картонній коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
ЛАБОРАТОРІО ІТАЛІАНО БІОКІМІКО ФАРМАСЬЮТІКО ЛІЗАФАРМА С.П.А.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
ВІА ЛІЧІНІО 11, 22036 – ЕРБА, (КО), Італія.
Заявник (Власник реєстраційного посвідчення).
ЗАТ «Вігіфарма»
Місцезнаходження заявника.
вул. Біржеліо 23-осіос, 2-1, Каунас, LT-50425, Литва