ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ЗОІЦЕФ
(ZOICEF)
діюча речовина: цефтриаксон (сeftriaxone);
1 флакон містить цефтриаксон натрію еквівалентно цефтриаксону 1000 мг.
Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: кристалічний порошок від білого до жовтувато-оранжевого кольору.
Фармакотерапевтична група.
Антибактеріальні засоби для системного застосування. Інші β-лактамні антибіотики. Цефалоспорини III покоління. Цефтриаксон. Код АТХ J01D D04.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Цефтриаксон пригнічує синтез клітинної стінки бактерій після приєднання до пеніцилінзв’язуючих білків, у результаті чого припиняється біосинтез клітинної стінки (пептидоглікану), що призводить до лізису бактеріальної клітини та її загибелі.
Резистентність
Бактеріальна резистентність до цефтриаксону може розвиватися внаслідок дії одного або декількох механізмів:
• Гідролізу бета-лактамазами, включаючи бета-лактамази розширеного спектра, карбапенемази і ферменти Amp C, які можуть бути індуковані або стійко пригнічені у деяких аеробних грамнегативних бактерій.
• Зниженої афінності пеніцилінзв’язуючих білків до цефтриаксону.
• Непроникності зовнішньої мембрани у грамнегативних бактерій.
• Бактеріального ефлюксного насоса.
Граничні значення при визначенні чутливості
Таблиця 1
Граничні значення для мінімальної інгібуючої концентрації, визначені Європейським комітетом з тестування антимікробної чутливості (EUCAST)
|
Патоген |
Метод розведень (мінімальна інгібуюча концентрація, мг/л) |
|
|
Чутливий |
Резистентний |
|
|
Enterobacteriaceae |
≤ 1 |
> 2 |
|
Staphylococcus spp. |
a |
a |
|
Streptococcus spp. (групи A, B, C і G) |
b |
b |
|
Streptococcus pneumoniae |
≤ 0,5c |
> 2 |
|
Streptococci групи Viridans |
≤ 0,5 |
> 0,5 |
|
Haemophilus influenzae |
≤ 0,12c |
> 0,12 |
|
Moraxella catarrhalis |
≤ 1 |
> 2 |
|
Neisseria gonorrhoeae |
≤ 0,12 |
> 0,12 |
|
Neisseria meningitidis |
≤ 0,12 c |
> 0,12 |
|
Не пов’язані з видом |
≤ 1d |
> 2 |
a Висновок про чутливість зроблено на основі чутливості до цефокситину.
b Висновок про чутливість зроблено на основі чутливості до пеніциліну.
c Рідко зустрічаються ізоляти з мінімальною інгібуючою концентрацією, що перевищує граничні значення чутливості. Якщо таке спостерігається, слід провести повторне тестування, а у разі підтвердження – відправити у референтну лабораторію.
d Граничні значення стосуються добової внутрішньовенної дози 1 г × 1 і високої дози – щонайменше 2 г × 1.
Клінічна ефективність щодо окремих патогенів
Поширеність набутої резистентності може змінюватися залежно від географічного регіону, а для окремих видів – з плином часом, тому доступність місцевої інформації щодо резистентності, особливо при лікуванні тяжких інфекцій, є бажаною. Якщо місцева поширеність резистентності така, що корисність цефтриаксону, щонайменше для деяких видів інфекцій, є сумнівною, слід звернутися до експертів.
Загалом чутливі види
Грампозитивні аероби
Staphylococcus aureus (метициліночутливий)£, коагулазонегативні стафілококи (метициліночутливі)£, Streptococcus pyogenes (групи А), Streptococcus agalactiae (групи В), Streptococcus pneumoniae, Streptococci групи Viridans.
Грамнегативні аероби
Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.
Види, які можуть набувати резистентності
Грампозитивні аероби
Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+. Грамнегативні аероби
Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.
Aнаероби
Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.
Резистентні мікроорганізми
Грампозитивні аероби
Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.
Грамнегативні аероби
Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.
Aнаероби
Clostridium difficile.
Інші
Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.
£ Всі метицилінорезистентні стафілококи резистентні до цефтриаксону.
+ Частота резистентності > 50 % щонайменше в одному регіоні.
% Штами, що продукують бета-лактамазу розширеного спектра, завжди резистентні.
Фармакокінетика.
Внутрішньом’язове введення
Після внутрішньом’язової ін’єкції середній піковий рівень цефтриаксону у плазмі крові становить приблизно половину від такого, що спостерігається після внутрішньовенного введення еквівалентної дози. Максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) після одноразового внутрішньом’язового введення 1 г препарату становить 81 мг/л та досягається через 2–3 години після введення. Площа під кривою «концентрація–час» у плазмі крові після внутрішньом’язового введення дорівнює такій після внутрішньовенного введення еквівалентної дози.
Внутрішньовенне введення
Після внутрішньовенного болюсного введення цефтриаксону в дозах 500 мг і 1 г середній піковий рівень цефтриаксону у плазмі крові становить приблизно 120 і 200 мг/л відповідно. Після внутрішньовенних інфузій цефтриаксону в дозах 500 мг, 1 г і 2 г рівень цефтриаксону у плазмі крові становить приблизно 80, 150 і 250 мг/л відповідно.
Розподіл
Об’єм розподілу цефтриаксону становить 7–12 л. Концентрації, що набагато перевищують мінімальні пригнічувальні концентрації для більшості значимих збудників інфекцій, виявляються у тканинах, включаючи легені, серце, жовчовивідні шляхи, печінку, мигдалики, середнє вухо та слизову носа, кістки, а також спинномозкову, плевральну та синовіальну рідини, секрет простати. Збільшення середньої Cmax у плазмі крові на 8–15 % спостерігалося при повторному введенні, рівноважний стан досягався у більшості випадків протягом 48–72 годин залежно від шляху введення.
Проникнення в окремі тканини
Цефтриаксон проникає в оболонки головного мозку. Пенетрація більш виражена при запаленні оболонок головного мозку. Середня пікова концентрація цефтриаксону в спинномозковій рідині у пацієнтів з бактеріальним менінгітом становить до 25 % від такої у плазмі порівняно з 2 % у пацієнтів без запалення оболонок головного мозку. Cmax цефтриаксону в спинномозковій рідині досягається приблизно через 4–6 годин після внутрішньовенної ін’єкції. Цефтриаксон проходить через плацентарний бар’єр, його наявність очікується в малих концентраціях у грудному молоці (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Зв’язування з білками
Цефтриаксон оборотно зв’язується з альбуміном. Зв’язування з білками плазми крові становить приблизно 95 % при концентрації у плазмі крові менше 100 мг/л. Зв’язування є насичуваним, і ступінь зв’язування зменшується зі зростанням концентрації (до 85 % при концентрації в плазмі крові 300 мг/л).
Біотрансформація
Цефтриаксон не піддається системному метаболізму, а перетворюється у неактивні метаболіти під дією кишкової флори.
Виведення
Загальний плазмовий кліренс цефтриаксону (зв’язаного і незв’язаного) становить 10–22 мл/хв. Нирковий кліренс дорівнює 5–12 мл/хв. 50–60 % цефтриаксону виводиться у незміненому вигляді нирками, насамперед шляхом гломерулярної фільтрації, 40–50 % – у незміненому вигляді з жовчю. Період напіввиведення цефтриаксону у дорослих – приблизно 8 годин.
Пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю
У хворих із порушеннями функції нирок або печінки фармакокінетика цефтриаксону змінюється незначною мірою, відзначається лише незначне збільшення періоду напіввиведення (менше ніж у 2 рази), навіть у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок.
Відносно помірне збільшення періоду напіввиведення при порушенні функції нирок пояснюється компенсаторним збільшенням позаниркового кліренсу у результаті зменшення зв’язування з білками і відповідним збільшенням позаниркового кліренсу загального цефтриаксону.
У пацієнтів із порушеннями функції печінки період напіввиведення цефтриаксону не збільшується у зв’язку з компенсаторним збільшенням ниркового кліренсу. Це відбувається також у результаті збільшення вільної фракції цефтриаксону у плазмі крові, що сприяє парадоксальному збільшенню загального кліренсу препарату зі збільшенням об’єму розподілу паралельно такому загального кліренсу.
Пацієнти літнього віку
У пацієнтів віком від 75 років середній період напіввиведення зазвичай у 2–3 рази вищий, ніж у дорослих молодого віку.
Діти
Період напіввиведення цефтриаксону подовжений у новонароджених віком до 14 днів. Рівень вільного цефтриаксону може надалі зростати у результаті дії таких факторів, як зменшення клубочкової фільтрації і порушення зв’язування з білками. У дітей період напіввиведення менший, ніж у новонароджених або дорослих.
Плазмовий кліренс і об’єм розподілу загального цефтриаксону вищі у новонароджених, немовлят і дітей, ніж у дорослих.
Лінійність/нелінійність
Фармакокінетика цефтриаксону є нелінійною, і всі основні фармакокінетичні параметри, за винятком періоду напіввиведення, залежать від дози, що базується на загальній концентрації препарату, і зменшуються меншою мірою, ніж пропорційно дозі. Нелінійність спостерігається у результаті насичення зв’язування з білками плазми крові, тому помічається для загального цефтриаксону у плазмі крові, а для вільного (незв’язаного) – ні.
Фармакокінетичний/фармакодинамічний взаємозв’язок
Як і в інших бета-лактамів, фармакокінетичний/фармакодинамічний індекс, який демонструє найкращу кореляцію з ефективністю in vivo, – це відсоток інтервалу дозування, при якому незв’язана концентрація залишається вищою за мінімальну інгібуючу концентрацію цефтриаксону для окремих цільових видів (тобто %T > мінімальної інгібуючої концентрації).
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікарський засіб Зоіцеф застосовують для лікування нижчеперелічених інфекцій у дорослих і дітей, у тому числі доношених новонароджених (від народження):
– бактеріальний менінгіт;
– негоспітальна пневмонія;
– госпітальна пневмонія;
– гострий середній отит;
– внутрішньочеревні інфекції;
– ускладнені інфекції сечовивідних шляхів (включаючи пієлонефрит);
– інфекції кісток і суглобів;
– ускладнені інфекції шкіри і м’яких тканин;
– гонорея;
– сифіліс;
– бактеріальний ендокардит.
Лікарський засіб Зоіцеф можна застосовувати для:
– лікування гострого ускладнення хронічної обструктивної хвороби легень у дорослих;
– лікування дисемінованого бореліозу Лайма (раннього (ІІ стадія) і пізнього (ІІІ стадія)) у дорослих і дітей, включаючи новонароджених віком від 15 днів;
– передопераційної профілактики інфекцій у місці хірургічного втручання;
– ведення пацієнтів з нейтропенією, у яких розвинулася гарячка та є підозра на бактеріальну інфекцію;
– лікування пацієнтів з бактеріємією, яка виникла у зв’язку з будь-якою з вищезазначених інфекцій або якщо є підозра на будь-яку із вищезазначених інфекцій.
Лікарський засіб Зоіцеф слід призначати разом з іншими антибактеріальними препаратами у разі, якщо можливий діапазон бактеріальних збудників не підпадає під його спектр дії (див. розділ «Особливості застосування»).
Слід брати до уваги офіційні рекомендації щодо відповідного застосування антибактеріальних засобів.
Протипоказання.
Цефтриаксон протипоказаний:
– недоношеним новонародженим віком ≤ 41 тиждень з урахуванням терміну внутрішньоутробного розвитку (гестаційний вік + вік після народження)*;
– доношеним новонародженим (віком ≤ 28 днів):
• із гіпербілірубінемією, жовтяницею, гіпоальбумінемією або ацидозом, оскільки при таких станах зв’язування білірубіну, ймовірно, порушене*;
• які потребують (або очікується, що потребуватимуть) внутрішньовенного введення препаратів кальцію або інфузій кальційвмісних розчинів, оскільки існує ризик утворення преципітатів кальцієвої солі цефтриаксону (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).
* У дослідженнях іn vitro було показано, що цефтриаксон може витісняти білірубін зі зв’язку з альбуміном сироватки крові, що призводить до можливого ризику розвитку білірубінової енцефалопатії у таких пацієнтів.
Перед внутрішньом’язовим введенням цефтриаксону слід обов’язково виключити наявність протипоказань до застосування лідокаїну, якщо його застосовують як розчинник (див. розділ «Особливості застосування»). Див. також інструкцію для медичного застосування лідокаїну, особливо розділ «Протипоказання».
Розчини цефтриаксону, що містять лідокаїн, ніколи не слід вводити внутрішньовенно.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Сумісне застосування препарату з пероральними антикоагулянтами може посилювати ефект антагоніста вітаміну К та ризик кровотечі. Рекомендується часто перевіряти міжнародне нормалізоване співвідношення та належним чином корегувати дозу антагоніста вітаміну К як під час, так і після терапії цефтриаксоном (див. розділ «Побічні реакції»).
Існують суперечливі дані щодо потенційного посилення токсичного впливу аміноглікозидів на нирки при їх застосуванні разом із цефалоспоринами. В таких випадках слід ретельно дотримуватися рекомендацій із моніторингу рівня аміноглікозидів (та функції нирок) у клінічній практиці.
У дослідженні in vitro при застосуванні хлорамфеніколу у комбінації з цефтриаксоном спостерігалися антагоністичні ефекти. Клінічна значущість цих даних невідома.
Не було зареєстровано випадків взаємодії між цефтриаксоном та кальційвмісними препаратами для перорального застосування або взаємодії між цефтриаксоном для внутрішньом’язового введення та кальційвмісними препаратами (для внутрішньовенного або перорального застосування).
У пацієнтів, які застосовують цефтриаксон, можливі хибнопозитивні результати тесту Кумбса.
Цефтриаксон, як і інші антибіотики, може спричиняти хибнопозитивні результати аналізу на галактоземію.
Подібним чином, при визначенні глюкози у сечі за допомогою неферментних методів результати можуть бути хибнопозитивними. З цієї причини в період застосування цефтриаксону слід визначати рівень глюкози у сечі за допомогою ферментних методів.
Порушень функції нирок не спостерігалося після супутнього застосування великих доз цефтриаксону та потужних діуретиків (наприклад, фуросеміду).
Одночасне застосування пробенециду не знижує виведення цефтриаксону.
Як і при застосуванні всіх бета-лактамних антибіотиків, повідомлялося про випадки тяжких реакцій гіперчутливості, іноді з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). Реакції гіперчутливості можуть також прогресувати до синдрому Коуніса, серйозної алергічної реакції, що може призвести до інфаркту міокарда (див. розділ «Побічні реакції»). У випадку тяжких реакцій гіперчутливості застосування цефтриаксону слід негайно припинити та вжити належних невідкладних заходів. Перед початком лікування потрібно встановити, чи є у пацієнта в анамнезі тяжкі реакції гіперчутливості до цефтриаксону, інших цефалоспоринів або до інших типів бета-лактамних препаратів. Слід з обережністю застосовувати цефтриаксон пацієнтам із наявністю в анамнезі нетяжкої гіперчутливості до інших бета-лактамних препаратів.
Зареєстровані випадки тяжких небажаних реакцій з боку шкіри (синдром Стівенса–Джонсона або синдром Лаєлла/токсичний епідермальний некроліз та лікарська реакція з еозинофілією і системними симптомами (DRESS-синдром)), які можуть бути небезпечними для життя чи летальними, про які повідомлялося при лікуванні цефтриаксоном, однак частота цих явищ невідома (див. розділ «Побічні реакції»).
Взаємодія з лікарськими засобами, що містять кальцій
У недоношених та доношених немовлят віком до одного місяця описані випадки утворення преципітатів кальцієвої солі цефтриаксону у легенях та нирках із летальним наслідком. Щонайменше одному із цих пацієнтів цефтриаксон та кальцій вводили у різний час та через різні внутрішньовенні інфузійні системи. Згідно з наявними науковими даними, не зареєстровано підтверджених випадків утворення внутрішньосудинних преципітатів у пацієнтів інших вікових груп, крім новонароджених, яким вводили цефтриаксон та кальційвмісні розчини або будь-які інші кальційвмісні препарати. У дослідженнях іn vitro було показано, що новонародженим загрожує підвищений ризик утворення преципітатів кальцієвої солі цефтриаксону порівняно з пацієнтами інших вікових груп.
При застосуванні цефтриаксону пацієнтам будь-якого віку препарат не можна змішувати або вводити одночасно з будь-якими розчинами для внутрішньовенного введення, що містять кальцій, навіть при використанні різних інфузійних систем або введенні препаратів у різні інфузійні ділянки. Проте пацієнтам віком від 28 днів цефтриаксон та кальційвмісні розчини можна вводити послідовно, один після одного, за умови введення препаратів через різні інфузійні системи у різні ділянки тіла або заміни чи ретельного промивання інфузійної системи між введенням цих лікарських засобів фізіологічним сольовим розчином, щоб запобігти утворенню преципітату. Пацієнтам, які потребують постійних інфузій кальційвмісних розчинів для повного парентерального харчування (ППХ), медичні працівники можуть призначити альтернативні антибактеріальні засоби, застосування яких не пов’язане з подібним ризиком утворення преципітатів. Якщо застосування цефтриаксону пацієнтам, які потребують постійного харчування, визнано необхідним, розчини для ППХ та цефтриаксон можна вводити одночасно, хоча і через різні інфузійні системи та у різні ділянки тіла. Також введення розчинів для ППХ можна призупинити на час інфузії цефтриаксону та промити інфузійні системи між введенням розчинів (див. розділи «Протипоказання», «Побічні реакції» та «Несумісність»).
Діти
Безпека та ефективність застосування цефтриаксону у новонароджених, немовлят та дітей були встановлені для доз, описаних у розділі «Спосіб застосування та дози». У дослідженнях було показано, що цефтриаксон, як і деякі інші цефалоспорини, може витісняти білірубін зі зв’язку з альбуміном сироватки крові.
Лікарський засіб Зоіцеф протипоказаний недоношеним та доношеним новонародженим, яким загрожує ризик розвитку білірубінової енцефалопатії (див. розділ «Протипоказання»).
Імуноопосередкована гемолітична анемія
Випадки імуноопосередкованої гемолітичної анемії спостерігалися у пацієнтів, які отримували антибактеріальні засоби класу цефалоспоринів, в тому числі лікарський засіб Зоіцеф (див. розділ «Побічні реакції»). Тяжкі випадки гемолітичної анемії, в тому числі з летальним наслідком, були зареєстровані в період лікування цефтриаксоном як у дорослих, так і у дітей.
Якщо під час застосування цефтриаксону у пацієнта виникає анемія, слід розглянути діагноз анемії, асоційованої із застосуванням цефалоспорину, та припинити застосування цефтриаксону до встановлення етіології захворювання.
Довготривале лікування
При довготривалому лікуванні слід регулярно проводити розгорнутий аналіз крові.
Коліт/надмірний ріст нечутливих мікроорганізмів
Випадки коліту та псевдомембранозного коліту, асоційованих із застосуванням антибактеріальних засобів, були зареєстровані на тлі застосування майже всіх антибактеріальних засобів, у тому числі цефтриаксону. Тяжкість цих захворювань може коливатися від легкої до загрозливої для життя. Тому важливо враховувати можливість такого діагнозу у пацієнтів, у яких під час або після застосування цефтриаксону виникла діарея (див. розділ «Побічні реакції»). Слід обміркувати припинення терапії цефтриаксоном та застосування відповідних лікарських засобів проти Clostridium difficile. Лікарські засоби, що пригнічують перистальтику, застосовувати не слід.
Як і при застосуванні інших антибактеріальних засобів, можуть виникати суперінфекції, спричинені нечутливими до препарату мікроорганізмами.
Тяжка ниркова та печінкова недостатність
У разі тяжкої ниркової та печінкової недостатності рекомендований ретельний клінічний моніторинг безпеки та ефективності препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Вплив на результати серологічних досліджень
При застосуванні препарату Зоіцеф тест Кумбса може давати хибнопозитивні результати. Також цефтриаксон може спричиняти хибнопозитивні результати аналізу на наявність галактоземії (див. розділ «Побічні реакції»).
При визначенні глюкози у сечі неферментними методами можуть бути отримані хибнопозитивні результати. Протягом періоду застосування лікарського засобу Зоіцеф рівень глюкози у сечі слід визначати за допомогою ферментних методів аналізу (див. розділ «Побічні реакції»).
Наявність цефтриаксону може хибно знизити оцінені значення глюкози в крові, отримані за допомогою деяких систем моніторингу глюкози у крові. Потрібно звернутися до інструкцій щодо використання кожної системи. У разі необхідності використовувати альтернативні методи тестування.
Натрій
Препарат Зоіцеф містить сполуки натрію, тому слід бути обережними при призначенні його пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту.
Спектр антибактеріальної активності
Цефтриаксон має обмежений спектр антибактеріальної активності та може бути непридатним для застосування як монотерапія при лікуванні певних типів інфекції, крім випадків, коли збудник вже підтверджений (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У випадку полімікробних інфекцій, коли серед підозрюваних збудників є резистентні до цефтриаксону мікроорганізми, слід розглянути застосування додаткових антибіотиків.
Застосування лідокаїну
Якщо як розчинник використовують розчин лідокаїну, цефтриаксон можна вводити лише внутрішньом’язово. Перед введенням препарату слід обов’язково врахувати протипоказання до застосування лідокаїну, застереження та іншу відповідну інформацію, наведену в інструкціїї для медичного застосування лідокаїну (див. розділ «Протипоказання»). Розчин лідокаїну у жодному випадку не можна вводити внутрішньовенно.
Жовчнокам’яна хвороба
У випадку наявності на сонограмі тіней слід зважити на можливість утворення преципітатів кальцієвої солі цефтриаксону. Затінення, що помилково вважалися жовчними каменями, спостерігалися на сонограмах жовчного міхура, і частота їх виникнення зростала при застосуванні цефтриаксону в дозі 1 г на добу та вище. Особливої обережності слід дотримуватися при застосуванні препарату дітям. Такі преципітати зникають після припинення терапії цефтриаксоном. У рідкісних випадках утворення преципітатів кальцієвої солі цефтриаксону супроводжувалося симптоматикою. За наявності симптомів рекомендується консервативне нехірургічне лікування; лікар має прийняти рішення про припинення застосування препарату, враховуючи результати оцінки користі-ризику конкретного випадку (див. розділ «Побічні реакції»).
Жовчний стаз
Випадки панкреатиту, можливо спричинені непрохідністю жовчних шляхів, були зареєстровані у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Зоіцеф (див. розділ «Побічні реакції»). Більшість із таких пацієнтів мали фактори ризику розвитку холестазу та утворення біліарного сладжу, такі як попередня значна терапія, тяжка хвороба та повне парентеральне харчування. Не можна виключати, що ініціюючим або додатковим фактором розвитку цього порушення може бути утворення у жовчних шляхах преципітатів внаслідок застосування лікарського засобу Зоіцеф.
Нирковокам’яна хвороба
Зареєстровані випадки утворення ниркових каменів, що зникали після припинення застосування цефтриаксону (див. розділ «Побічні реакції»). У випадку наявності симптомів слід зробити ультразвукове обстеження. Рішення щодо застосування препарату пацієнтам із наявністю в анамнезі ниркових каменів або гіперкальціурії приймає лікар, враховуючи результати оцінки користі–ризику конкретного випадку.
Реакція Яріша–Герксгеймера
У деяких пацієнтів з інфекціями, спричиненими спірохетами, такі як хвороба Лайма, може розвинутися невдовзі після початку лікування цефтриаксоном реакції Яриша– Герксгеймера (гарячка, озноб, головний біль, біль у м’язах та висипання на шкірі). Реакція Яриша–Герксгеймера зазвичай минає сама по собі, але інколи може потребувати симптоматичного лікування. Якщо розвинулася така реакція, лікування антибіотиком припиняти не слід.
Енцефалопатія
Повідомлялося про енцефалопатію при застосуванні цефтриаксону (див. розділ «Побічні реакції»), особливо у пацієнтів літнього віку з тяжкою нирковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або розладами центральної нервової системи. Якщо є підозра на енцефалопатію, пов’язану із застосуванням цефтриаксону (наприклад, сплутаність свідомості, зміна психічного стану, міоклонус, судоми), слід розглянути питання про припинення застосування цефтриаксону.
Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності
Надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище слід звести до мінімуму. Потрібно запобігати потраплянню лікарського засобу в каналізаційну систему або домашні відходи. Будь-який невикористаний лікарський засіб після закінчення лікування або терміну придатності слід повернути в оригінальній упаковці постачальнику (лікарю або фармацевту) для правильної утилізації.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Цефтриаксон проникає через плацентарний бар’єр. Існують обмежені дані щодо застосування цефтриаксону вагітним жінкам. Дослідження на тваринах не свідчать про безпосередній або опосередкований шкідливий вплив на ембріон/плід, пери- та постнатальний розвиток. Під час вагітності, зокрема у першому триместрі, цефтриаксон можна застосовувати лише у тому випадку, якщо користь перевищує ризик.
Період годування груддю
Цефтриаксон проникає у грудне молоко у низьких концентраціях, але при застосуванні препарату в терапевтичних дозах не очікується жодного впливу на грудних немовлят. Проте не можна виключати ризик розвитку діареї та грибкової інфекції слизових оболонок. Слід враховувати можливість сенсибілізації. Потрібно прийняти рішення щодо припинення годування груддю або припинення/відмови від застосування цефтриаксону із врахуванням користі від грудного вигодовування для дитини та користі від терапії для жінки.
Фертильність
У дослідженнях репродуктивної функції не було виявлено ознак небажаного впливу на чоловічу або жіночу фертильність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
При застосуванні препарату можуть виникнути побічні реакції (наприклад, запаморочення), які можуть впливати на здатність керувати транспортними засобами або працювати із складними механізмами (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів слід попереджати щодо керування транспортними засобами або роботи з іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Доза препарату залежить від тяжкості, чутливості, локалізації й типу інфекції, а також від віку і функції печінки та нирок пацієнта.
Нижче наведені загальнорекомендовані дози. В особливо тяжких випадках слід застосовувати найвищу з рекомендованих доз.
Дорослі та діти віком від 12 років (≥ 50 кг)
Таблиця 2
|
Доза цефтриаксону* |
Частота введення** |
Показання |
|
1–2 г |
один раз на добу |
Негоспітальна пневмонія. Гостре ускладнення хронічної обструктивної хвороби легень. Внутрішньочеревні інфекції. Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів (включаючи пієлонефрит). |
|
2 г |
один раз на добу |
Госпітальна пневмонія. Ускладнені інфекції шкіри і м’яких тканин. Інфекції кісток і суглобів. |
|
2–4 г |
один раз на добу |
Ведення пацієнтів з нейтропенією, у яких розвинулася гарячка і є підозра на бактеріальну інфекцію. Бактеріальний ендокардит. Бактеріальний менінгіт. |
* При документально підтвердженій бактеріємії слід розглянути питання про застосування найвищої з рекомендованих доз.
** У разі застосування доз, що перевищують 2 г на добу, слід розглянути питання про введення препарату два рази на добу (з 12-годинним інтервалом).
Показання у дорослих і дітей віком від 12 років (≥50 кг), що потребують особливих схем дозування
Гострий середній отит
Може бути застосована одноразова внутрішньом’язова доза 1–2 г препарату.
Деякі дані свідчать, що у разі тяжкого стану пацієнта або неефективності попередньої терапії цефтриаксон може бути ефективним при внутрішньом’язовому введенні в дозі 1–2 г на добу протягом 3 днів.
Передопераційна профілактика інфекцій у місці хірургічного втручання
2 г одноразово перед операцією.
Гонорея
Разова доза становить 500 мг внутрішньом’язово.
Сифіліс
Загальними рекомендованими дозами є 500 мг – 1 г один раз на добу зі збільшенням дози до 2 г один раз на добу протягом 10–14 днів при нейросифілісі. Рекомендації щодо дозування при сифілісі, включаючи нейросифіліс, базуються на обмежених даних. Слід також враховувати національні або місцеві рекомендації.
Дисемінований бореліоз Лайма (ранній (ІІ стадія) і пізній (ІІІ стадія))
По 2 г один раз на добу протягом 14–21 дня. Рекомендована тривалість лікування варіює, слід також враховувати національні або місцеві рекомендації.
Діти
Новонароджені, немовлята та діти віком від 15 днів до 12 років (<50 кг)
Дітям з масою тіла < 50 кг слід застосувати звичайні дози для дорослих.
Таблиця 3
|
Доза цефтриаксону* |
Частота введення** |
Показання |
|
50–80 мг/кг |
Один раз на добу |
Внутрішньочеревні інфекції. Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів (включаючи пієлонефрит). Негоспітальна пневмонія. Госпітальна пневмонія. |
|
50–100 мг/кг (максимальна – 4 г) |
Один раз на добу |
Ускладнені інфекції шкіри і м’яких тканин. Інфекції кісток і суглобів. Ведення пацієнтів з нейтропенією, у яких розвинулася гарячка і є підозра на бактеріальну інфекцію. |
|
80–100 мг/кг (максимальна – 4 г) |
Один раз на добу |
Бактеріальний менінгіт. |
|
100 мг/кг (максимальна – 4 г) |
Один раз на добу |
Бактеріальний ендокардит. |
* При документально підтвердженій бактеріємії слід розглянути питання про застосування найвищої з рекомендованих доз.
** У разі застосування доз, що перевищують 2 г на добу, слід розглянути питання про введення препарату два рази на добу (з 12-годинним інтервалом).
Показання у новонароджених, немовлят та дітей віком від 15 днів до 12 років (<50 кг), що потребують особливих схем дозування
Гострий середній отит
Для початкового лікування гострого середнього отиту може бути застосована одноразова внутрішньом’язова ін’єкція цефтриаксону в дозі 50 мг/кг. Деякі дані свідчать, що у разі тяжкого стану дитини або неефективності попередньої терапії цефтриаксон може бути ефективним при внутрішньом’язовому введенні в дозі 50 мг/кг на добу протягом 3 днів. Передопераційна профілактика інфекцій у місці хірургічного втручання
50–80 мг/кг одноразово перед операцією.
Сифіліс
Загальнорекомендованими дозами для дітей є 75–100 мг/кг (максимальна – 4 г) один раз на добу протягом 10–14 днів. Рекомендації щодо дозування при сифілісі, включаючи нейросифіліс, базуються на дуже обмежених даних. Слід також враховувати національні або місцеві рекомендації.
Дисемінований бореліоз Лайма (ранній (ІІ стадія) і пізній (ІІІ стадія))
50–80 мг/кг один раз на добу протягом 14–21 дня. Рекомендована тривалість лікування варіює, слід також враховувати національні або місцеві рекомендації.
Новонароджені віком 0–14 днів
Цефтриаксон протипоказаний для застосування недоношеним дітям віком до 41 тижня з урахуванням строку внутрішньоутробного розвитку (гестаційний вік + вік після народження).
Таблиця 4
|
Доза цефтриаксону* |
Частота введення |
Показання |
|
20–50 мг/кг |
Один раз на добу |
Внутрішньочеревні інфекції. Ускладнені інфекції шкіри і м’яких тканин. Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів (включаючи пієлонефрит). Негоспітальна пневмонія. Госпітальна пневмонія. Інфекції кісток і суглобів. Ведення пацієнтів з нейтропенією, у яких розвинулася гарячка та є підозра на бактеріальну інфекцію. |
|
50 мг/кг |
Один раз на добу |
Бактеріальний менінгіт. Бактеріальний ендокардит. |
* При документально підтвердженій бактеріємії слід розглянути питання про застосування найвищої з рекомендованих доз.
Не слід перевищувати максимальну добову дозу 50 мг/кг.
Показання у новонароджених віком 0–14 днів, що потребують особливих схем дозування
Гострий середній отит
Для початкового лікування гострого середнього отиту може бути застосована одноразова внутрішньом’язова ін’єкція лікарського засобу Зоіцеф у дозі 50 мг/кг.
Передопераційна профілактика інфекцій у місці хірургічного втручання
20–50 мг/кг одноразово перед операцією.
Сифіліс
Загальнорекомендованою дозою є 50 мг/кг один раз на добу протягом 10–14 днів. Рекомендації щодо дозування при сифілісі, включаючи нейросифіліс, базуються на дуже обмежених даних. Слід також враховувати національні або місцеві рекомендації.
Тривалість лікування
Тривалість лікування залежить від перебігу хвороби. Враховуючи загальні рекомендації щодо антибіотикотерапії, застосування цефтриаксону слід продовжувати протягом 48–72 годин після зникнення гарячки або підтвердження досягнення ерадикації бактеріальної інфекції.
Пацієнти літнього віку
За умови задовільної функції нирок і печінки корекція дози пацієнтам літнього віку не потрібна.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Наявні дані свідчать про відсутність необхідності коригувати дозу для пацієнтів з легкою чи помірною печінковою недостатністю за умови, що функція нирок не порушена.
Немає даних щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Фармакокінетика»).
Пацієнти з нирковою недостатністю
Пацієнтам із порушеннями функції нирок немає необхідності знижувати дозу цефтриаксону, якщо функція нирок не порушена. Лише в разі ниркової недостатності в передтермінальній стадії (кліренс креатиніну менше 10 мл/хв) добова доза цефтриаксону не має перевищувати 2 г.
Хворим, які знаходяться на діалізі, немає потреби в додатковому введенні препарату після діалізу. Цефтриаксон не видаляється з організму шляхом перитонеального діалізу або гемодіалізу. Рекомендується ретельний клінічний моніторинг безпеки та ефективності застосування препарату.
Пацієнти з тяжкими порушеннями функції печінки і нирок
При одночасному тяжкому порушенні функцій нирок та печінки рекомендується ретельний клінічний моніторинг безпеки та ефективності застосування препарату.
Спосіб введення
Внутрішньом’язове введення
Цефтриаксон можна вводити шляхом глибокої внутрішньом’язової ін’єкції. Внутрішньом’язову ін’єкцію слід робити у центр відносно великого м’яза. Рекомендується вводити не більше 1 г в одну ділянку.
Якщо лідокаїн використовують як розчинник, отриманий розчин ніколи не слід вводити внутрішньовенно (див. розділ «Протипоказання»). Для отримання детальної інформації рекомендується ознайомитися з інструкцією для медичного застосування лідокаїну.
Внутрішньовенне введення
Цефтриаксон можна вводити шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 30 хвилин (шлях, якому віддається перевага) або шляхом повільної внутрішньовенної ін’єкції тривалістю більше 5 хвилин. Внутрішньовенне переривчасте введення слід здійснювати протягом 5 хвилин переважно у великі вени. Внутрішньовенні дози по 50 мг/кг або більше потрібно вводити шляхом інфузії немовлятам і дітям віком до 12 років. Новонародженим внутрішньовенні дози слід вводити протягом 60 хвилин з метою зменшення потенційного ризику білірубінової енцефалопатії (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Питання про внутрішньом’язове введення слід розглядати, коли внутрішньовенний шлях введення неможливий або менш прийнятний для пацієнта. Дози, що перевищують 2 г, потрібно вводити внутрішньовенно.
Цефтриаксон протипоказаний новонародженим (≤ 28 днів), якщо їм потрібне (або очікується, що буде потрібне) лікування кальційвмісними внутрішньовенними розчинами, включаючи інфузійні розчини, які містять кальцій, такі як парентеральне харчування, у зв’язку з ризиком утворення преципітатів кальцієвих солей цефтриаксону (див. розділ «Протипоказання»).
Не можна використовувати розчинники, які містять кальцій, такі як розчин Рінгера чи розчин Гартмана, для розчинення цефтриаксону у флаконах або для подальшого розведення відновленого розчину для внутрішньовенного введення, оскільки може утворитися преципітат. Виникнення преципітатів кальцієвих солей цефтриаксону також можливе при змішуванні цефтриаксону з розчинами, які містять кальцій, в одній інфузійній системі для внутрішньовенного введення. Тому не можна змішувати або одночасно вводити цефтриаксон з розчинами, які містять кальцій (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Несумісність»).
З метою передопераційної профілактики інфекцій у місці хірургічного втручання цефтриаксон слід вводити за 30–90 хвилин до хірургічного втручання.
Розведення. З урахуванням необхідної дози слід визначити необхідну кількість флаконів. Для внутрішньовенного або внутрішньом’язового введення додати рекомендований обʼєм розчину для розведення, як зазначено у таблиці 5, після чого добре cтрусити флакон до повного розчинення вмісту флакона.
Для внутрішньовенної інфузії додати 15 мл розчину для розведення та добре cтрусити до повного розчинення вмісту флакона.
Відбирати 15 мл отриманого розчину та додати до 25 мл рідини для розведення в інфузійному флаконі, щоб підготувати дозу пацієнта (доводячи до загального обʼєму 40 мл, як вказано у таблиці 5).
Розчин слід вводити шляхом внутрішньовенного введення, як описано в даному розділі.
Таблиця 5
|
|
Порошок |
Розчин для розведення |
Кількість розчину |
Об’єм заміщення |
|
Внутрішньом’язова ін’єкція |
1000 мг |
1 % лідокаїн для ін’єкцій* |
3,5 мл |
0,63 мл |
|
Внутрішньовенна ін’єкція |
1000 мг |
вода для ін’єкцій |
10 мл |
0,63 мл |
* Розчин цефтриаксону в лідокаїні не слід застосовувати внутрішньовенно.
У разі застосування інших рідин для розведення слід перевірити сумісність з цефтриаксоном. Отриманий розчин має бути прозорим, вільним від сторонніх включень.
Діти.
Препарат застосовувати дітям згідно з дозуванням, вказаним у розділі «Спосіб застосування та дози».
Передозування.
У разі передозування може спостерігатися нудота, блювання, діарея.
У разі передозування гемодіаліз чи перитонеальний діаліз не зменшать надмірну концентрацію препарату в плазмі крові. Специфічного антидоту не існує. Лікування передозування симптоматичне.
Побічні реакції.
Частоту виникнення побічних реакцій на цефтриаксон визначали за даними клінічних досліджень.
За частотою побічні реакції класифіковані таким чином:
дуже поширені (≥ 1/10);
поширені (≥ 1/100, < 1/10);
непоширені (≥ 1/1000, < 1/100);
рідко поширені (≥ 1/10000, < 1/1000);
частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).
Інфекції та інвазії: непоширені – грибкові інфекції статевих органів; рідко поширені – псевдомембранозний колітb; частота невідомаa – суперінфекціїb.
З боку системи крові та лімфатичної системи: поширені – еозинофілія, лейкопенія, тромбоцитопенія; непоширені – гранулоцитопенія, анемія, розлади коагуляції; частота невідомaa – гемолітична анеміяb, агранулоцитоз.
З боку імунної системи: частота невідомаa – анафілактичний шок, анафілактичні реакції, анафілактоїдні реакції, гіперчутливістьb, реакція Яриша–Герксгеймераb.
З боку нервової системи: непоширені – головний біль, запаморочення; рідко поширені – енцефалопатія; частота невідомаa – судоми.
З боку органів слуху і рівноваги: частота невідомaa – вертиго.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: рідко поширені –бронхоспазм.
З боку шлунково-кишкового тракту: поширені – діареяb, рідкі випорожнення; непоширені – нудота, блювання; частота невідомаa – панкреатитb, стоматит, глосит.
З боку гепатобіліарної системи: поширені – підвищення рівня печінкових ферментів; частота невідомаa – преципітати у жовчному міхуріb, ядерна жовтяниця гепатитс, холестатичний гепатитb,с.
З боку шкіри і підшкірної клітковини: поширені – висипання; непоширені – свербіж; рідко поширені – кропив’янка; частота невідомаa – синдром Стівенса–Джонсонаb, токсичний епідермальний некролізb, мультиформна еритема, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, лікарська реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром)b.
З боку нирок та сечовидільної системи: рідко поширені – гематурія, глюкозурія; частота невідомaa – олігурія, утворення преципітатів у нирках (оборотні).
З боку серця: частота невідома – Сндром Коуніса.
Загальні розлади та реакції у місці введення препарату: непоширені – флебіт, біль у місці інʼєкції, гарячка; рідко поширені – набряк, озноб.
Дані лабораторних аналізів: непоширені – підвищення рівня креатиніну у крові; частота невідомаa – хибнопозитивні результати тесту Кумбсаb, хибнопозитивні результати аналізу на галактоземіюb, хибнопозитивні результати неферментних методів визначення глюкозиb.
a На основі постмаркетингових звітів. Оскільки інформацію про ці реакції надсилають добровільно, неможливо достовірно оцінити їх частоту.
b Див. розділ «Особливості застосування».
с Зазвичай має оборотний характер при припиненні прийому лікарського засобу Зоіцеф.
Застосування цефтриаксону, особливо пацієнтам літнього віку із серйозними проблемами з нирками або нервовою системою, рідко може спричиняти порушення свідомості, аномальні рухи, збудження та судоми.
Опис окремих побічних реакцій
Випадки діареї після застосування цефтриаксону можуть бути пов’язані з Clostridium difficile. Слід призначити відповідну кількість рідини та електролітів (див. розділ «Особливості застосування»).
Преципітати кальцієвої солі цефтриаксону
Рідкісні випадки тяжких побічних реакцій, іноді з летальним наслідком, зареєстровані у недоношених та доношених новонароджених (віком < 28 днів), яким внутрішньовенно вводили цефтриаксон та препарати кальцію. При аутопсії у легенях та нирках були виявлені преципітати кальцієвої солі цефтриаксону. Високий ризик утворення преципітатів у новонароджених є наслідком їх малого об’єму крові та довшого, ніж у дорослих, періоду напіввиведення цефтриаксону (див. розділи «Фармакодинаміка», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Зареєстровані випадки утворення преципітатів у нирках, переважно у дітей віком від 3 років, які отримували великі добові дози препарату (наприклад, ≥ 80 мг/кг/добу) або загальні дози понад 10 г, а також мали додаткові фактори ризику (наприклад, обмежене споживання рідини або постільний режим). Ризик утворення преципітатів зростає у пацієнтів, позбавлених рухливості, або у хворих у стані зневоднення. Преципітати можуть супроводжуватися симптомами або бути асимптоматичними, можуть призводити до ниркової недостатності та анурії та зникають після припинення застосування цефтриаксону (див. розділ «Особливості застосування»).
Зареєстровані випадки утворення преципітатів кальцієвої солі цефтриаксону у жовчному міхурі, переважно у пацієнтів, яким препарат вводили у дозах, вищих за стандартну рекомендовану дозу. У дітей, за даними проспективних досліджень, частота утворення преципітатів при внутрішньовенному введенні препарату була різною, у деяких дослідженнях – понад 30 %. При повільному введенні препарату (протягом 20–30 хвилин) частота утворення преципітатів, очевидно, нижча. Утворення преципітатів зазвичай не супроводжується симптомами, але у рідкісних випадках виникали такі клінічні симптоми як біль, нудота і блювання. В таких випадках рекомендується симптоматичне лікування. Після припинення застосування цефтриаксону преципітати зазвичай зникають (див. розділ «Особливості застосування»).
Реакції в місці ін’єкції
Внутрішньом’язова ін'єкція клінічно болюча. Інші реакції у місці ін’єкції включають еритему у місці ін’єкції, екстравазацію у місці ін’єкції, набряк у місці ін’єкції, висипання у місці ін’єкції, свербіж у місці ін’єкції, запалення у місці ін’єкції, ущільнення у місці ін’єкції та гематому у місці ін’єкції. Рідко повідомлялося про ускладнення, включаючи інфекцію та абсцес у місці ін’єкції.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці.
Приготовлений розчин зберігати не більше 6 годин при температурі не вище 25 °С і не більше 24 годин у холодильнику (2-8 °С).
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Несумісність.
Цефтриаксон несумісний з амсакрином, ванкоміцином, флуконазолом і аміноглікозидами.
Не слід змішувати або додавати до інших препаратів, крім тих, що зазначені в розділі «Спосіб застосування та дози». Цефтриаксон не можна змішувати з кальційвмісними розчинами, такими як розчин Рінгера чи розчин Гартмана, у зв’язку з тим, що можуть утворюватися преципітати.
Цефтриаксон не слід змішувати або вводити одночасно з розчинами, які містять кальцій, включаючи розчини для парентерального харчування (див. розділи «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).
Упаковка.
По 1 флакону в картонній упаковці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Cенс Лабораторіc Пвт. Лтд.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
VI/51B, п/с № 2, Кожуванал, Пала, Коттаям – 686 573, Керала, Індія.