ПІПЕРАЦИЛІН+ТАЗОБАКТАМ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

Піперацилін+Тазобактам

(Piperacilin+Tazobactam)

 

Склад:

діюча речовина: піперацилін, тазобактам;               

1 флакон містить піперациліну натрію еквівалентно піперациліну 4,0 г (g) і тазобактаму натрію еквівалентно тазобактаму 0,5 г (g).

 

Лікарська форма. Порошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок білого або майже білого кольору.

 

Фармакотерапевтична група.

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Бета-лактамні антибіотики, пеніциліни. 

Комбінації пеніцилінів, у тому числі з інгібіторами β-лактамаз. Код АТХ J01CR05.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Піперацилін — напівсинтетичний антибіотик широкого спектра дії пеніцилінового ряду, що пригнічує активність бактерій шляхом інгібування формування клітинної перетинки та синтезу клітинної стінки.

Тазобактам, бета-лактам, структурно схожий з пеніцилінами, є інгібітором багатьох бета-лактамаз, які зазвичай спричиняють стійкість до пеніцилінів і цефалоспоринів, але він не пригнічує ферменти AmpC або метало-бета-лактамази. Тазобактам розширює антибактеріальний спектр піперациліну, включаючи багато бактерій, що продукують бета-лактамази, які мають стійкість до самого піперациліну.

Фармакокінетичне/фармакодинамічне співвідношення.

Час, протягом якого концентрація у плазмі крові перевищує його мінімальну інгібуючу концентрацію (% T > МIК) вважається основним чинником, що визначає фармакодинамічну ефективність піперациліну.

Механізм резистентності.

Існує два основних механізми стійкості бактерій до піперациліну/тазобактаму:

- Інактивація піперациліну бета-лактамазами, які не інгібуються тазобактамом: β-лактамази молекулярних класів В, С і D.

- Модифікація пеніцилінзв’язуючих білків (ПЗБ), що призводить до зменшення афінності піперациліну до молекулярної мішені у бактеріях.

Крім того, зміни у проникності мембран бактерій, а також експресія ефлюксних насосів, здатних виводити лікарські речовини, можуть спричиняти або сприяти розвитку стійкості бактерій до піперациліну/тазобактаму, особливо у грамнегативних бактерій.

Граничні значення при визначенні чутливості.

EUCAST (Європейський комітет з тестування антимікробної чутливості) встановив клінічні граничні значення МІК (мінімальної інгібуючої концентрації) для піперациліну/тазобактаму (2022-01-01, версія 12.0). З метою тестування антимікробної чутливості встановлена концентрація тазобактаму на рівні 4 мг/л.

 

Патогенний мікроорганізм	Пов’язані зі штамом порогові значення, залежно від штаму (Ч ≤ / Р >), мг/л піперациліну
Enterobacterales (раніше Enterobacteriaceae)	8/8
Pseudomonas aeruginosa	< 0,001/161
Staphylococcus species	-2
Enterococcus species	-3
Стрептококи груп А, В, С і G	-4
Streptococcus pneumoniae	-5
Стрептококи групи Viridans	-6
Haemophilus infuenzae	0,250/0,25
Moraxella catarrhalis	-7
Bacteroides species (крім B.thetaiotaomicron)	8/8
Prevotella species	0,5/0,5
Fusobacterium necrophorum	0,5/0,5
Clostridium perfringens	0,5/0,5
Cutibacterium acnes	0,25/0,25
Achromobacter xylosoxidans	4/4
Vibrio species	1/1
Граничні значення чутливості, не пов’язані з видами (ФК/ФД)	8/16
1 Для кількох агентів EUCAST запровадив контрольні точки, які класифікують організми дикого типу (організми без фенотипно виявлених механізмів набутої резистентності до агента) як «чутливий, підвищений вплив (П)» замість «чутливий, стандартний режим дозування (Ч)». Граничні значення для визначення чутливості для цих комбінацій організм/агент вказані як довільні, «за межі масштабу» граничні значення Ч ≤ 0,001 мг/л. 2 Більшість стафілококів є продуцентами пеніцилінази, а деякі стійкі до метициліну. Будь-який механізм робить їх стійкими до бензилпеніциліну, феноксиметилпеніциліну, ампіциліну, амоксициліну, піперациліну та тикарциліну. Стафілококи, чутливі до бензилпеніциліну та цефокситину, можуть бути чутливими до всіх пеніцилінів. Стафілококи, стійкі до бензилпеніциліну, але чутливі до цефокситину, чутливі до комбінацій інгібіторів β-лактамаз, ізоксазолілпеніцилінів (оксацилін, клоксацилін, диклоксацилін і флуклоксацилін) і нафциліну. Щодо препаратів, які вводяться перорально, слід дотримуватися обережності, щоб досягти достатнього впливу на місце інфекції. Стафілококи, які протестовані на стійкість до цефокситину, стійкі до всіх пеніцилінів. Сприйнятливі до ампіциліну S. saprophyticus є mecA-негативними та чутливими до ампіциліну, амоксициліну та піперациліну (з інгібітором бета-лактамази або без). 3 Чутливість до ампіциліну, амоксициліну та піперациліну (з інгібітором бета-лактамази або без нього) визначається на основі чутливості до ампіциліну. Резистентність до ампіциліну зустрічається нечасто у E. faecalis (слід перевірити за допомогою тесту МІК), але часто зустрічається у E. faecium. 4 Чутливість Streptococcus груп A, B, C і G до пеніцилінів визначається на основі чутливості до бензилпеніциліну, за винятком феноксиметилпеніциліну та ізоксазолілпеніцилінів для Streptococcus групи B. Streptococcus груп A, B, C і G не продукують бета-лактази. Додавання інгібітора бета-лактамаз не додає клінічної користі. 5 Для виключення механізмів резистентності до бета-лактамів слід використовувати тест на оксацилін 1 мкг диска або тест MIК на бензилпеніцилін. Коли результат скринінгу негативний (зона інгібування оксациліну ≥ 20 мм або MIК бензилпеніциліну ≤ 0,06 мг/л), всі бета-лактамні препарати, для яких доступні клінічні контрольні точки, чутливі без подальшого тестування, за винятком цефаклору, який слід розглядати як «чутливий, підвищений вплив (П)». Streptococcus pneumoniae не виробляє бета-лактамазу. Додавання інгібітора бета-лактамаз не додає клінічної користі. Чутливість визначається за ампіциліном (МІК або діаметр зони). 6 Для ізолятів, чутливих до бензилпеніциліну, чутливість можна визначити за бензилпеніциліном або ампіциліном. Для ізолятів, стійких до бензилпеніциліну, чутливість визначається на основі ампіциліну. 7 Чутливість можна визначити за амоксициліном / клавулановою кислотою.

 

Чутливість. Поширеність набутої резистентності виділених видів може варіюватися залежно від місцевості і часу, тому необхідна локальна інформація про бактеріальну резистентність, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності слід звернутися за консультацією спеціалістів, коли місцева поширеність резистентності набула такого рівня, що корисність засобу, принаймні щодо деяких видів інфекцій, є сумнівною.

 

Групи штамів залежно від чутливості до піперациліну/тазобактаму.

В основному чутливі штами Аеробні грампозитивні мікроорганізми

Enterococcus faecalis (лише ізоляти, чутливі до ампіциліну або пеніциліну)

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (лише ізоляти, чутливі до метициліну)

Staphylococcus species, coagulase negative (лише ізоляти, чутливі до метициліну)

Streptococcus agalactiae (стрептококи групи B)† Streptococcus pyogenes (стрептококи групи A)†

Аеробні грамнегативні мікроорганізми

Citrobacter koseri

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Анаеробні грампозитивні мікроорганізми

Clostridium species

Eubacterium species

Анаеробні грампозитивні мікроорганізми cocci ††

Анаеробні грамнегативні мікроорганізми

Bacteroides fragilis group

Fusobacterium species

Porphyromonas species

Prevotella species

Штами, які можуть набувати резистентності

Аеробні грампозитивні мікроорганізми

Enterococcus faecium

Streptococcus pneumoniae†

Streptococcus viridans group†

Аеробні грамнегативні мікроорганізми

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter species

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia ssp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia species

Стійкі організми

Аеробні грампозитивні мікроорганізми

Corynebacterium jeikeium

Аеробні грамнегативні мікроорганізми

Burkholderia cepacia Legionella species Ochrobactrum anthropi

Stenotrophomonas maltophilia

Інші мікроорганізми

Chlamydophila pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae

† Стрептококи не є бактеріями, що продукують β-лактамазу; резистентність цих організмів зумовлена ​​змінами в пеніцилінзв’язуючих білках (ПЗБ), і, отже, чутливі ізоляти чутливі лише до піперациліну. Не повідомлялося про резистентність S. pyogenes  до пеніциліну. †† У тому числі Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus і Peptostreptococcus spp.

 

Фармакокінетика.

Адсорбція. Пікові концентрації після внутрішньовенного введення (протягом більше 30 хвилин) піперациліну і тазобактаму у дозі 4 г / 0,5 г становили 298 мкг/мл і 34 мкг/мл відповідно.

Розподіл. Як піперацилін, так і тазобактам приблизно на 30 % зв’язуються з білками плазми крові. Зв’язування з білками піперациліну і тазобактаму не залежить від присутності інших сполук. Зв’язування метаболітів тазобактаму з протеїнами незначне.

Піперацилін і тазобактам вільно розповсюджуються у тканинах та рідинах організму, включаючи слизову оболонку кишечнику, жовчний міхур, легені, жовч та кістки. Концентрація у тканинах у цілому становить від 50 % до 100 % порівняно з плазмовою. Розподіл препарату у цереброспінальній рідині низький, як і у разі прийому інших пеніцилінів, за умови, що у пацієнтів немає запалення оболонок мозку.

Біотрансформація. Піперацилін метаболізується до другорядного дезетилового метаболіту, який проявляє незначну мікробіологічну активність. Тазобактам метаболізується до мікробіологічно неактивного одиничного метаболіту.

Виведення. Піперацилін і тазобактам виводяться нирками за допомогою гломерулярної фільтрації та тубулярної секреції.

Піперацилін виводиться швидко у незміненому вигляді; 68 % введеної дози виводиться із сечею. Тазобактам та його метаболіт виводяться в основному нирками. 80 % введеної дози виводиться у незміненому вигляді, решта — у вигляді єдиного метаболіту. Піперацилін, тазобактам і дезетиловий метаболіт піперациліну також секретуються з жовчю.

Після введення одноразової або багаторазових доз піперациліну/тазобактаму здоровим добровольцям період напіввиведення з плазми становив від 0,7 до 1,2 години, причому доза та тривалість інфузії не впливали на цей показник. Період напіввиведення як піперациліну, так і тазобактаму зростав у випадку зниження ниркового кліренсу.

Введення тазобактаму не чинило значущого впливу на фармакокінетику піперациліну. Піперацилін зменшує показник виведення тазобактаму.

Особливі категорії пацієнтів. Період напіввиведення піперациліну і тазобактаму збільшувався приблизно на 25 % і 18 % відповідно у пацієнтів із цирозом печінки порівняно зі здоровими добровольцями.

Період напіввиведення як піперациліну, так і тазобактаму зростав у випадку зниження кліренсу креатиніну. Період напіввиведення був удвічі більшим для піперациліну й у чотири рази більшим для тазобактаму при кліренсі креатиніну менше 20 мл/хв порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Шляхом гемодіалізу виводилося 30–50 % піперациліну/тазобактаму, і додаткові 5 % дози тазобактаму виводилися як метаболіт. У результаті перитонеального діалізу виводилося від 6 % до 21 % доз піперациліну і тазобактаму відповідно та додаткові 18 % дози тазобактаму у вигляді метаболіту.

Діти. У популяційному аналізі фармакокінетики розрахункове значення кліренсу у дітей віком від 9 місяців до 12 років було подібним до показників кліренсу у дорослих, середнє значення у цій популяції становило 5,64 (зі стандартною похибкою у 0,34) мл/хв/кг. Розрахункове значення кліренсу піперациліну у дітей віком 2–9 місяців становить 80 % від зазначеного показника. Середнє значення об’єму розподілу піперациліну для цієї популяції становить 0,243 л/кг (зі стандартною похибкою у 0,011) і не залежить від віку.

Пацієнти літнього віку. Середні значення періоду напіввиведення піперациліну і тазобактаму були відповідно на 32 % і 55 % більшими у пацієнтів літнього віку порівняно з пацієнтами молодшого віку. Ця різниця може пояснюватися віковими змінами у кліренсі креатиніну.

Раса. Різниці між фармакокінетикою піперациліну/тазобактаму у здорових добровольців азіатської (n = 9) і європейської (n = 9) раси, яким вводили разову дозу 4 г / 0,5 г, не спостерігали.

Доклінічні дані з безпеки.

Доклінічні дані, що базуються на звичайних дослідженнях токсичності при застосуванні повторюваних доз та генотоксичності, не свідчать про особливі ризики для людини. Дослідження канцерогенності піперациліну/тазобактаму не проводились.

Дослідження фертильності та загальної репродукції на щурах із застосуванням внутрішньоочеревинного введення тазобактаму або комбінації піперацилін/тазобактам показали зменшення розміру виводку та збільшення плодів із затримкою скостеніння та змінами ребер, одночасно з токсичністю для матері. Фертильність покоління F1 та ембріональний розвиток покоління F2 не порушено.

Дослідження тератогенності з використанням внутрішньовенного введення тазобактаму або комбінації піперацилін/тазобактам у мишей і щурів призвели до незначного зниження маси плодів у щурів при токсичних для матері дозах, але не виявили тератогенних ефектів.

Порушення пери/постнатального розвитку (зменшення маси дитинчат, збільшення мертвонароджених, збільшення смертності дитинчат) разом із токсичністю для матері було відзначно після внутрішньоочеревинного введення тазобактаму або комбінації піперацилін/тазобактам щурам.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб показаний для лікування нижчевказаних інфекцій у дорослих і дітей віком від 2 років.

Дорослі та діти віком від 12 років:

- тяжка пневмонія (включаючи госпітальну і вентиляційну пневмонію);

- ускладнені інфекції сечовивідних шляхів (включаючи пієлонефрит);

- ускладнені внутрішньочеревні інфекції;

- ускладнені інфекції шкіри і м’яких тканин (включаючи інфекційні ускладнення при синдромі діабетичної стопи).

Для лікування пацієнтів з бактеріємією, що поєднується або пов’язана з будь-якою із зазначених вище інфекцій.

Лікарський засіб можна застосовувати для лікування гарячки у пацієнтів із нейтропенією, імовірно спричиненої бактеріальною інфекцією.

Примітка: застосування для лікування бактеріємії, спричиненої подовженою бета-лактамазою (ESBL), що продукує E. coli та K. Pneumoniae (нечутливі до цефтриаксону), не рекомендується дорослим пацієнтам (див. розділ «Фармакодинаміка»).                             

Діти віком від 2 до 12 років:

- ускладнені внутрішньочеревні інфекції.

Лікарський засіб можна застосовувати для лікування гарячки у дітей із нейтропенією, імовірно спричиненої бактеріальною інфекцією.

Рекомендовано керуватися офіційними рекомендаціями щодо застосування антибактеріальних препаратів.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючих речовин та до будь-яких інших пеніцилінових антибіотиків. Гострі тяжкі алергічні реакції в анамнезі на будь-які інші бета-лактамні речовини (наприклад, цефалоспорин, монобактам або карбапенем).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Недеполяризувальні міорелаксанти. Одночасне застосування піперациліну з векуронієм призводить до пролонгації нервово-м’язової блокади. З огляду на подібний механізм дії очікується, що нервово-м’язова блокада, викликана будь-яким недеполяризувальним міорелаксантом, може бути пролонгована при введенні піперациліну.

Антикоагулянти. При одночасному застосуванні з гепарином, пероральними антикоагулянтами та іншими препаратами, які можуть впливати на систему коагуляції крові, в тому числі на функцію тромбоцитів, слід регулярно проводити контроль коагуляційних проб.

Метотрексат. Піперацилін може зменшити виведення метотрексату. У пацієнтів, які приймають метотрексат, потрібно контролювати його рівень у сироватці крові, щоб уникнути токсичності речовини.

Пробенецид. Одночасне застосування пробенециду та піперациліну/тазобактаму призводить до пролонгації періоду напіввиведення та зменшення ниркового кліренсу як піперациліну, так і тазобактаму. Однак це не впливає на максимальну концентрацію в плазмі жодного з препаратів.

Аміноглікозиди. Піперацилін, сам чи в комбінації з тазобактамом, не викликає клінічно значущих змін фармакокінетики тобраміцину в пацієнтів з нормальною функцією нирок та з нирковою недостатністю легкого і середнього ступеня тяжкості. Прийом тобраміцину особливо не порушував фармакокінетику піперациліну/тазобактаму та метаболіту М1.

Інактивація тобраміцину та гентаміцину піперациліном була продемонстрована у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю.

Щодо застосування піперациліну/тазобактаму з аміноглікозидами див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Несумістність».

Ванкоміцин. Дослідження показали підвищення частоти гострого порушення функції нирок у пацієнтів, яким одночасно вводили піперацилін/тазобактам і ванкоміцин, порівняно з ванкоміцином (див. розділ «Особливості застосування»). У частині досліджень взаємодія залежала від дози ванкоміцину.

Фармакокінетичних взаємодій між піперациліном/тазобактамом і ванкоміцином не було зафіксовано.

Вплив на результати лабораторних досліджень. Неферментативні методи визначення глюкози в сечі можуть дати хибнопозитивні результати, як і при застосуванні інших препаратів пеніцилінової групи. Тому під час терапії лікарським засобом рекомендовано використовувати ферментативний метод визначення глюкози в сечі.

Деякі хімічні методи вимірювання білка в сечі можуть показати хибнопозитивні результати. На вимірювання білка за допомогою тест-смужки вплив відсутній.

Пряма проба Кумбса може бути позитивною.

Тести Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA можуть дати хибнопозитивні результати у пацієнтів, які отримують лікарський засіб. Повідомлялося про перехресні реакції з полісахаридами та поліфуранозами, які не належать до Aspergillus, за допомогою тесту Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA.

Позитивні результати вищенаведених лабораторних досліджень у пацієнтів, які застосовують лікарський засіб, рекомендовано перевіряти іншими діагностичними методами.

 

Особливості застосування.

Призначення піперациліну/тазобактаму для лікування кожного окремого пацієнта має виходити з доцільності використання напівсинтетичного пеніциліну широкого спектра дії, що визначається на підставі таких факторів, як тяжкість інфекційного процесу та резистентність до інших прийнятних антибактеріальних засобів.

Перед початком лікування піперациліном/тазобактамом необхідно детально розпитати хворого про наявність в анамнезі реакцій гіперчутливості до пеніцилінів, інших β-лактамних засобів (таких як цефалоспорин, монобактам або карбапенем), а також до інших алергенів. Повідомлялося про випадки виникнення тяжких, іноді з летальними наслідками реакцій гіперчутливості (анафілактичні/анафілактоїдні реакції, включно з шоком) у хворих, які отримували лікування пеніцилінами, у тому числі піперациліном/тазобактамом. Ці реакції з більшою ймовірністю можуть розвиватись у пацієнтів з гіперчутливістю до декількох алергенів в анамнезі. Тяжкі реакції гіперчутливості вимагають припинення застосування антибіотика і можуть потребувати призначення адреналіну та проведення інших невідкладних заходів.

Лікарський засіб може призводити до виникнення тяжких побічних реакцій з боку шкіри, таких як синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, висип з еозинофілією та системними симптомами і гострий генералізований екзантематозний пустульоз (див. розділ «Побічні реакції»). При появі у пацієнта висипів на шкірі слід ретельно відстежувати його стан і припинити застосування піперациліну/тазобактаму у разі прогресування шкірних уражень.

Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (ГЛГ): повідомлялося про випадки ГЛГ у пацієнтів, які отримували піперацилін/тазобактам, часто після лікування більше 10 днів. ГЛГ є небезпечним для життя синдромом патологічної імунної активації, що характеризується клінічними ознаками та симптомами надмірного системного запалення (наприклад, лихоманка, гепатоспленомегалія, гіпертригліцеридемія, гіпофібриногенемія, високий рівень феритину в сироватці, цитопенія та гемофагоцитоз). Пацієнтів, у яких розвиваються ранні прояви патологічної імунної активації, слід негайно обстежити. Якщо діагноз ГЛГ встановлено, лікування піперациліном/тазобактамом слід припинити.

Спричинений антибіотиками псевдомембранозний коліт може проявлятися тяжкою і стійкою діареєю, іноді небезпечною для життя хворого. Симптоми псевдомембранозного коліту можуть виникати під час антибактеріальної терапії або після її проведення. У таких випадках застосування лікарського засобу слід припиняти.

Терапія лікарським засобом може призвести до появи резистентних мікроорганізмів, що може спричинити суперінфекцію.

У деяких пацієнтів, які приймали бета-лактамні антибіотики, спостерігалися симптоми кровотечі. Інколи подібні реакції були пов’язані з порушеннями коагуляції, а саме: часу згортання крові, агрегації тромбоцитів та протромбінового часу. Найчастіше подібні порушення спостерігалися у пацієнтів із нирковою недостатністю. У разі виявлення кровотечі введення антибіотиків слід припинити та призначити відповідне лікування.

Оскільки під час пролонгованої терапії можуть розвинутися лейкопенія та нейтропенія, слід проводити періодичний моніторинг показників крові.

При прийомі великих доз препарату (особливо пацієнтами з порушеною функцією нирок), як і при лікуванні іншими препаратами з групи пеніцилінів, можуть розвинутися неврологічні ускладнення у вигляді судом (див. розділ «Побічні реакції»).

В одній дозі цього лікарського засобу міститься 9,44 ммоль (або 217 мг) натрію. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які дотримуються натрієвої дієти.

Гіпокаліємія може виникнути у пацієнтів з низькими запасами калію або у тих, хто одночасно приймає лікарські засоби, які можуть знижувати рівень калію. Таким пацієнтам може бути рекомендовано періодичне визначення рівня електролітів.

Порушення функції нирок.

З огляду на потенційну нефротоксичність піперацилін/тазобактам слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушенням функції нирок та хворим на гемодіалізі (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідно відкоригувати внутрішньовенні дози та інтервали введення залежно від ступеня порушення функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Під час додаткового аналізу з використанням даних, зібраних у масштабному багатоцентровому рандомізованому контрольованому дослідженні, в якому оцінювали швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) після введення загальнозастосовуваних антибіотиків хворим у критичному стані, застосування піперациліну/тазобактаму пов’язували з нижчою частотою виникнення оборотного покращення показників ШКФ, якщо порівнювати з іншими антибіотиками. За результатами цього додаткового аналізу було встановлено, що піперацилін/тазобактам є причиною затримки нормалізації функції нирок у таких хворих.

Комбіноване застосування піперациліну/тазобактаму і ванкоміцину може бути пов’язане зі збільшенням частоти гострого ураження нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. На сьогодні даних щодо застосування лікарського засобу вагітним жінкам не існує або їх кількість обмежена. Дослідження на тваринах показали наявність токсичного впливу на плід, проте тератогенність була відсутня при дозах, токсичних для материнського організму. Піперацилін та тазобактам проникають через плаценту. Лікарський засіб можна застосовувати у період вагітності лише тоді, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик для жінки та плода.

Період годування груддю. Піперацилін у незначних концентраціях проникає у грудне молоко. Концентрацію тазобактаму у грудному молоці не досліджували. Застосування лікарського засобу жінкам у період годування груддю показане лише у тому випадку, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик для жінки та дитини.

Фертильність. У дослідженнях на щурах при внутрішньочеревному введенні тазобактаму або комбінації піперацилін/тазобактам не було виявлено впливу на репродуктивну функцію і здатність до запліднення.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилось.

 

Спосіб застосування та дози.

Дозування. Доза і частота введення лікарського засобу залежать від тяжкості і локалізації інфекції, а також від імовірних збудників.

Дорослі та діти віком від 12 років.

Інфекції. Звичайну дозу лікарського засобу 4,5 г (4 г піперациліну / 0,5 г тазобактаму) приймати кожні 8 годин.

При госпітальній пневмонії та бактеріальних інфекціях у пацієнтів з нейтропенією рекомендована доза становить 4 г піперациліну / 0,5 г тазобактаму кожні 6 годин. Ця схема введення також може бути застосована для лікування пацієнтів з тяжкими формами інших виявлених інфекцій.

У таблиці нижче наведена рекомендована частота застосування для дорослих пацієнтів і дітей віком від 12 років із зазначенням показань чи станів:

 

 

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Внутрішньовенну дозу потрібно відкоригувати залежно від ступеня порушення функції нирок, як зазначено нижче (необхідно перевіряти стан кожного пацієнта на наявність ознак токсичності діючих речовин; доза і інтервал введення лікарського засобу мають бути відповідним чином відкориговані):

 

 

У зв’язку з тим, що гемодіаліз виводить 30–50 % піперациліну за 4 години, необхідно вводити одну додаткову дозу піперациліну/тазобактаму 2 г / 0,25 г після кожного сеансу діалізу.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Корекція дози не потрібна.

Пацієнти літнього віку.

Для пацієнтів літнього віку з нормальною функцією нирок або значенням кліренсу креатиніну понад 40 мл/хв корекція дози не потрібна.

Діти віком від 2 до 12 років.

Інфекції. У таблиці нижче наведена рекомендована частота застосування та доза відповідно до маси тіла дітей віком від 2 до 12 років із зазначенням показань або станів:

 

Доза відповідно до маси тіла і частота введення	Показання або стани
80 мг піперациліну / 10 мг тазобактаму на кілограм маси тіла кожні 6 годин	Гарячка у дітей з нейтропенією, яка, імовірно, спричинена бактеріальною інфекцією*
100 мг піперациліну / 12,5 мг тазобактаму на кілограм маси тіла кожні 8 годин	Ускладнені внутрішньочеревні інфекції*

* Не перевищувати максимальну дозу 4,5 г, яка вводиться протягом 30 хвилин.

 

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Внутрішньовенну дозу потрібно відкоригувати залежно від ступеня порушення функції нирок, як зазначено нижче (необхідно перевіряти стан кожного пацієнта на наявність ознак токсичності діючих речовин; доза і інтервал введення лікарського засобу мають бути відповідним чином скориговані):

 

 

Для дітей на гемодіалізі необхідна одна додаткова доза в 40 мг піперациліну / 5 мг тазобактаму на кілограм маси тіла після кожної процедури діалізу.

Діти віком до 2 років.

Ефективність та безпека лікарського засобу для лікування дітей віком до 2 років не встановлені.

Дані контрольованих клінічних досліджень відсутні.

Тривалість лікування. Зазвичай тривалість лікування при більшості показань становить 5–14 днів. Однак для визначення тривалості лікування потрібно керуватися станом хворого, тяжкістю інфекції, результатами клінічного та бактеріологічного обстеження.

Спосіб введення. Лікарський засіб вводити шляхом внутрішньовенної інфузії (протягом 30 хв).

Інструкція з приготування розчину для внутрішньовенного застосування.

Приготування розчину для внутрішньовенного застосування необхідно проводити в асептичних умовах. Перед застосуванням приготовлений розчин слід перевірити візуально на відсутність механічних включень та ознак зміни кольору. Слід використовувати тільки прозорий та вільний від механічних включень розчин.

Вміст флакона необхідно розвести розчинником у кількості, вказаній у таблиці нижче. Струшувати флакон до повного розчинення порошку. Під час постійного струшування відновлення розчину відбувається протягом 5–10 хвилин.

 

Вміст флакона	Об’єм розчинника*, що слід додати у флакон
Піперацилін/тазобактам 2 г / 0,25 г	10 мл
Піперацилін/тазобактам 4 г / 0,5 г	20 мл

* Сумісні розчинники для відновлення:

- 0,9 % розчин натрію хлориду;

- стерильна вода для ін’єкцій (максимальний рекомендований об’єм стерильної води для ін’єкцій на одне дозування 50 мл);

- 5 % розчин глюкози.

Максимальний рекомендований об’єм стерильної води для ін’єкцій на дозу становить 50 мл.

 

Відновлений розчин потрібно вилучити з флакона за допомогою шприца. Якщо відновлення розчину проведене відповідно до рекомендацій, вилучення вмісту флакона за допомогою шприца забезпечить доступність заявленої кількості піперациліну/тазобактаму. Відновлені розчини можуть бути додатково розведені до необхідного об’єму (від 50 мл до 150 мл) одним з таких сумісних розчинників:

- 0,9 % (9 мг/мл) розчин натрію хлориду;

- 5 % розчин глюкози;

- декстран 6 % у 0,9 % (9 мг/мл) натрію хлориду;

- лактатний розчин Рінгера;

- розчин Хартмана;

- ацетатний розчин Рінгера;

- малат/ацетатний розчин Рінгера.

Одночасне застосування з аміноглікозидами.

Через інактивацію in vitro аміноглікозидів бета-лактамними антибіотиками для піперациліну/тазобактаму і аміноглікозидів рекомендується окреме введення. Якщо показана супутня терапія з аміноглікозидами, піперацилін/тазобактам і аміноглікозиди слід відновлювати, розбавляти і вводити окремо. Для введення потрібно використовувати лише Y-подібний катетер. При одночасному застосуванні за допомогою Y-подібного катетера дотримуватись таких вимог:

 

*Доза аміноглікозиду залежить від маси тіла, характеру інфекції (серйозна або така, що загрожує життю) і функції нирок (кліренс креатиніну).

Сумісність піперациліну/тазобактаму  з іншими аміноглікозидами не встановлена. Лише концентрації та розчинники для амікацину і гентаміцину із дозою піперациліну/тазобактаму, наведені у таблиці, були встановлені як придатні для сумісного застосування за допомогою Y-подібного катетера. Одночасне сумісне введення через Y-подібний катетер будь-яким іншим способом, ніж зазначений вище, може призвести до інактивації аміноглікозиду піперацилін/тазобактам (див. розділ «Несумісність»).

 

Невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Розчин призначений для одноразового застосування. Невикористаний розчин потрібно знищити.

 

Діти. Не застосовувати дітям віком до 2 років.

 

Передозування.

Симптоми. Є повідомлення про передозування піперациліну/тазобактаму. Більшість проявів передозування, включаючи нудоту, блювання та діарею, спостерігалися при введенні звичайних рекомендованих доз. У пацієнтів може спостерігатися нервово-м’язове збудження або судоми при перевищенні рекомендованих доз для внутрішньовенного введення (особливо у пацієнтів із нирковою недостатністю).

Лікування. У разі передозування подальше введення піперациліну/тазобактаму потрібно припинити. Специфічний антидот невідомий.

Лікування – підтримувальне та симптоматичне, залежно від стану пацієнта.

Надмірну концентрацію піперациліну або тазобактаму в сироватці крові можна зменшити шляхом гемодіалізу (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Побічні реакції.

Найчастіше повідомляли про таку побічну дію лікарського засобу, як діарея (спостерігається в 1 з 10 пацієнтів). Найтяжчими побічними реакціями є псевдомембранозний коліт та токсичний епідермальний некроліз, які виникали в 1–10 пацієнтів на 10000.

Частоту виникнення панцитопенії, анафілактичного шоку та синдрому Стівенса — Джонсона неможливо оцінити за наявними даними.

Побічні реакції, наведені нижче, класифіковані за системами органів і за частотою їх виникнення. Застосовують таку класифікацію частоти виникнення побічних ефектів: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); рідко (≥ 1/10000 – < 1/1000) та частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

 

Системи органів	Побічні ефекти та частота їх виникнення
Інфекції та інвазії	Часто: кандидозна суперінфекція* Рідко: псевдомембранозний коліт
З боку системи крові та лімфатичної системи	Часто: тромбоцитопенія, анемія* Нечасто: лейкопенія Рідко: агранулоцитоз Частота невідома: панцитопенія*, нейтропенія, гемолітична анемія*, тромбоцитоз*, еозинофілія*
З боку імунної системи	Частота невідома: анафілактоїдний шок*, анафілактичний шок*, анафілактоїдна реакція*, анафілактична реакція* реакції гіперчутливості*
З боку метаболізму та харчування	Нечасто: гіпокаліємія
З боку психіки	Часто: безсоння Частота невідома: марення*
З боку нервової системи	Часто: головний біль Нечасто: судомний напад*
З боку судинної системи	Нечасто: артеріальна гіпотензія, флебіт, тромбофлебіт, відчуття жару
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Рідко: носова кровотеча Частота невідома: еозинофільна пневмонія
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто: діарея Часто: біль у животі, блювання, запори, нудота, диспепсія Рідко: стоматит
З боку гепатобіліарної системи	Частота невідома: гепатит*, жовтяниця
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Часто: висипання, свербіж Нечасто: мультиформна еритема*, кропив’янка, макулопапульозний висип* Рідко: токсичний епідермальний некроліз* Частота невідома: Синдром Стівенса — Джонсона*, ексфоліативний дерматит, медикаментозна реакція з еозинофілією і системними симптомами (DRESS-синдром)*, гострий генералізований екзантематозний пустульоз*, бульозний дерматит, пурпура
З боку опорно-рухової системи, сполучної тканини та кісток	Нечасто: артралгія, міалгія
З боку ниркової та сечовидільної системи	Частота невідома: ниркова недостатність, тубулоінтерстиціальний нефрит*
Загальні порушення та реакції у місці введення препарату	Часто: підвищення температури, реакції у місці введення Нечасто: озноб
Лабораторні та інші діагностичні дослідження	Часто: підвищення рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), зниження загального вмісту білка та альбуміну в крові, позитивний прямий тест Кумбса, підвищення рівнів креатиніну, лужної фосфатази, сечовини в крові, подовження активованого часткового тромбопластинового часу Нечасто: зниження рівня глюкози в крові, підвищення рівня білірубіну в крові, подовження протромбінового часу Частота невідома: подовження часу кровотечі, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази в крові

* Побічні реакції, визначені у постмаркетинговий період.

 

Терапія піперациліном була пов’язана зі збільшенням кількості випадків гарячки та висипу у хворих на муковісцидоз.

Ефекти бета-лактамних антибіотиків.

Бета-лактамні антибіотики, включаючи піперацилін/тазобактам, можуть спричинити прояви енцефалопатії та судоми (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані небажані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці, в захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Термін зберігання відновленого розчину становить 24 години у разі зберігання при температурі не вище 25 °С і 48 годин у разі зберігання в холодильнику (при температурі від 2 до 8 °С).

З мікробіологічної точки зору відновлений розчин необхідно використати негайно. Якщо відновлений лікарський засіб не використати одразу, то термін зберігання становить не більше 24 годин у разі зберігання в холодильнику при температурі від 2 до 8 °С, якщо відновлення не проводилося в контрольованих і перевірених асептичних умовах.

 

Несумісність.

Не можна змішувати лікарський засіб Піперацилін+Тазобактам з іншими лікарськими засобами, крім тих, що зазначені у розділі «Спосіб застосування та дози».

Якщо лікарський засіб необхідно застосовувати одночасно з іншим антибіотиком (наприклад, з аміноглікозидами), препарати слід вводити окремо. Змішування бета-лактамних антибіотиків з аміноглікозидами in vitro може призвести до істотної інактивації аміноглікозиду.

Лікарський засіб не слід змішувати з іншими речовинами у шприці або флаконі для інфузій, оскільки сумісність не встановлена.

Через хімічну нестабільність лікарський засіб не слід застосовувати у розчинах, що містять тільки бікарбонат натрію.

Піперацилін+Тазобактам не слід додавати до препаратів крові або гідролізатів альбуміну.

 

Упаковка.

Порошок для розчину для інфузій по 4,5 г у флаконах. По 1 флакону у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Реюнг Фармасьютикал Ко., Лтд.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

№ 1, Руіянг Роад, Юджин Коунти, Провінція Шендунг, Китайська Народна Республіка.