РЕМИКЕЙД®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

РЕМИКЕЙД^®

(REMICADE^®)

 

Склад:

діюча речовина: infliximab;

1 флакон містить 100 мг інфліксимабу;

допоміжні речовини: натрію гідрофосфат моногідрат; натрію дигідрофосфат дигідрат; сахароза; полісорбат 80.

 

Лікарська форма. Ліофілізат для  розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок ‒ тверде тіло білого кольору, без ознак розчинення, вільне від сторонніх включень.

 

Фармакотерапевтична група. Імуносупресанти. Інгібітори фактора некрозу пухлини-альфа (TNFα). Код АТХ L04A B02.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Інфліксимаб є гібридним мишачо-людським (IgGl) моноклональним антитілом з високою афінністю як до розчинних, так і трансмембранних форм фактора некрозу пухлини α (TNFα), але не має здатності нейтралізувати лімфотоксин α (TNFβ).

Фармакодинамічні ефекти.

Інфліксимаб пригнічує функціональну активність TNFα у широкому спектрі біологічних проб in vitro. Інфліксимаб запобігав розвитку поліартриту внаслідок конституціональної експресії людського TNFα у трансгенних мишей та у разі застосування на початку хвороби давав змогу вилікувати уражені суглоби. In vivo інфліксимаб швидко формує стабільні комплекси з людським TNFα, що супроводжується втратою біологічної активності TNFα.

У суглобах хворих на ревматоїдний артрит були виявлені підвищені концентрації TNFα, що співвідносилися з підвищеною активністю захворювання. У пацієнтів з ревматоїдним артритом лікування інфліксимабом зменшувало інфільтрацію клітин запалення у ділянки суглоба, уражені запаленням, а також експресію молекул, що опосередковують клітинну адгезію, хемоатракцію та деградацію тканин. Результатами лікування були зниження рівнів інтерлейкіну 6 (IL-6) та С-реактивного білка (CRP) у сироватці крові, а також підвищення рівня гемоглобіну у хворих на ревматоїдний артрит. Суттєвого зниження числа лімфоцитів периферичної крові або їх проліферативної відповіді на мітогенну стимуляцію порівняно з відповіддю клітин нелікованих пацієнтів in vitro помічено не було. У хворих на псоріаз інфліксимаб зменшував епідермальне запалення та нормалізував кератиноцитну диференціацію у псоріатичних бляшках. У пацієнтів з псоріатичним артритом короткострокове застосування препарату зменшувало кількість Т-клітин та судин у синовіальній оболонці та ділянках шкіри, уражених псоріазом.

Гістологічний аналіз біоптатів товстого кишечнику, отриманий до лікування та через 4 тижні після застосування інфліксимабу, продемонстрував істотне зменшення TNFα. Лікування пацієнтів із хворобою Крона також було пов’язано з істотним зменшенням С-реактивного білка (CRP). Загальна кількість лейкоцитів периферичної крові після лікування інфліксимабом майже не змінювалася, хоча спостерігалася тенденція до нормалізації рівнів лімфоцитів, моноцитів та нейтрофілів. У пацієнтів, які отримували інфліксимаб, проліферативна відповідь мононуклеарних клітин периферичної крові (РВМС) на стимуляцію не знижувалася порівняно з нелікованими пацієнтами, не спостерігалося значних змін секреції цитокінів стимульованими мононуклеарними клітинами периферичної крові. Аналіз біоптатів мононуклеарних клітин власної пластинки слизової оболонки кишечнику показав, що лікування інфліксимабом зменшує кількість клітин, здатних до експресії TNFα та інтерферону-γ. Додаткові гістологічні дослідження підтвердили, що лікування інфліксимабом зменшує інфільтрацію запальних клітин та присутність маркерів запалення в уражених ділянках кишечнику. Ендоскопічні дослідження продемонстрували загоєння слизової оболонки кишечнику пацієнтів після лікування інфліксимабом.

Фармакокінетика.

Одноразові внутрішньовенні інфузії інфліксимабу у дозах 1 або 3, або 5, або 10, або 20 мг/кг маси тіла супроводжувалися дозопропорційним збільшенням максимальної сироваткової концентрації (С_мах) та площі під кривою «концентрація-час» (AUC). Об’єм розподілу у рівноважному стані (V_d) (середнє значення V_d ‒ від 3 до 4,1 л) не залежав від дози та показав, що інфліксимаб розподіляється переважно у судинному руслі. Залежності фармакокінетики від часу не виявлено. Шляхи виведення інфліксимабу не визначені. Незміненого інфліксимабу у сечі виявлено не було. Суттєвих відмінностей у кліренсі чи об’ємі розподілу інфліксимабу залежно від віку чи маси тіла у пацієнтів з ревматоїдним артритом продемонстровано не було. Фармакокінетику інфліксимабу у пацієнтів літнього віку та пацієнтів з печінковою або нирковою недостатністю не досліджували.

Після введення одноразових доз по 3, 5 і 10 мг/кг середні значення С_max становили  77, 118 та 277 мкг/мл відповідно, а середній кінцевий період напіввиведення – 8–9,5 дня. У більшості пацієнтів інфліксимаб у сироватці крові виявлявся щонайменше протягом 8 тижнів після застосування одноразової рекомендованої дози 5 мг/кг при хворобі Крона та підтримуючих доз по 3 мг/кг кожні вісім тижнів при ревматоїдному артриті.

При багаторазовому застосуванні інфліксимабу (5 мг/кг на 0, 2 та 6 тижні пацієнтам з хворобою Крона з утворенням фістул, 3 або 10 мг/кг кожні 4 або 8 тижнів пацієнтам з ревматоїдним артритом) відзначалася легка кумуляція препарату у сироватці крові після другої дози. У подальшому клінічно важливої кумуляції інфліксимабу не спостерігалось. У більшості пацієнтів із хворобою Крона з утворенням фістул інфліксимаб визначався у сироватці крові протягом 12 тижнів (діапазон 4–28 тижнів) після застосування відповідно до режиму лікування.

Діти віком від 2 місяців до 17 років.

Аналіз фармакокінетики у цієї категорії пацієнтів за даними досліджень за участю хворих на виразковий коліт (N = 60), хворобу Крона (N = 112), ювенільний ревматоїдний артрит (N = 117) та синдром Кавасакі (N = 16) виявив нелінійну залежність концентрації інфліксимабу від маси тіла. Після застосування 5 мг/кг Ремикейду^® кожні 8 тижнів очікувана середня рівноважна концентрація інфліксимабу (площа під кривою концентрація–час у рівноважному стані, AUC_ss) у дітей віком від 6 до 17 років була приблизно на 20 % нижчою, ніж у дорослих. Очікується, що медіана AUC_ss у дітей віком від 2 до 6 років буде приблизно на 40 % меншою, ніж у дорослих, хоча кількість пацієнтів, дані яких це підтверджують, обмежена.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Ревматоїдний артрит

Ремикейд^® у комбінації з метотрексатом показаний для послаблення симптомів та поліпшення функціонального статусу дорослим пацієнтам:

·        із захворюваннями в активній формі при неефективності лікування базовими протиревматичними препаратами (БПРП), що модифікують перебіг хвороби, включаючи метотрексат;

·        із захворюванням у тяжкій, активній або прогресуючій формі, яким раніше не проводили лікування метотрексатом або іншими базовими протиревматичними препаратами (БПРП), що модифікують перебіг хвороби.

У таких пацієнтів спостерігалося зменшення швидкості прогресування ураження суглобів за результатами рентгенологічного обстеження.

Хвороба Крона

Ремикейд^® показаний дорослим пацієнтам для:

·        лікування хвороби Крона в активній формі від середнього до тяжкого ступеня при відсутності відповіді, непереносимості або медичних протипоказаннях до проведення повного та відповідного курсу терапії із застосуванням кортикостероїдів та/або імунодепресантів;

·        лікування хвороби Крона в активній формі з утворенням фістул при відсутності відповіді на повний та відповідний курс стандартної терапії (включаючи антибіотики, дренаж та терапію імунодепресантами).

Хвороба Крона у дітей

Лікування хвороби Крона в тяжкій активній формі у дітей віком від 6 до 17 років при відсутності відповіді, непереносимості чи медичних протипоказаннях до проведення терапії стандартними препаратами, включаючи кортикостероїди, імуномодулятори та первинну дієту. Застосування препарату Ремикейд^® проводилося тільки у комбінації зі стандартною імуносупресивною терапією.

Виразковий коліт

Лікування активної форми виразкового коліту середнього та тяжкого ступеня у дорослих пацієнтів при відсутності відповіді, непереносимості або медичних протипоказаннях до проведення терапії стандартними препаратами, включаючи кортикостероїди, 6-меркаптопурин (6-МР) або азатіоприн (AZA).

Виразковий коліт у дітей

Лікування активної форми виразкового коліту тяжкого ступеня у дітей віком від 6 до 17 років при відсутності відповіді, непереносимості або медичних протипоказаннях до проведення терапії стандартними препаратами, включаючи кортикостероїди, 6-меркаптопурин (6-МР) або азатіоприн (AZA).

 

Анкілозивний спондилоартрит

Лікування активної форми анкілозивного спондилоартриту тяжкого ступеня у дорослих при відсутності відповіді на терапію стандартними препаратами.

Псоріатичний артрит

Лікування псоріатичного артриту в активній та прогресуючій формах у дорослих пацієнтів при неефективності лікування базовими протиревматичними препаратами (БПРП), які модифікують перебіг хвороби. Ремикейд^® показаний:

·        у комбінації з метотрексатом;

·        як монотерапія пацієнтам з непереносимістю чи медичними протипоказаннями до застосування метотрексату.

За результатами рентгенологічного обстеження спостерігалося поліпшення функціонального статусу пацієнтів з псоріатичним артритом та зменшення швидкості прогресування периферичного ураження суглобів у пацієнтів з поліартикулярними симетричними підтипами захворювання.

Псоріаз

Лікування бляшкоподібного псоріазу середнього та тяжкого ступеня у дорослих пацієнтів при відсутності відповіді, непереносимості чи медичних протипоказаннях до застосування інших видів системної терапії, включаючи циклоспорин, метотрексат або ПУВА-терапію.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до інфліксимабу (див. розділ «Побічні реакції»), інших мишачих білків або будь-яких допоміжних речовин препарату.

Туберкульоз або інші тяжкі інфекції, такі як сепсис, абсцеси та опортуністичні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Серцева недостатність середнього та тяжкого ступеня (NYHA III/IV) (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобам та інші види взаємодій.

Досліджень взаємодії з лікарськими засобами не проводили.

У хворих на ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит та хворобу Крона одночасне застосування метотрексату та інших імуномодуляторів знижує утворення антитіл до інфліксимабу та підвищує рівень його концентрації у крові. Однак результати є неточними через обмеженість методів, що використовуються для аналізу сироваткових рівнів інфліксимабу та антитіл проти інфліксимабу.

Кортикостероїди не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику інфліксимабу.

Одночасне застосування Ремикейду^® та інших біологічних лікарських засобів, призначених для лікування тих же захворювань, що і  Ремикейд^®, наприклад анакінри або абатацепта, не рекомендоване (див. розділ «Особливості застосування»).

Не рекомендується одночасне застосування Ремикейду^® та проведення вакцинацій живими вакцинами. Не рекомендується протягом щонайменше 6 місяців після народження застосовувати живі вакцини немовлятам, матері яких лікувалися інфліксимабом у період вагітності (див. розділ «Особливості застосування»).

Не рекомендується одночасне застосування збудників інфекцій з терапевтичною метою та Ремикейду^® (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Особливості застосування.

Відстеження.

З метою покращення відстеження біологічних лікарських засобів слід чітко записувати в медичній документації торговельне найменування та номер серії лікарського засобу, що застосовується.

Інфузійні реакції та гіперчутливість.

Ремикейд^® може спричиняти розвиток гострих реакцій, пов’язаних з інфузією, включаючи анафілактичний шок, та алергічних реакцій уповільненого типу (див. розділ «Побічні реакції»).

Реакції, пов’язані з інфузією, включно з анафілактичними реакціями, можуть спостерігатися під час інфузії (через кілька секунд) або протягом кількох годин після інфузії. У разі розвитку гострої реакції, пов’язаної з інфузією, введення препарату слід негайно припинити. Лікарські засоби, такі як адреналін, антигістамінні препарати, кортикостероїди, апарат для штучної вентиляції легень для екстреного лікування цих реакцій повинні бути напоготові для негайного застосування. Для попередження деяких цих реакцій (слабких або транзиторних) хворому перед початком інфузії може бути введений один з антигістамінних препаратів, гідрокортизон та/або парацетамол.

У деяких хворих можуть утворюватися антитіла до інфліксимабу, що підвищує частоту інфузійних реакцій, невелика частина яких – серйозні алергічні реакції. Спостерігався зв’язок між утворенням антитіл до інфліксимабу та зменшенням тривалості клінічного ефекту від лікування. Одночасне застосування імуномодуляторів знижує утворення антитіл та зменшує частоту інфузійних реакцій. Ефект від одночасного застосування імуномодуляторів був більш вираженим у пацієнтів, які лікувалися епізодично, ніж при підтримуючій терапії. Пацієнти, які припиняють прийом імуносупресорів перед початком або під час терапії Ремикейдом^®, мають потенційно більший ризик утворення антитіл. Ці антитіла не завжди виявляються у сироватці крові. При розвитку тяжких реакцій необхідно призначати симптоматичну терапію, а наступні інфузії Ремикейду^® слід відмінити (див. розділ «Побічні реакції»).

У ході клінічних досліджень спостерігалися реакції гіперчутливості уповільненого типу, підвищений ризик розвитку яких, імовірно, пов’язаний зі збільшенням інтервалу між введеннями препарату. Пацієнтів слід попередити про необхідність звернення до лікаря при розвитку зазначених побічних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти, яким призначається повторне лікування після тривалої перерви, мають перебувати під постійним наглядом через можливість розвитку реакцій гіперчутливості уповільненого типу.

Інфекції.

До, під час та після лікування Ремикейдом^® пацієнтів потрібно ретельно обстежувати щодо ознак інфекцій, включаючи туберкульоз. Оскільки виведення інфліксимабу може тривати до 6 місяців, моніторинг інфекцій слід проводити увесь цей час. Подальше лікування Ремикейдом^® потрібно припинити у разі розвитку серйозної інфекції або сепсису.

Слід проявляти обережність при розгляді питання про застосування Ремикейду^® пацієнтам з хронічною інфекцією або рецидивуючими інфекціями в анамнезі, включаючи тих, хто отримує супутню імунодепресивну терапію. Пацієнтам слід рекомендувати уникати впливу потенційних факторів ризику інфекції.

Фактор некрозу пухлини альфа (TNFα) є медіатором запалення та модулятором клітинного імунітету. Експериментальні дані свідчать про необхідність TNFα у боротьбі з внутрішньоклітинними інфекціями. Клінічний досвід виявив порушення імунної відповіді проти інфекції у деяких пацієнтів, які отримували інфліксимаб.

Пригнічення TNFα може маскувати симптоми інфекції, наприклад гарячку. Раннє розпізнавання атипових клінічних проявів тяжких інфекцій та типових клінічних проявів рідкісних та незвичних інфекцій має дуже важливе значення для мінімізації затримки діагностики та лікування.

Пацієнти, які приймають блокатори TNF, є більш сприйнятливими до тяжких інфекцій. Під час лікування інфліксимабом відзначалися випадки туберкульозу, бактеріальних інфекцій, включаючи сепсис та пневмонію, інвазивних грибкових, вірусних та інших опортуністичних інфекцій. Деякі з цих інфекцій призводили до летального наслідку; найчастішими опортуністичними інфекціями з рівнем летальності > 5 % були пневмоцистоз, кандидоз, лістеріоз та аспергільоз.

Пацієнти, у яких розвивається інфекція під час лікування Ремикейдом^®, потребують ретельного нагляду та повного діагностичного обстеження. У разі розвитку тяжкої інфекції або сепсису подальше лікування Ремикейдом^® слід припинити та розпочати відповідне антимікробне або протигрибкове лікування.

Туберкульоз.

Повідомлялося про активну форму туберкульозу у хворих, які отримували  лікування Ремикейдом^®. У більшості випадків туберкульоз був позалегеневим, у локальній або дисемінованій формі.

До початку терапії Ремикейдом^® кожного пацієнта необхідно ретельно обстежити для виключення туберкульозу, у тому числі латентного. Обстеження має включати детальний анамнез, у тому числі відомості про захворювання на туберкульоз у минулому, про можливі контакти з хворими на туберкульоз і про попередню та/або супутню імуносупресивну терапію. Обов’язковим є проведення всім пацієнтам до початку терапії шкірного туберкулінового тесту, рентгенографії грудної клітки та/або аналізу вивільнення гамма-інтерферону. Рекомендується робити записи про проведення цих аналізів у картці нагадування пацієнта.

Слід враховувати, що у тяжких хворих і в імуноскомпроментованих пацієнтів може виявитися псевдонегативна туберкулінова проба.

Лікування не слід розпочинати, якщо діагностовано активний туберкульоз (див. розділ «Протипоказання»).  

При підозрі на латентний туберкульоз необхідна консультація фтизіатра. У всіх ситуаціях, зазначених нижче, слід ретельно зважити співвідношення користь/ризик перед початком терапії Ремикейдом^®.

У випадку латентного туберкульозу перед початком терапії Ремикейдом^® необхідно провести специфічне протитуберкульозне лікування. Слід зважити необхідність застосування протитуберкульозної терапії перед початком терапії Ремикейдом^® для пацієнтів, які мають кілька факторів ризику розвитку туберкульозної інфекції, але в яких отриманий негативний результат тесту на латентний туберкульоз. Необхідність протитуберкульозного лікування перед початком терапії Ремикейдом^® слід оцінити також при латентному або активному туберкульозі в анамнезі, якщо немає підтвердження про проведений повний та адекватний курс протитуберкульозного лікування. Повідомлялося про кілька випадків активного туберкульозу у пацієнтів, які отримували Ремикейд^® протягом та після лікування латентного туберкульозу.

Усіх пацієнтів слід попередити про необхідність консультації лікаря при появі ознак/симптомів, що нагадують туберкульоз (таких як постійний кашель, зменшення маси тіла, субфебрилітет), під час або після лікування Ремикейдом^®.

Інвазивні грибкові інфекції.

У пацієнтів, яким застосовують Ремикейд^®, слід підозрювати інвазивні грибкові інфекції, такі як аспергільоз, кандидоз, пневмоцистоз, гістоплазмоз, кокцидіоїдомікоз чи бластомікоз, при розвитку тяжкого системного захворювання. Пацієнти повинні якнайшвидше проконсультуватися з лікарем, у якого є досвід діагностики та лікування інвазивних грибкових інфекцій.

Інвазивні грибкові інфекції частіше бувають дисемінованими, ніж локалізованими, тестування на антигени та антитіла може бути негативним у деяких пацієнтів з активною інфекцією. У період встановлення діагнозу потрібне призначення емпіричної протигрибкової терапії з урахуванням співвідношення ризику інфекції та ризику призначення протигрибкової терапії.

Для пацієнтів, які мешкали або подорожували до регіонів, де інвазивні грибкові інфекції, такі як гістоплазмоз, кокцидіоїдомікоз або бластомікоз є ендемічними, слід ретельно вивчити співвідношення ризику та користі перед початком терапії Ремикейдом^®.

Хвороба Крона з утворенням фістул.

Пацієнтам з хворобою Крона з розвитком гострих гнійних фістул не слід розпочинати лікування Ремикейдом^® до ліквідації джерела можливої інфекції, особливо абсцесу (див. розділ «Протипоказання»).

Реактивація вірусу гепатиту В (HBV).

Реактивація вірусу гепатиту В спостерігалася у пацієнтів, які отримували TNF-антагоністи, у тому числі інфліксимаб, та були хронічними носіями цього вірусу. Деякі з випадків мали летальний наслідок.

Перед початком лікування Ремикейдом^® слід перевірити пацієнта на наявність вірусу гепатиту В. Пацієнтам з позитивними результатами аналізу рекомендовано звернутися до лікаря, який має досвід лікування гепатиту В. Носіям вірусу гепатиту В, які потребують терапії із застосуванням Ремикейду^®, слід ретельно спостерігати за появою симптомів активного гепатиту В протягом періоду лікування та кількох місяців після його завершення. Даних щодо лікування пацієнтів, які є носіями вірусу гепатиту В, із застосуванням антивірусної терапії у комбінації з TNF-антагоністом для запобігання реактивації вірусу гепатиту В немає. Пацієнтам, у яких спостерігається реактивація вірусу гепатиту В, потрібно припинити лікування Ремикейдом^® та розпочати ефективну антивірусну та підтримувальну терапію.

Реакції з боку гепатобіліарної системи.

У постмаркетинговий період спостерігалися випадки розвитку жовтяниці та неінфекційного гепатиту, іноді з ознаками аутоімунного гепатиту. Були поодинокі випадки печінкової недостатності, що потребувала трансплантації печінки або мала летальний наслідок. Пацієнтів із симптомами печінкової дисфункції слід обстежити щодо ураження печінки. У випадку розвитку жовтяниці та/або підвищення рівня АЛТ у ≥ 5 разів від верхньої межі норми застосування Ремикейду^® слід припинити і провести ретельне дослідження виявлених змін.

Одночасне застосування інгібітора TNFα та анакінри.

У клінічних випробуваннях супутнє застосуванні анакінри та етанерцепту (інгібітора TNFα) супроводжувалося розвитком серйозних інфекцій та нейтропенії та не мало терапевтичних переваг порівняно з монотерапією етанерцептом. З огляду на характер побічних реакцій, що спостерігалися під час комбінованого лікування етанерцептом та анакінрою, подібна токсичність може бути наслідком комбінації анакінри та іншого інгібітора TNFα. Тому комбінація Ремикейду^® та анакінри не рекомендується.

Одночасне застосування інгібітора TNFa та абатацепту.

У клінічних випробуваннях супутнє застосування TNF-антагоністів та абатацепту супроводжувалося підвищенням ризику розвитку інфекцій, включаючи тяжкі інфекції, порівняно з монотерапією TNF-блокуючими агентами, без підвищення клінічної користі. Одночасне застосування інфліксимабу та абатацепту не рекомендується.

Одночасне застосування з іншими біологічними лікарськими засобами.

Недостатньо інформації щодо одночасного застосування інфліксимабу з іншими біологічними лікарськими засобами, призначеними для лікування таких же захворювань, що й інфліксимаб. Не рекомендовано застосовувати інфліксимаб одночасно з такими біологічними лікарськими засобами через можливість підвищення ризику розвитку інфекції та інших потенційних фармакологічних взаємодій.

Перехід з одного біологічного базисного препарату, який модифікує перебіг ревматичного захворювання, на інший.

Під час переходу з одного біологічного препарату на інший слід ретельно спостерігати за клінічним станом пацієнта, оскільки перехресна біологічна активність може підвищувати ризик побічних реакцій, включаючи інфекції.

Щеплення.

Рекомендовано у разі можливості проводити вакцинацію пацієнтів згідно з календарем проведення вакцинацій до початку терапії Ремикейдом^®. Пацієнти, які отримують лікування інфліксимабом, можуть одночасно отримувати щеплення, за винятком живих вакцин (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобам та інші види взаємодій» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

У дослідженні ASPIRE у підгрупі з 90 дорослих пацієнтів з ревматоїдним артритом у порівнянної кількості пацієнтів у кожній групі лікування (метотрексат + плацебо (n = 17), 3 мг/кг (n = 27) або 6 мг/кг Ремикейду^® (n = 46)) спостерігалося ефективне двократне збільшення титрів до полівалентної пневмококової вакцини, що вказує на те, що Ремикейд^® не впливає на Т-незалежну гуморальну імунну відповідь. Однак інформація з інших опублікованих джерел щодо різних показань (наприклад ревматоїдного артриту, псоріазу, хвороби Крона) свідчить про те, що щеплення інактивованими вакцинами під час лікування TNF-блокуючими засобами, включаючи Ремикейд^®, може викликати гіршу імунну відповідь, ніж у пацієнтів, які не отримують анти-TNF-терапію.

Живі вакцини/ терапія збудниками інфекцій.

Доступні лише обмежені дані результатів вакцинації або вторинного інфікування живими вакцинами пацієнтів, які отримують анти-TNF-терапію. Застосування живих вакцин може призвести до клінічних проявів інфекцій, включаючи дисеміновані. Не рекомендується призначати щеплення живими вакцинами під час лікування Ремикейдом^®.

У новонароджених, матері яких застосовували Ремикейд^® у період вагітності, повідомлялося про випадки дисемінованої БЦЖ-інфекції з летальним наслідком після щеплення вакциною БЦЖ після народження. Щонайменше 6 місяців має минути від народження до застосування живих вакцин новонародженим, матері яких лікувалися інфліксимабом у період вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Застосування терапії іншими збудниками інфекцій, такими як живі ослаблені бактерії (наприклад, інстиляції сечового міхура БЦЖ для лікування раку), може призвести до клінічних проявів інфекцій, включаючи дисеміновані. Не рекомендується призначати терапію збудниками інфекції одночасно з Ремикейдом^®.

Аутоімунні процеси.

Відносний дефіцит TNFα, спричинений анти-TNF-терапією, може ініціювати розвиток аутоімунного процесу. При появі симптомів, що нагадують вовчакоподібний синдром, та виявленні антитіл до двоспіральної ДНК лікування інфліксимабом слід припинити (див. розділ «Побічні реакції»).

Неврологічні ефекти.

Застосування інгібіторів TNFα, у т. ч. інфліксимабу, асоційоване з випадками виникнення або загострення клінічних симптомів та/або радіографічних ознак демієлінізуючих уражень центральної нервової системи, включаючи розсіяний склероз, демієлінізуючі ураження периферичної нервової системи, у т. ч. синдром Гійєна – Барре. Рекомендується ретельна оцінка переваг/ризику лікування Ремикейдом^® пацієнтів з демієлінізуючими розладами, у тому числі в анамнезі. При розвитку таких захворювань лікування Ремикейдом^® слід припинити.

Злоякісні новоутворення та лімфопроліферативні порушення.

У клінічних дослідженнях із застосуванням TNF-блокуючих засобів вища частота випадків розвитку лімфоми спостерігалася у пацієнтів, які отримували TNF-блокатор, ніж у пацієнтів контрольної групи. У ході клінічних випробувань застосування Ремикейду^® за усіма затвердженими показаннями випадки розвитку лімфоми у пацієнтів, які отримували Ремикейд^®, спостерігалися рідко, проте частіше порівняно із загальною популяцією. Протягом постмаркетингового періоду повідомлялося про випадки лейкемії у пацієнтів, які отримували лікування TNF-блокаторами. Існує підвищений ризик виникнення лімфоми та лейкемії у пацієнтів з ревматоїдним артритом, які страждають довготривалим, високоактивним запальним захворюванням, яке ускладнює проведення оцінки ризику.

У клінічному дослідженні застосування Ремикейду^® пацієнтам з хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ) середнього та тяжкого ступеня повідомлялося про більшу кількість випадків злоякісних новоутворень у групі пацієнтів, які отримували Ремикейд^®, порівняно з пацієнтами контрольної групи. Усі пацієнти, за даними анамнезу, були запеклими курцями. Слід з обережністю приймати рішення щодо лікування пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку злоякісних новоутворень через надмірне паління.

Не можна виключити ризику розвитку лімфом або інших злоякісних новоутворень у пацієнтів, яким проводять лікування TNF-блокаторами (див. розділ «Побічні реакції»). Тому слід з обережністю приймати рішення щодо застосування TNF-блокуючої терапії пацієнтам зі злоякісним новоутворенням в анамнезі або щодо продовження терапії пацієнтам, у яких розвинулися злоякісні новоутворення.

Також слід з обережністю приймати рішення щодо лікування пацієнтів із псоріазом та довготривалою імуносупресивною терапією або тривалою PUVA-терапією в анамнезі.

У постмаркетинговий період повідомлялося про випадки злоякісних новоутворень, деякі з летальним наслідком, у дітей та молодих людей (віком до 22 років), які приймали                 TNF-блокатори (терапію було розпочато у дітей), включаючи Ремикейд^®. Приблизно половину випадків становили лімфоми. Інші випадки були з різними іншими злоякісними новоутвореннями, включаючи рідкісні злоякісні новоутворення, що зазвичай пов’язані з імуносупресією. Ризик розвитку злоякісних новоутворень у пацієнтів, які отримують лікування TNF-блокаторами, не може бути виключений.

У постмаркетинговій практиці повідомлялося про випадки розвитку гепатолієнальної Т-клітинної лімфоми у пацієнтів, які лікувалися TNF-блокуючими агентами, включаючи інфліксимаб. Цей рідкісний тип Т-клітинної лімфоми характеризується дуже агресивним перебігом та зазвичай є летальним. Майже всі пацієнти отримували лікування азатіоприном або 6-меркаптопурином одночасно або безпосередньо перед лікуванням TNF-блокатором. Переважна більшість випадків, пов’язаних із застосуванням Ремикейду^®, виникала у пацієнтів з хворобою Крона або виразковим колітом, у більшості випадків – у підлітків та молодих людей чоловічої статі. Слід ретельно оцінювати потенційний ризик одночасного застосування азатіоприну або 6-меркаптопурину з Ремикейдом^®. Ризик розвитку гепатолієнальної                 Т-клітинної лімфоми у пацієнтів, які лікувалися Ремикейдом^®, не може бути виключений (див. розділ «Побічні реакції»).

Були отримані повідомлення про випадки меланоми та меркеліоми у пацієнтів, які отримували терапію TNF-блокаторами, включаючи Ремикейд^® (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам рекомендовано періодично проводити обстеження шкіри, особливо при наявності факторів ризику розвитку раку шкіри.

У ході ретроспективного групового дослідження даних шведських реєстрів охорони здоров’я було виявлено підвищену частоту виникнення раку шийки матки у жінок з ревматоїдним артритом, які отримували лікування інфліксимабом, порівняно з жінками, яким не застосовували біологічні лікарські засоби, або загальним населенням, включаючи жінок віком понад 60 років. Жінкам, у т. ч. віком від 60 років, які отримують лікування Ремикейдом^®, слід регулярно проходити медичні огляди.  

Усі пацієнти з виразковим колітом, які мають підвищений ризик дисплазії або раку товстого кишечнику (наприклад пацієнти з тривалим виразковим колітом або первинним склерозуючим холангітом), або пацієнти з дисплазією чи раком товстого кишечнику в анамнезі мають проходити регулярний скринінг щодо дисплазії до та протягом перебігу захворювання. Обстеження повинно включати колоноскопію та біопсію відповідно до клінічних настанов. Отримані дані не дають можливості зробити висновок щодо впливу лікування інфліксимабом на ризик розвитку дисплазії або раку товстого кишечнику.

Оскільки підвищення ризику розвитку раку у пацієнтів з нещодавно діагностованою дисплазією на тлі лікування Ремикейдом^® не встановлено, лікарям слід ретельно оцінювати співвідношення ризик/користь для кожного окремого пацієнта та приймати рішення щодо необхідності припинення терапії.

Серцева недостатність.

Пацієнтам із серцевою недостатністю легкого ступеня (NYHA клас І/ІІ) Ремикейд^® застосовувати з обережністю. Пацієнти повинні знаходитися під ретельним наглядом, а лікування Ремикейдом^® необхідно припинити при появі нових або погіршенні існуючих симптомів серцевої недостатності (див. розділи «Протипоказання» та «Побічні реакції»).

Гематологічні реакції.

Повідомлялося про випадки панцитопенії, лейкопенії, нейтропенії та тромбоцитопенії на тлі терапії TNF-блокаторами, включаючи Ремикейд^®. Усі пацієнти повинні невідкладно звернутися за медичною допомогою при появі симптомів гематологічних порушень (таких як тривала гарячка, утворення синців, кровотеча, блідість). Необхідно припинити застосування препарату пацієнтам при підтвердженні істотних гематологічних відхилень.

Застосування при інших станах.

Є обмежений досвід застосування препарату пацієнтам з хірургічними втручаннями в анамнезі, включаючи артропластику. Необхідно враховувати тривалий період напіввиведення інфліксимабу у разі планування будь-яких хірургічних процедур. Пацієнтам, які потребують проведення хірургічної операції під час лікування препаратом, слід перебувати під ретельним контролем щодо виникнення інфекцій.

Відсутність відповіді на лікування хвороби Крона може бути зумовлено наявністю фіксованої фіброзної стриктури, яка може потребувати хірургічного лікування. Немає доказів впливу інфліксимабу на появу або погіршення перебігу даних стриктур.

Особливі категорії пацієнтів.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років).

Частота розвитку тяжких інфекцій на тлі лікування Ремикейдом^® у пацієнтів віком від 65 років була вищою, ніж у пацієнтів віком до 65 років. Деякі випадки були летальними. Отже, слід звертати особливу увагу на ризик розвитку інфекції при лікуванні пацієнтів літнього віку (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Діти.

Інфекції.

У клінічних дослідженнях було отримано більшу кількість повідомлень про випадки інфекцій у дітей порівняно з дорослими пацієнтами (див. розділ «Побічні реакції»).

Вакцинація.

Рекомендовано, якщо це можливо, проводити вакцинацію дітей згідно з календарем проведення вакцинацій до початку терапії Ремикейдом^®. Діти, які перебувають на лікуванні інфліксимабом, можуть отримувати щеплення, за винятком живих вакцин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобам та інші види взаємодій» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Злоякісні новоутворення та лімфопроліферативні порушення.

У постмаркетинговий період зафіксовано випадки злоякісних новоутворень, деякі з летальним наслідком, у дітей та молодих людей (віком до 22 років), які приймали TNF-блокатори (терапію було розпочато у дітей), включаючи Ремикейд^®. Приблизно половину випадків становили лімфоми. Інші випадки були пов’язані з різними іншими злоякісними новоутвореннями, включаючи рідкісні злоякісні новоутворення, пов’язані з імуносупресією. Ризик розвитку злоякісних новоутворень у дітей, які отримують TNF-блокатори, не може бути виключений.

У постмаркетинговий період повідомлялося про розвиток гепатолієнальної Т-клітинної лімфоми під час лікування TNF-блокуючими агентами, включаючи Ремикейд^®. Цей рідкісний тип Т-клітинної лімфоми характеризується дуже агресивним перебігом та зазвичай є летальним. Майже всі пацієнти отримували лікування азатіоприном або 6-меркаптопурином одночасно або безпосередньо перед лікуванням TNF-блокатором. Переважна більшість випадків, пов’язаних із застосуванням Ремикейду^®, спостерігалася у пацієнтів з хворобою Крона або виразковим колітом, у більшості випадків – у підлітків та молодих людей чоловічої статі. Слід ретельно оцінювати потенційний ризик одночасного застосування азатіоприну або 6-меркаптопурину з Ремикейдом^®. Ризик розвитку гепатолієнальної Т-клітинної лімфоми у пацієнтів, які лікувалися Ремикейдом^®, не може бути виключений (див. розділ «Побічні реакції»).

Вміст натрію

Ремикейд^® містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто практично вільний від натрію. Однак Ремикейд^® розводять в розчині натрію хлориду для інфузій 9 мг/мл (0,9 %). Це слід враховувати при застосуванні пацієнтам, що перебувають на дієті з контрольованим вмістом натрію.

 

КАРТКА НАГАДУВАННЯ ПАЦІЄНТА

Ремикейд® Картка нагадування пацієнта ПІБ пацієнта: _________________________ ПІБ лікаря: ___________________________           ___________________________ Телефон лікаря: ______________________   Ця картка нагадування містить важливу інформацію з безпеки, яку необхідно знати до та протягом терапії Ремикейдом®.   Покажіть цю картку будь-якому лікарю, який має відношення до вашого лікування.   Дати терапії Ремикейдом®: Перша інфузія________________________ Наступні інфузії______________________ ____________________________________ Інші призначення _____________________ _____________________________________ _____________________________________   Важливо, щоб Ви і Ваш лікар записували торговельну назву та номер серії лікарського засобу, який Вам застосовують.   Попросіть лікаря записати в цю картку вид, дату і результат останнього обстеження на туберкульоз: Тест ________________________________ Дата ________________________________ Результат ____________________________   Тест ________________________________ Дата ________________________________ Результат ____________________________   Алергічні реакції _____________________ _____________________________________   Перелік інших лікарських засобів

Інфекції Перед початком терапії Ремикейдом® ·         Повідомте лікаря, якщо є навіть незначна інфекція. ·         Дуже важливо, щоб Ви розповіли лікарю, якщо коли-небудь хворіли на туберкульоз (ТБ) або були у тісному контакті з хворими на ТБ. Лікар повинен обстежити Вас. Будь ласка, вкажіть дані останнього обстеження на ТБ у цій картці. ·         Повідомте лікаря, якщо у Вас гепатит В або Ви знаєте чи підозрюєте, що можете бути носієм вірусу гепатиту В.   Під час терапії Ремикейдом® ·         Повідомте лікаря негайно після появи симптомів інфекції. Симптоми можуть включати підвищення температури тіла, слабкість, (постійний) кашель, недостатність дихання, втрату маси тіла, нічну пітливість, діарею, появу ран, проблеми з зубами, відчуття печіння при сечовипусканні, грипоподібні симптоми.   Серцева недостатність Перед початком терапії Ремикейдом® ·         Попередьте лікаря, якщо у Вас є проблеми з серцем, наприклад серцева недостатність середнього ступеня. Під час терапії Ремикейдом® ·         Повідомте лікаря негайно після появи симптомів серцевих порушень. Симптоми можуть включати недостатність дихання, набряки ніг або зміни серцевого ритму.   Вагітність та вакцинація Якщо Ви отримували Ремикейд® під час вагітності, важливо проінформувати про це лікаря, перш ніж вакцинувати Вашу дитину. Ваша дитина не повинна отримувати живі вакцини, такі як БЦЖ (використовується для профілактики туберкульозу), протягом 6 місяців після народження.   Будь ласка, впевніться, що маєте перелік усіх інших призначених Вам лікарських засобів при кожному відвідуванні лікаря.   Зберігайте цю картку 4 місяці після останньої дози Ремикейду® або у разі вагітності принаймні 6 місяців після народження дитини, оскільки протягом тривалого часу існує імовірність виникнення побічних ефектів.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку.

Жінкам репродуктивного віку слід розглянути питання про використання ефективних методів контрацепції для запобігання вагітності і продовжувати їх використання протягом принаймні 6 місяців після закінчення лікування Ремикейдом^®.

Вагітність.

Помірна кількість повідомлень про застосування інфліксимабу у період вагітності з подальшим  живонародженням дитини, зокрема інформація про кількість вагітностей (приблизно 1100), при яких препарат приймали у І триместрі, не свідчить про збільшення кількості випадків вад розвитку у новонароджених.

На основі обсерваційного дослідження, проведеного у країнах північної Європи, збільшення ризику (ВР, 95 % ДІ: p-значення) кесаревого розтину (1,50, 1,14–1,96; р = 0,0032), передчасних пологів (1,48, 1,05–2,09; р = 0,024), низької маси тіла новонародженого для даного гестаційного віку (2,79, 1,54–5,04; р = 0,0007) та малої маси тіла при народженні (2,03, 1,41–2,94; р = 0,0002) спостерігалося у жінок, яким застосовували інфліксимаб у період вагітності (з або без імуномодуляторів/кортикостероїдів, 270 вагітних), у порівнянні з жінками, які приймали тільки імуномодулятори та/або кортикостероїди (6460 вагітних). Потенційний вплив інфліксимабу та/або тяжкості основного захворювання на ці результати залишається незрозумілим.

Внаслідок пригнічення TNFα застосування інфліксимабу у період вагітності може вплинути на розвиток нормальної імунної реакції у новонародженого. Дослідження ембріотоксичності у мишей із застосуванням аналогічного антитіла, яке селективно пригнічує фактор некрозу пухлин TNFa, не продемонструвало ознак токсичності для вагітних самок, ембріотоксичності або тератогенності.

Наявний клінічний досвід обмежений. Інфліксимаб у період вагітності слід застосовувати тільки за явної потреби.

Інфліксимаб проникає через плаценту і виявляється у сироватці крові немовлят упродовж          6 місяців після народження. Немовлята, матері яких лікувалися у  період вагітності інфліксимабом, можуть мати підвищений ризик інфекцій, у т. ч. серйозних дисемінованих інфекцій, що можуть призвести до летального наслідку. Введення живих вакцин (наприклад вакцини БЦЖ) таким немовлятам не рекомендується протягом щонайменше 6 місяців після народження (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Також повідомлялося про випадки агранулоцитозу (див. розділ «Побічні реакції»).

Годування груддю.

Невідомо, чи екскретується інфліксимаб у грудне молоко людини або абсорбується після перорального прийому. Оскільки імуноглобуліни людини екскретуються у грудне молоко, не рекомендовано годувати груддю протягом щонайменше 6 місяців після закінчення лікування Ремикейдом^®.

Фертильність.

Недостатньо доклінічних даних, щоб зробити висновки про вплив інфліксимабу на фертильність і загалом на репродуктивну функцію.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Ремикейд^® може мати незначний вплив на здатність керувати транспортом або працювати з іншими механізмами. Необхідно враховувати можливість розвитку запаморочення після застосування препарату.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування слід проводити під контролем лікарів із досвідом діагностики та лікування таких захворювань, як ревматоїдний артрит, запальні захворювання кишечнику, анкілозивний спондилоартрит, псоріатичний артрит і псоріаз. Ремикейд^® застосовують внутрішньовенно. Інфузії препарату здійснює кваліфікований медичний персонал, який пройшов навчання щодо виявлення будь-яких реакцій, пов’язаних із проведенням інфузій. Усі пацієнти, яким застосовують Ремикейд^®, повинні отримати інструкцію для медичного застосування та картку нагадування пацієнта.

Під час лікування потрібно оптимізувати дозування лікарських засобів, наприклад кортикостероїдів та імунодепресантів, які застосовують одночасно з Ремикейдом^®.

Дорослі

Ревматоїдний артрит

Призначати по 3 мг/кг шляхом внутрішньовенної інфузії на 2 та 6 тижнях лікування після першої інфузії, далі – через кожні 8 тижнів залежно від перебігу захворювання.

Ремикейд^® слід застосовувати у комбінації з метотрексатом.

Як правило, терапевтичний ефект досягається протягом 12 тижнів після початку лікування. У разі недостатньої відповіді або при відсутності терапевтичного ефекту після 12 тижнів можна розглянути питання щодо поетапного збільшення дози приблизно на 1,5 мг/кг до максимальної 7,5 мг/кг кожні 8 тижнів. В іншому випадку можна розглянути можливість застосування 3 мг/кг кожні 4 тижні. У разі досягнення адекватного терапевтичного ефекту необхідно продовжувати застосування підібраної дози та дотримуватися встановленої частоти прийому. При відсутності відповіді протягом перших 12 тижнів лікування або після корекції дози необхідно ретельно оцінити доцільність продовження терапії.

Активна форма хвороби Крона від середнього до тяжкого ступеня

Призначати 5 мг/кг шляхом внутрішньовенної інфузії, після чого через 2 тижні проводити повторну інфузію у тій же дозі. У разі відсутності відповіді після другої дози не слід проводити подальше лікування препаратом. Недоцільно проводити повторне лікування інфліксимабом при відсутності відповіді протягом 6 тижнів після початку лікування.

У пацієнтів з наявністю відповіді лікування може буди продовжене як:

·        підтримувальна терапія – додаткова інфузія 5 мг/кг на 6 тижні після першого введення, після чого – проведення інфузій кожні 8 тижнів або

·        повторне призначення – інфузія 5 мг/кг при появі ознак рецидиву захворювання (див. розділ «Особливості застосування»).

Незважаючи на недостатність порівняльних даних, деякі пацієнти, які спочатку демонстрували відповідь на дозу 5 мг/кг, а потім її втратили, можуть знову демонструвати відповідь при підвищенні дози. Слід оцінити доцільність продовження терапії для пацієнтів, які не демонструють проявів позитивного терапевтичного ефекту після корекції дози.

Хвороба Крона в активній формі з утворенням фістул

Призначати по 5 мг/кг шляхом внутрішньовенної інфузії на 2 та 6 тижнях лікування після першого застосування. Якщо після введення трьох доз немає позитивного клінічного ефекту, терапію Ремикейдом^® слід припинити. У пацієнтів з наявністю відповіді лікування може бути продовжене як:

·        підтримувальна терапія – додаткові інфузії по 5 мг/кг маси тіла кожні 8 тижнів або

·        повторне призначення – інфузія 5 мг/кг, якщо ознаки або симптоми захворювання виникають знову, подальша терапія дозою 5 мг/кг через кожні 8 тижнів.

Незважаючи на недостатність порівняльних даних, деякі пацієнти, які спочатку демонстрували відповідь на дозу 5 мг/кг, а потім її втратили, можуть знову демонструвати відповідь при підвищенні дози. Слід оцінити доцільність продовження терапії пацієнтів, які не демонструють проявів позитивного терапевтичного ефекту після корекції дози.

При хворобі Крона досвід щодо повторного застосування Ремикейду^® у разі повторної появи симптомів захворювання обмежений та недостатньо порівняльних даних щодо переваг/ризику продовження лікування.

Виразковий коліт

Призначати по 5 мг/кг шляхом внутрішньовенної інфузії на 2 та 6 тижнях лікування після першої інфузії, далі – через кожні 8 тижнів.

Порівняльні дані свідчать про те, що клінічна відповідь, як правило, досягається протягом       14 тижнів після початку лікування, тобто після отримання трьох доз. Слід оцінити доцільність продовження терапії у пацієнтів, які не демонструють проявів позитивного терапевтичного ефекту протягом цього періоду часу.

Анкілозивний спондилоартрит

Призначати по 5 мг/кг шляхом внутрішньовенної інфузії на 2 та 6 тижнях лікування після першої інфузії, далі – через кожні 6–8 тижнів. У разі відсутності відповіді на 6-му тижні (тобто після отримання 2 доз) подальше лікування препаратом проводити не слід.

Псоріатичний артрит

Призначати по 5 мг/кг шляхом внутрішньовенної інфузії на 2 та 6 тижнях лікування після першої інфузії, далі – через кожні 8 тижнів.

Псоріаз

Призначати по 5 мг/кг шляхом внутрішньовенної інфузії на 2 та 6 тижнях лікування після першої інфузії, далі – через кожні 8 тижнів. Якщо у пацієнта не спостерігається відповіді після 14 тижнів (тобто після отримання 4 доз), подальше лікування препаратом проводити не слід.

Повторне застосування при хворобі Крона та ревматоїдному артриті

У разі рецидиву захворювання Ремикейд^® можна повторно застосовувати у період до 16 тижнів після його останнього введення. У клінічних дослідженнях реакції гіперчутливості уповільненого типу спостерігалися нечасто і відзначалися протягом періоду до 1 року після закінчення лікування препаратом (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Безпека та ефективність повторного застосування після періодів тривалістю більше   16 тижнів, коли Ремикейд^® не застосовували, не були встановлені.

Повторне застосування Ремикейду^® при виразковому коліті

Дотепер немає даних, що підтверджують безпеку та ефективність інших схем застосування, окрім введення препарату кожні 8 тижнів (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Повторне застосування при анкілозивному спондиліті

Дотепер немає даних, що підтверджують безпеку та ефективність інших схем застосування, окрім введення препарату кожні 6–8тижнів (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Повторне застосування при псоріатичному артриті

Дотепер немає даних, що підтверджують безпеку та ефективність інших схем застосування, окрім введення препарату кожні 8 тижнів (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Повторне застосування при псоріазі

Обмежений досвід повторного застосування Ремикейду^® в одноразовій дозі при псоріазі після перерви тривалістю 20 тижнів свідчить про зменшення ефективності та підвищення частоти інфузійних реакцій слабкого та середнього ступеня тяжкості порівняно з початковою схемою застосування.

Обмежений досвід повторного лікування після різкого посилення захворювання за схемою повторної індукційної терапії свідчить про підвищену частоту інфузійних реакцій, включаючи тяжкі, порівняно з 8-тижневою підтримуючою терапією (див. розділ «Побічні реакції»).

Повторне застосування при різних показаннях

У разі переривання підтримуючої терапії і необхідності початку повторного лікування не рекомендується застосовувати схему повторної індукційної терапії (див. розділ «Побічні реакції»). У цій ситуації повторне застосування препарату слід розпочинати з разової дози, після чого необхідно дотримуватися рекомендацій щодо застосування підтримуючої дози, описаних вище.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Окремих досліджень застосування Ремикейду^® пацієнтам літнього віку (≥ 65 років) не проводилося. Істотних відмінностей у розподілі та виведенні препарату, пов’язаних з віком, у клінічних випробуваннях не спостерігалося. Коригування дози не потрібне. Для отримання детальнішої інформації про застосування Ремикейду^® пацієнтам літнього віку див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції».

Пацієнти з порушенням функції нирок та/або печінки

Застосування Ремикейду^® цій категорії пацієнтів не вивчали. Рекомендації щодо дозування відсутні.

Діти.

Хвороба Крона у дітей віком від 6 років

Призначати по 5 мг/кг шляхом внутрішньовенної інфузії на 2 та 6 тижнях лікування після першої інфузії, далі – через кожні 8 тижнів. У разі відсутності відповіді протягом перших 10 тижнів лікування подальша терапія недоцільна.

Деяким пацієнтам потрібна коротша перерва між інфузіями з метою підтримки сприятливого клінічного ефекту, тоді як для інших триваліша перерва між призначеннями може бути достатньою. Пацієнти, яким призначають препарат з коротшими ніж 8 тижнів інтервалами, мають підвищений ризик появи побічних реакцій. Слід оцінити доцільність продовження терапії для пацієнтів, які не демонструють проявів позитивного терапевтичного ефекту після зміни інтервалу дозування.

Ефективність та безпека застосування Ремикейду^® для лікування хвороби Крона у дітей віком до 6 років не встановлені. Наразі доступні фармакокінетичні дані описано у розділі «Фармакологічні властивості», але рекомендації щодо дозування Ремикейду^® дітям віком до      6 років відсутні.

Виразковий коліт у дітей віком від 6 років

Призначати по 5 мг/кг шляхом внутрішньовенної інфузії на 2 та 6 тижнях лікування після першої інфузії, далі – через кожні 8 тижнів. У разі відсутності відповіді протягом перших          8 тижнів лікування подальша терапія недоцільна.

Ефективність та безпека застосування Ремикейду^® для лікування виразкового коліту у дітей віком до 6 років не встановлені. Наразі доступні фармакокінетичні дані описано у розділі «Фармакологічні властивості», але рекомендації щодо дозування Ремикейду^® дітям віком до      6 років відсутні.

Псоріаз

Ефективність та безпека застосування Ремикейду^® для лікування псоріазу у дітей не встановлені. Наразі доступні дані описано у розділі «Фармакологічні властивості», але рекомендації щодо дозування Ремикейду^® дітям відсутні.

Ювенільний ідіопатичний артрит, псоріатичний артрит, анкілозивний спондилоартрит

Ефективність та безпека застосування Ремикейду^® для лікування ювенільного ідіопатичного артриту, псоріатичного артриту, анкілозивного спондилоартриту у дітей не встановлені. Наразі доступні дані описано у розділі «Фармакологічні властивості», але рекомендації щодо дозування Ремикейду^® дітям відсутні.

Ювенільний ревматоїдний артрит

Ефективність та безпека застосування Ремикейду^® для лікування ювенільного ревматоїдного артриту у дітей не встановлені. Наразі доступні дані описано у розділах «Фармакологічні властивості» та «Побічні реакції», але рекомендації щодо дозування Ремикейду^® дітям відсутні.

Спосіб застосування.

Ремикейд^® вводити внутрішньовенно щонайменше 2 години. Усім пацієнтам, які отримують лікування препаратом Ремикейд^®, слід залишатися під наглядом лікаря протягом не менше       1–2 годин після проведення інфузії для своєчасного виявлення гострих реакцій, пов’язаних з інфузією. Необхідна наявність лікарських засобів першої допомоги, таких як адреналін, антигістамінні препарати, кортикостероїди, а також апарату для штучної вентиляції легень. Для зменшення ризику розвитку інфузійних реакцій, особливо при їх наявності в анамнезі, може бути проведена медикаментозна підготовка пацієнта із застосуванням антигістамінних засобів, кортикостероїдів та/або парацетамолу, а також може бути рекомендоване зменшення швидкості інфузії (див. розділ «Особливості застосування»).

Скорочення часу інфузії для дорослих пацієнтів

При лікування пацієнтів, які добре перенесли щонайменше три перші двогодинні інфузії Ремикейду^® (фаза індукції) та знаходяться на підтримувальній терапії, можливе скорочення тривалості наступної інфузії до мінімального 1-годинного введення. Якщо в подальшому при прискореному введенні препарату виникає інфузійна реакція, то у разі продовження терапії рекомендовано повернутися до більш довготривалої інфузії. Досліджень щодо скорочення часу інфузій у дозі > 6 мг/кг не проводили (див. розділ «Побічні реакції»).

Приготування інфузійного розчину.

1.         Розрахувати дозу і необхідну кількість флаконів Ремикейду^® (кожен флакон містить 100 мг інфліксимабу), загальний об’єм розчиненого препарату.

2.         В асептичних умовах вміст кожного флакона відновити у 10 мл води для ін’єкцій, використовуючи шприц з голкою 21-го калібру (0,8 мм) або меншого. Перед введенням розчинника з флакона зняти пластикову кришку і протерти пробку 70 % спиртом. Голку шприца ввести у флакон через центр гумової пробки, струмінь води спрямувати по стінці флакона. Обережно перемішати розчин ротацією флакона до розчинення ліофілізованого порошку. Уникати тривалого та енергійного збовтування. Не струшувати. При розчиненні може утворитися піна. Розчин повинен постояти протягом  5 хвилин. Отриманий розчин повинен бути безбарвним або світло-жовтого кольору та опалесцентним. У ньому може бути присутня невелика кількість ніжних напівпрозорих частинок, оскільки інфліксимаб є білком. Розчин, у якому присутні непрозорі частинки, а також розчин зі зміненим кольором використанню не підлягає.

3.         Довести загальний об’єм приготованого розчину Ремикейду^® до 250 мл 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Не можна розводити відновлений розчин Ремикейду^® будь-яким іншим розчином. Для цього зі скляного флакона чи інфузійного мішечка, що містить 250 мл 0,9 % розчину натрію хлориду, видалити об’єм, що дорівнює об’єму приготованого розчину Ремикейду^® (на воді для ін’єкцій). Після цього повільно додати відновлений раніше розчин Ремикейду^® у флакон чи інфузійний мішечок з 0,9 % розчином натрію хлориду та обережно перемішати.

4.         Вводити інфузійний розчин протягом не меншого часу, ніж рекомендується для конкретного терапевтичного призначення. Використовувати лише набір для проведення інфузій із вбудованим стерильним апірогенним фільтром з низьким ступенем зв’язування з протеїнами (розмір пор – 1,2 мікрометра або менше). У зв’язку з тим, що препарат не містить консервантів, введення інфузійного розчину слід розпочинати якнайшвидше і не пізніше ніж через 3 години після його відновлення та розведення. Якщо відновлення та розведення проводили в асептичних умовах, розчин можна застосовувати протягом 24 годин за умови зберіганні його при температурі 2–8 °С. Не зберігати для подальшого застосування невикористаний залишок препарату.

5.         Досліджень фізичної та біохімічної сумісності Ремикейду^® та інших лікарських засобів не проводили. Не слід вводити Ремикейд^® разом з іншими лікарськими засобами через одну інфузійну систему.

6.         Інфузійний розчин перед початком введення необхідно візуально перевірити. У разі наявності непрозорих частинок, сторонніх включень і зміненого кольору він не підлягає застосуванню.

7.         Невикористана частина інфузійного розчину подальшому використанню не підлягає.

 

Діти.

Ремикейд^® застосовувати лише для лікування хвороби Крона та виразкового коліту у дітей віком від 6 років. Ефективність та безпека застосування Ремикейду^® для лікування псоріазу, ювенільного ідіопатичного артриту, псоріатичного артриту, анкілозивного спондилоартриту, ювенільного ревматоїдного артриту у дітей не встановлені.

 

Передозування.

Про випадки передозування не повідомлялося. Одноразові дози до 20 мг/кг маси тіла безпосередньо не виявляли токсичного ефекту.

 

Побічні реакції.

Загальний профіль безпеки

Інфекції верхніх дихальних шляхів були найчастішою побічною реакцією (ПР), про яку повідомлялося у ході клінічних випробувань з частотою 25,3 % у групі, яка отримувала Ремикейд^®, та 16,5 % у контрольній групі пацієнтів. Найбільш серйозними побічними реакціями, пов’язаними із застосуванням блокаторів TNF, були реактивація вірусу гепатиту В, застійна серцева недостатність, тяжкі інфекції (включаючи сепсис, опортуністичні інфекції та туберкульоз), сироваткова хвороба (реакції гіперчутливості уповільненого типу), гематологічні реакції, системний еритематозний вовчак/ вовчакоподібний  синдром, демієлінізуючі розлади, гепатобіліарні порушення, лімфома, гепатолієнальна Т-клітинна лімфома, лейкемія, меркеліома, меланома, злоякісні новоутворення у дітей, саркоїдоз/ саркоїдоподібні реакції, кишкові або періанальні абсцеси (при хворобі Крона) та серйозні інфузійні реакції (див. розділ «Особливості застосування»). 

Зведена таблиця побічних реакцій

У таблиці наведено побічні реакції, що спостерігалися у ході клінічних досліджень та у постмаркетинговий період (деякі – з летальним наслідком). Небажані реакції згруповано за системами органів та частотою. В групах за частотою небажані реакції представлено у порядку зменшення тяжкості. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто  (≥ 1/100, < 1/10),  нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) та невідомо (частота не може бути визначена з доступних даних).

 

Системи	Частота реакції	Характер реакції
Інфекції та інвазії	дуже часто	вірусні інфекції (наприклад грип, герпес)
	часто	бактеріальні інфекції (абсцес, запалення підшкірної клітковини, сепсис)
	нечасто	туберкульоз, грибкові інфекції (кандидоз, оніхомікоз)
	рідко	менінгіт, опортуністичні інфекції (інвазивні грибкові інфекції [пневмоцистоз, гістоплазмоз, аспергільоз, кокцидіоїдомікоз, криптококоз, бластомікоз], бактеріальні інфекції [атипова мікобактеріальна, лістеріоз, сальмонельоз], а також вірусні інфекції [цитомегаловірус]), паразитарні інфекції, реактивація вірусу гепатиту В
	невідомо	зараження після вакцинації (немовлята, матері яких  лікувалися інфліксимабом у період вагітності)*
Доброякісні, злоякісні        та неспецифічні пухлини (включаючи кісти та поліпи)	рідко	лімфома, неходжкінська лімфома, хвороба Ходжкіна, лейкемія, меланома, рак шийки матки
	невідомо	гепатолієнальна Т-клітинна лімфома (переважно у підлітків та молодих чоловіків із хворобою Крона або виразковим колітом), меркеліома, саркома Капоші
3 боку крові та лімфатичної системи	часто	нейтропенія, лейкопенія, анемія, лімфаденопатія
	нечасто	тромбоцитопенія, лімфопенія, лімфоцитоз
	рідко	агранулоцитоз (включаючи немовлят, матері яких лікувалися інфліксимабом у період вагітності), тромботична тромбоцитопенічна пурпура, панцитопенія, гемолітична анемія, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура
3 боку імунної системи	часто	алергічні реакції з боку дихальної системи
	нечасто	анафілактичні реакції, вовчакоподібний синдром, сироваткова хвороба або реакції, що нагадують сироваткову хворобу
	рідко	анафілактичний шок, васкуліт, саркоїдоподібна реакція
Психічні розлади	часто	депресія, безсоння
	нечасто	амнезія, збудження, сплутаність свідомості, сонливість, знервованість
	рідко	апатія
3 боку нервової системи	дуже часто	головний біль
	часто	вертиго, запаморочення, гіпестезія, парестезія
	нечасто	судоми, нейропатія
	рідко	поперековий мієліт, демієлінізуючі розлади центральної нервової системи (подібна до розсіяного склерозу хвороба, неврит зорового нерва), периферичні демієлінізуючі розлади (синдром Гійєна – Барре, хронічна запальна демієлінізуюча поліневропатія та мультифокальна моторна нейропатія)
	невідомо	цереброваскулярні події, які в часі виникнення пов’язані з інфузією
3 боку органів зору	часто	кон’юнктивіт
	нечасто	кератит, періорбітальний набряк, ячмінь
	рідко	ендофтальміт
	невідомо	минуща втрата зору (під час або протягом 2 годин після інфузії)
3 боку серцевої системи	часто	тахікардія, відчуття серцебиття
	нечасто	серцева недостатність (поява або погіршення), аритмія, втрата свідомості, брадикардія
	рідко	ціаноз, перикардіальний випіт
	невідомо	міокардіальна ішемія/інфаркт міокарда
3 боку судинної системи	часто	артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, екхімози, припливи, почервоніння
	нечасто	периферична ішемія, тромбофлебіт, гематоми
	рідко	порушення кровообігу, петехії, спазм судин
3 боку дихальної системи	дуже часто	інфекції верхніх дихальних шляхів, синусит
	часто	інфекції нижніх дихальних шляхів (наприклад бронхіт, пневмонія), задишка, носова кровотеча
	нечасто	набряк легенів, бронхоспазм, плеврит, плевральний випіт
	рідко	інтерстиціальне захворювання легенів (у тому числі швидко прогресуюче, фіброз легенів і пневмонія)
3 боку травного тракту	дуже часто	біль у животі, нудота
	часто	шлунково-кишкові кровотечі, діарея, розлади травлення, шлунково-стравохідний рефлюкс, запор
	нечасто	перфорація кишечнику, стеноз кишечнику, дивертикуліт, панкреатит, хейліт
З боку гепатобіліарної системи	часто	порушення функцій печінки, збільшення печінкових трансаміназ
	нечасто	гепатит, гепатоцелюлярні пошкодження, холецистит
	рідко	аутоімунний гепатит, жовтяниця
	невідомо	печінкова недостатність
3 боку шкіри	часто	набутий або прогресуючий псоріаз, включаючи пустульозний псоріаз (переважно долонь та п’яток), кропив’янка, висипання, свербіж, підвищена пітливість, сухість шкіри, грибковий дерматит, екзема, алопеція
	нечасто	бульозні висипання, себорея, розацеа, папілома, гіперкератоз, порушення пігментації шкіри
	рідко	токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса – Джонсона, мультиформна еритема, фурункульоз, лінеарний IgA-залежний бульозний дерматоз, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ліхеноїдні реакції
	невідомо	погіршення симптомів дерматоміозиту
3 боку кістково- м’язової системи	часто	артралгія, міалгія, біль у спині
3 боку сечовидільної системи	часто	інфекції сечовивідних шляхів
	нечасто	пієлонефрит
3 боку репродуктивної системи	нечасто	вагініт
Загальні порушення	дуже часто	інфузійні реакції, біль
	часто	біль у грудній клітці, втомлюваність, жар, реакції у місці введення, озноб, набряк
	нечасто	уповільнене загоювання ран
	рідко	гранулематозні ураження
Лабораторні дослідження	нечасто	утворення аутоімунних антитіл
	рідко	зміни фактора комплементу

*Включаючи бичачий туберкульоз (дисемінована БЦЖ-інфекція), див. розділ «Особливості застосування».

 

Інфузійні реакції.

Інфузійними реакціями у клінічних дослідженнях були названі будь-які небажані явища, що виникали під час інфузії або протягом 1 години після інфузії. У клінічних дослідженнях III фази інфузійні реакції виникали у 18 % пацієнтів, які отримували інфліксимаб, порівняно із  5 % пацієнтів, які отримували плацебо. Загалом у більшої частини пацієнтів, які отримували інфліксимаб як монотерапію, частіше виникали інфузійні реакції порівняно з пацієнтами, які отримували інфліксимаб із супутніми імуномодуляторами. Приблизно 3 % пацієнтів припиняли лікування через інфузійні реакції, однак у всіх пацієнтів стан поліпшувався за допомогою медикаментозної терапії або без неї. Серед пацієнтів, які приймали інфліксимаб та мали інфузійні реакції при індукційній терапії до 6 тижня, у 27 % пацієнтів ці реакції залишалися у період підтримувальної терапії з 7 до 54 тижня. Серед пацієнтів, які не мали інфузійних реакцій при індукційній терапії, у 9 % пацієнтів реакції виникали у період підтримувальної терапії.

У ході клінічного дослідження пацієнтам з ревматоїдним артритом 3 перші інфузії проводили протягом 2 годин. Тривалість наступних інфузій могли скорочувати до не менше 40 хвилин для пацієнтів, у яких не спостерігалося серйозних інфузійних реакцій. У цьому дослідженні 66 % пацієнтів отримали щонайменше 1 скорочену інфузію тривалістю 90 хвилин або менше та 44 % пацієнтів отримали щонайменше 1 скорочену інфузію тривалістю 60 хвилин або менше. У пацієнтів, які отримували хоча б одну скорочену інфузію, інфузійні реакції виникали у 15 % пацієнтів, а серйозні інфузійні реакцій спостерігалися у 0,4 % пацієнтів.

У ході клінічного дослідження пацієнтів із хворобою Крона інфузійні реакції виникали у 16,6 % пацієнтів, які отримували інфліксимаб як монотерапію, у 5 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію інфліксимабом та азатіоприном, та у 5,6 % пацієнтів, які отримували азатіоприн як монотерапію. Спостерігався 1 випадок тяжкої інфузійної реакції серед пацієнтів, які отримували інфліксимаб як монотерапію (˂ 1 %).

У постмаркетинговий період при застосуванні Ремикейду^® відзначалися анафілактичні реакції, у тому числі набряк гортані та сильний бронхоспазм і судоми (див. розділ «Особливості застосування»). Спостерігались випадки минущої втрати зору, які траплялися протягом або у межах 2 годин після інфузії Ремикейду^® (див. розділ «Особливості застосування»). Також повідомлялося про випадки (інколи з летальним наслідком) міокардіальної ішемії/ інфаркту міокарда та аритмії, деякі з яких були у тісному часовому зв’язку з інфузією інфліксимабу.

Інфузійні реакції при повторному застосуванні Ремикейду^®.

Під час клінічних досліджень у пацієнтів із псоріазом середнього та тяжкого ступеня для оцінки ефективності та безпеки довготривалої підтримувальної терапії порівняно з повторним застосуванням циклу індукційної терапії Ремикейдом^® (максимально 4 інфузії на 0, 2, 6 та         14 тижнях лікування) після загострення хвороби у 4 % пацієнтів у групі повторної терапії виникали серйозні інфузійні реакції порівняно з < 1 % у групі підтримувальної терапії. Пацієнти, які брали участь у цьому дослідженні, не отримували жодного супутнього лікування імунодепресантами. У цьому дослідженні більшість тяжких інфузійних реакцій виникали під час другої інфузії на 2-му тижні. Інтервал між останньою підтримувальною дозою і першою повторною інфузією становив 35–231 день. Симптоми включали, зокрема, задишку, кропив’янку, набряк обличчя та артеріальну гіпотензію. В усіх випадках лікування Ремикейдом^® припинялося та/або призначалася інша терапія до повного усунення симптомів.

Реакції підвищеної чутливості уповільненого типу.

У ході клінічних досліджень такі реакції зустрічалися нечасто, вони спостерігалися після періодів відсутності застосування препарату тривалістю менше 1 року. У ході досліджень псоріазу реакції підвищеної чутливості уповільненого типу зустрічалися на початку курсу лікування. Симптоми включали міалгію та/або артралгію з гарячкою та/або висипаннями, у деяких пацієнтів також розвивалися свербіж, набряк обличчя, губ, кистей, дисфагія, кропив’янка, запалення глотки та/або головний біль.

Даних щодо підвищення частоти розвитку реакцій гіперчутливості уповільненого типу після відсутності прийому препарату тривалістю більше 1 року недостатньо, проте обмежені дані клінічних досліджень припускають підвищення ризику появи таких реакцій зі збільшенням інтервалу застосування препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічному дослідженні тривалістю 1 рік з повторними інфузіями у пацієнтів з хворобою Крона частота виникнення реакцій, подібних до сироваткової хвороби, становила 2,4 %.

Імуногенність.

У деяких пацієнтів можуть утворюватися антитіла до інфліксимабу, що підвищує частоту інфузійних реакцій (приблизно у 2–3 рази). Одночасне застосування імунодепресантів знижує утворення антитіл та зменшує частоту інфузійних реакцій.

У клінічних дослідженнях при одноразових та багаторазових дозах інфліксимабу у діапазоні     1–20 мг/кг антитіла до інфліксимабу були виявлені у 14 % пацієнтів, які отримували імуносупресивну терапію, та у 24 % пацієнтів, які не приймали імуносупресантів. У 8 %  пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували рекомендовані повторні курси терапії інфліксимабу з метотрексатом, виявлено антитіла до інфліксимабу. У 15 % пацієнтів з псоріатичним артритом, які отримували інфліксимаб у дозі 5 мг/кг з та без метотрексату, виникали антитіла (антитіла виникали у 4 % пацієнтів, які отримували метотрексат, та у 26 % пацієнтів, які не отримували метотрексат). Серед пацієнтів з хворобою Крона, яким застосовували підтримувальну терапію, антитіла до інфліксимабу виявлялися у 3,3 % пацієнтів, які отримували імуносупресанти, та у 13,3 % пацієнтів, які не отримували імуносупресивної терапії. Частота утворення антитіл до інфліксимабу була у 2–3 рази вищою у пацієнтів, які отримували лікування епізодично. У зв’язку з обмеженими можливостями методики визначення негативний результат не виключав наявності антитіл до інфліксимабу. У деяких пацієнтів з високими титрами антитіл до інфліксимабу відзначалися ознаки зниженої ефективності лікування. Приблизно у 28 % пацієнтів, хворих на псоріаз, які отримували лікування інфліксимабом у рамках підтримувальної схеми лікування при відсутності супутніх імуномодуляторів, виникали антитіла до інфліксимабу.

Інфекції.

Туберкульоз, бактеріальні інфекції, включаючи сепсис і пневмонію, інвазивні грибкові, вірусні та інші опортуністичні інфекції спостерігалися у пацієнтів, яким застосовували Ремикейд^®. Деякі з інфекцій призводили до летального наслідку; найчастіше повідомлялося про опортуністичні інфекції з рівнем летальності > 5 %: пневмоцистоз, кандидоз, лістеріоз та аспергільоз (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічних дослідженнях інфекції виникали у 36 % пацієнтів, які приймали Ремикейд^®, порівняно з 25 % пацієнтів, які отримували плацебо.

У дослідженнях ревматоїдного артриту частота випадків тяжких інфекцій, включаючи пневмонію, була вищою у пацієнтів, яким застосовували інфліксимаб та метотрексат, порівняно з групою пацієнтів, яких лікували тільки метотрексатом, особливо при призначенні доз вище 6 мг/кг (див. розділ «Особливості застосування»).

Серед спонтанних повідомлень у постмаркетинговий період інфекції є найчастішою серйозною побічною реакцією. Деякі з інфекцій призводили до летального наслідку. Приблизно 50 % повідомлень про летальні випадки були пов’язані з інфекціями. Повідомлялося про випадки туберкульозу (іноді з летальним наслідком), включаючи міліарний та позалегеневий туберкульоз (див. розділ «Особливості застосування»).

Злоякісні новоутворення та лімфопроліферативні захворювання.

У ході клінічних досліджень Ремикейду^®, у яких брали участь 5780 пацієнтів, спостерігалося     5 випадків розвитку лімфоми та 26 випадків інших злоякісних утворень порівняно з групою плацебо (1600 пацієнтів), у якій не виникло жодного випадку лімфоми та 1 випадок іншого злоякісного утворення.

У довгостроковому (5 років) спостереженні безпеки клінічних досліджень інфліксимабу у    3210 пацієнтів спостерігалося 5 випадків лімфоми і 38 випадків інших злоякісних новоутворень.

Про випадки злоякісних новоутворень, у тому числі лімфом, повідомлялося також у постмаркетинговий період (див. розділ «Особливості застосування»).

У ході експериментального клінічного дослідження, у якому брали участь пацієнти з середньою та тяжкою формою хронічного обструктивного захворювання легенів (ХОЗЛ) та які були курцями або колишніми курцями, 157 дорослих пацієнтів лікувалися Ремикейдом^® у таких самих дозах, як при ревматоїдному артриті та хворобі Крона. У 9 пацієнтів спостерігалися злоякісні утворення, включаючи 1 лімфому. Також повідомлялося про 1 випадок виникнення злоякісного новоутворення серед 77 пацієнтів контрольної групи.  Більшість злоякісних утворень виникали у легенях, голові та шиї.

У ході ретроспективного групового дослідження було виявлено підвищену частоту виникнення раку шийки матки у жінок з ревматоїдним артритом, які лікувалися інфліксимабом, порівняно з пацієнтками, які не отримували лікування біологічними лікарськими засобами, або загальним населенням, включаючи жінок віком від 60 років (див. розділ «Особливості застосування»).

У ході постмаркетингового періоду були повідомлення про випадки гепатолієнальної               Т-клітинної лімфоми у пацієнтів з хворобою Крона та виразковим колітом, більшість із яких були підлітками та молодими чоловіками (див. розділ «Особливості застосування»).

Серцева недостатність.

У клінічному дослідженні II фази у пацієнтів із серцево-судинною недостатністю спостерігалося підвищення летальності у зв’язку з погіршенням серцево-судинної недостатності на тлі терапії Ремикейдом^®, особливо при застосуванні підвищеної дози 10 мг/кг (перевищення рекомендованої дози у 2 рази). У цьому дослідженні 150 пацієнтів із серцевою недостатністю класу ІІІ–ІV за NYHA (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 35 %) отримали            3 інфузії Ремикейду^® у дозі 5 мг/кг, 10 мг/кг або плацебо протягом 6 тижнів. На 38 тижні 9 зі 101 пацієнта, які отримували Ремикейд^® (2 пацієнти – у дозі 5 мг/кг та 7 пацієнтів – у дозі 10 мг/кг), померли, тоді як був один летальний випадок на 49 пацієнтів, які отримували плацебо.

У постмаркетинговій практиці також повідомлялося про випадки погіршення серцево-судинної недостатності на тлі прийому Ремикейду^® при наявності або відсутності додаткових факторів. Крім того, у постмаркетинговий період були повідомлення про вперше виявлену серцево-судинну недостатність, у тому числі у пацієнтів, які не мали раніше захворювань серцево-судинної системи. Деякі з цих пацієнтів були віком до 50 років.

Зміни з боку гепатобіліарної системи.

У ході клінічних досліджень у пацієнтів на тлі лікування Ремикейдом^® спостерігалося слабке або помірне підвищення рівнів АЛТ та ACT без розвитку тяжкого ураження печінки. Підвищення АЛТ становило ≥ 5 разів від верхньої межі норми. Підвищення рівня амінотрансфераз (АЛТ частіше, ніж ACT) спостерігалося частіше у групі застосування Ремикейду^®, ніж у контрольній групі. Це відзначалося як у разі застосування Ремикейду^® як монотерапії, так і при його застосуванні у комбінації з іншими імунодепресантами. У більшості випадків підвищення рівня амінотрансфераз було короткочасним, однак у невеликої кількості пацієнтів це підвищення було більш тривалим. Загалом підвищення рівнів АЛТ та ACT проходило безсимптомно, при цьому зменшення або повернення до початкового рівня цих показників відбуваються незалежно від того, тривало або припинялося лікування Ремикейдом^® чи змінювалася супутня терапія. У постмаркетинговій практиці спостерігалися випадки розвитку жовтяниці та гепатиту, іноді з ознаками аутоімунного гепатиту у пацієнтів, які отримували Ремикейд^® (див. розділ «Особливості застосування»).

Антиядерні антитіла (ANА)/ антитіла до двоспіральної ДНК (анти -dsDNA).

За даними клінічних досліджень, приблизно у половини пацієнтів, які отримували інфліксимаб (порівняно з приблизно 1/5 пацієнтів, які отримували плацебо) та які не мали антиядерних антитіл (ANA) до лікування, спостерігалася поява антиядерних антитіл на тлі лікування.  Антитіла до двоспіральної ДНК (анти-dsDNA) почали виявляти приблизно у 17 % пацієнтів, які отримували Ремикейд^® (порівняно з 0 % пацієнтів, які отримували плацебо). При завершальному обстеженні у 57 % пацієнтів, які отримували інфліксимаб, були виявлені антитіла до двоспіральної ДНК. Повідомлення про розвиток вовчакоподібного синдрому залишаються нечастими (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції у дітей

Побічні реакції у дітей із ювенільним ревматоїдним артритом (ЮРА).

У ході клінічного дослідження, в якому брали участь 120 пацієнтів, були оцінені безпека та ефективність застосування Ремикейду^® дітям віком 4–17 років із ЮРА в активній формі, незважаючи на лікування метотрексатом. Пацієнти отримували 3 або 6 мг/кг інфліксимабу як тридозову індукційну схему (0–2–6-й або 14–16–20-й тижні відповідно), після чого – підтримуючу терапію кожні 8 тижнів у комбінації з метотрексатом.

 

Інфузійні реакції.

Реакції, пов’язані з інфузією, спостерігалися у 35 % пацієнтів з ЮРА, які лікувалися Ремикейдом^® у дозі 3 мг/кг, порівняно з пацієнтами, яким застосовували Ремикейд^® у дозі 6 мг/кг (17,5 %), причому у 4-ох пацієнтів (з 60) з цієї групи розвинулися тяжкі реакції на введення препарату та у 3-х – можлива анафілактична реакція (у 2 з яких були серйозні реакції на введення препарату). У групі дітей, яким застосовували Ремикейд^® у дозі 6 мг/кг, тяжкі реакції на введення препарату спостерігалися у двох пацієнтів (з 57), в одного з яких можлива анафілактична реакція. У групі пацієнтів, які приймали Ремикейд^® у дозі 6 мг/кг, 2 з                 57 пацієнтів мали серйозні реакції, пов’язані з інфузією, у одного з яких можлива анафілактична реакція (див. розділ «Особливості застосування»).

Імуногенність.

Антитіла до інфліксимабу продукувалися у 38 % пацієнтів з ЮРА, яким застосовували Ремикейд^® у дозі 3 мг/кг, порівняно з 12 % пацієнтів, яким застосовували 6 мг/кг. Титри антитіл були значно вищими при застосуванні дози 3 мг/кг, ніж 6 мг/кг.

Інфекції.

Інфекції виникали у 68 % дітей з ЮРА, які отримували інфліксимаб у дозі 3 мг/кг протягом      52 тижнів, у 65 % дітей, які отримували інфліксимаб у дозі 6 мг/кг протягом 38 тижнів, та у      47 %  дітей, які отримували плацебо протягом 14 тижнів.

Побічні реакції у дітей з хворобою Крона.

Побічні реакції, які частіше спостерігалися у дітей, ніж у дорослих: анемія (10,7 %), кров у калі (9,7 %), лейкопенія (8,7 %), припливи (8,7 %), вірусна інфекція (7,8 %), нейтропенія (6,8 %), бактеріальна інфекція (5,8 %), а також алергічні реакції дихальних шляхів (5,8 %). Крім того, повідомлялося про переломи кісток (6,8 %), однак причинного зв’язку не встановлено.

Інфузійні реакції.

Загалом у дослідженні застосування Ремикейду^® дітям з хворобою Крона у 17,5 % рандомізованих пацієнтів були випадки однієї або більше інфузійних реакцій. Тяжких інфузійних реакцій не спостерігалося, а у двох пацієнтів виникли анафілактичні реакції, які не мали тяжкого характеру.

Імуногенність.

Антитіла до інфліксимабу були виявлені у 2,9 % пацієнтів дитячого віку.

Інфекції.

У ході цього дослідження повідомлялося про інфекції у 56,3 % рандомізованих пацієнтів, які отримували лікування інфліксимабом. Інфекції спостерігалися частіше у пацієнтів, які отримували інфузії кожні 8 тижнів, порівняно з тими, хто отримував інфузії кожні 12 тижнів (73,6 % і 38 % відповідно), тоді як тяжкі інфекції відзначалися у трьох пацієнтів у групі підтримуючого лікування кожні 8 тижнів та у чотирьох пацієнтів у групі підтримуючого лікування кожні 12 тижнів. Найчастішими були інфекції верхніх дихальних шляхів та фарингіт, а найчастішою серйозною інфекцією був абсцес. Пневмонія розвинулася у 3 пацієнтів (1 випадок серйозний), оперізувальний лишай був виявлений у 2 пацієнтів (обидва несерйозні).

Побічні реакції у дітей з виразковим колітом.

Загалом частота побічних реакцій у пацієнтів дитячого віку з виразковим колітом та дорослих пацієнтів була співставною. У дослідженні у дітей найчастішими побічними реакціями були інфекції верхніх дихальних шляхів, фарингіт, біль у животі, гарячка та головний біль. Найчастішою побічною реакцією було погіршення перебігу виразкового коліту, частота якого була вищою у групі пацієнтів, які отримували препарат кожні 12 тижнів, порівняно з пацієнтами, які отримували препарат кожні 8 тижнів.

 

Інфузійні реакції.

Загалом зареєстровано одну та більше інфузійну реакцію у 13,3 % пацієнтів, у тому числі у 18,2 % пацієнтів, яким застосовували підтримувальну терапію через кожні 8 тижнів, та у 13 % пацієнтів, яким застосовували підтримувальну терапію кожні 12 тижнів. Серйозних інфузійних реакцій зареєстровано не було. Усі інфузійні реакції були помірної або середньої тяжкості.

Імуногенність.

Антитіла до інфліксимабу були виявлені у 7,7 % пацієнтів до 54 тижня спостереження.

Інфекції.

Інфекції були зареєстровані у 51,7 % пацієнтів, при цьому 36,7 % пацієнтам було потрібне парентеральне або пероральне антимікробне лікування. Частка хворих з інфекціями серед пацієнтів дитячого віку з виразковим колітом була такою ж, як і серед пацієнтів дитячого віку з хворобою Крона, але вищою, ніж у дорослих з виразковим колітом, у дослідженнях ACT 1 та ACT 2. Загальна частота інфекцій у дітей з виразковим колітом була 59 % у групі, якій застосовували підтримувальну терапію через кожні 8 тижнів, та 60,9 % у групі, якій застосовували підтримувальну терапію через кожні 12 тижнів. Інфекції верхніх дихальних шляхів (12 %) та фарингіт (8 %) були найчастішими респіраторними інфекціями. Серйозні інфекції були зареєстровані у 12 % усіх пацієнтів.

У цьому дослідженні більшість пацієнтів були віком від 12 до 17 років (75 %), інші пацієнти були віком від 6 до 11 років (25 %). Кількість пацієнтів у кожній підгрупі була досить невеликою, щоб зробити будь-які остаточні висновки про вплив віку на безпеку застосування лікарського засобу, проте кількість пацієнтів із серйозними побічними реакціями та припиненням лікування через серйозні побічні реакції була вищою у молодшій віковій групі. Кількість пацієнтів з інфекціями була також вищою у молодшій віковій групі, але кількість пацієнтів із серйозними інфекціями була однаковою в обох вікових групах. Кількісне співвідношення побічних реакцій та інфузійних реакцій було схожим в обох вікових групах.

Постмаркетинговий досвід

У ході постмаркетингового дослідження тяжкі побічні реакції при прийомі інфліксимабу включали злоякісні новоутворення, у тому числі гепатолієнальні Т-клітинні лімфоми, минущі порушення рівня печінкових ферментів, вовчакоподібний синдром, а також позитивні результати на аутоантитіла (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

У ході клінічних досліджень пацієнтів з ревматоїдним артритом частота серйозних інфекцій була більшою при одночасному застосуванні інфліксимабу з метотрексатом пацієнтам віком від 65 років (11,3 %), ніж пацієнтам віком до 65 років (4,6 %). При монотерапії метотрексатом частота серйозних інфекцій була більшою (5,2 %) у пацієнтів віком від 65 років, ніж у пацієнтів віком до 65 років (2,7 %) (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Термін придатності.

3 роки при температурі від 2 °C до 8 °C.

Ремикейд^® можна зберігати при температурі не вище 25 °С протягом одноразового періоду тривалістю до 6 місяців в межах терміну придатності, вказаного на упаковці. Нову дату закінчення терміну зберігання слід вказати на упаковці. Після вилучення з холодильника не поміщати препарат у холодильник повторно.

Хімічна та фізична стабільність розведеного препарату була продемонстрована для 24 годин при температурі 25 °С, але з точки зору мікробіологічної чистоти препарат слід застосувати якомога швидше протягом 3 годин після відновлення та розведення. У разі невикористання одразу період та умови зберігання відновленого розчину до його застосування є відповідальністю користувача і не мають перевищувати 24 години при температурі від 2 °С до  8 °С.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі від 2 °С до 8 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Стосовно умов зберігання при температурі не вище 25 °С перед відновленням розчину та умов зберігання відновленого та розведеного розчину див. розділ «Термін придатності». 

 

Несумісність.

Оскільки дослідження сумісності відсутні, при проведенні інфузій змішувати розчин Ремикейду^® з іншими препаратами не дозволяється.

 

Упаковка.

Скляний флакон місткістю 20 мл з гумовою пробкою, алюмінієвою обкаткою та відкидною пластиковою кришечкою; по 1 флакону у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробники.

Янссен Байолоджикс Б.В./Janssen Biologics B.V.

Сілаг АГ/Cilag AG.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Ейнштейнвег 101, 2333 СБ Лейден, Нідерланди/

Einsteinweg 101, 2333 CB Leiden, The Netherlands.

Хохштрассе 201, Шаффхаузен 8200, Швейцарія/

Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen, Switzerland.