ЦЕРЕЗИМ® 400 ОД

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЦЕРЕЗИМ^® 400 ОД

(CEREZYME^® 400 U)

Склад:

діюча речовина: imiglucerase;

1 флакон препарату містить 400 ОД* іміглюцерази**;

1 мл розчину містить 40 ОД (приблизно 1,0 мг) іміглюцерази  (400 ОД/10 мл);

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію цитрат, кислоти лимонної моногідрат, полісорбат 80.

* 1 одиниця (ОД) дорівнює кількості ферменту, яка каталізує гідроліз 1 мкмоль cинтетичного субстрату паранітрофеніл β-D-глюкопіранозиду (pNP-Glc) за 1 хв при температурі 37 °С.

Лікарська форма. Порошок для приготування концентрату для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на травну систему та метаболічні процеси. Ензими. Код АТХ А16А В02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Хвороба Гоше – рідкісне рецесивне спадкове порушення обміну речовин, спричинене недостатністю лізосомальних ферментів кислої β-глюкозидази. Цей фермент розщеплює глюкозилцерамід, головний компонент ліпідної структури клітинних мембран, на глюкозу та церамід.

** Іміглюцераза – це модифікована форма кислої β-глюкозидази людини, виготовлена за ДНК-рекомбінантною технологією з клітин яєчника китайського хом’яка (Chinese Hamster Ovary), з модифікацією манози для націлення на макрофаги.

Фармакодинамічні ефекти. Іміглюцераза (рекомбінантна макрофагнацілена β-глюкоцереброзидаза) заміщує недостатню ферментну активність, гідролізуючи глюкозилцерамід і, таким чином, коригуючи первинну патофізіологію та попереджаючи вторинну патологію.

Церезим^® 400 ОД зменшує розмір селезінки та печінки, покращує або нормалізує стан при тромбоцитопенії та анемії, покращує або нормалізує мінеральну щільність кісткової тканини та вагу кісткового мозку і зменшує або усуває кістковий біль та кістковий криз. Церезим^® 400 ОД зменшує швидкість витрати енергії у стані спокою. Церезим^® 400 ОД показав себе як препарат, який покращує як ментальний, так і фізичний аспекти якості життя при хворобі Гоше. Церезим^® 400 ОД зменшує рівень хітотріозидази – біомаркера накопичення глюкозилцераміду у макрофагах та реакції на лікування. У дітей Церезим^® 400 ОД нормалізував статевий розвиток, даючи змогу досягти нормального зросту, а також нормальної мінеральної щільності кісткової тканини у дорослому віці.

Клінічна ефективність та безпека. Швидкість та ступінь реакції на лікування препаратом Церезим^® 400 ОД залежать від введеної дози.

Загалом покращення у системах органів зі швидшим обміном речовин, таких як гематологічні, можуть бути значно швидші, ніж у системах із повільнішим метаболізмом, зокрема у кістках.

У ICGG Gaucher реєстровому аналізі великої групи пацієнтів (n=528) з хворобою Гоше, тип 1, ефект, пов’язаний з часом та дозою застосовування препарату Церезим^® 400 ОД, спостерігався для гематологічних та вісцеральних параметрів (кількість тромбоцитів, концентрація гемоглобіну, об’єм селезінки та печінки) при застосуванні діапазону доз 15, 30 та 60 ОД/кг маси тіла 1 раз на 2 тижні. Пацієнти, яким застосували 60 ОД/кг маси тіла 1 раз на 2 тижні, продемонстрували швидше покращення та більший максимальний ефект від лікування порівняно з пацієнтами, яким застосовували менші дози препарату.

Подібно до цього у ICGG Gaucher реєстровому аналізі мінеральної щільності кісткової тканини з використанням двохенергетичної рентгенівської абсорбціометрії (DXA) у 342 пацієнтів через 8 років лікування було досягнуто нормальної мінеральної щільності кісткової тканини при застосуванні препарату Церезим^® 400 ОД у дозі 60 ОД/кг маси тіла 1 раз на 2 тижні, але цей ефект не відмічався при застосуванні нижчих доз – 15 та 30 ОД/кг маси тіла 1 раз на 2 тижні (Wenstrup et al, 2007).

У ході дослідження за участю 2 груп пацієнтів, які отримували препарат у середній дозі 80 ОД/кг маси тіла 1 раз на 4 тижні та 30 ОД/кг маси тіла 1 раз на 4 тижні та у яких показник ступеня ураження кісткового мозку ≥ 6, більшість пацієнтів групи застосування більшої дози (33 %; n=22), досягли зменшення цього показника на 2 пункти через 24 місяці лікування препаратом Церезим^® 400 ОД порівняно з пацієнтами з групи, де застосовували нижчу дозу (10 %; n=13) (de Fost et al, 2006).

Лікування із застосуванням препарату Церезим^® 400 ОД у дозі 60 ОД/кг маси тіла 1 раз на 2 тижні продемонструвало покращення стану при кістковому болі вже через 3 місяці, зменшення випадків кісткового кризу через 12 місяців та покращення мінеральної щільності кісткової тканини через 24 місяці лікування (Sims et al, 2008).

Звичайна частота здійснення інфузій ─ 1 раз на 2 тижні (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Підтримуюча терапія з частотою інфузій 1 раз кожні 4 тижні (Q4) при введенні такої самої кумулятивної (сумарної) дози, як і при здійсненні інфузій кожні 2 тижні (Q2), вивчалася за участю дорослих пацієнтів зі стабільною залишковою хворобою Гоше типу 1. Зміни від початкового рівня показників гемоглобіну, тромбоцитів, об’єму печінки та селезінки, кісткового кризу та ураження кісток становили попередньо встановлену комбіновану кінцеву точку; досягнення або підтримання встановлених терапевтичних цілей у лікуванні хвороби Гоше щодо гематологічних та вісцеральних параметрів становили додаткову кінцеву точку. 63 % пацієнтів, які лікувалися за схемою Q4, та 81 % пацієнтів, які лікувалися за схемою Q2, досягли комбінованої кінцевої точки через 24 місяці; різниця не була статистично значущою з огляду на 95 % довірчий інтервал            (-0,357, 0,058). 89 % пацієнтів, які лікувалися за схемою Q4, та 100 % пацієнтів, які лікувалися за схемою Q2, досягли кінцевих точок, які базувалися на терапевтичних цілях; різниця не була статистично значущою з огляду на 95 % довірчий інтервал (-0,231, 0,060). Схему здійснення інфузій Q4 можна розглядати як можливий варіант лікування для деяких дорослих пацієнтів зі стійкою залишковою хворобою Гоше типу 1, але клінічні дані щодо цього обмежені (недостатні).

Спеціальних контрольованих клінічних досліджень впливу препарату Церезим^® 400 ОД на неврологічні прояви хвороби не проводили. Тому неможливо зробити жодних висновків щодо ефективності ферментозамісної терапії при неврологічних проявах.

Лікарям необхідно реєструвати пацієнтів із хворобою Гоше, включаючи пацієнтів із хронічною нейронопатією, у реєстрі «ICGG Gaucher Registry». Дані про цих пацієнтів будуть анонімно збирати у зазначеному Реєстрі. Метою створення «ICGG Gaucher Registry» є покращення розуміння хвороби Гоше та оцінка ефективності ферментозамісної терапії, що в результаті сприяє покращенню безпеки та ефективності застосування препарату Церезим^® 400 ОД.

Доклінічні дослідження безпеки. Стандартні фармакологічні доклінічні дослідження безпеки, дослідження токсичності при однократному та багатократному введенні та дослідження генотоксичності іміглюцерази не виявили особливої небезпеки препарату для людини.

Фармакокінетика. Рівноважна ферментна активність іміглюцерази в 4 дозах (7,5; 15; 30; 60 ОД/кг) досягається через 30 хв після початку внутрішньовенного введення препарату Церезим^® 400 ОД протягом 1 години. Припинення інфузії призводить до швидкого зниження ферментної активності в плазмі, при цьому період напіввиведення іміглюцерази коливається в межах від 3,6 до 10,4 хв. Середнє значення показника плазматичного кліренсу досягає 14,5±4,0 (діапазон: 9,8 – 20,3) мл/хв/кг. Середній об'єм розподілу іміглюцерази з поправкою на масу тіла становить 0,12 ± 0,02 (діапазон: 0,09 – 0,15) л/кг.

Ці дані не розглядаються як залежні від дози або тривалості інфузії, оскільки тільки 1 або 2 хворих були обстежені при кожній дозі і швидкості інфузії.

Клінічні характеристики.

Показання. Церезим^® 400 ОД (іміглюцераза) показаний для тривалої ферментозамісної терапії хворих з підтвердженим діагнозом хвороби Гоше ненейронопатичного типу (тип 1) або хронічного нейронопатичного типу (тип 3), які мають клінічно значущі неневрологічні прояви хвороби, до яких належать:

До неневрологічних проявів хвороби Гоше належать:

-   анемія (після виключення інших її причин, зокрема дефіциту заліза);

-   тромбоцитопенія;

-   хвороби кісток (після виключення інших причин, зокрема дефіциту вітаміну D);

-   гепатомегалія або спленомегалія.

Протипоказання. Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Досліджень щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводили.

Особливості застосування.

Гіперчутливість. Після скринінгового імуноферментного твердофазного аналізу (ELISA) з подальшим підтверджувальним радіоімунопреципітаційним аналізом було встановлено, що протягом першого року терапії IgG-антитіла до іміглюцерази утворюються приблизно у 15 % пацієнтів. Зазвичай антитіла до препарату Церезим^® 400 ОД утворюються протягом перших 6 місяців та рідко утворюються після 12 місяців терапії. Хворі з підозрою на зниження ефективності терапії потребують періодичного моніторингу щодо утворення IgG-антитіл до іміглюцерази.

Пацієнти з антитілами до іміглюцерази мають високий ризик виникнення реакцій гіперчутливості (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо хворий мав в анамнезі реакції, що спричиняли гіперчутливість, рекомендується визначення наявності антитіл до іміглюцерази. Як і будь-який інший білковий продукт, що вводиться внутрішньовенно, Церезим^® 400 ОД може спричиняти дуже серйозні реакції гіперчутливості за типом алергічних, проте це трапляється рідко. Якщо у пацієнта виникла така реакція, введення препарату Церезим^® 400 ОД потрібно негайно припинити; рекомендується проведення відповідної терапії. Невідкладну медичну допомогу потрібно надати відповідно до існуючих медичних стандартів.

Пацієнти, в яких визначалися антитіла або спостерігалися ознаки гіперчутливості до Цередази (алглюцерази), повинні перебувати під особливо ретельним наглядом при лікуванні препаратом Церезим^® 400 ОД (іміглюцеразою).

Натрій. Цей лікарський засіб містить 41 мг натрію на флакон, що еквівалентно 2% від рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання 2 г натрію для дорослої людини. Його вводять у вигляді  0,9 % розчину натрію хлориду для внутрішньовенного введення (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Це слід брати до уваги пацієнтам, які дотримуються натрієвої дієти з контролем споживання натрію.

Легенева гіпертензія. Відомим ускладненням хвороби Гоше є легенева гіпертензія. Пацієнти, яким було здійснено спленектомію, мають підвищений ризик розвитку легеневої гіпертензії. Терапія із застосуванням препарату Церезим^® 400 ОД у більшості випадків зменшує потребу у спленектомії, раннє лікування препаратом Церезим^® 400 ОД пов’язувалося з меншим ризиком розвитку легеневої гіпертензії. Рекомендується моніторинг стану хворого з метою виявлення легеневої гіпертензії після діагностування хвороби Гоше, а також і в подальшому. Пацієнти, у яких діагностовано легеневу гіпертензію, зокрема, повинні отримувати відповідні дози препарату Церезим^® 400 ОД, щоб гарантувати контроль за хворобою Гоше, яка лежить в основі цього захворювання, а також слід оцінити стан цих пацієнтів щодо необхідності проведення додаткового специфічного лікування легеневої гіпертензії.

Простеження. Для полегшення простеження біологічних лікарських засобів слід вносити до документації пацієнта повну інформацію про назву та номер серії введеного лікарського засобу.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Обмежені дані (насамперед отримані зі спонтанних повідомлень та опублікованих оглядів) стосовно понад 150 вагітних, які приймали Церезим^® 400 ОД, показують, що застосування препарату доцільне для забезпечення контролю за хворобою Гоше під час вагітності. Також отримані дані не підтверджують ніякої мальформаційної токсичної дії на плід, хоч статистичне підтвердження цього надто низьке. Вкрай рідко повідомлялося про ембріональну смерть/внутрішньоутробну загибель плода, проте достовірно невідомо, пов’язано це із застосуванням препарату Церезим^® 400 ОД чи з перебігом самої хвороби Гоше.

Досліджень для оцінки впливу препарату Церезим^® 400 ОД на вагітність тварин, розвиток плода, пологи і післяпологовий розвиток не проводилось. Невідомо, чи проникає Церезим^® 400 ОД через плаценту та чи впливає на розвиток плода.

У вагітних пацієнток із хворобою Гоше і тих, хто має намір завагітніти, оцінка ризику-користі лікування необхідна в кожному окремому випадку, для кожної вагітності.

У пацієнток із хворобою Гоше під час вагітності та у післяпологовий період можливі періоди підвищеної активності хвороби. Це включає підвищений ризик виникнення кісткових патологій, загострення цитопенії, кровотечу та підвищену потребу у переливанні крові. Відомо, що вагітність та годування груддю навантажують гомеостаз кальцію матері та прискорюють відновлення кісткової тканини. Це може сприяти виникненню кісткових патологій при хворобі Гоше.

Жінкам, які раніше не лікувалися, слід рекомендувати розглянути можливість початку лікування перед тим, як завагітніти, щоб досягти оптимального рівня здоров’я. Для жінок, які лікувалися препаратом Церезим^® 400 ОД, слід розглянути можливість продовження лікування під час вагітності. Ретельний моніторинг вагітності та клінічних проявів хвороби Гоше необхідний для індивідуального підбору дозування відповідно до потреб пацієнтки та реакції на лікування. Слід з обережністю призначати препарат вагітним жінкам.

Годування груддю. Невідомо, чи потрапляє активна речовина препарату у грудне молоко жінки, однак ферменти, вірогідно, перетравлюються у шлунково-кишковому тракті дитини. Слід бути обережними при застосуванні препарату Церезим^® 400 ОД жінкам, які годують груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Церезим^® 400 ОД не впливає або виявляє незначний вплив на здатність керувати автотранспортом та працювати зі складними механізмами.

Спосіб застосування та дози. Лікування пацієнта необхідно здійснювати під наглядом лікаря, який має достатній досвід та володіє знаннями щодо лікування хвороби Гоше.

Дозування.

У зв'язку з гетерогенністю і мультисистемністю хвороби Гоше дозу препарату Церезим^® 400 ОД визначають індивідуально для кожного хворого з урахуванням клінічних проявів захворювання. Після того, як визначено реакцію кожного пацієнта окремо на всі релевантні клінічні прояви хвороби, дозування та частоту застосування препарату можна регулювати відповідно до конкретної мети: для підтримки вже досягнутих оптимальних параметрів для всіх клінічних проявів хвороби або для подальшого покращення тих клінічних параметрів, які ще не нормалізувалися.

Була показана ефективність різних схем дозування щодо деяких або усіх неневрологічних проявів захворювання. Застосування початкової дози 60 ОД/кг 1 раз на 2 тижні призводить до покращення гематологічних та вісцеральних параметрів через 6 місяців від початку терапії, а подальше лікування препаратом Церезим^® 400 ОД зупиняє прогресування або зменшує тяжкість уражень кісткової системи.

Введення найменшої дози, яка становить 15 ОД/кг маси тіла 1 раз на 2 тижні, призводить до покращення гематологічних параметрів і зменшення проявів органомегалії, проте не впливає на кісткову симптоматику.

Стандартною схемою лікування є одноразова внутрішньовенна інфузія препарату Церезим^® 400 ОД кожні 2 тижні (це також звичайна частота, при якій одержано більшість даних).

Ефективність препарату Церезим^® 400 ОД для пацієнтів із неврологічними симптомами, хворих на хронічну нейронопатичну хворобу Гоше, не досліджена. Тому жодний спеціальний дозовий режим не можна рекомендувати при таких проявах хвороби (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Спосіб застосування.

Після розчинення та розведення (див. «Приготування інфузійного розчину з використанням асептичних методів») препарат застосовують шляхом внутрішньовенної інфузії. При початкових інфузіях Церезим^® 400 ОД слід вводити зі швидкістю не більше 0,5 одиниці на 1 кг маси тіла хворого за 1 хв. При наступних введеннях швидкість інфузії можна збільшити, але вона не повинна перевищувати 1 одиницю на 1 кг маси тіла за хвилину. Збільшення швидкості введення препарату слід здійснювати тільки під наглядом лікаря.

Можна розглянути можливість здійснення інфузій в домашніх умовах для пацієнтів, які протягом декількох місяців добре переносили лікування препаратом Церезим^® 400 ОД. Рішення про можливість здійснення пацієнту інфузій в домашніх умовах слід приймати після ретельної оцінки та згідно з рекомендаціями лікаря, який проводить терапію препаратом. Здійснення інфузій препарату Церезим^® 400 ОД самим пацієнтом або доглядальником у домашніх умовах вимагає проходження відповідного навчання у медичного спеціаліста у клініці. Пацієнта або доглядальника проінструктують щодо методу здійснення інфузій та ведення журналу лікування. Пацієнти, у яких виникають побічні ефекти під час здійснення інфузій, повинні негайно припинити застосування препарату та звернутися до лікаря. Наступні інфузії, можливо, необхідно буде здійснювати у клініці. При застосуванні препарату в домашніх умовах доза та швидкість введення препарату повинні залишатися незмінними, їх не можна змінювати без нагляду лікаря.

Медичних працівників просять реєструвати пацієнтів з хворобою Гоше, в тому числі з хронічними нейронопатичними проявами захворювання, у реєстрі «ICGG Gaucher Registry» (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Приготування інфузійного розчину з використанням асептичних методів.

Флакон призначений тільки для одноразового застосування.

Порошок для приготування концентрату для розчину для інфузій потрібно розчинити водою для ін'єкцій, а потім розвести 0,9 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних введень.

Визначте кількість флаконів препарату, які необхідно взяти для розчинення, з огляду на індивідуальну схему дозування для конкретного пацієнта та дістаньте флакони з холодильника.

Іноді можливі незначні коректування дози для запобігання частковому використанню вмісту флакона. Дозу препарату можна округлити до значення, що відповідає найближчому значенню вмісту повного флакона, але слід враховувати, що загальна кількість іміглюцерази, введеної за місяць, повинна чітко відповідати дозі, розрахованій індивідуально для кожного пацієнта.

Розчинення. Розчиніть вміст флакона шляхом додавання до порошку 10,2 мл води для ін'єкцій. Не вводьте воду сильним струменем; перемішуйте вміст флакона обережно, не допускаючи утворення пухирців. Внаслідок розчинення утворюється 10,6 мл розчину (рН приблизно 6,1). Після розчинення утворюється прозорий, безбарвний розчин без будь-яких включень.

Далі утворений розчин розводять. Перед подальшим розведенням візуально переконайтесь у відсутності в кожному з флаконів, призначених для інфузії, сторонніх часточок, а також змін кольору розчину. Не застосовуйте інфузійний розчин за наявності в ньому домішок, сторонніх часточок або якщо змінився його колір.

Після розчинення швидко розведіть вміст флакона безпосередньо перед інфузією. Зберігання розчину для подальшого застосування не допускається. Приготовлений розчин потрібно застосовувати одразу.

Розведення. Розчинений Церезим^® 400 ОД містить 40 ОД іміглюцерази в 1 мл. Із кожного з призначених для введення флаконів відберіть по 10 мл розчину (що відповідає 400 ОД іміглюцерази) та перенесіть в окрему стерильну ємкість. Розведіть увесь розчин препарату 0,9 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних ін’єкцій до загального об’єму 100−200 мл та обережно перемішайте приготовлений розчин.

Введення. Розведений розчин рекомендується застосовувати через 0,2-мікронний вбудований фільтр із низьким зв’язуванням білка, щоб запобігти потраплянню будь-яких протеїнових часточок. Це не призводить до втрати активності іміглюцерази.

Рекомендується ввести хворому розведений розчин препарату Церезим^® 400 ОД не пізніше ніж через 3 години після приготування.

Розведений у 0,9 % розчину натрію хлориду препарат залишається хімічно стабільним протягом 24 годин за умови зберігання при температурі від 2 до 8 °С у місці, захищеному від світла. Ступінь мікробного забруднення препарату залежить від дотримання умов асептичності процедури приготування інфузійного розчину.

Оскільки Церезим^® 400 ОД не містить консервантів, невикористаний препарат або його залишки необхідно знищити відповідно до місцевих вимог.

Церезим^® 400 ОД вводять внутрішньовенно шляхом інфузії протягом 1−2 годин. При визначенні швидкості введення препарату слід враховувати основну рекомендацію: вводити не більше 1 ОД іміглюцерази на 1 кг маси тіла хворого за 1 хв.

Щоб не знищувати розчин, який залишився у флаконі, його можна додати до разової дози препарату, визначеної для кожного хворого, але слід враховувати, що загальна кількість іміглюцерази, введеної за місяць, повинна чітко відповідати дозі, розрахованій індивідуально для кожного пацієнта.

Діти. Немає потреби у коригуванні дози при застосуванні препарату дітям.

Передозування. Повідомлень щодо передозування препарату дотепер не надходило. Пацієнтам вводили препарат дозою до 240 Од/кг маси тіла 1 раз на 2 тижні.

Побічні реакції.

Побічні ефекти наведено у таблиці нижче та класифіковано за системами органів і частотою проявів (часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100) та рідко (≥1/10000 до <1/1000). У межах кожної групи побічні ефекти розташовані у порядку зменшення серйозності ускладнень.

Симптоми гіперчутливості було виявлено в цілому приблизно у 3 % пацієнтів (позначено «*» у таблиці вище). Виникнення цих симптомів спостерігалося під час або незабаром після введення препарату. Ці симптоми зазвичай піддаються лікуванню антигістамінними препаратами та/або кортикостероїдами. Поява зазначених ознак гіперчутливості потребує відміни препарату та звернення до лікаря.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Нативний препарат слід зберігати у холодильнику при температурі від 2 до 8 °С.

Несумісність. За відсутності досліджень несумісності не слід змішувати Церезим^® 400 ОД з іншими лікарськими засобами.

Упаковка. 1 або 5 флаконів з порошком у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Джензайм Iрланд Лімітед.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності. IДА Iндастрiал Парк, Олд Кiлмеаден Роуд, Ватерфорд, Iрландiя.

Заявник. Санофі Б.В.

Місцезнаходження заявника. Паасхойлелвег 25, 1105 BP Амстердам, Нідерланди.