КАБАЗИТАКСЕЛ АККОРД

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

Кабазитаксел Аккорд

(Cabazitaxel Accord)

 

Склад:

діюча речовина: кабазитаксел;

1 мл концентрату містить 20 мг кабазитакселу;

флакон об’ємом 3 мл містить 60 мг кабазитакселу;

допоміжні речовини: етанол безводний, полісорбат 80А-LQ (MH), що містить: полісорбат 80, кислоту лимонну.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин від безбарвного до блідо-жовтого або коричнювато-жовтого кольору. Практично вільний від частинок.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТХ L01C D04.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Кабазитаксел – протипухлинний засіб, який діє через руйнування системи мікротрубочок у клітинах. Кабазитаксел зв’язується з тубуліном і сприяє агрегації тубуліну у мікротрубочках, одночасно пригнічуючи їх дезагрегацію. Це призводить до стабілізації мікротрубочок, результатом якої є гальмування клітинних функцій мітозу та інтерфази.

Фармакодинамічний ефект. Кабазитаксел показав широкий спектр протипухлинної активності щодо пересаджених мишам людських пухлин пізніх стадій. Кабазитаксел активний у разі чутливих до доцетакселу пухлин. Крім того, кабазитаксел продемонстрував активність щодо моделей пухлин, нечутливих до хіміотерапії, включаючи доцетаксел.

Клінічна ефективність та безпечність. Ефективність та безпечність кабазитакселу в комбінації з преднізоном або преднізолоном вивчали в рандомізованому відкритому міжнародному багатоцентровому дослідженні III фази за участю пацієнтів із гормонорезистентним метастатичним раком передміхурової залози, які раніше отримували лікування за схемою, що включала доцетаксел.

Загальна виживаність (ЗВ) була первинною кінцевою точкою ефективності у цьому дослідженні. Вторинні кінцеві точки включали виживаність без прогресування (ВБП) (визначається як період від рандомізації до прогресування пухлини, прогресування за рівнем простатичного специфічного антигена [PSA], прогресування за вираженістю болю або смерть внаслідок будь-якої причини, залежно від того, що виникало раніше), частоту відповіді з боку пухлини на підставі Критеріїв оцінки відповіді при солідних пухлинах [RECIST], прогресування за рівнем PSA (визначається як збільшення на 25 % і більше у пацієнтів, у яких спостерігалась відповідь на лікування за рівнем PSA, чи на 50 % і більше у пацієнтів, у яких не спостерігалась відповідь на лікування за рівнем PSA), відповідь з боку PSA (зниження рівня PSA в сироватці крові щонайменше на 50 %), прогресування за вираженістю болю (з оцінкою за допомогою Шкали інтенсивності болю, що відчувається [PРІ], з опитувальника McGill-Melzack та Шкали знеболення [АS]) та відповідь з боку болю (визначається як зниження медіани РРІ на 2 бали і більше порівняно з вихідним рівнем без одночасного збільшення за АS або зменшення застосування анальгетиків на 50 % і більше порівняно із середнім значенням за АS на вихідному рівні без одночасного збільшення інтенсивності болю).

Всього було рандомізовано 755 пацієнтів у групи, що отримували або кабазитаксел у дозі 25 мг/м² внутрішньовенно кожні 3 тижні протягом максимум 10 циклів із пероральним застосуванням преднізону або преднізолону в дозі 10 мг/добу (n = 378), або мітоксантрон у дозі 12 мг/м² внутрішньовенно кожні 3 тижні протягом максимум 10 циклів із пероральним застосуванням преднізону або преднізолону в дозі 10 мг/добу (n = 377).

У це дослідження були включені пацієнти віком від 18 років з гормонорезистентним метастатичним раком передміхурової залози, який міг бути оцінений за критеріями RECIST, або не міг бути оцінений за цими критеріями, але характеризувався підвищенням рівня PSA чи появою нових пухлинних вогнищ, та з функціональним станом на рівні від 0 до 2 балів за шкалою Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG). У пацієнтів повинен бути рівень нейтрофілів > 1500/мм³, тромбоцитів > 100000/мм³, гемоглобіну > 10 г/дл, креатиніну < 1,5 х ВМН (верхня межа норми), загального білірубіну < 1 х ВМН, АСТ (аспартатамінотрансферази) та АЛТ (аланінамінотрансферази) < 1,5 ВМН.

Пацієнтів з наявністю в анамнезі застійної серцевої недостатності чи інфаркту міокарда впродовж останніх 6 місяців, а також пацієнтів з неконтрольованою серцевою аритмією, стенокардією та/або артеріальною гіпертензією не включали в це дослідження.

Демографічні показники, включаючи вік, расову приналежність та функціональний стан (від 0 до 2 балів) за шкалою ECOG, були врівноважені між двома групами лікування. У групі, що отримувала кабазитаксел, середній вік пацієнтів становив 68 років (діапазон – від 46 до 92 років), а розподіл за расовою приналежністю був таким: 83,9 % пацієнтів були представниками європеоїдної раси, 6,9 % – азіатських/східних народностей, 5,3 % – негроїдної раси та 4 % – представники інших расових груп.

Медіана кількості циклів становила 6 у групі, що отримувала кабазитаксел, та 4 у групі, що отримувала мітоксантрон. Кількість пацієнтів, які завершили лікування в рамках дослідження (10 циклів), у групі, яка отримувала кабазитаксел, та в групі порівняння становила відповідно 29,4 % та 13,5 %.

Загальна виживаність була статистично значимо довшою в групі, що отримувала кабазитаксел, порівняно із групою, що отримувала мітоксантрон (15,1 місяця проти 12,7 місяця відповідно), зі зниженням ризику смерті на 30 % порівняно з таким у групі мітоксантрону (див. таблицю 1 та рисунок 1).

Підгрупа з 59 пацієнтів отримувала перед цим доцетаксел у кумулятивній  дозі < 225 мг/м² (29 пацієнтів у гpyпi кабазитакселу, 30 пацієнтів у групі мітоксантрону). У цій групі пацієнтів статистично значимої відмінності в загальній виживаності не було (відношення рязиків [95 % ДІ] 0,96 [0,49—1,86]).

Таблиця 1

Ефективність кабазитакселу в лікуванні пацієнтів з гормонорезистентним метастатичним раком передміхурової залози

¹ВР визначалось із використанням моделі Кокса; ВР менше 1 – на користь кабазитакселу.

 

  

 

Рисунок 1. Криві загальної виживаності Каплана-Мейєра

 

Відзначено покращення за показником ВБП у групі кабазитакселу порівняно з групою мітоксантрону, 2,8 (2,4-3,0) місяця проти 1,4 (1,4-1,7) відповідно, ВР (95 % ДІ) 0,74 (0,64-0,86), p < 0,0001.

Відзначався статистично значущо вищий рівень відповіді з боку пухлини 14,4 % (95 % ДІ: 9,6-19,3) у пацієнтів групи кабазитакселу порівняно з 4,4 % (95 % ДІ: 1,6-7,2) для пацієнтів групи мітоксантрону, p = 0,0005.

Вторинні кінцеві точки, пов’язані з PSA, були позитивними в групі кабазитакселу. Медіана прогресування за рівнем PSA становила 6,4 місяця (95 % ДІ: 5,1-7,3) у пацієнтів групи кабазитакселу порівняно з 3,1 місяця (95 % ДІ: 2,2-4,4) у пацієнтів групи мітоксантрону, ВР 0,75 місяця (95 % ДІ: 0,63-0,90), p = 0,0010. Відповідь з боку PSA відзначалась у 39,2 % групи кабазитакселу (95 % ДІ: 33,9-44,5) та у 17,8 % пацієнтів групи мітоксантрону (95 % ДІ: 13,7-22,0), p = 0,0002.

Статистично значимої відмінності за показниками прогресування за вираженістю болю та відповіді з боку болю між двома групами лікування не було.

У багатоцентровому багатонаціональному рандомізованому відкритому дослідженні фази III (дослідження ЕРС 11785) 1200 пацієнтів з гормонорезистентним метастатичним раком передміхурової залози, які раніше отримували лікування за схемою, що включала доцетаксел, були рандомізовані до груп кабазитакселу в дозі 25 мг/м² (n = 602) або 20 мг/м² (n = 598). ЗВ була первинною кінцевою точкою ефективності.

Дослідження досягло своєї первинної цілі – продемонструвати не меншу ефективність кабазитакселу в дозі 20 мг/м² порівняно з 25 мг/м² (див. таблицю 2). Було показано, що статистично значимо більший відсоток (р < 0,001) пацієнтів мали відповідь ПСА у групі         25 мг/м² (42,9 %) порівняно з групою 20 мг/м² (29,5 %). Спостерігався достовірно вищий ризик зростання ПСА у групі 20 мг/м², порівняно з пацієнтами, які отримували дозу 25 мг/м² (ВР 1,195; 95 % ДІ: 1,025, 1,393). Не було статистичних відмінностей щодо інших вторинних кінцевих точок (ВБП, відповідь пухлини та больова відповідь, прогресування пухлини й болю та чотирьох підкатегорій ЕАСТ-Р).

Таблиця 2

Загальна виживаність у дослідженні ЕРС 11785, у групі кабазитакселу 25 мг/м² порівняно з групою кабазитакселу 20 мг/м² (аналіз вибірки «пацієнти з призначеним лікуванням») –первинна кінцева точка ефективності

CBZ20 – кабазитаксел 20 мг/м², CBZ25 – кабазитаксел 25 мг/м², PRED – преднізон/преднізолон, ДІ – довірчий інтервал, НДІ – нижня межа довірчого інтервалу, ВДІ – верхня межа довірчого інтервалу.

^а Відносний ризик оцінюється з використанням регресійної моделі пропорційних ризиків Кокса. Відношення ризиків < 1 вказує на нижчий ризик для кабазитакселу 20 мг/м² порівняно з 25 мг/м².

 

Профіль безпеки кабазитакселу в дозі 25 мг/м², що спостерігався у дослідженні EFC11785, був якісно та кількісно аналогічний профілю, що спостерігався в дослідженні ЕЕС6193. Дослідження EFC11785 демонструвало кращий профіль безпеки кабазитакселу в дозі 20 мг/м².

 Таблиця 3

Зведені дані з безпеки для групи кабазитакселу 25 мг/м²

порівняно з групою кабазитакселу 20 мг/м², дослідження EFC11785

Побічні реакції всіх ступенів^а (%)

Побічні реакції > 3 ступеня^b (%)

Гематологічні відхилення^с (%)

CBZ20 – кабазитаксел 20 мг/м², CBZ25 – кабазитаксел 25 мг/м², PRED – преднізон/преднізолон.

^a Побічні реакції всіх ступенів із частотою більше 10 %.

^b Побічні реакції ≥ 3 ступеня з частотою більше 5 %.

^c Згідно з лабораторними показниками.

 

У проспективному, багатонаціональному, рандомізованому, відкритому дослідженні фази IV (дослідження LPS14201/CARD) 255 пацієнтів з гормонорезистентним метастатичним раком передміхурової залози, які раніше отримували лікування в будь-якому порядку за схемою, що включала доцетаксел, та АР-націленими агентами (абіратерон або ензалутамід, з прогресуванням захворювання протягом 12 місяців після початку лікування), були рандомізовані у групу лікування кабазитакселом 25 мг/м² кожні 3 тижні плюс преднізон/преднізолоном 10 мг на добу (n = 129) або у групу лікування АР-націленими агентами (абіратерон 1000 мг 1 раз на добу плюс преднізон/преднізолон 5 мг 2 рази на добу або ензалутамід 160 мг 1 раз на добу) (n = 126). Первинною кінцевою точкою була виживаність без радіографічних ознак прогресування захворювання (rPFS), визначена Робочою групою з питань раку передміхурової залози-2 (PCWG2). Вторинні кінцеві точки включали ЗВ, ВБП, відповідь ПСА та реакцію пухлини.

Демографічні характеристики та характеристики захворювання були збалансовані між групами лікування. На вихідному рівні середній вік становив 70 років, 95 % пацієнтів мали показник загального стану онкологічних хворих за ECOG від 0 до 1, а середній бал за шкалою Гліссона становив 8. Частина пацієнтів (61 %) раніше отримувала лікування АР-націленим агентом після попереднього приймання доцетакселу.

Дослідження досягло первинної кінцевої точки: rPFS була значно довшою у групі кабазитакселу порівняно з AР-націленим агентом (8 місяців порівняно з 3,7 місяця відповідно), із  зниженням на 46 % ризику радіографічних ознак прогресування захворювання порівняно з АР-націленим агентом (див. таблицю 4 і рисунок 2).

Таблиця 4

Ефективність кабазитакселу в дослідженні CARD у лікуванні пацієнтів із метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози, резистентним до кастрації (аналіз вибірки «пацієнти з призначеним лікуванням») – rPFS

Показник	Кабазитаксел + преднізон/преднізолон + Г-КФС1 (n = 129)	АР-націлений агент: абіратерон + преднізон/преднізолон або ензалутамід (n = 126)
Кількість подій на дату завершення збору даних (%)	95 (73,6 %)	101 (80,2 %)
Медіана rPFS (міс.) (95 % ДІ)	8,0 (5,7-9,2)	3,7 (2,8-5,1)
ВР (95 % ДІ)	0,54 (0,40-0,73)
p-значення1	< 0,0001

² Гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор.

¹ Стратифікований лог-ранговий критерій, поріг значущості – 0,05.

 

  

 

Рисунок 2. Первинна кінцева точка: графік Каплана-Мейєра виживаності без радіографічних ознак прогресування (вибірка «пацієнти з призначеним лікуванням»).

 

Запланований аналіз підгруп для rPFS на факторах стратифікації при рандомізації показав ВР 0,61 (95 % ДІ: 0,39-0,96) у пацієнтів, які раніше отримували АР-націлений агент перед доцетакселом, та 0,48 (95 % ДІ: 0,32-0,70) у пацієнтів, які раніше отримували АР-націлений агент після доцетакселу.

Кабазитаксел статистично був більш ефективним порівняно з АР-націленими препаратами порівняння для кожної з альфа-захищених ключових вторинних кінцевих точок, зокрема ЗВ (13,6 місяця у групі лікування кабазитакселом порівняно з 11 місяцями у групі лікування АР-націленими агентами, ВР 0,64, 95 % ДІ: 0,46-0,89; p = 0,008), ВБП (4,4 місяця у групі лікування кабазитакселом порівняно з 2,7 місяця у групі лікування АР-націленими агентами, ВР 0,52; 95 % ДІ: 0,40-0,68), підтверджену відповідь ПСА (36,3 % у групі лікування кабазитакселом порівняно з 14,3 % у групі лікування АР-націленими агентами,    p = 0,0003) та кращу відповідь пухлини (36,5 % у групі лікування кабазитакселом порівняно з 11,5 % у групі лікування АР-націленими агентами, p = 0,004).

Профіль безпеки кабазитакселу 25 мг/м², що спостерігається в дослідженні CARD, загалом відповідав профілю, що спостерігався у дослідженнях TROPIC та PROSELICA (див. розділ «Побічні реакції»). Частота побічних реакцій ≥ 3 ступеня становила 53,2 % у групі кабазитакселу порівняно з 46,0 % у групі лікування АР-націленими агентами. Частота серйозних побічних реакцій ≥ 3 ступеня становила 31,7 % у групі кабазитакселу порівняно з 37,1 % у групі лікування АР-націленими агентами. Частка пацієнтів, які остаточно припинили приймання досліджуваного препарату через побічні реакції, склала 19,8 % у групі кабазитакселу порівняно з 8,1 % у групі лікування АР-націленими агентами. Частота виникнення у пацієнтів побічних реакцій, що призвели до смерті, склала 5,6 % у групі кабазитакселу проти 10,5 % у групі лікування АР-націленими агентами.

Діти та підлітки

Європейське агентство з лікарських засобів звільнило виробника від зобов’язання надати результати досліджень застосування кабазитакселу для лікування раку передміхурової залози в усіх підгрупах педіатричної популяції.

Кабазитаксел оцінювався у відкритому багатоцентровому дослідженні 1-2 фази, що проводилося за участю загалом 39 педіатричних пацієнтів (віком від 4 до 18 років у процесі 1 фази дослідження та віком від 3 до 16 років у процесі 2 фази дослідження). У 2 фазі дослідження не продемонструвало ефективності кабазитакселу в дозі 30 мг/м² при його застосуванні як монотерапії педіатричним пацієнтам з рецидивною або резистентною дифузною гліомою стовбура головного мозку (ДГСГМ) та з гліомою високого ступеня злоякісності (ГВСЗ).

Фармакокінетика.

Фармакокінетичний аналіз популяції проводили з участю 170 пацієнтів, включаючи пацієнтів з пізніми стадіями солідних пухлин (n = 69), метастатичним раком молочної залози (n = 34) та метастатичним раком передміхурової залози (n = 67). Ці пацієнти отримували кабазитаксел у дозі від 10 до 30 мг/м² 1 раз на тиждень або 1 раз на 3 тижні.

Абсорбція. Після внутрішньовенного введення протягом 1 години 25 мг/м² кабазитакселу у пацієнтів з гормонорезистентним метастатичним раком передміхурової залози (n = 67) максимальна концентрація (C_max) становила 226 нг/мл (коефіцієнт варіацій (КВ): 107 %) і досягалась у кінці одногодинної інфузії (T_max). Середня площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час»  (AUC) становила 991 нг•год/мл (КВ: 34 %).

Значних відхилень від пропорційності доз при діапазоні дозування від 10 до 30 мг/м² у пацієнтів з пізніми стадіями солідних пухлин (n = 126) не спостерігалося.

Розподіл. Об’єм розподілу (Vss) становив 4870 л (2640 л/м² для пацієнтів з медіанним значенням площі поверхні тіла 1,84 м²) у стабільному стані.

In vitro зв’язування кабазитакселу з білками людської сироватки крові становило 89–92 % і не було насичуваним до концентрації 50000 нг/мл, яка охоплює максимальну концентрацію, зафіксовану під час клінічних досліджень. Кабазитаксел зв’язується переважно з альбуміном людської сироватки крові (82,0 %) та з ліпопротеїдами (87,9 % для ЛВЩ, 69,8 % для ЛНЩ і 55,8 % для ЛДНЩ). In vitro співвідношення концентрацій у крові та плазмі людської крові коливалося від 0,9 до 0,99, вказуючи, що кабазитаксел був рівномірно розподілений між кров’ю та плазмою крові.

Метаболізм. Кабазитаксел інтенсивно метаболізується у печінці (> 95 %), переважно з участю ізоферменту CYP3A (80 – 90 %). Кабазитаксел є основною циркулюючою сполукою в людській плазмі. У плазмі було виявлено 7 метаболітів (включаючи 3 активних метаболіти, отримані у результаті О-деметилювання), з яких один основний становить 5 % введеної початкової речовини. Приблизно 20 метаболітів кабазитакселу виводяться із сечею та калом.

Виходячи з даних in vitro досліджень, кабазитаксел у клінічно значущих концентраціях потенційно може чинити пригнічувальну дію на лікарські засоби, які переважно є субстратами CYP3A. Проте одне клінічне дослідження показало, що кабазитаксел (однократна доза 25 мг/м², введена шляхом 1-годинної інфузії) не впливав на рівень у плазмі крові мідазоламу, маркерного субстрату CYP3A. У зв’язку з цим при одночасному застосуванні в терапевтичних дозах субстратів CYP3A з кабазитакселом не очікується будь-якого клінічного впливу. При цьому відсутній потенційний ризик пригнічення лікарських засобів, які є субстратами інших ферментів CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 та 2D6), так само, як і потенційний ризик індукції кабазитакселом препаратів, що є субстратами CYP1A, CYP2C9 та CYP3A. Кабазитаксел не інгібував in vitro головний шлях біотрансформації варфарину у 7-гідроксиварфарин, яка відбувається з участю CYP2C9. Таким чином, не очікується фармакокінетичної взаємодії між кабазитакселом та варфарином in vivo.

In vitro кабазитаксел не інгібував білки лікарської полірезистентності (Multidrag-Resistant Proteins – MRP) MRP1 та MRP2 або транспортер органічних катіонів (Organic Cation Transporter – OCT1). Кабазитаксел спричиняв інгібування транспорту Р-глікопротеїну (PgP) (дигоксин, вінбластин), білків резистентності раку молочної залози (Breast Cancer Resistant Proteins – BCRP) (метотрексат) та поліпептиду-транспортеру органічних аніонів ОАТР1В3 (ССК8) при застосуванні препарату у концентраціях, які не менше ніж у 15 разів перевищували ті, що використовуються у клінічних умовах; водночас препарат інгібував транспортування ОАТР1В1 (естрадіол-17β-глюкуронід) при застосуванні у концентраціях, що лише у 5 разів перевищували використані у клінічних умовах. Таким чином, ризик in vivo взаємодії з субстратами MRP, OCT1, PgP, BCRP та OATP1B3 є малоймовірним при застосуванні препарату в дозі 25 мг/м³. Ризик взаємодії з транспортним білком ОАТР1В1 можливий, особливо під час інфузії (тривалістю 1 година) та протягом 20 хвилин після закінчення інфузії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Виведення. Після одногодинної внутрішньовенної інфузії 25 мг/м² [¹⁴C]-кабазитакселу приблизно 80 % введеної дози виводилося протягом 2 тижнів. Кабазитаксел виводиться переважно з калом у вигляді численних метаболітів (76 % дози); при цьому виведення нирками кабазитакселу та метаболітів становить менше ніж 4 % дози (2,3 % незміненого лікарського засобу в сечі).

Кабазитакселу властивий високий плазматичний кліренс, що становить 48,5 л/год (26,4 л/год/м² для пацієнтів з медіаною площі поверхні тіла 1,84 м²), і тривалий кінцевий період напіввиведення, який становить 95 годин.

Особливі популяції

Літній вік. У популяції фармакокінетичного аналізу у 70 пацієнтів віком від 65 років (57 пацієнтів віком від 65 до 75 років і 13 пацієнтів віком від 75 років) не виявлено впливу віку на фармакокінетику кабазитакселу.

Діти. Безпечність та ефективність застосування лікарського засобу Кабазитаксел Аккорд дітям та підліткам (віком до 18 років) не встановлені.

Печінкова недостатність. Кабазитаксел виводиться з організму переважно за рахунок метаболізму у печінці.

Спеціальне дослідження, в якому взяли участь 43 онкопацієнти з печінковою дисфункцією, продемонструвало відсутність впливу легкої (загальний вміст білірубіну від > 1 до ≤ 1,5 × ВМН або рівень АСТ > 1,5 × ВМН) або помірної (загальний вміст білірубіну від > 1,5 до ≤ 3,0 × ВМН) печінкової дисфункції на фармакокінетику кабазитакселу. Максимальна переносима доза (МПД) препарату при цьому становила 20 мг/м² і 15 мг/м² відповідно.

У трьох пацієнтів із тяжкою печінковою дисфункцією (загальний вміст білірубіну > 3 ВМН) спостерігалося зниження кліренсу препарату на 39 % порівняно з таким у пацієнтів з легкою печінковою дисфункцією, що свідчить про деякий вплив тяжкої печінкової дисфункції на фармакокінетику кабазитакселу. МПД кабазитакселу для пацієнтів з тяжкою печінковою дисфункцією не встановлена.

З огляду на дані з безпечності та переносимості пацієнтам з легкою печінковою дисфункцією дозу кабазитакселу слід зменшувати (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»). Лікарський засіб Кабазитаксел Аккорд протипоказаний для пацієнтів із тяжкою печінковою дисфункцією (див. розділ «Протипоказання»).

Ниркова недостатність. Кабазитаксел мінімально виводиться нирками (2,3 % введеної дози). Популяційний фармакокінетичний аналіз, який був проведений за участю 170 пацієнтів, у тому числі 14 пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30 – 50 мл/хв) та 59 пацієнтів з легкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 50 – 80 мл/хв), показав, що легке та помірне порушення функції нирок не мало значущого впливу на фармакокінетику кабазитакселу. Це було підтверджено спеціальним порівняльним фармакокінетичним дослідженням з участю пацієнтів із солідними злоякісними пухлинами, у яких була нормальна функція нирок (8 пацієнтів), помірна ниркова дисфункція (8 пацієнтів) та тяжка ниркова дисфункція (9 пацієнтів) і які отримали кілька циклів кабазитакселу у вигляді разових внутрішньовенних інфузій у дозах до               25 мг/м².

Оцінювання ризику для навколишнього середовища

Результати досліджень з оцінювання ризику для навколишнього середовища показали, що застосування кабазитакселу не спричинить значного ризику для водного середовища (див. розділ «Особливості застосування» щодо утилізації невикористаного препарату).

 

Клінічні характеристики.

Показання.

У комбінації з преднізоном або преднізолоном лікарський засіб Кабазитаксел Аккорд показаний для лікування дорослих пацієнтів з гормонорезистентним метастатичним раком передміхурової залози, які раніше отримували лікування за схемою із застосуванням доцетакселу (див. розділ «Фармакодинаміка»).

 

Протипоказання.

Реакції гіперчутливості до кабазитакселу та до інших таксанів, полісорбату 80 чи до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу в анамнезі.

Кількість нейтрофілів менше 1500/мм³.

Тяжка печінкова недостатність (загальний вміст білірубіну > 3 × ВМН).

Супутнє щеплення вакциною проти жовтої пропасниці (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження in vitro показали, що кабазитаксел метаболізується переважно з участю CYP3A (80 – 90 %) (див. розділ «Фармакокінетика»).

Інгібітори CYP3A. Повторне одночасне застосування кабазитакселу з кетоконазолом (дозування останнього – 400 мг на добу), який є потужним інгібітором CYP3A, призводить до зниження кліренсу кабазитакселу на 20 % та, відповідно, підвищує на 25 % AUC. Одночасне застосування препарату з потужними інгібіторами CYP3A (наприклад, із кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином, індинавіром, нефазодоном, нельфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, телітроміцином, вориконазолом) призводитиме до підвищення концентрації кабазитакселу. Таким чином, потрібно уникати одночасного призначення кабазитакселу з потужними інгібіторами CYP3A (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»).

Одночасне застосування препарату з апрепітатом, помірним інгібітором CYP3A, не впливає на кліренс кабазитакселу.

Індуктори CYP3A. Повторне одночасне застосування кабазитакселу з рифампіном (дозування останнього – 600 мг на добу), який є потужним індуктором CYP3A, призводить до підвищення кліренсу кабазитакселу на 21 % та, відповідно, знижує на 17 % AUC. Одночасне застосування препарату з потужними індукторами CYP3A (наприклад, із фенітоїном, карбамазепіном, рифампіном, рифабутином, рифапентином, фенобарбіталом) призведе до зниження концентрації кабазитакселу. Таким чином, потрібно уникати одночасного призначення кабазитакселу з потужними індукторами CYP3A (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»). Крім того, пацієнтам також потрібно утриматись від прийому препаратів звіробою звичайного.

ОАТР1В1. Було також доведено, що in vitro кабазитаксел інгібує транспортні білки – органічні аніонні транспортні поліпептиди ОАТР1В1. Існує ризик взаємодії із субстратами ОАТР1В1 (наприклад, зі статинами, валсартаном, репаглінідом), зокрема під час інфузії (тривалістю 1 година) та протягом 20 хвилин після закінчення інфузії. Рекомендується витримувати 12-годинний інтервал часу до інфузії та не менше 3 годин після закінчення інфузії перед введенням субстратів ОАТР1В1.

Вакцинації. Введення живих або живих атенуйованих вакцин пацієнтам, імунітет яких ослаблений прийомом хіміотерапевтичних препаратів, може призвести до серйозних або летальних інфекцій. Пацієнтам, які приймають кабазитаксел, слід утриматися від щеплення живими атенуйованими вакцинами. Можна вводити вбиті чи інактивовані вакцини, проте відповідь на таку вакцину може бути слабшою.

 

 

Особливості застосування.

Реакції гіперчутливості. Усім пацієнтам перед початком інфузії лікарського засобу Кабазитаксел Аккорд слід проводити премедикацію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

За пацієнтами потрібно ретельно спостерігати з метою виявлення реакцій гіперчутливості, особливо під час першої та другої інфузій. Реакції гіперчутливості можуть з’являтися протягом декількох хвилин після початку інфузії лікарського засобу Кабазитаксел Аккорд, тому лікарські засоби та обладнання для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму повинні бути напоготові. Можливі тяжкі реакції, які включають генералізоване висипання/еритему, артеріальну гіпотензію та бронхоспазм. Тяжкі реакції гіперчутливості потребують негайного припинення введення лікарського засобу Кабазитаксел Аккорд та відповідної терапії. Пацієнтам, які мають реакції гіперчутливості, необхідно припинити застосування лікарського засобу Кабазитаксел Аккорд (див. розділ «Протипоказання»).

Пригнічення кісткового мозку. Пригнічення кісткового мозку проявляється як нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, панцитопенія (див. нижче підрозділи «Нейтропенія», «Анемія»).

Нейтропенія. Пацієнтам, які отримують лікарський засіб Кабазитаксел Аккорд, можна з профілактичною метою приймати Г-КСФ відповідно до рекомендацій Американського товариства клінічної онкології (ASCO) та/або чинних рекомендацій лікувальної установи, щоб зменшити ризик нейтропенічних ускладнень (фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або нейтропенічної інфекції) або для їх лікування.

Доцільно розглянути можливість первинної профілактики шляхом застосування Г-КСФ для пацієнтів з клінічними характеристиками, які зумовлюють належність цих пацієнтів до групи високого ризику (вік від 65 років, поганий функціональний статус, попередні епізоди фебрильної нейтропенії, наявність обширних ділянок опромінення в минулому, поганий аліментарний статус чи інші серйозні супутні захворювання) і їхню підвищену схильність до виникнення ускладнень внаслідок пролонгованої нейтропенії. Доведено, що використання Г-КСФ зменшує частоту та тяжкість нейтропенії.

Нейтропенія – найчастіша побічна реакція на прийом лікарського засобу Кабазитаксел Аккорд (див. розділ «Побічні реакції»). Обов’язковим є щотижневий контроль розгорнутого аналізу крові протягом першого циклу та перед кожним лікувальним циклом надалі, у разі потреби дозу можна відкоригувати. Необхідне зниження дози у разі фебрильної нейтропенії або тривалої нейтропенії, які спостерігаються, незважаючи на відповідне лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Поновлення лікування слід розглядати тільки у разі повернення кількості нейтрофілів до рівня ≥ 1500/мм³ (див. розділ «Протипоказання»).

Шлунково-кишкові розлади. Такі симптоми, як болі у животі та болісність живота при пальпації, підвищення температури тіла, стійкий запор, діарея як на тлі нейтропенії, так і без неї, можуть бути ранніми проявами серйозних реакцій шлунково-кишкової токсичності, тому їх слід своєчасно виявляти та лікувати. Може виникнути необхідність тимчасово відкласти лікування кабазитакселом або відмінити його.

Ризик виникнення діареї, нудоти, блювання, дегідратації. Якщо у пацієнтів після введення лікарського засобу Кабазитаксел Аккорд розвивається діарея, можна застосувати звичайні протидіарейні засоби. Слід також вжити відповідних заходів з метою регідратації пацієнтів. Діарея може виникати частіше у пацієнтів, які раніше отримували опромінення абдомінально-тазової ділянки. Зневоднення частіше спостерігається у пацієнтів віком від 65 років. Слід вжити належних заходів для регідратації пацієнтів, а також для моніторингу та коригування сироваткових рівнів електролітів, зокрема калію.

При діареї ≥ ІІІ ступеня може бути необхідним відстрочення лікування або зменшення дози лікарського засобу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Якщо у пацієнтів з’являється нудота або блювання, можна застосувати протиблювальні засоби, які зазвичай застосовують.

Ризик серйозних шлунково-кишкових реакцій. У пацієнтів, які отримували лікування кабазитакселом, реєструвалися випадки кровотеч та перфорацій шлунково-кишкового тракту (ШКТ), кишкової непрохідності, коліту, в тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). Рекомендовано дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів, у яких спостерігається найвищий ризик розвитку шлунково-кишкових ускладнень: пацієнтів з нейтропенією, пацієнтів літнього віку, при супутньому застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), антитромбоцитарних засобів або антикоагулянтів, а також пацієнтів з променевою терапією органів малого таза в анамнезі або раніше перенесеними шлунково-кишковими ураженнями, наприклад виразками або кровотечами ШКТ.

Периферична нейропатія. У пацієнтів, які приймали кабазитаксел, спостерігалися випадки периферичної нейропатії – периферичної сенсорної нейропатії (наприклад, парестезії, дизестезії) та периферичної моторної нейропатії. Якщо у пацієнтів, які приймають кабазитаксел, виникають такі симптоми нейропатії як біль, відчуття печіння, поколювання, оніміння або слабкість, то рекомендується повідомити про ці симптоми лікаря перед тим, як продовжувати лікування. Лікарі повинні обстежувати пацієнтів на наявність симптомів нейропатії або їх посилення перед кожним введенням препарату. Лікування слід відкласти до зменшення симптомів. У разі стійкої периферичної нейропатії ≥ ІІ ступеня потрібно зменшити дозу кабазитакселу з 25 мг/м² до 20 мг/м² (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Анемія. У пацієнтів, які отримували кабазитаксел, спостерігалася анемія (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідно перевіряти рівень гемоглобіну та гематокриту перед початком терапії кабазитакселом та у разі наявності у пацієнта ознак чи симптомів анемії або втрати крові. Пацієнтам із рівнем гемоглобіну < 10 г/дл рекомендується застосовувати цей лікарський засіб з обережністю і при наявності клінічних показань вжити належні заходи.

Ризик виникнення ниркової недостатності. Були повідомлення про розлади з боку нирок у зв’язку із сепсисом, вираженою дегідратацією, спричиненою діареєю, блюванням, та обструктивними захворюваннями сечовивідних шляхів. Спостерігалися випадки ниркової недостатності, включаючи випадки з летальним наслідком. У разі розладів з боку нирок слід вжити відповідних заходів, спрямованих на визначення причини, і розпочати інтенсивне лікування пацієнтів.

Упродовж усього періоду лікування кабазитакселом потрібно забезпечувати належну гідратацію пацієнтів. Хворі повинні негайно повідомляти про будь-які суттєві зміни добового об’єму сечі. Перед початком лікування, при кожному аналізі крові та щоразу, коли пацієнт повідомляє про зміну об’єму виділеної сечі, потрібно вимірювати сироватковий рівень креатиніну. Лікування кабазитакселом потрібно припинити у разі будь-якого погіршення функції нирок до ниркової недостатності ≥ ІІІ ступеня за CTCAE (Загальними термінологічними критеріями оцінки небажаних явищ) 4.0.

Розлади з боку респіраторної системи. Можуть спостерігатися інтерстиціальна пневмонія/пневмоніт та інтерстиціальне захворювання легень, які можуть мати летальний наслідок (див. розділ «Побічні реакції»).

У разі розвитку або посилення легеневих симптомів слід вжити відповідних заходів, спрямованих на визначення причини, і розпочати інтенсивне лікування пацієнтів. Переривання лікування кабазитакселом рекомендується до встановлення діагнозу. Раннє застосування підтримувальної терапії може поліпшити стан пацієнта. Доцільність відновлення лікування кабазитакселом потрібно ретельно оцінити.

Ризик виникнення серцевих аритмій. Повідомлялося про випадки серцевих аритмій, найчастіше тахікардії і миготливої аритмії (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку (віком ≥ 65 років) імовірність розвитку певних побічних реакцій, включаючи нейтропенію і фебрильну нейтропенію, може бути вищою (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти з печінковою недостатністю. Лікарський засіб Кабазитаксел Аккорд протипоказаний для пацієнтів із тяжкою дисфункцією печінки (загальний вміст білірубіну > 3 × ВМН) (див. розділи «Фармакокінетика» і «Протипоказання»). Необхідно зменшити дозу препарату у разі легкої (загальний вміст білірубіну від > 1 до ≤ 1,5 × ВМН або рівень АСТ > 1,5 × ВМН) дисфункції печінки (див. розділи «Фармакокінетика» і «Спосіб застосування та дози»).

Взаємодії. Слід уникати одночасного призначення препарату з потужними інгібіторами CYP3A4, оскільки вони можуть призводити до підвищення плазмових концентрацій кабазитакселу (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Спосіб застосування та дози»). Якщо одночасного застосування з потужним інгібітором CYP3A уникнути неможливо, рекомендується ретельне спостереження щодо ознак токсичності та зменшення дози кабазитакселу (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Спосіб застосування та дози»).

Слід уникати одночасного призначення препарату з потужними індукторами CYP3A4, оскільки вони можуть призводити до зниження плазмових концентрацій кабазитакселу (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Спосіб застосування та дози»).

Допоміжні речовини. Цей лікарський засіб містить 1185 мг спирту (етанол) у кожному флаконі, що еквівалентно 395 мг/мл.

Кількість спирту на дозу лікарського засобу еквівалентна 30 мл пива або 12 мл вина.

Невелика кількість спирту в цьому лікарському засобі не може виявити помітного впливу.

Шкідливо для осіб, які страждають на алкогольну залежність.

Слід враховувати при застосуванні у групах високого ризику, зокрема пацієнтам із захворюваннями печінки або хворим на епілепсію, а також пацієнтам з алкоголізмом в анамнезі.

Лікарський засіб Кабазитаксел Аккорд може впливати на дітей молодшого віку, наприклад викликати сонливість. Вміст алкоголю в лікарському засобі може змінювати вплив інших лікарських засобів. Перед застосуванням даного лікарського засобу необхідно проконсультуватися з лікарем, якщо одночасно застосовуються інші лікарські засоби. Вагітним жінкам та жінкам у період годування груддю необхідно проконсультуватися з лікарем перед застосуванням лікарського засобу.

Перед застосуванням лікарського засобу Кабазитаксел Аккорд особам з алкогольною залежністю потрібно проконсультуватися з лікарем.

Застосування 60 мг лікарського засобу Кабазитаксел Аккорд дорослій особі з масою тіла   70 кг може спричинити вплив 17  мг/кг етанолу, що може сприяти збільшенню концентрації алкоголю в крові (BAC) до 2,8 мг/100 мл. Для порівняння, у дорослої особи, яка випила     500 мл пива, BAC складатиме приблизно 50 мг/100 мл.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Заходи контрацепції. З огляду на генотоксичний ризик кабазитакселу, чоловікам слід застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування та протягом 6 місяців після припинення лікування кабазитакселом.

Вагітність. Дані щодо застосування кабазитакселу вагітним жінкам відсутні. У процесі досліджень на тваринах було показано наявність токсичного впливу на репродуктивну систему при застосуванні препарату в дозах, токсичних для материнського організму, а також виявлено, що кабазитаксел проникає через плацентарний бар’єр. Як і інші цитотоксичні лікарські засоби, при введенні вагітним жінкам кабазитаксел може виявляти шкідливий вплив на плід.

Кабазитаксел не показаний для застосування жінкам.

Період годування груддю. Наявні фармакокінетичні дані, отримані у процесі досліджень на тваринах, свідчать про екскрецію кабазитакселу та його метаболітів у молоко. Не можна виключити ризик для немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні. Кабазитаксел не слід застосовувати у період годування груддю.

Фертильність. У процесі досліджень на тваринах було показано наявність впливу кабазитакселу на репродуктивну систему щурів та собак чоловічої статі без жодного функціонального впливу на фертильність. Проте, зважаючи на фармакологічну активність таксанів, їхній генотоксичний потенціал через анеугенний механізм та вплив кількох сполук цього класу на фертильність у дослідженнях на тваринах, неможливо виключити вплив на фертильність чоловічої статі у людей. Беручи до уваги потенційну експозицію через сім’яну рідину, чоловікам, які застосовують кабазитаксел, слід запобігати контакту іншої особи з еякулятом упродовж усього періоду лікування. Чоловікам, яким призначено лікування кабазитакселом, рекомендується звернутися за консультацією щодо консервації сперми до початку лікування.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб Кабазитаксел Аккорд має помірний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами, оскільки може спричинити підвищену втомлюваність і запаморочення. Пацієнтам слід утримуватися від керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами, якщо під час лікування у них спостерігаються ці побічні реакції.

 

Спосіб застосування та дози.

Застосування лікарського засобу Кабазитаксел Аккорд можливе тільки у спеціалізованих закладах, де проводять лікування цитотоксичними препаратами, а його введення здійснюють винятково під наглядом лікаря, який має досвід проведення протипухлинної хіміотерапії. Потрібно забезпечити наявність лікарських засобів та обладнання для лікування тяжких реакцій гіперчутливості, наприклад артеріальної гіпотензії та бронхоспазму (див. розділ «Особливості застосування»).

Премедикація. Щоб зменшити ризик реакцій гіперчутливості і їхню тяжкість, слід застосовувати премедикацію, вводячи внутрішньовенно такі лікарські засоби принаймні за 30 хвилин перед кожним застосуванням лікарського засобу Кабазитаксел Аккорд:

-    антигістамінні препарати (дексхлорфенірамін 5 мг або дифенгідрамін 25 мг, або еквівалент);

-    кортикостероїди (дексаметазон 8 мг або еквівалент);

-    антагоністи Н₂-рецепторів (ранітидин або еквівалент) (див. розділ «Особливості застосування»).

У разі потреби рекомендується профілактичне пероральне чи внутрішньовенне введення протиблювальних засобів.

Упродовж усього періоду лікування слід забезпечити належну гідратацію пацієнтів, щоб запобігти ускладненням, зокрема нирковій недостатності.

Дозування. Рекомендована доза лікарського засобу Кабазитаксел Аккорд для дорослих становить 25 мг/м², яку вводять у вигляді одногодинної внутрішньовенної інфузії 1 раз на 3 тижні в комбінації з пероральним прийомом преднізону чи преднізолону по 10 мг щоденно впродовж періоду лікування.

Корекція дози. Дозування слід змінити, якщо у пацієнта розвиваються побічні реакції (див. таблицю 5).

Таблиця 5

Рекомендована корекція доз при розвитку побічних реакцій у пацієнтів,

які отримують препарат

Побічні реакції	Корекція дози
Тривала нейтропенія ≥ ІІІ ступеня (довше 1 тижня), незважаючи на відповідне медикаментозне лікування, яке включає застосування Г-КСФ.	Відстрочити лікування, поки кількість нейтрофілів не становитиме                        > 1500 клітин/мм3, після чого зменшити дозу лікарського засобу Кабазитаксел Аккордз з 25 мг/м2 до 20 мг/м2.
Фебрильна нейтропенія чи нейтропенічна інфекція.	Відстрочити лікування до покращення або одужання та поки кількість нейтрофілів не становитиме > 1500 клітин/мм3, після чого зменшити дозу лікарського засобу Кабазитаксел Аккорд з 25 мг/м2 до 20 мг/м2.
Діарея ≥ ІІІ ступеня або стійка діарея, незважаючи на відповідне медикаментозне лікування, корекцію водного та електролітного балансу.	Відстрочити лікування до покращення або одужання, після чого зменшити дозу лікарського засобу Кабазитаксел Аккорд з 25 мг/м2 до 20 мг/м2.
Периферична нейропатія ≥ ІІ ступеня.	Відстрочити лікування до зменшення чи зникнення проявів побічної реакції, після чого зменшити дозу лікарського засобу Кабазитаксел Аккорд з 25 мг/м2 до 20 мг/м2.

 

Якщо у пацієнтів продовжує спостерігатися будь-яка з цих реакцій при дозі 20 мг/м², можна розглянути можливість подальшого зниження дози до 15 мг/м² або припинення прийому лікарського засобу Кабазитаксел Аккорд. Дані у пацієнтів, які застосовують дози нижче 20 мг/м², обмежені.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з печінковою недостатністю. Кабазитаксел значною мірою метаболізується у печінці. У пацієнтів з легкою дисфункцією печінки (загальний вміст білірубіну перевищує ВМН від 1 до ≤ 1,5 раза або рівень АСТ > 1,5 × ВМН) необхідно зменшити дозу кабазитакселу до 20 мг/м². Застосування кабазитакселу пацієнтам з легкою дисфункцією печінки вимагає обережності та ретельного контролю показників безпеки.

У пацієнтів з помірною дисфункцією печінки (загальний вміст білірубіну від > 1,5 до ≤ 3,0 × ВМН) МПД препарату становила 15 мг/м². Якщо передбачене лікування препаратом у пацієнтів з помірною дисфункцією печінки, доза кабазитакселу не повинна перевищувати 15 мг/м². Проте наразі доступні обмежені дані з ефективності лікування на тлі застосування такої дози препарату.

Кабазитаксел протипоказано застосовувати пацієнтам з тяжкою дисфункцією печінки (загальний вміст білірубіну > 3 × ВМН) (див. розділи «Фармакокінетика», «Особливості застосування» і «Протипоказання»).

Пацієнти з порушеннями функції нирок. Кабазитаксел мінімально виводиться нирками. Пацієнтам із порушеннями функції нирок, які не потребують гемодіалізу, коригування дози препарату не показано. Пацієнтам із термінальною стадією захворювання нирок (кліренс креатиніну (CLCR) < 15 мл/хв/1,73 м²), з огляду на їхній стан та обмежений обсяг доступних даних, необхідно застосовувати препарат з обережністю та здійснювати ретельний контроль під час лікування (див. розділи «Фармакокінетика» і «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку. Рекомендації щодо спеціальної корекції дози лікарського засобу Кабазитаксел Аккорд для пацієнтів літнього віку відсутні (див. також розділи «Фармакокінетика», «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).

Одночасне застосування лікарських засобів. Слід уникати одночасного застосування лікарських засобів, які є потужними індукторами або потужними інгібіторами CYP3A (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування»).

Діти. Лікарський засіб Кабазитаксел Аккорд не застосовується дітям. Безпека та ефективність застосування даного лікарського засобу дітям та підліткам не встановлені.

Спосіб застосування. Лікарський засіб Кабазитаксел Аккорд призначений для внутрішньовенного застосування.

Запобіжні заходи, яких слід вжити перед маніпуляціями з лікарським засобом або його введенням. Із лікарським засобом Кабазитаксел Аккорд повинен працювати тільки персонал, спеціально навчений роботі з цитотоксичними засобами. Вагітних працівників не слід допускати до маніпуляцій з ним. Особливі запобіжні заходи щодо маніпуляцій з лікарським засобом Кабазитаксел Аккорд описані у підрозділі «Особливі запобіжні заходи при утилізації та інші маніпуляції з лікарським засобом».

Інструкції з приготування препарату та його введення подані в підрозділі «Особливі запобіжні заходи при утилізації та інші маніпуляції з лікарським засобом».

Особливі запобіжні заходи при утилізації та інші маніпуляції з препаратом. Як і з будь-яким іншим протипухлинним засобом, слід бути обережним під час роботи та приготування розчинів лікарського засобу Кабазитаксел Аккорд, використовувати герметизуючі пристрої, індивідуальне захисне спорядження (наприклад, рукавички) та здійснювати підготовчі маніпуляції. У разі контакту зі шкірою на будь-якому етапі роботи слід негайно ретельно промити її водою з милом. У разі потрапляння препарату на слизові оболонки потрібно негайно ретельно промити їх водою.

Приготування розчину для внутрішньовенного застосування

ЗАБОРОНЯЄТЬСЯ застосовувати лікарський засіб разом з іншими лікарськими засобами, що містять кабазитаксел в іншій концентрації. Лікарський засіб Кабазитаксел Аккорд містить 20 мг/мл кабазитакселу (щонайменше 3 мл номінального об’єму).

Кожен флакон одноразовий і повинен бути використаний негайно. Від будь-якого невикористаного розчину необхідно позбавитись. Для введення призначеної дози може знадобитися більше одного флакона лікарського засобу Кабазитаксел Аккорд.

Для приготування розчину для інфузії процес розведення повинен проводитися в асептичних умовах.

 

Приготування розчину для інфузії

Етап 1 В асептичних умовах за допомогою градуйованого шприца з голкою наберіть необхідну кількість лікарського засобу Кабазитаксел Аккорд. Наприклад, для дози 45 мг кабазитакселу знадобиться 2,25 мл препарату Кабазитаксел Аккорд.

Етап 2 Уведіть у стерильний контейнер, що не містить ПВХ, в якому знаходиться розчин для інфузій: 5 % розчин глюкози або 9 мг/мл (0,9 %) хлориду натрію. Концентрація інфузійного розчину повинна бути від 0,10 мг/мл до 0,26 мг/мл.           Етап 3 Витягніть шприц та обережно перемішайте вміст інфузійного пакета або флакона, погойдуючи його в руках. Інфузійний розчин повинен бути однорідним та прозорим.             Етап 4 Перед застосуванням цього розчину для інфузій, як і всіх парентеральних лікарських засобів, необхідно оглянути його візуально. Якщо розчин є перенасиченим, то через деякий час у ньому можуть сформуватися кристали. У цьому випадку розчин не слід застосовувати та потрібно його позбутися.

Розчин для інфузій необхідно використати одразу. Однак при дотриманні умов зберігання, описаних у розділі «Термін придатності», розчин є придатним до застосування протягом ще деякого періоду.

Під час проведення інфузії рекомендується використовувати вбудований фільтр із номінальним діаметром пор 0,22 мкм (який також можуть зазначати як 0,2 мкм).

Не слід використовувати інфузійні контейнери, що містять ПВХ, або інфузійні системи, що містять поліуретан, для приготування та введення лікарського засобу Кабазитаксел Аккорд.

Забороняється змішувати лікарський засіб Кабазитаксел Аккорд з будь-якими іншими лікарськими засобами, окрім зазначених вище.

Весь невикористаний об'єм лікарського засобу або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

 

Діти.

Безпечність та ефективність застосування лікарського засобу Кабазитаксел Аккорд дітям (віком до 18 років) не встановлені.

 

Передозування.

Відомих антидотів до кабазитакселу немає. Очікувані ускладнення передозування можуть включати загострення побічних реакцій у вигляді пригнічення кісткового мозку та шлунково-кишкових розладів. У разі передозування пацієнта слід госпіталізувати у спеціалізований стаціонар і залишити під ретельним наглядом. Якомога швидше після виявлення передозування пацієнту слід розпочати терапію із застосуванням Г-КСФ. Необхідно також вжити інших відповідних симптоматичних заходів.

 

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки

Безпечність застосування кабазитакселу у комбінації з преднізоном або преднізолоном оцінювалася в 3 рандомізованих відкритих контрольованих дослідженнях (TROPIC, PROSELICA і CARD), у яких брали участь 1092 пацієнти з гормонорезистентним метастатичним раком передміхурової залози, які отримували 25 мг/м² кабазитакселу 1 раз на 3 тижні. Пацієнти отримували в середньому від 6 до 7 курсів лікування кабазитакселом.

Частота, отримана з об’єднаного аналізу цих 3 досліджень, представлена нижче та в переліку (див. таблицю 6).

До найчастіших побічних реакцій усіх ступенів належали: анемія (99,0 %), лейкопенія (93,0 %), нейтропенія (87,9 %), тромбоцитопенія (41,1 %), діарея (42,1 %), втомлюваність (25,0 %) та астенія (15,4 %). Найчастішими побічними реакціями ≥ ІІІ ступеня, що виникли принаймні у 5 % пацієнтів, які приймали кабазитаксел, були нейтропенія (73,1 %), лейкопенія (59,5 %), анемія (12,0 %), фебрильна нейтропенія (8,0 %) та діарея (4,7 %).

Припинення лікування через побічні реакції відбувалося з однаковою частотою протягом 3 досліджень (18,3 % у TROPIC, 19,5 % у PROSELICA та 19,8 % у CARD) у пацієнтів, які приймали кабазитаксел. Найчастішими побічними реакціями (> 1,0 %), що призводили до припинення застосування кабазитакселу, були гематурія, підвищена втомлюваність та нейтропенія.

Побічні реакції подано в таблиці 6 відповідно до класів систем органів MedDRA та частоти їх виникнення. У кожній групі за частотою побічні реакції наведені у порядку зменшення серйозності. Вираженість побічних реакцій визначалася згідно зі CTCAE 4.0 (ступінь ≥ ІІІ = G ≥ 3). Частоту визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо визначити за доступними даними).

Таблиця 6

Зафіксовані побічні реакції та порушення з боку крові при застосуванні кабазитакселу у комбінації з преднізоном або преднізолоном у дослідженні з об’єднаного аналізу (n = 1092)

Клас систем органів	Побічні реакції	Усі ступені n (%)			Ступінь > 3 n (%)
		Дуже часто	Часто	Нечасто
Інфекційні та паразитарні захворювання	Нейтропенічна інфекція/сепсис*		48 (4,4)		42 (3,8)
	Септичний шок			10 (0,9)	10 (0,9)
	Сепсис		13 (1,2)		13 (1,2)
	Целюліт			8 (0,7)	3 (0,3)
	Інфекція сечовивідних шляхів		103 (9,4)		19 (1,7)
	Грип		22 (2,0)		0
	Цистит		22 (2,0)		2 (0,2)
	Інфекція верхніх дихальних шляхів		23 (92,1)		0
	Оперізувальний герпес		14 (1,3)		0
	Кандидоз		11 (1,0)		1 (˂ 0,1)
З боку крові та лімфатичної системи	Нейтропеніяа*	950 (87,9)			790 (73,1)
	Анеміяа	1073 (99,0)			130 (12,0)
	Лейкопеніяа	1008 (93,0)			645 (59,5)
	Тромбоцитопеніяа	478 (44,1)			44 (4,1)
	Фебрильна нейтропенія		87 (8,0)		87 (8,0)
З боку імунної системи	Гіперчутливість		7 (0,6)		0
Метаболічні та аліментарні розлади	Зниження апетиту	192 (17,6)			11 (1,0)
	Зневоднення		27 (2,5)		11 (1,0)
	Гіперглікемія		11 (1,0)		7 (0,6)
	Гіпокаліємія			8 (0,7)	2 (0,2)
З боку психіки	Безсоння		45 (4,1)		0
	Неспокій		13 (1,2)		0
	Сплутаність свідомості		12 (1,1)		2 (0,2)
З боку нервової системи	Дисгевзія		64 (5,9)		0
	Порушення смакової чутливості		56 (5,1)		0
	Периферична нейропатія		40 (3,7)		2 (0,2)
	Периферична сенсорна нейропатія		89 (8,2)		6 (0,5)
	Полінейропатія			9 (0,8)	2 (0,2)
	Парестезія		46 (4,2)		0
	Гіпестезія		18 (1,6)		1 (˂ 0,1)
	Запаморочення		63 (5,8)		0
	Головний біль		56 (5,1)		1 (˂ 0,1)
	Летаргія		15 (1,4)		1 (˂ 0,1)
	Ішіас			9 (0,8)	1 (˂ 0,1)
З боку органів зору	Кон’юнктивіт		11 (1,0)		0
	Посилене сльозовиділення		22 (2,0)		0
З боку органів слуху та рівноваги	Відчуття шуму у вухах			7 (0,6)	0
	Вертиго		15 (1,4)		1 (˂ 0,1)
З боку серця*	Миготлива аритмія		14 (1,3)		5 (0,5)
	Тахікардія		11 (1,0)		1 (˂ 0,1)
З боку судин	Артеріальна гіпотензія		38 (3,5)		5 (0,5)
	Тромбоз глибоких вен		12 (1,1)		9 (0,8)
	Артеріальна гіпертензія		29 (2,7)		12 (1,1)
	Ортостатична гіпотонія			6 (0,5)	1 (˂ 0,1)
	Припливи		23 (2,1)		1 (˂ 0,1)
	Відчуття жару			9 (0,8)	0
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння	Задишка		97 (8,9)		9 (0,8)
	Кашель		79 (7,2)		0
	Біль у ділянці ротоглотки		26 (2,4)		1 (˂ 0,1)
	Пневмонія		26 (2,4)		16 (1,5)
	Тромбоемболія легеневої артерії		30 (2,7)		23 (2,1)
З боку травної системи	Діарея	460 (42,1)			51 (4,7)
	Нудота	347 (31,8)			14 (1,3)
	Блювання	207 (19,0)			14 (1,3)
	Запор	202 (18,5)			8 (0,7)
	Біль у животі		105 (9,6)		15 (1,4)
	Диспепсія		53 (4,9)		0
	Біль у верхніх відділах живота		46 (4,2)		1(˂ 0,1)
	Геморой		22 (2,0)		0
	Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба		26 (2,4)		1 (˂ 0,1)
	Ректальна кровотеча		14 (1,3)		4 (0,4)
	Сухість у роті		19 (1,7)		2 (0,2)
	Здуття живота		14 (1,3)		1 (˂ 0,1)
	Стоматит		46 (4,2)		2 (0,2)
	Кишкова непрохідність*			7 (0,6)	5 (0,5)
	Гастрит			10 (0,9)	0
	Коліт*			10 (0,9)	5 (0,5)
	Шлунково-кишкова перфорація			3 (0,3)	1 (< 0,1)
	Шлунково-кишкова кровотеча			2 (0,2)	1 (< 0,1)
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція		80 (7,3)		0
	Сухість шкіри		23 (2,1)		0
	Еритема			8 (0,7)	0
	Ураження нігтів		18 (1,6)
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Біль у спині	166 (15,2)			24 (2,2)
	Артралгія		88 (8,1)		9 (0,9)
	Біль у кінцівках		76 (7,0)		9 (0,8)
	Спазми м’язів		51 (4,7)		0
	Міалгія		40 (3,7)		2 (90,2)
	М’язово-скелетний біль у грудях		34 (3,1)		3 (0,3)
	М’язова слабкість		31 (2,8)		1 (0,2)
	Біль у бокових відділах живота		17 (1,6)		5 (0,5)
З боку нирок та сечовивідного тракту	Гостра ниркова недостатність		21 (1,9)		14 (1,3)
	Ниркова недостатність			8 (0,7)	6 (0,5)
	Дизурія		52 (4,8)		0
	Ниркова коліка		14 (1,3)		2 (0,2)
	Гематурія	205 (18,8)			33 (3,0)
	Полакіурія		26 (2,4)		2 (0,2)
	Гідронефроз		25 (2,3)		13 (1,2)
	Затримка сечовипускання		36 (3,3)		4 (0,4)
	Нетримання сечі		22 (2,0)		0
	Обструкція сечовода			8 (0,7)	6 (90,5)
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	Біль у ділянці таза		20 (1,8)		5 (0,5)
Загальні розлади та реакції у місці введення	Підвищена втомлюваність	333 (30,5)			42 (3,8)
	Астенія	227 (20,8)			32 (2,9)
	Пірексія		90 (8,2)		5 90,5)
	Периферичні набряки		96 (8,8)		2 (0,2)
	Запалення слизової оболонки		23 (2,1)		1 (˂ 0,1)
	Біль		36 (3,3)		7 (0,6)
	Біль у грудях		11 (1,0)		2 (0,2)
	Набряки			8 (0,7)	1 (˂ 0,1)
	Озноб		12 (1,1)		0
	Загальне нездужання		21 (1,9)		0
Результати досліджень	Зменшення маси тіла		81 (7,4)		0
	Підвищення рівня АСТ		13 (1,2)		1 (˂ 0,1)
	Підвищення рівня трансаміназ			7 (0,6)	1 (˂ 0,1)

^a За результатами оцінки лабораторних показників.

* Див. детальний опис нижче.

 

Опис вибраних побічних реакцій

Нейтропенія та супутні клінічні прояви

Частота нейтропенії ≥ III ступеня на основі лабораторних даних становила 81,7 %. Частота побічних реакцій нейтропенії з клінічними проявами та фебрильної нейтропенії становила відповідно 21,3 % та 7,5 %. Нейтропенія була найчастішою побічною реакцією, що призводила до припинення прийому лікарського засобу (2,4 %). Нейтропенічні ускладнення включали нейтропенічні інфекції (0,5 %), нейтропенічний сепсис (0,8 %) та септичний шок (1,1 %), які у деяких випадках призводили до летального наслідку. Доведено, що застосування Г-КСФ зменшує частоту та тяжкість нейтропенії (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»).

Частота нейтропенії ≥ ІІІ ступеня за лабораторними даними варіювалась залежно від застосування Г-КСФ від 44,7 % до 76,7 %. Найнижча частота випадків спостерігалась при застосуванні Г-КСФ для профілактики: частота фебрильної нейтропенії ≥ 3 ступеня коливалась від 3,2 % до 8,6 %.

Нейтропенічні ускладнення (зокрема фебрильна нейтропенія, нейтропенічна інфекції/сепсис і нейтропенічний коліт), які в деяких випадках призводили до летального наслідку, були зареєстровані у 4,0 % пацієнтів при первинній профілактиці за допомогою Г-КСФ, а у 12,8 % пацієнтів – в інших випадках.

Розлади з боку серця та аритмії

Згідно з результатами об’єднаного аналізу, розлади з боку серця зафіксовано у 5,5 % пацієнтів, з яких у 1,1 % виникала серцева аритмія ≥ ІІІ ступеня. Частота тахікардії у групі лікування кабазитакселом становила 1,0 %, при цьому менш ніж 0,1 % були випадками ≥ ІІІ ступеня. Частота виникнення миготливої аритмії у групі лікування кабазитакселом становила 1,3 %. Випадки серцевої недостатності спостерігались у 2 пацієнтів (0,2 %), один з яких мав летальний наслідок. Повідомлялось про летальну фібриляцію шлуночків в одного пацієнта (0,3 %) та зупинку серця у 3 пацієнтів (0,5 %). Жоден із випадків не був віднесений лікарем-дослідником до таких, що пов’язані з прийомом кабазитакселу.

Гематурія

В об’єднаному аналізі захворюваність на гематурію всіх ступенів становила 18,8 % при дозуванні 25 мг/м² (див. розділ «Фармакодинаміка»). Причини викривлення результатів під час реєстрації, зокрема прогресування захворювання, застосування технічних засобів, інфекція або терапія антикоагулянтами/НПЗП/ацетилсаліциловою кислотою, були виявлені майже у половині випадків.

Інші відхилення від норми лабораторних показників

Частота анемії ≥ ІІІ ступеня, підвищення рівня АСТ, АЛТ та білірубіну, виходячи з аналізу відхилень від норми лабораторних показників, становили відповідно 12,0 %, 1,3 %, 1,0 % і 0,5 %.

Шлунково-кишкові розлади

Повідомлялося про випадки розвитку коліту (включаючи ентероколіт і нейтропенічний ентероколіт) і гастриту. Також спостерігалися випадки розвитку шлунково-кишкової кровотечі, шлунково-кишкової перфорації та ілеусу (кишкової непрохідності) (див. розділ «Особливості застосування).

Розлади з боку респіраторної системи

Були зареєстровані випадки інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту та інтерстиціального захворювання легень, які можуть мати летальний наслідок, частота виникнення невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи

Повідомлялось про нечасті випадки розвитку циститу через феномен рецидиву запальної реакції у раніше опроміненій ділянці, в тому числі про випадки геморагічного циститу.

Діти

Див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Інші особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Із 1092 пацієнтів, які отримували кабазитаксел у процесі досліджень раку передміхурової залози, 755 пацієнтів були віком від 65 років, включаючи 238 пацієнтів віком від 75 років.

Повідомлення про нижчезазначені побічні реакції були на 5 % і більше частішими серед пацієнтів віком від 65 років порівняно з молодшими пацієнтами: підвищена втомлюваність (33,5 % порівняно з 23,7 %), астенія (23,7 % проти 14,2 %), запор (20,4 % порівняно з 14,2 %) та задишка (10,3 % порівняно з 5,6 %).

Нейтропенія (90,9 % порівняно з 81,2 %) та тромбоцитопенія (48,8 % порівняно з 36,1 %) також спостерігалися на 5 % частіше у пацієнтів віком ≥ 65 порівняно з молодшими пацієнтами. Про нейтропенію ≥ ІІІ ступеня та фебрильну нейтропенію повідомлялося з найбільшою частотою відносно обох вікових груп (відповідно на 14 % та 4 % частіше для пацієнтів віком від 65 років порівняно з молодшими пацієнтами) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: http://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності.

Нерозпаковані флакони

3 роки.

Після відкриття

Кожний флакон призначений для одноразового використання та його слід використати негайно після відкриття. Якщо лікарський засіб не використали одразу ж після відкриття, то відповідальність за тривалість та умови зберігання відкритих флаконів несе користувач.

Після остаточного розведення у пакеті/флаконі для інфузій

Показано, що інфузійний розчин залишався хімічно та фізично стабільним упродовж 8 годин (включаючи 1 годину інфузії) за умови зберігання при температурі навколишнього середовища (15 ‒ 30 °C) і впродовж 48 годин при зберіганні інфузійного розчину охолодженим (включаючи 1 годину інфузії).

З точки зору мікробіології інфузійний розчин слід використати негайно. Якщо його не використали негайно після приготування, то відповідальність за тривалість та умови зберігання несе користувач. Зазвичай його можна зберігати протягом не більше 24 годин при температурі 2 – 8 °C, окрім випадків, коли розведення відбувалось у контрольованих та валідованих асептичних умовах.

 

Умови зберігання.

Лікарський засіб не потребує спеціальних температурних умов зберігання. Для захисту від дії світла зберігати в оригінальній упаковці. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Несумісність.

Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком вказаних у розділі «Особливості застосування».

Не використовувати полівінілхлоридні інфузійні контейнери та поліуретанові інфузійні набори для приготування та введення інфузійного розчину.

 

Упаковка. По 3 мл (60 мг/3мл) у флаконі, по 1 флакону в пачці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Імпортера/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

вул. Лутомєрска 50, Паб'яніце, 95-200, Польща/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

 

Заявник. Аккорд Хелскеа С.Л.У./Accord Healthcare S.L.U.

Звернення з питань неналежної якості лікарського засобу; питань, що стосуються безпеки застосування та неналежного застосування лікарського засобу чи рекламації приймаються цілодобово (24/7) за телефоном: +380993100335 чи електронною поштою за адресою: PVUkraine@accord-healthcare.com.

 

Місцезнаходження заявника. Ворлд Трейд Сентр, Молл де Барселона, б/н, Едіфісі Ест 6 поверх, 08039 Барселона, Іспанія/World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.