БЕНДАМУСТИН САНДОЗ®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

БЕНДАМУСТИН САНДОЗ^®

(BENDAMUSTINE SANDOZ^®)

Склад:

діюча речовина: бендамустин;

1 флакон містить 25 мг або 100 мг бендамустину гідрохлориду;

допоміжна речовина: маніт (Е 421).

Лікарська форма. Порошок для приготування концентрату для приготування розчину для  інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок ліофілізований білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинний препарат, алкілуюча сполука.

Код АТХ L01A A09.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Бендамустину гідрохлорид є алкілуючим протипухлинним препаратом з біфункціональною алкілуючою активністю. Антинеопластичний і цитотоксичний ефект бендамустину гідрохлориду пов’язаний переважно з утворенням перехресних зшивок молекул одноланцюгової і дволанцюгової ДНК внаслідок алкілування. В результаті цього порушується матрична функція ДНК і її синтез.

Антинеопластичний ефект бендамустину гідрохлориду був підтверджений у численних дослідженнях іn vіtro на різних клітинних лініях пухлин (рак молочної залози, недрібноклітинний і дрібноклітинний рак легенів, рак яєчників і різні види лейкозу) та іn vіvo на різних експериментальних моделях пухлин тварин та людини (меланома, рак молочної залози, саркома, лімфома, лейкоз і дрібноклітинний рак легенів).

Профіль активності бендамустину гідрохлориду проявлявся в клітинах  пухлини людини та відрізнявся від такого в інших алкілуючих засобів.

Бендамустину гідрохлорид не демонструє або демонструє лише незначною мірою  перехресну резистентність у людських клітинних лініях пухлин з різними механізмами стійкості, що щонайменше частково пояснюється взаємодією з ДНК, яке, порівняно з іншими алкілуючими засобами, триває довше. Крім того, у клінічних дослідженнях було виявлено, що не існує повної перехресної резистентності між бендамустином і антрациклінами або алкілуючими засобами чи ритуксимабом. Проте оцінювали невелику кількість пацієнтів.

Фармакокінетика.

Розподіл

Тривалість періоду напіввиведення в 1-й фазі (t_1/2) після внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії бендамустину в дозі 120 мг/м² поверхні тіла становила 28,2 хв. Після внутрішньовенної інфузії препарату протягом 30 хв центральний об’єм розподілу становив 19,3 л. Після болюсного внутрішньовенного введення засобу в рівноважному стані об’єм розподілу становив 15,8 - 20,5 л.

Більше 95 % активної речовини зв’язується з білками плазми крові (головним чином з альбуміном).

Метаболізм

Бендамустину гідрохлорид метаболізується переважно в печінці. Основним шляхом виведення бендамустину гідрохлориду з організму є його гідроліз з утворенням моногідрокси- і дигідроксибендамустину. В утворенні N-десметилбендамустину та метаболіту гамма-гідроксибендамустину в печінці задіяний ізофермент СYР 1А2 цитохрому Р450. Інші значні шляхи метаболізму бендамустину включають зв’язування з глутатіоном.  Іn vіtro бендамустин не інгібує СYР 1А4, СYР 2С9/10, СYР 2D6, СYР 2Е1 і СYР ЗА4.

Екскреція

Середнє значення загального кліренсу після 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії препарату 12 особам у дозі 120 мг/м² становило 639,4 мл/хв. Приблизно 20 % уведеної дози екскретувалось із сечею протягом 24 годин.

Екскретований із сечею незмінений бендамустин і його метаболіти розподілено у порядку зменшення їх кількості таким чином: моногідроксибендамустин > бендамустин > дигідроксибендамустин > окиснений метаболіт > N-десметилбендамустин.

З жовчю виводяться переважно полярні метаболіти.

Фармакокінетика при порушенні функції печінки

У пацієнтів із 30 - 70 % пухлинним/метастатичним ураженням органа і незначним зниженням функції печінки (сироватковий білірубін <1,2 мг/дл) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки і нирок не відзначалося значних відмінностей у показниках: максимальна концентрація бендамустину в плазмі крові (С_mах), час досягнення максимальної концентрації в крові (t_mах), площа під фармакокінетичною кривою (АUС), тривалість періоду напіввиведення в бета-фазі (t_1/2β), об’єм розподілу, кліренс та екскреція.

Фармакокінетика при порушенні функції нирок

У пацієнтів із кліренсом креатиніну >10 мл/хв (в тому числі у пацієнтів, які перебувають на діалізі) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки та нирок не відмічалося значних відмінностей у показниках: С_maх, t_mах, АUС, t_1/2β, об’єм розподілу та екскреція.

Пацієнти  літнього віку

У фармакокінетичних дослідженнях брали участь пацієнти віком до 84 років. Bіковий фактор не має суттєвого впливу на фармакокінетику бендамустину гідрохлориду.

Клінічні характеристики.

Показання.

Терапія першої лінії хронічної лімфоцитарної  лейкемії (стадія В та С за класифікацією  Binet),  коли не прийнятна комбінована терапія з флударабіном.

Монотерапія індолентних неходжкінських лімфом при прогресуванні хвороби під час або через 6 місяців після лікування ритуксимабом чи терапії, що містила ритуксимаб.
-Терапія першої лінії у комбінації з преднізоном множинної мієломи (за класифікацією Дьюрі-Сальмона ІІ стадія з прогресуванням або ІІІ стадія) у пацієнтів віком від 65 років, для яких неприйнятна трансплантація стовбурових клітин і в яких наявна клінічна нейропатія на момент встановлення діагнозу, коли не прийнятне застосування талідоміду або бортезоміду.

Протипоказання.

Гіперчутливість до бендамустину гідрохлориду і/або манітолу; період годування груддю; тяжка печінкова недостатність (рівень білірубіну >3,0 мг/дл); жовтяниця; тяжке пригнічення кісткового мозку і виражені зміни кількості формених елементів у крові (зменшення кількості лейкоцитів до <3 × 10⁹/л  і/або тромбоцитів <75 × 10⁹/л); хірургічне втручання менш ніж за 30 днів до початку лікування; інфекції, особливо ті, які супроводжуються лейкопенією; період вакцинації проти жовтої гарячки.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Не виконувалися дослідження in vivo.

При одночасному застосуванні бендамустину гідрохлориду з мієлосупресивними засобами дія бендамустину гідрохлориду і/або препаратів, що впливають на кістковий мозок, може потенціюватися. Проведення будь-якого лікування, що ослаблює загальний стан пацієнта або пригнічує функцію кісткового мозку, може підсилювати токсичні ефекти бендамустину гідрохлориду.

Одночасне застосування бендамустину гідрохлориду з циклоспорином або такролімусом може призводити до значної імуносупресії з ризиком розвитку лімфопроліферації.

Цитостатики можуть зменшувати вироблення антитіл після вакцинації живими вакцинами  та підвищувати ризик виникнення інфекції, що може призвести до летального наслідку. Ризик підвищується у пацієнтів з ослабленою імунною системою внаслідок основного захворювання.

Бендамустин метаболізується ізоферментом СYР1А2 цитохрому Р450 (див. розділ «Фармакокінетика»). Таким чином, існує потенційна взаємодія з інгібіторами СYР1А2, такими як флувоксамін, ципрофлоксацин, ацикловір, циметидин.

Особливості застосування.

Мієлосупресія

У пацієнтів, які застосовують бендамустин, може розвинутися мієлосупресія, тому необхідно проводити контроль рівня лейкоцитів, тромбоцитів, гемоглобіну і нейтрофілів щонайменше 1 раз на тиждень. Курс лікування бендамустином гідрохлоридом можна продовжувати при таких показниках: лейкоцити > 4 × 10⁹/л і тромбоцити > 100 × 10⁹/л.

Інфекції

При застосуванні бендамустину повідомлялось про розвиток інфекцій із серйозним, у т.ч. і летальним наслідком, включаючи бактеріальні інфекції (пневмонія та сепсис) та інфекції, спричинені умовно-патогенними мікроорганізмами (опортуністичні інфекції), такими як  збудники пневмоцистної пневмонії, вітряної віспи, і цитомегаловірусом. Повідомлялося про випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), включаючи летальні випадки, після застосування bendamustine переважно у поєднанні з ритуксимабом або обінутузумабом.  Лікування бендамустином гідрохлоридом може призвести до тривалої лімфоцитопенії (< 600/мкл) і зниженого рівня CD4-позитивних Т-клітин (Т-хелперів) (< 200/мкл) протягом принаймні 7–9 місяців після завершення лікування. Лімфоцитопенія та зменшення кількості CD4-позитивних Т-клітин виявляється більш вираженим, коли бендамустин застосовують у комбінації з ритуксимабом. Пацієнти з лейкопенією та низькою кількістю CD4-позитивних Т-клітин, що було спричинено застосуванням бендамустину, більш чутливі до розвитку (опортуністичних) інфекцій. Таким чином, пацієнтам необхідно спостерігати за симптомами порушення дихання під час лікування. Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомляти про нові ознаки інфекцій, включаючи підвищення температури або респіраторні симптоми. Якщо є ознаки (опортуністичних) інфекцій, слід розглянути необхідність припинення терапії бендамустину гідрохлоридом.

Враховуйте ПМЛ при диференціальній діагностиці у пацієнтів з новими або погіршенням існуючих неврологічних, когнітивних або поведінкових ознак чи симптомів. При підозрі на ПМЛ слід провести відповідні діагностичні дослідження та припинити лікування до виключення ПМЛ.

Реактивація гепатиту В

Реактивація гепатиту В у пацієнтів із хронічним перебігом захворювання відбувається після лікування бендамустину гідрохлоридом. У окремих випадках спостерігалася гостра печінкова недостатність, у т.ч. з летальним наслідком. Перш ніж почати лікування бендамустину гідрохлоридом, пацієнти мають пройти тест на HBV-інфекцію. До початку лікування пацієнти з позитивними результатами тесту на гепатит В (у тому числі з активним захворюванням) і пацієнти з позитивним результатом щодо HBV-інфекції під час лікування мають проконсультуватися з лікарем (лікарем-гепатологом). Носії HBV, які потребують лікування бендамустину гідрохлоридом, мають бути під ретельним наглядом для виявлення симптомів активних проявів  інфекції HBV протягом всього курсу терапії та декількох місяців після закінчення терапії.

Шкірні реакції

Відмічалися реакції з боку шкіри, включаючи висипання, токсичні шкірні реакції та бульозну екзантему. У зв’язку із застосуванням бендамустину гідрохлориду було зареєстровано випадки синдрому Стівенса–Джонсона, токсичного епідермального некролізу та системних симптомів (DRESS-синдром), іноді –  з летальним наслідком.

Деякі реакції виникали при застосуванні бендамустину гідрохлориду в комбінації з іншими протипухлинними засобами, тому причинно-наслідковий зв’язок чітко встановити не можна. Шкірні реакції, що виникли, можуть прогресувати при продовженні лікування, а їх прояви посилюватися. При прогресуванні шкірних реакцій слід утриматися від застосування лікарського засобу Бендамустин Сандоз^®. При тяжких шкірних реакціях, коли підозрюється причинно-наслідковий зв’язок із бендамустином, необхідно відмінити застосування препарату.

Немеланомний рак шкіри

У клінічних дослідженнях підвищений ризик немеланомного раку шкіри (базаліома та плоскоклітинний рак) спостерігався у пацієнтів, які отримували терапію bendamustine. Періодичне обстеження шкіри рекомендується усім пацієнтам, зокрема тим, у кого є фактори ризику раку шкіри.

Серцеві розлади

Під час лікування бендамустину гідрохлоридом у пацієнтів із захворюваннями серця слід контролювати рівень калію в крові та застосовувати препарати калію, якщо його рівень <3,5 ммоль/л, а також проводити електрокардіографічний моніторинг.

Під час лікування бендамустином відмічалися випадки інфаркту міокарда та серцевої недостатності з летальним наслідком. Пацієнти із захворюваннями серця або із наявністю захворювань серця в анамнезі повинні знаходитися під ретельним медичним наглядом.

Нудота, блювання

Для симптоматичного лікування нудоти та блювання слід застосовувати протиблювальні лікарські засоби.

Синдром лізису пухлини

У клінічних дослідженнях повідомлялося про синдром лізису пухлини (СЛП). Зазвичай, він виникає протягом 48 годин після застосування першої дози препарату і без лікування може призвести до гострої ниркової недостатності або летального наслідку. Перед проведенням терапії застосовують профілактичні заходи, такі як адекватна гідратація, ретельний контроль біохімії крові (особливо рівня калію та сечової кислоти), також застосовують гіпоурикемічні лікарські засоби (алопуринол та розбуриказу).

При одночасному застосуванні бендамустину та алопуринолу повідомлялося про декілька випадків синдрому Стівенса–Джонсона та токсичного епідермального некролізу.

Анафілаксія

Інфузійні реакції на бендамустин часто виникали у клінічних дослідженнях. Симптоми зазвичай були помірними та включали гарячку, озноб, свербіж та висипання. Рідко виникали тяжкі анафілактичні та анафілактоїдні реакції. Після першого циклу терапії пацієнта необхідно опитати щодо наявності у нього в анамнезі симптомів, характерних для інфузійних реакцій. Для пацієнтів, у яких у минулому виникали інфузійні реакції, слід розглянути можливість вжиття заходів для попередження даних реакцій, включаючи застосування антигістамінних лікарських засобів, антипіретиків та кортикостероїдів.

Пацієнтам, у яких відмічалися алергічні реакції ІІІ ступеня чи вище, не слід повторно призначати препарат.

Контрацепція

Бендамустину гідрохлорид чинить тератогенну та мутагенну дію. Жінкам слід застосовувати ефективні методи контрацепції для запобігання вагітності протягом лікування препаратом. Пацієнтам-чоловікам рекомендується застосовувати ефективні методи контрацепції під час терапії і протягом 6 місяців після застосування препарату. До початку лікування бендамустином гідрохлоридом рекомендується розглянути питання щодо консервації сперми через імовірність розвитку необоротної безплідності.

Екстравазація

У разі екстравазації інфузію слід терміново припинити. Після короткої аспірації слід вийняти голку. Ділянку екстравазації слід охолодити; підняти руку, де відбулась екстравазація. Застосування кортикостероїдів, як і допоміжного лікування, не дає значного покращення.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Недостатньо даних щодо застосування бендамустину під час вагітності. В доклінічних дослідженнях бендамустин чинить ембріо-/фетолетальну, тератогенну та генотоксичну дію. Вагітним не слід призначати препарат, крім випадків застосування за життєвими показаннями.  Жінку потрібно проінформувати про потенційний ризик для майбутньої дитини. При настанні вагітності під час лікування необхідна генетична консультація.

Контрацепція

Перед та під час лікування препаратом рекомендується використовувати ефективні методи контрацепції.

Пацієнтам-чоловікам рекомендується уникати батьківства під час терапії і протягом 6 місяців після застосування препарату. Через імовірність розвитку необоротної безплідності рекомендується консервація сперми до початку лікування бендамустином гідрохлоридом.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає бендамустин у грудне молоко, тому призначення бендамустину гідрохлориду в період годування груддю протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Якщо виникає необхідність у застосуванні бендамустину гідрохлориду в період лактації, годування груддю потрібно припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Бендамустину гідрохлорид має значний вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами.

Під час лікування бендамустином повідомлялося про атаксію, периферичну нейропатію та сонливість (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів необхідно попередити, що у разі виникнення даних реакцій слід уникати керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Призначений для внутрішньовенного введення протягом 30-60 хв.

Бендамустин Сандоз^® застосовують тільки під контролем лікаря, що має досвід проведення протипухлинної терапії. Під час лікування препаратом слід суворо дотримуватися інструкції щодо його застосування.

Пригнічення функції кісткового мозку пов’язане з підвищенням гематологічної токсичності хіміотерапії. Лікування препаратом не слід розпочинати, якщо в периферичній крові кількість лейкоцитів <3 × 10⁹/л і/або кількість тромбоцитів < 75 × 10⁹/л (див. розділ «Протипоказання»).

Монотерапія хронічної лімфоцитарної лейкемії

Бендамустин Сандоз^® вводять у дозі 100 мг/м² в 1-й і на 2-й день курсу; курс повторюють  кожні 4 тижні.

Монотерапія індолентних неходжкінських лімфом, рефрактерних до ритуксимабу

Бендамустин Сандоз^® вводять у дозі 120 мг/м² у 1-й і на 2-й день курсу; курс повторюють кожні 3 тижні.

Множинна мієлома

Бендамустин Сандоз^® застосовують у дозі 120-150 мг/м² у 1-й і на 2-й день курсу, в дозі 60 мг/м² щодня з  1-го по 4-й день курсу з преднізолоном внутрішньовенно або перорально; курс повторюють кожні 4 тижні.

Лікування препаратом необхідно припинити, якщо в периферичній крові кількість лейкоцитів <3 × 10⁹/л і/або кількість тромбоцитів < 75 × 10⁹/л. Лікування можна продовжити при підвищенні кількості лейкоцитів до > 4 × 10⁹/л та тромбоцитів > 100 × 10⁹/л.

Зниження лейкоцитів, нейтрофілів та тромбоцитів зазвичай спостерігається на 14 - 20 день, відновлення – через 3-5 тижнів. Під час терапії препаратом рекомендовано проводити контроль показників крові (див. розділ «Особливості застосування»).

При негематологічній токсичності зниження дози повинно базуватися на погіршенні загальних критеріїв токсичності при попередньому курсі лікування. Рекомендовано знизити дозу на 50 % при 3-му рівні загальних критеріїв токсичності, припинити застосування препарату – при 4-му рівні загальних критеріїв токсичності.

У разі необхідності зниження дози слід проводити індивідуально в 1-й та 2-й день курсу лікування. 

Застосування пацієнтам із порушеннями функції печінки

На підставі фармакокінетичних даних немає необхідності в корекції дози для пацієнтів з помірно зниженою функцією печінки (рівень білірубіну в сироватці крові < 1,2 мг/дл).

Рекомендується зниження дози препарату на 30 % для пацієнтів з середнім ступенем печінкової недостатності (рівень білірубіну в сироватці крові 1,2 - 3 мг/дл). Немає даних щодо застосування препарату пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (рівень білірубіну в сироватці крові >3 мг/дл) (див. розділ «Протипоказання»).

Застосування пацієнтам із порушеннями функції нирок

На підставі фармакокінетичних даних немає необхідності в корекції дози для пацієнтів із кліренсом креатиніну >10 мл/хв. Обмежений досвід застосування пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю.

Рекомендації щодо приготування розчину для інфузій

При приготуванні розчину органи дихання, шкіра та слизові оболонки медичного персоналу повинні бути захищені (одягнути рукавички та захисний одяг). При попаданні препарату на шкіру та слизові оболонки необхідно промити їх водою з милом, при попаданні в очі – промити фізіологічним сольовим розчином. Якщо можливо, рекомендовано користуватися одноразовими спеціальними засобами захисту з водонепроникною абсорбуючою поверхнею. Вагітні жінки не повинні розводити цитостатики.

Відновлення

Вміст флакона Бендамустину Сандоз^® слід відновлювати негайно після відкриття флакона. Для приготування концентрату вміст флакона Бендамустину Сандоз^® розчиняють у воді для ін’єкцій, як зазначено нижче:

у флакон, що містить 25 мг бендамустину гідрохлориду, додають 10 мл води для ін’єкцій, після чого флакон струшують;

у флакон, що містить 100 мг бендамустину гідрохлориду, додають 40 мл води для ін’єкцій, після чого флакон струшують.

Відновлений концентрат містить 2,5 мг бендамустину гідрохлориду на 1 мл та представляє собою прозорий безбарвний розчин.

Розведення

Відразу ж після одержання прозорого розчину (зазвичай через 5-10 хв) загальну дозу Бендамустину Сандоз^® розводять 0,9 % розчином натрію хлориду, при цьому кінцевий об’єм розчину повинен бути приблизно 500 мл.

Розводити Бендамустин Сандоз^® можна тільки 0,9 % розчином натрію хлориду, інші розчини для ін’єкцій застосовувати не слід.

Необхідно дотримуватися правил асептики.

Розчин для інфузій

Після відновлення та розведення хімічна та фізична стабільність була продемонстрована протягом 3,5 годин при 25 °C/60 % в.в. та протягом 2 днів при 2 – 8 °C у поліетиленових пакетах.

З мікробіологічної точки зору продукт слід використати негайно. Якщо це неможливо, час зберігання та умови перед використанням визначаються під відповідальність користувача (зазвичай не більше 24 годин при температурі 2 – 8 °C, якщо тільки відновлення/розведення (тощо) не відбувалось у контрольованих та валідованих асептичних умовах).

Діти.

Бендамустину гідрохлорид не застосовують дітям через відсутність даних щодо ефективності та безпеки його застосування.

Передозування.

Максимальною переносимою дозою було 280 мг/м² у вигляді 30-хвилинної інфузії Бендамустину Сандоз^® 1 раз кожні 3 тижні.

Серцеві явища загальних критеріїв токсичності 2 ступеня проявлялися ішемічними змінами на ЕКГ  та оцінювались як пограничні дози.

В подальшому дослідженні при проведенні 30-хвилинної інфузії Бендамустину Сандоз^® в 1-й та на 2-й день курсу кожні три тижні максимальна переносима доза була 180 мг/м². Дозолімітуючою токсичністю була тромбоцитопенія 4 ступеня. В цій схемі лікування серцева токсичність не була дозолімітуючою токсичністю. 

При передозуванні можливе посилення проявів побічних реакцій.

Лікувальні заходи

Специфічного антидоту немає. Для корекції гематологічних побічних ефектів може виникнути потреба в трансплантації кісткового мозку і трансфузійній терапії (тромбоцити, еритроцитарна маса) або застосуванні гематологічних факторів росту. Бендамустину гідрохлорид або його метаболіти при проведенні діалізу видаляються незначною мірою.

Побічні реакції.

Найчастішими побічними реакціями при застосуванні бендамустину гідрохлориду є гематологічні побічні реакції (лейкопенія, тромбоцитопенія), шкірна токсичність (алергічні реакції), конституційні симптоми (гарячка), шлунково-кишкові симптоми (нудота, блювання).

NOS = не вказано інше

(*= комбінована терапія з ритуксимабом).

Надходили окремі повідомлення про кропив’янку; місцеве подразнення та тромбофлебіт; некроз м’яких тканин після випадкового введення препарату поза судину; панцитопенію; реактивацію вірусу гепатиту В; синдром лізису пухлини та анафілаксію.

Ризик мієлодиспластичного синдрому та гострої мієлоїдної лейкемії підвищується у пацієнтів, які отримують алкілуючі засоби (включаючи бендамустин). Виникнення вторинних пухлин може розвинутися через кілька років після того, як хіміотерапію було припинено.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Спеціальні температурні умови не вимагаються. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 25 мг порошку у флаконах без або з плівковою захисною оболонкою; по 1 флакону в картонній коробці.

По 100 мг порошку у флаконах без або з плівковою захисною оболонкою; по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Салютас Фарма ГмбХ

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Отто-вон-Гюріке-Аллеє 1, 39179, Барлебен, Саксонія-Анхальт, Німеччина