МЕЗОПРАЛ

IНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

МЕЗОПРАЛ

(MESOPRAL)

 

Склад:

діюча речовина: езомепразол (esomeprazole);

1 флакон містить езомепразолу натрію 42,5 мг, що еквівалентно езомепразолу 40 мг;

допоміжні речовини: динатрію едетат, натрію гідроксид.

 

Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій та інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: пористий порошок білого або майже білого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Лікарські засоби, що застосовуються при розладах кислотності. Інгібітори протонної помпи. Код АТХA02B C05.

 

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Езомепразол є S-ізомером омепразолу, що пригнічує секрецію кислоти шлункового соку завдяки специфічному направленому механізму дії. Він є специфічним інгібітором кислотної помпи парієтальних клітин. І R-, і S-ізомери омепразолу мають подібну фармакологічну активність.

Місце та механізм дії

Езомепразол являє собою слабку основу, що концентрується та перетворюється на активну форму в дуже кислому середовищі секреторних канальців парієтальних клітин, де інгібує фермент Н⁺К⁺-АТФ-азу — кислотну помпу — та пригнічує як базальну, так і стимульовану секрецію кислоти.

Вплив на секрецію шлункового соку

Через 5 днів перорального прийому по 20 мг та 40 мг езомепразолу рівень рН шлунка вище 4 зберігався відповідно в середньому 13 годин та 17 годин  протягом 24-годинного інтервалу у пацієнтів із симптоматичною ГЕРХ (гастроезофагеальною рефлюксною хворобою). Ефект подібний незалежно від того, застосовується езомепразол перорально чи внутрішньовенно.

За допомогою AUC як опосередкованого параметра концентрації лікарського засобу у плазмі крові було продемонстровано залежність між пригніченням секреції кислоти й експозицією після перорального застосування езомепразолу.

Після внутрішньовенного введення езомепразолу здоровим добровольцям у дозі 80 мг у вигляді болюсної інфузії тривалістю 30 хвилин із подальшим застосуванням лікарського засобу у вигляді тривалої внутрішньовенної інфузії зі швидкістю 8 мг/год тривалістю 23,5 години рівень рН шлунка вище 4 та вище 6 зберігався відповідно в середньому 21 годину та 11–13 годин протягом 24-годинного інтервалу.

При пероральному застосуванні езомепразолу в дозі 40 мг приблизно 78 % пацієнтів із рефлюксним езофагітом одужують через 4 тижні, 93 % — через 8 тижнів лікування.

У рандомізованому подвійно сліпому плацебоконтрольованому клінічному дослідженні пацієнтів із ендоскопічно доведеною кровотечею пептичної виразки класу Іа, Іб, ІІа чи ІІб за Форрестом (9 %, 43 %, 38 % та 10 % відповідно) рандомізували до груп застосування езомепразолу у вигляді розчину для інфузій (n = 375) або плацебо (n = 389). Після ендоскопічного гемостазу пацієнтам вводили або езомепразол у дозі 80 мг у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю 30 хвилин із подальшою тривалою інфузією зі швидкістю 8 мг/год або плацебо протягом 72 годин. Після початкового 72-годинного періоду всіх пацієнтів переводили на пероральний прийом езомепразолу у дозі 40 мг протягом 27 днів для пригнічення кислотної секреції. Частота повторної кровотечі протягом 3 діб становила 5,9 % у групі прийому езомепразолу та 10,3 % у групі плацебо. Через 30 днів після терапії частота повторних кровотеч у групі прийому езомепразолу і групі плацебо становила відповідно 7,7 % і 13,6 %.

У період лікування антисекреторними лікарськими засобами рівні гастрину у сироватці зростають у відповідь на зниження секреції кислоти. Рівень хромограніну А (CgA) також зростає внаслідок зменшення кислотності шлункового соку. Через підвищення рівня CgA можливий вплив на результати лабораторних досліджень з виявлення нейроендокринних пухлин. Опубліковані дані свідчать про те, що лікування інгібіторами протонної помпи слід припинити за 5–14 днів до вимірювань рівня CgA для того, щоб рівень CgA нормалізувався, оскільки цей показник може бути хибно підвищеним після лікування інгібіторами протонної помпи (ІПП).

Під час довготривалої терапії езомепразолом як у дітей, так і в дорослих спостерігалося збільшення кількості ентерохромафіноподібних клітин (ЕХК), яке, можливо, було спричинене підвищенням вмісту гастрину в сироватці крові. Ці результати вважаються клінічно незначущими.

На фоні довготривалого лікування пероральними антисекреторними лікарськими засобами відзначалося деяке зростання частоти утворення шлункових гландулярних кіст. Ці зміни є фізіологічним наслідком вираженого пригнічення секреції шлункового соку, вони є доброякісними та проходять після завершення лікування.

Зменшення кислотності шлункового соку із будь-яких причин, зокрема внаслідок застосування інгібіторів протонної помпи, призводить до збільшення у шлунку кількості бактерій, що зазвичай присутні у шлунково-кишковому тракті. Лікування інгібіторами протонної помпи дещо збільшує ризик шлунково-кишкових інфекцій, зумовлених, наприклад, Salmonella та Campylobacter, а у госпіталізованих пацієнтів — можливо, також Clostridium difficile.

Діти

У плацебоконтрольованому дослідженні (98 хворих віком від 1 до 11 місяців) оцінювались ефективність та безпека застосування лікарського засобу в пацієнтів із ознаками та симптомами ГЕРХ. Езомепразол в дозі 1 мг/кг один раз на добу вводили перорально протягом 2 тижнів (відкрита фаза), а 80 пацієнтів було включено протягом 4 додаткових тижнів (подвійно сліпа фаза припинення лікування). Не спостерігалося суттєвої різниці між езомепразолом і плацебо стосовно досягнення первинної кінцевої точки та припинення лікування через погіршення симптомів.

У плацебоконтрольованому дослідженні (52 пацієнти віком <1 місяця) оцінювали ефективність та безпеку лікарського засобу в пацієнтів із симптомами ГЕРХ. Езомепразол в дозі 0,5 мг/кг один раз на добу вводили перорально протягом мінімум 10 днів. Не було суттєвої різниці між езомепразолом і плацебо стосовно первинної кінцевої точки зміни кількості випадків симптомів ГЕРХ порівняно з вихідним рівнем.

Результати, отримані в ході досліджень за участю пацієнтів дитячого віку, показують, що дози езомепразолу 0,5 мг/кг і 1,0 мг/кг у немовлят віком < 1 місяця і 1–11 місяців відповідно знижують середній відсоток часу внутрішньостравохідного рН < 4,0. Профіль безпеки застосування лікарського засобу виявився подібним до такого у дорослих.

У дослідженні, проведеному за участю педіатричних пацієнтів з ГЕРХ (віком від < 1 до 17 років), що отримували тривале лікування інгібіторами протонної помпи (ІПП), у 61 % дітей спостерігалася гіперплазія ЕХК-клітин незначного ступеня, клінічна значимість якої була невідомою; розвитку атрофічного гастриту або карциноїдних пухлин не відзначалося.

Фармакокінетика

Розподіл

Очевидний об’єм розподілу при рівноважній концентрації у здорових добровольців становить приблизно 0,22 л / кг маси тіла. Езомепразол на 97 % зв’язується із білками плазми крові.

Біотрансформація

Езомепразол повністю метаболізується системою цитохрому Р450 (CYP). Основна частина метаболізму езомепразолу залежить від поліморфного CYP2C19, що відповідає за утворення гідрокси- та десметилметаболітів езомепразолу. Решта метаболізму забезпечується іншою специфічною ізоформою, CYP3A4, що відповідає за утворення езомепразолу сульфону, основного метаболіту у плазмі крові.

Виведення

Параметри, наведені нижче, відображають в основному характер фармакокінетики у пацієнтів з активним ферментом CYP2C19, у яких метаболізм відбувається швидко.

Загальний плазмовий кліренс становить приблизно 17 л/год після разової дози та приблизно 9 л/год після повторного застосування. Період напіввиведення лікарського засобу із плазми становить приблизно 1,3 години при повторному застосуванні один раз на добу.

Езомепразол повністю виводиться із плазми між прийомами, і тенденції до його накопичення в організмі при застосуванні один раз на добу не спостерігається.

Основні метаболіти езомепразолу не впливають на секрецію шлункового соку. Майже 80 % пероральної дози езомепразолу виводиться у вигляді метаболітів із сечею, решта — з калом. У сечі виявляється менше 1 % незміненого езомепразолу.

Лінійність/нелінійність

Загальна експозиція (AUC) зростає при повторному застосуванні езомепразолу. Це зростання залежить від дози та призводить до утворення нелінійної залежності між дозою і AUC після повторного застосування. Така залежність від часу та дози зумовлена зниженням пресистемного метаболізму і системного кліренсу, спричиненого, вірогідно, пригніченням ферменту CYP2C19 езомепразолом та/або його сульфоновим метаболітом.

У разі повторного застосування лікарського засобу в дозах 40 мг у вигляді внутрішньовенних ін’єкцій середня максимальна концентрація його у плазмі становить приблизно 13,6 мкмоль/л. Середня максимальна плазмова концентрація після відповідних пероральних доз становить приблизно 4,6 мкмоль/л. Менше зростання (приблизно на 30 %) загальної експозиції спостерігається при внутрішньовенному застосуванні порівняно із пероральним прийомом. Відзначено лінійне дозозалежне зростання експозиції при введенні езомепразолу у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю 30 хвилин (у дозі 40 мг, 80 мг або 120 мг) із подальшим його введенням у вигляді тривалої інфузії (зі швидкістю 4 мг/год або 8 мг/год) протягом 23,5 години.

Особливі групи пацієнтів

Повільні метаболізатори. Приблизно 2,9 ±1,5 % населення не має функціонального ферменту CYP2C19 і називається повільними метаболізаторами. У цих осіб метаболізм езомепразолу, ймовірно, каталізується переважним чином CYP3A4. Після багаторазового перорального прийому езомепразолу у дозі 40 мг один раз на добу середня загальна експозиція була приблизно на 100 % вищою у повільних метаболізаторів, ніж у осіб із функціональним ферментом CYP2C19 (швидких метаболізаторів). Середня максимальна концентрація у плазмі була підвищена приблизно на 60 %. Подібні відмінності спостерігалися і при внутрішньовенному введенні езомепразолу. Ці дані не вказують на потребу змін у дозуванні езомепразолу.

Стать. Після одноразового перорального прийому езомепразолу у дозі 40 мг середня загальна експозиція у жінок була приблизно на 30 % вища, ніж у чоловіків. Залежної від статі різниці не відзначається при повторному застосуванні лікарського засобу один раз на добу. Подібні відмінності спостерігалися при внутрішньовенному застосуванні езомепразолу. Ці дані не впливають на дозування езомепразолу.

Порушення функції печінки. Метаболізм езомепразолу у пацієнтів із легкими або помірними порушеннями функції печінки може бути порушеним. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки швидкість метаболізму знижується, внаслідок чого загальна експозиція езомепразолу зростає вдвічі. Тому пацієнтам із ГЕРХ та тяжкими порушеннями функції печінки не слід перевищувати максимальну дозу 20 мг. У разі виразки, що кровоточить, та тяжких порушень функції печінки після введення початкової болюсної дози 80 мг введення лікарського засобу у вигляді тривалої внутрішньовенної інфузії зі швидкістю максимум 4 мг/год протягом 71,5 години може бути достатнім. Езомепразол або його основні метаболіти не виявляють тенденції до накопичення при застосуванні один раз на добу.

Порушення функції нирок. Не проводилося досліджень за участю пацієнтів зі зниженою функцією нирок. Оскільки нирки відповідають за виведення метаболітів езомепразолу, але не за виведення основної сполуки, змін метаболізму не очікується у пацієнтів із порушенням функції нирок.

Пацієнти літнього віку. Метаболізм езомепразолу незначним чином змінюється у літніх осіб (71–80 років).

Діти. У рандомізованому відкритому міжнародному дослідженні багатократних доз езомепразол застосовували шляхом 3-хвилинної ін’єкції один раз на добу протягом 4 днів. Всього в дослідження було залучено 59 дітей віком від 0 до 18 років, 50 з яких (7 дітей віком від 1 до 5 років) завершили дослідження та за результатами яких було оцінено фармакокінетику езомепразолу.

У таблиці 1 представлено результати системного впливу езомепразолу після внутрішньовенного застосування шляхом ін’єкції тривалістю 3 хвилини у педіатричних пацієнтів та дорослих здорових добровольців. Значення в таблиці 1 представлено у вигляді середнього геометричного (діапазону). Дозу 20 мг для дорослих застосовували шляхом інфузії тривалістю 30 хвилин. Максимальну рівноважну концентрацію препарату в плазмі крові (С_ss, max) оцінювали через 5 хвилин після введення дози у дітей усіх вікових груп, а у дорослих пацієнтів — через 7 хвилин після введення дози 40 мг і після закінчення інфузії у дозі 20 мг.

 

Таблиця 1

Вікова група	Дозова група	AUC (мкмоль⁎г/л)	Сss, max (мкмоль/л)
0–1 місяць*	0,5 мг/кг (n = 6)	7,5 (4,5–20,5)	3,7 (2,7–5,8)
1–11 місяців*	1,0 мг/кг (n = 6)	10,5 (4,5–22,5)	8,7 (4,5–14,0)
1–5 років	10 мг (n = 7)	7,9 (2,9–16,6)	9,4 (4,4–17,2)
6–11 років	10 мг (n = 8)	6,9 (3,5–10,9)	5,6 (3,1–13,2)
	20 мг (n = 8)	14,4 (7,2–42,3)	8,8 (3,4–29,4)
	20 мг (n = 6)**	10,1 (7,2–13,7)	8,1 (3,4–29,4)
12–17 років	20 мг (n = 6)	8,1 (4,7–15,9)	7,1 (4,8–9,0)
	40 мг (n = 8)	17,6 (13,1–19,8)	10,5 (7,8–14,2)
Дорослі	20 мг (n = 22)	5,1 (1,5–11,8)	3,9 (1,5–6,7)
	40 мг (n = 41)	12,6 (4,8–21,7)	8,5 (5,4–17,9)

* Вікова група від 0 до 1 місяця охоплювала пацієнтів зі скоригованими віком (сума внутрішньоутробного віку та віку після народження у повних тижнях) ≥ 32 повних тижнів та < 44 повних тижнів. Вікова група від 1 до 11 місяців включала пацієнтів зі скоригованим віком ≥ 44 повних тижнів.

** Два пацієнти були виключені: один більш ймовірно у зв’язку зі зниженою активністю ізоферменту CYP2C19, другий — у зв’язку із супутнім застосуванням інгібітора ізоферменту CYP3A4.

 

Згідно з побудованою моделлю, С_ss, max після внутрішньовенного введення езомепразолу шляхом 10-хвилинної, 20-хвилинної та 30-хвилинної інфузії зменшиться в середньому, на 37–49 %, 54–66 % та 61–72 % відповідно у всіх вікових групах та групах дозування порівняно зі значенням С_ss, max після 3-хвилинної ін’єкції.

 

Клінічні характеристики

Показання

Дорослі

• Антисекреторна терапія у разі, коли неможливо застосовувати пероральний шлях введення, наприклад:

-                 гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ) у пацієнтів з езофагітом та/або тяжкими симптомами рефлюксу;

-                 лікування виразок шлунка, пов’язаних з терапією нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ);

-                 попередження виразок шлунка та дванадцятипалої кишки, пов’язаних з терапією НПЗЗ, у пацієнтів, які входять до групи ризику.

• Профілактика повторної кровотечі у пацієнтів після ендоскопічного лікування гострої кровотечі внаслідок виразки шлунка або дванадцятипалої кишки.

Діти віком від 1 до 18 років

• Антисекреторна терапія у разі, коли неможливо застосовувати пероральний шлях введення, наприклад:

-          гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ) у пацієнтів з ерозивним рефлюксним езофагітом та/або тяжкими симптомами рефлюксу.

 

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини, інших заміщених бензимідазолів або до будь-якої із допоміжних речовин, перерахованих у розділі «Склад».

Езомепразол не слід застосовувати одночасно з нелфінавіром (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вплив езомепразолу на фармакокінетику інших лікарських засобів

Інгібітори протеази

Відзначена взаємодія омепразолу із деякими інгібіторами протеази. Клінічна значущість та механізми цих взаємодій не завжди відомі. Підвищення рівня рН шлункового соку в період терапії омепразолом може змінювати всмоктування інгібіторів протеази. Інші механізми взаємодії можуть бути пов’язані із пригніченням активності CYP2C19.

Повідомлялося, що при супутньому застосуванні з омепразолом рівні атазанавіру та нелфінавіру в сироватці крові знижувалися, тому їх одночасне застосування не рекомендується. Супутнє застосування омепразолу (40 мг один раз на добу) з атазанавіром 300 мг / ритонавіром 100 мг у здорових добровольців спричиняло значне зниження експозиції атазанавіру (зниження AUC, C_max та C_min приблизно на 75 %). Підвищення дози атазанавіру до 400 мг не компенсувало впливу омепразолу на експозицію атазанавіру. Супутнє застосування омепразолу (20 мг на добу) з атазанавіром 400 мг / ритонавіром 100 мг у здорових добровольців знижувало експозицію атазанавіру приблизно на 30 % порівняно з експозицією, відзначеною при застосуванні атазанавіру 300 мг / ритонавіру 100 мг один раз на добу без застосування омепразолу в дозі 20 мг на добу. Супутнє застосування омепразолу (40 мг на добу) зменшувало середні значення AUC, C_max та C_min нелфінавіру на 36–39 %, а середні значення AUC, C_max та C_min фармакологічно активного метаболіту М8 на 75–92 %.

Через подібність фармакодинамічних ефектів і фармакокінетичних властивостей омепразолу та езомепразолу не рекомендується застосовувати езомепразол одночасно з атазанавіром (див. розділ «Особливості застосування»); супутнє застосування езомепразолу з нелфінавіром протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Підвищення концентрації саквінавіру (що застосовувався одночасно з ритонавіром) у сироватці (80–100 %) спостерігалося у разі супутнього застосуванні омепразолу (в дозі 40 мг на добу). Омепразол у дозі 20 мг на добу не впливав на експозицію дарунавіру (що застосовувався одночасно із ритонавіром) та ампренавіру (у поєднанні із ритонавіром). Езомепразол у дозі 20 мг на добу не впливав на експозицію ампренавіру (у поєднанні із ритонавіром чи окремо). Застосування омепразолу в дозі 40 мг/добу не змінювало експозицію лопінавіру (у поєднанні із ритонавіром).

Метотрексат

При застосуванні метотрексату разом із ІПП його рівні підвищувалися у деяких пацієнтів. У разі призначення метотрексату у високих дозах слід розглянути можливість тимчасового припинення застосування езомепразолу.

Такролімус

Повідомлялося про підвищення рівня такролімусу в сироватці крові при одночасному застосуванні езомепразолу. Потрібно проводити посилений моніторинг концентрації такролімусу, а також функції нирок (кліренс креатиніну); якщо необхідно — відкоригувати дозування такролімусу.

Лікарські засоби, всмоктування яких залежить від рН

Зменшення кислотності шлункового соку під час лікування езомепразолом та іншими ІПП може знижувати або підвищувати абсорбцію лікарських засобів, всмоктування яких залежить від рівня рН шлункового соку. Як і при застосуванні інших препаратів, що зменшують кислотність шлункового соку, всмоктування таких лікарських засобів, як кетоконазол, ітраконазол та ерлотиніб, може послаблюватися, а всмоктування дигоксину — посилюватися в період застосування езомепразолу. При супутньому застосуванні омепразолу (20 мг на добу) та дигоксину у здорових добровольців біодоступність дигоксину зростала на 10 % (до 30 % у двох із десяти учасників). Токсичні ефекти дигоксину відзначалися зрідка. Однак слід дотримуватися обережності при застосуванні високих доз езомепразолу пацієнтам літнього віку. Варто посилити моніторинг концентрації дигоксину у крові пацієнта.

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2C19

Езомепразол пригнічує CYP2C19 — основний фермент, що метаболізує езомепразол. Тому при поєднанні езомепразолу із лікарськими засобами, що метаболізуються CYP2C19, такими як діазепам, циталопрам, іміпрамін, кломіпрамін, фенітоїн, концентрації цих лікарських засобів у плазмі можуть зростати і може бути потрібним зменшення їх доз. Дослідження взаємодії in vivo із застосуванням форми езомепразолу для внутрішньовенного введення у великих дозах (80 мг + 8 мг/год) не проводилися. Вплив езомепразолу на лікарські засоби, що метаболізуються CYP2C19, на фоні такого режиму лікування може бути більш вираженим, і за пацієнтами протягом 3-денного періоду внутрішньовенного введення лікарського засобу слід пильно стежити щодо розвитку небажаних явищ.

Діазепам

Супутній пероральний прийом 30 мг езомепразолу призводив до зниження кліренсу субстрату CYP2C19 діазепаму на 45 %.

Фенітоїн

При супутньому пероральному застосуванні 40 мг езомепразолу і фенітоїну мінімальні концентрації фенітоїну у плазмі крові хворих на епілепсію зростали на 13 %. Рекомендується контролювати концентрації фенітоїну у плазмі на початку терапії езомепразолом та при її припиненні.

Вориконазол

Застосування омепразолу (40 мг один раз на добу) спричиняло зростання C_max та AUC_τ  вориконазолу (субстрату CYP2C19) на 15 % та 41 % відповідно.

Цилостазол

Омепразол, як і езомепразол, є інгібітором CYP2C19. У здорових добровольців у ході перехресного дослідження застосування омепразолу в дозі 40 мг призводило до зростання  C_max та AUC цилостазолу відповідно на 18 % та 26 %, а одного із його активних метаболітів — на 29 % та 69 %.

Цизаприд

Одночасне пероральне застосування 40 мг езомепразолу й цизаприду у здорових добровольців призводило до збільшення площі під кривою залежності концентрації від часу (AUC) на 32 %, а періоду напіввиведення (t_1/2) — на 31 %, але значного підвищення максимальної концентрації цизаприду у плазмі крові відзначено не було. Незначного подовження інтервалу QTc, яке спостерігалося при монотерапії цизапридом, при застосуванні цизаприду в комбінації з езомепразолом не відзначалося.

Варфарин

У клінічному дослідженні при супутньому пероральному застосуванні езомепразолу в дозі 40 мг у пацієнтів на фоні терапії варфарином час коагуляції залишався в прийнятних межах. Однак у постмаркетинговий період на фоні застосування перорального езомепразолу були відзначені кілька окремих випадків клінічно значущого підвищення МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) при супутньому застосуванні цих лікарських засобів. Рекомендується проводити моніторинг на початку та наприкінці супутнього застосування езомепразолу і варфарину або інших кумаринових похідних.

Клопідогрель

Результати оцінки фармакокінетичної (ФК) / фармакодинамічної (ФД) взаємодії між клопідогрелем (навантажувальна доза 300 мг / підтримувальна доза 75 мг на добу) і езомепразолом (перорально 40 мг на добу), отримані під час проведення досліджень за участю здорових добровольців, показали зниження експозиції активного метаболіту клопідогрелю в середньому на 40 % і зниження максимального показника інгібування агрегації тромбоцитів (індукованої АДФ [аденозиндифосфатом]) у середньому на 14 %.

Під час проведення дослідження за участю здорових добровольців, коли клопідогрель застосовувався разом із езомепразолом і ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у фіксованій комбінації доз (20 мг + 81 мг відповідно), відзначалося зниження експозиції активного метаболіту клопідогрелю майже на 40 % порівняно із застосуванням клопідогрелю у вигляді монотерапії. Однак максимальні рівні інгібування агрегації тромбоцитів (індукованої АДФ) у цих осіб були однаковими в групі застосування клопідогрелю як монотерапії і в групі застосування клопідогрелю разом з езомепразолом і АСК. У спостережних і клінічних дослідженнях отримано суперечливі дані щодо клінічних аспектів ФК/ФД взаємодії езомепразолу стосовно серйозних серцево-судинних ускладнень. Рекомендується  уникати одночасного застосування езомепразолу і клопідогрелю.

Лікарські засоби, з якими не  виникало клінічно значущої взаємодії

Амоксицилін або хінідин

Було показано що езомепразол клінічно значуще не впливав на фармакокінетику амоксициліну або хінідину.

Напроксен або рофекоксиб

Протягом короткочасних досліджень супутнього застосування езомепразолу з напроксеном або рофекоксибом жодної фармакокінетичної взаємодії помічено не було.

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику езомепразолу

Лікарські засоби, які індукують активність CYP2C19 та/або CYP3A4

Езомепразол метаболізується CYP2C19 та CYP3А4. Супутнє пероральне застосування езомепразолу й інгібітора CYP3А4 кларитроміцину (500 мг двічі на добу) призводило до подвоєння експозиції (AUC) езомепразолу. Супутнє застосування езомепразолу й комбінованого інгібітора CYP2C19 та CYP3А4 може призводити до зростання експозиції езомепразолу більше ніж удвічі. Інгібітор CYP2C19 та CYP3А4 вориконазол збільшував AUCτ омепразолу на 280 %. Корекція дози езомепразолу не завжди потрібна в таких ситуаціях. Однак вона може бути необхідною для пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки та у випадках, коли показане довготривале лікування.

Лікарські засоби, які індукують активність CYP2C19 та/або CYP3A4

Лікарські засоби (такі як рифампіцин та звіробій), здатні стимулювати CYP2C19 чи CYP3А4 або обидва ці ферменти, можуть знижувати концентрацію езомепразолу у сироватці крові через посилення його метаболізму.

Діти

Дослідження лікарської взаємодії проводилися тільки у дорослих.

 

Особливості застосування

У разі будь-яких тривожних симптомів (таких як значне непередбачуване зниження маси тіла, періодичне блювання, дисфагія, гематемезис або мелена), а також при підозрі на виразку шлунка чи при її наявності слід виключити злоякісне захворювання, оскільки лікарський засіб Мезопрал може приховувати симптоми та затримувати встановлення діагнозу.

Шлунково-кишкові інфекції

Терапія інгібіторами протонної помпи дещо збільшує ризик шлунково-кишкових інфекцій, таких як інфекції, зумовлені Salmonella та Cаmpylobacter (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Всмоктування вітаміну В₁₂

Езомепразол, як і всі лікарські засоби, що блокують секрецію кислоти, може пригнічувати всмоктування вітаміну В₁₂ (ціанокобаламіну) внаслідок гіпо- чи ахлоргідрії. Це слід мати на увазі, якщо у пацієнта знижений запас вітаміну в організмі або є фактори ризику погіршеного всмоктування вітаміну В₁₂ при довготривалій терапії.

Гіпомагніємія

Випадки тяжкої гіпомагніємії відзначалися у пацієнтів, які приймали інгібітори протонної помпи (ІПП), такі як езомепразол, протягом щонайменше трьох місяців, здебільшого протягом року. Гіпомагніємія може мати серйозні прояви, такі як втома, тетанія, делірій, судоми, запаморочення та шлуночкова аритмія, але їх розвиток може бути поступовим та лишатися непоміченим. У більшості пацієнтів із гіпомагніємією стан покращувався після замісної терапії магнієм та припинення застосування ІПП.

Якщо передбачається тривалий курс лікування або якщо пацієнт приймає ІПП із дигоксином чи лікарськими засобами, здатними спричиняти гіпомагніємію (наприклад з діуретиками), може бути доцільним вимірювання рівня магнію перед початком терапії ІПП та періодично протягом лікування.

Ризик виникнення переломів

Інгібітори протонної помпи, особливо при застосуванні у високих дозах та протягом тривалого періоду (>1 року), дещо підвищують ризик перелому стегна, зап’ястя та хребта, переважно у пацієнтів літнього віку чи з іншими факторами ризику. Результати оглядових досліджень свідчать, що інгібітори протонної помпи можуть підвищувати загальний ризик переломів на 10–40 %. Деякою мірою це підвищення може бути зумовлено іншими факторами. Пацієнтів, у яких є ризик остеопорозу, слід лікувати відповідно до чинних клінічних рекомендацій; також їм слід отримувати належну кількість вітаміну D та кальцію.

Підгострий шкірний червоний вовчак

Застосування інгібіторів протонної помпи пов’язують із дуже рідкісними випадками розвитку підгострого шкірного червоного вовчака. Якщо виникає ураження, особливо на ділянках, що зазнають впливу сонячного світла, і це супроводжується артралгією, пацієнту слід негайно звернутися до лікаря, який розгляне необхідність припинення застосування лікарського засобу Мезопрал. Виникнення підгострого шкірного червоного вовчака у пацієнтів під час попередньої терапії інгібіторами протонної помпи підвищує ризик його розвитку при застосуванні інших інгібіторів протонної помпи.

Поєднання з іншими лікарськими засобами

Не рекомендується застосовувати езомепразол одночасно з атазанавіром (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо комбінації атазанавіру з інгібітором протонної помпи уникнути неможливо, рекомендується ретельно контролювати клінічний стан пацієнтів, а також підвищити дозу атазанавіру до 400 мг у поєднанні зі 100 мг ритонавіру; дозу езомепразолу 20 мг перевищувати не слід.

Езомепразол — інгібітор CYP2C19. На початку та наприкінці терапії езомепразолом слід враховувати можливість взаємодії із лікарськими засобами, що метаболізуються CYP2C19. Відзначено взаємодію між клопідогрелем і омепразолом (див. розділ «Взаємодія з  іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Клінічна значущість цієї взаємодії точно не визначена. Як запобіжний захід, не рекомендується одночасно застосовувати езомепразол та клопідогрель.

Тяжкі шкірні побічні реакції

У зв’язку з лікуванням езомепразолом повідомлялося про дуже рідкісні випадки тяжких шкірних побічних реакцій, включно з поліформною еритемою (ПЕ), синдромом Стівенса — Джонсона (ССД), токсичним епідермальним некролізом (ТЕН) та медикаментозною реакцією з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром), які можуть нести загрозу життю.

Пацієнти мають бути поінформовані про можливі ознаки та симптоми тяжких шкірних побічних реакцій ПЕ/ССД/ТЕН/DRESS-синдрому і повинні негайно звертатися за консультацією до свого лікаря у разі появи будь-яких характерних симптомів.

У разі появи ознак та симптомів тяжких шкірних реакцій потрібно негайно припинити застосування езомепразолу та надати додаткову медичну допомогу / забезпечити ретельний контроль стану пацієнта.

Не потрібно повторно призначати лікарський засіб пацієнтам із ПЕ/ССД/ТЕН/DRESS-синдромом.

Вплив на результати лабораторних аналізів

Через підвищення рівня хромограніну А (CgA) можливий вплив на результати лабораторних досліджень з виявлення нейроендокринних пухлин. Щоб цього уникнути, слід тимчасово припинити застосування езомепразолу щонайменше за п’ять днів до вимірювання рівня CgA. Якщо рівні CgA та гастрину не нормалізувались після початкового вимірювання, слід провести повторні вимірювання через 14 днів після припинення лікування інгібіторами протонної помпи.

Допоміжні речовини

Кожен флакон з лікарським засобом Мезопрал містить приблизно 3,28 мг натрію, тобто його можна вважати таким, що не містить натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Дані щодо застосування лікарського засобу Мезопрал в період вагітності обмежені. Дещо більша кількість даних епідеміологічних досліджень застосування рацемічної суміші омепразолу в період вагітності свідчить, що немає ризику вроджених вад розвитку та токсичного впливу лікарського засобу на плід. У дослідженнях езомепразолу на тваринах не було виявлено прямого чи опосередкованого шкідливого впливу лікарського засобу на розвиток ембріона/плода.

У дослідженнях рацемічної суміші на тваринах не було виявлено прямого чи опосередкованого шкідливого впливу на перебіг вагітності, пологи та постнатальний розвиток. Вагітним жінкам потрібно з обережністю призначати лікарський засіб Мезопрал.

Певна кількість даних про застосування лікарського засобу вагітним (від 300 до 1000 випадків вагітності) вказує на відсутність ризику вроджених вад розвитку або токсичного впливу езомепразолу на стан плода / здоров’я новонародженої дитини.

У дослідженнях на тваринах не виявлено прямої чи опосередкованої шкідливої дії лікарського засобу на репродуктивну функцію.

Грудне годування

Невідомо, чи проникає езомепразол у грудне молоко. Інформації про вплив езомепразолу на новонароджених/немовлят недостатньо. Езомепразол не слід застосовувати в період годування грудьми.

Фертильність

Результати досліджень рацемічної суміші омепразолу на тваринах вказують на відсутність впливу омепразолу на фертильність у разі перорального прийому лікарського засобу.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Езомепразол має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Відомо про такі побічні реакції езомепразолу, як запаморочення (нечасто) і нечіткість зору (нечасто) (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо такі розлади виникають, пацієнтам не слід керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози

Дорослі

Дозування

Антисекреторна терапія у разі, коли неможливо використовувати пероральний шлях введення

Пацієнтам, які не можуть приймати езомепразол перорально, можна вводити лікарський засіб парентерально у дозі 20–40 мг один раз на добу. Доза для пацієнтів із рефлюксним езофагітом становить 40 мг один раз на добу. Доза для пацієнтів, які отримують симптоматичне лікування рефлюксної хвороби, становить 20 мг один раз на добу.

Для лікування виразок шлунка, зумовлених застосуванням НПЗЗ, звичайна доза становить 20 мг один раз на добу. Для запобігання виразкам шлунка та дванадцятипалої кишки, зумовленим терапією НПЗЗ, пацієнтам групи ризику призначати лікарський засіб у дозі 20 мг один раз на добу.

Зазвичай лікування езомепразолом для внутрішньовенного введення є короткотривалим — пацієнтів слід переводити на пероральне застосування езомепразолу якомога швидше.

Профілактика повторної кровотечі у пацієнтів після ендоскопічного лікування гострої кровотечі внаслідок виразки шлунка або дванадцятипалої кишки

Після терапевтичної ендоскопії гострої кровотечі виразок шлунка або дванадцятипалої кишки вводять 80 мг лікарського засобу у вигляді болюсної інфузії тривалістю 30 хвилин, після чого продовжують введення лікарського засобу у вигляді тривалої внутрішньовенної інфузії зі швидкістю 8 мг/год впродовж 3 днів (72 годин).

Після парентерального лікування терапію слід продовжити за допомогою пероральних засобів, що пригнічують кислотну секрецію.

Спосіб застосування

Вказівки щодо приготування відновленого розчину наведені нижче — див. підрозділ «Вказівки щодо приготування, використання та утилізації лікарського засобу».

Ін’єкції

Доза 40 мг: 5 мл відновленого розчину (8 мг/мл) вводити у вигляді внутрішньовенної ін’єкції тривалістю щонайменше 3 хвилини.

Доза 20 мг: 2,5 мл, або половину відновленого розчину (8 мг/мл), вводити у вигляді внутрішньовенної ін’єкції тривалістю щонайменше 3 хвилини. Невикористаний розчин утилізувати.

Інфузії

Доза 40 мг: відновлений розчин вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю 10–30 хвилин.

Доза 20 мг: половину відновленого розчину вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю 10–30 хвилин. Невикористаний розчин утилізувати.

Болюсна доза 80 мг: відновлений розчин вводити у вигляді тривалої внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин.

Доза 8 мг/год: відновлений розчин вводити у вигляді тривалої внутрішньовенної інфузії протягом 71,5 години (розрахована швидкість інфузії 8 мг/год; термін придатності відновленого розчину вказаний у розділі «Термін придатності»).

Пацієнти особливих груп

Пацієнти із порушеннями функції нирок

Для пацієнтів із порушенням функції нирок корекція дози не потрібна. Оскільки досвід застосування езомепразолу пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю обмежений, таких пацієнтів слід лікувати з обережністю (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти із порушеннями функції печінки

ГЕРХ: пацієнтам із порушеннями функції печінки легкого або помірного ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки не слід перевищувати максимальну дозу лікарського засобу Мезопрал, яка становить 20 мг (див. розділ «Фармакокінетика»).

Виразки, що кровоточать: пацієнтам із легкими або помірними порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна; пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки після інфузійного введення початкової болюсної дози лікарського засобу Мезопрал 80 мг подальшого введення лікарського засобу у вигляді тривалої внутрішньовенної інфузії зі швидкістю 4 мг/год протягом 71,5 години може бути достатньо (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку

Корекція дози не потрібна.

Діти віком 1–18 років

Дозування

Антисекреторна терапія у разі, коли неможливо використовувати пероральний шлях введення

Пацієнтам, які не можуть приймати езомепразол перорально, у межах періоду повного лікування ГЕРХ можна вводити лікарський засіб парентерально один раз на добу (дози вказано у таблиці 2).

Зазвичай лікування езомепразолом для внутрішньовенного введення має бути короткотривалим; пацієнтів слід переводити на пероральний прийом езомепразолу якомога швидше.

Таблиця 2

Рекомендовані дози езомепразолу для внутрішньовенного введення

Вікова група	Лікування ерозивного рефлюксного езофагіту	Симптоматичне лікування ГЕРХ
1–11 років	Маса тіла <20 кг: 10 мг один раз на добу Маса тіла ≥20 кг: 10 або 20 мг один раз на добу	10 мг один раз на добу
12–18 років	40 мг один раз на добу	20 мг один раз на добу

 

Спосіб застосування

Вказівки щодо приготування відновленого розчину наведені нижче — див. підрозділ «Вказівки щодо приготування, використання та утилізації лікарського засобу».

Ін’єкції

Доза 40 мг: 5 мл відновленого розчину (8 мг/мл) вводити у вигляді внутрішньовенної ін’єкції тривалістю щонайменше 3 хвилини.

Доза 20 мг: 2,5 мл, або половину відновленого розчину (8 мг/мл), вводити у вигляді внутрішньовенної ін’єкції тривалістю щонайменше 3 хвилини. Невикористаний розчин утилізувати.

Доза 10 мг: 1,25 мл відновленого розчину (8 мг/мл) вводити у вигляді внутрішньовенної ін’єкції тривалістю щонайменше 3 хвилини. Невикористаний розчин утилізувати.

Інфузії

Доза 40 мг: відновлений розчин вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю 10–30 хвилин.

Доза 20 мг: половину відновленого розчину вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю 10–30 хвилин. Невикористаний розчин утилізувати.

Доза 10 мг: чверть відновленого розчину вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю 10–30 хвилин. Невикористаний розчин утилізують.

Вказівки щодо приготування, використання та утилізації лікарського засобу

Перед уведенням відновлений розчин потрібно візуально перевірити на наявність механічних включень та зміну кольору. Слід використовувати лише прозорий розчин. Розчин призначений виключно для одноразового застосування.

Якщо весь відновлений вміст флакона не потрібен, невикористаний розчин слід утилізувати відповідно до чинних вимог.

Розчин для ін’єкцій по 40 мг

Для приготування розчину для ін’єкцій (8 мг/мл) у флакон із ліофілізатом езомепразолу 40 мг додати 5 мл 0,9 % натрію хлориду для внутрішньовенного застосування.

Відновлений розчин для ін’єкцій має бути прозорий та безбарвний або трохи жовтуватого кольору.

Розчин для інфузій по 40 мг

Для приготування розчину для інфузій розчинити вміст одного флакона езомепразолу 40 мг у 100 мл 0,9 % хлориду натрію для внутрішньовенного застосування.

Відновлений розчин для інфузій має бути прозорий та безбарвний або трохи жовтуватого кольору.

Розчин для інфузій по 80 мг

Для приготування розчину для інфузій розчинити вміст двох флаконів езомепразолу по 40 мг у 100 мл 0,9 % хлориду натрію для внутрішньовенного застосування.

Відновлений розчин для інфузій має бути прозорий та безбарвний або трохи жовтуватого кольору.

 

Діти. Застосовувати дітям віком від 1 року як засіб для антисекреторної терапії у разі, коли неможливо використовувати пероральний шлях введення.

 

Передозування

Досвід навмисного передозування на цей час дуже обмежений. Після перорального прийому дози 280 мг виникали прояви з боку шлунково-кишкового тракту та слабкість. Разовий пероральний прийом 80 мг езомепразолу та внутрішньовенне введення 308 мг езомепразолу протягом 24 годин наслідків не спричиняли. Специфічний антидот невідомий. Езомепразол значним чином зв’язується із білками плазми крові, і тому погано виводиться за допомогою діалізу. Як і у разі будь-якого передозування, слід надати симптоматичне лікування та вжити загальних підтримувальних заходів.

 

Побічні реакції

Резюме профілю безпеки

Серед тих побічних реакцій, які найбільш часто зустрічалися під час проведення клінічних досліджень, а також у період післяреєстраційного застосування лікарського засобу, — головний біль, біль у животі, діарея та нудота. Профіль безпеки езомепразолу є однаковим для різних лікарських форм, показань для призначення лікування, вікових груп та інших груп пацієнтів. Дозозалежних побічних реакцій виявлено не було.

Перелік побічних реакцій

Нижче наведені побічні реакції, які були виявлені або підозрювалися під час клінічних досліджень езомепразолу при його пероральному чи внутрішньовенному застосуванні, а також під час постмаркетингового спостереження за пероральним застосуванням езомепразолу. Реакції класифіковані відповідно до частоти їх виникнення: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 — <1/10); нечасто (≥1/1000 — <1/100); рідко (≥1/10000 — <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (неможливо визначити за наявними даними).

Таблиця 3

Системи органів	Частота	Побічні реакції
Кров та лімфатична система	Рідко	Лейкопенія, тромбоцитопенія
	Дуже рідко	Агранулоцитоз, панцитопенія
Імунна система	Рідко	Реакції гіперчутливості, наприклад гарячка, ангіоневротичний набряк та анафілактичні реакції/шок
Метаболізм та харчування	Нечасто	Периферичний набряк
	Рідко	Гіпонатріємія
	Частота невідома	Гіпомагніємія (див. розділ «Особливості застосування»); тяжка форма гіпомагніємії може корелювати з гіпокальціємією. Гіпомагніємія також може бути пов’язана з гіпокаліємією.
Психіка	Нечасто	Безсоння
	Рідко	Збудження, сплутаність свідомості, депресія
	Дуже рідко	Агресія, галюцинації
Нервова система	Часто	Головний біль
	Нечасто	Запаморочення, парестезія, сонливість
	Рідко	Порушення смаку
Органи зору	Нечасто	Нечіткість зору
Органи слуху та рівноваги	Нечасто	Вертиго
Дихальна система, органи грудної клітки та середостіння	Рідко	Бронхоспазм
Травна система	Часто	Біль у животі, запор, діарея, метеоризм, нудота/блювання, залозисті поліпи дна шлунка (доброякісні)
	Нечасто	Сухість у роті
	Рідко	Стоматит, шлунково-кишковий кандидоз
	Частота невідома	Мікроскопічний коліт
Печінка та жовчовивідні шляхи	Нечасто	Підвищення рівнів печінкових ферментів
	Рідко	Гепатит, із жовтяницею або без неї
	Дуже рідко	Печінкова недостатність, енцефалопатія у пацієнтів із попередньо наявною хворобою печінки
Шкіра та підшкірна клітковина	Часто	Реакції у місці введення*
	Нечасто	Дерматит, свербіж, висип, кропив’янка
	Рідко	Алопеція, фоточутливість
	Дуже рідко	Поліморфна еритема, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром)
	Частота невідома	Підгострий шкірний червоний вовчак (див. розділ «Особливості застосування»)
Опорно-рухова система та сполучна тканина	Нечасто	Перелом стегна, зап’ястя або хребта (див. розділ «Особливості застосування»).
	Рідко	Артралгія, міалгія
	Дуже рідко	М’язова слабкість
Нирки та сечовидільна система	Дуже рідко	Інтерстиціальний нефрит (у деяких пацієнтів одночасно виникала ниркова недостатність)
Репродуктивна система та молочні залози	Дуже рідко	Гінекомастія
Загальний стан та стан місця введення	Рідко	Нездужання, посилене потовиділення

* Реакції у місці введення спостерігалися переважно у дослідженні із застосуванням високих доз протягом 3 діб (72 годин).

 

Необоротні порушення зору відзначалися у поодиноких випадках у критично хворих пацієнтів, які отримували омепразол (рацемат) у вигляді внутрішньовенної ін’єкції, особливо у високих дозах, однак причинно-наслідковий зв’язок не встановлений.

Педіатрична популяція

Рандомізоване відкрите міжнародне дослідження було проведено з метою вивчення фармакокінетики багаторазового внутрішньовенного застосування езомепразолу протягом 4 днів при введенні один раз на добу у дітей віком від 0 до 18 років (див. розділ «Фармакокінетика»). Всього для оцінки безпеки засобу було залучено 57 пацієнтів (8 дітей у віці 1–5 років). Дані з безпеки лікарського засобу узгоджуються із відомим профілем безпеки езомепразолу, і нових ризиків виявлено не було.

 

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 2 роки.

Термін зберігання після приготування розчину: була продемонстрована хімічна та фізична стабільність в умовах застосування впродовж 12 годин при 30 °С. З точки зору мікробіології, лікарський засіб слід застосувати негайно.

 

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії світла. Флакони можна зберігати під дією звичайного кімнатного освітлення без картонної коробки до 24 годин.

Зберігати при температурі не вище 30 ºС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Несумісність. Цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

 

Упаковка. По 10 скляних флаконів із порошком у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник

Лабораторіос Нормон С.А.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Ронда де Вальдекаррісо 6, Трес Кантос, 28760, Іспанія.