ВАНКОМІЦИН ВОКАТЕ

 

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ВАНКОМІЦИН ВОКАТЕ

(VANCOMYCIN VOCATE)

Склад:

діюча речовина: ванкоміцин;

1 флакон 500 мг містить ванкоміцину гідрохлориду у перерахуванні на ванкоміцин 500 мг;

1 флакон 1000 мг містить ванкоміцину гідрохлориду у перерахуванні на ванкоміцин 1000 мг.

 

Лікарська форма. Порошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: біла або майже біла або рожева пориста маса.

 

Фармакотерапевтична група.

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Глікопептидні антибіотики. Ванкоміцин. Код АТХ J01X A01.

Засоби, що впливають на травну систему та метаболізм. Антибіотики. Ванкоміцин.

Код АТХ A07A A09.

 

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Ванкоміцин є трициклічним глікопептидним антибіотиком, який пригнічує синтез клітинної стінки у чутливих бактерій, зв’язуючись із високою спорідненістю з D-аланіл-D-аланіновим кінцем попередників клітинної стінки. Лікарський засіб чинить повільну бактерицидну дію на мікроорганізми, які діляться. Крім того, він порушує проникність клітинної мембрани бактерій і синтез РНК.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний (ФК/ФД) взаємозв’язок

Ванкоміцин проявляє концентраційно-незалежну активність, при цьому площа під кривою концентрації (AUC), поділена на мінімальну інгібувальну концентрацію (МІК) для цільового організму, є основним прогностичним параметром ефективності. На основі даних, отриманих in vitro під час досліджень на тваринах, та обмежених даних щодо людей співвідношення AUC/МІК 400 було встановлено як цільовий ФК/ФД показник для досягнення клінічної ефективності ванкоміцину. Для досягнення цієї мети при МІК ≥ 1,0 мг/л потрібне дозування у верхньому діапазоні та високі сироваткові концентрації (15–20 мг/л) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Механізм резистентності

Набута стійкість до глікопептидів найбільш поширена у ентерококів і ґрунтується на набутті різних генних комплексів van, які модифікують D-аланіл-D-аланін мішені до D-аланіл-D-лактату або D-аланіл-D-серину, що погано зв’язують ванкоміцин. У деяких країнах спостерігається зростання випадків резистентності, особливо у ентерококів; особливу тривогу викликають мультирезистентні штами Enterococcus faecium.

Гени van рідко зустрічаються у Staphylococcus aureus, де зміни в структурі клітинної стінки призводять до проміжної сприйнятливості, яка найчастіше гетерогенна. Також повідомлялося про штами метицилінрезистентного стафілокока (МРЗС) зі зниженою сприйнятливістю до ванкоміцину. Зниження сприйнятливості або стійкості до ванкоміцину у стафілококів не зовсім зрозуміле. Необхідна наявність декількох генетичних елементів і численних мутацій.

Перехресна стійкість між ванкоміцином і іншими класами антибіотиків відсутня. Перехресна стійкість з іншими глікопептидними антибіотиками, такими як тейкопланін, все ще зустрічається. Вторинний розвиток резистентності під час терапії зустрічається рідко.

Синергія

Комбінація ванкоміцину з аміноглікозидним антибіотиком чинить синергічну дію проти багатьох штамів Staphylococcus aureus, неентерококових стрептококів групи D, ентерококів та стрептококів групи Viridans. Комбінація ванкоміцину з цефалоспорином має синергічний ефект проти деяких штамів Staphylococcus epidermidis, стійких до оксациліну, а комбінація ванкоміцину з рифампіцином має синергічний ефект проти Staphylococcus epidermidis і частковий синергічний ефект проти деяких штамів Staphylococcus aureus. Оскільки ванкоміцин в комбінації з цефалоспорином може також мати антагоністичний ефект проти деяких штамів Staphylococcus epidermidis, а в комбінації з рифампіцином — проти деяких штамів Staphylococcus aureus, доцільно провести попереднє тестування синергізму.

Необхідно отримати зразки бактеріальних культур для виділення та ідентифікації збудників і визначення їх чутливості до ванкоміцину.

Точки розриву при тестуванні на чутливість

Ванкоміцин активний відносно грампозитивних бактерій, таких як стафілококи, стрептококи, ентерококи, пневмококи і клостридії. Грамнегативні бактерії стійкі до ванкоміцину.

Поширеність набутої резистентності окремих видів може змінюватися географічно та з часом, тому бажано мати локальну інформацію про резистентність, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності слід звернутися за порадою до експерта, якщо місцева поширеність резистентності така, що доцільність застосування препарату хоча б при деяких видах інфекцій викликає сумніви. Ця інформація дає лише приблизне уявлення про те, наскільки мікроорганізми сприйнятливі до ванкоміцину.

 

Граничні значення мінімальної інгібувальної концентрації (МІК), встановлені Європейським комітетом з тестування чутливості до антимікробних препаратів (EUCAST)

	Сприйнятливий	Стійкий
Staphylococcus aureus1	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л
Коагулазонегативні стафілококи1	≤ 4 мг/л	> 4 мг/л
Бактерії роду ентерококів (Enterococcus spp.)	≤ 4 мг/л	> 4 мг/л
Бактерії роду стрептококів (Streptococcus spp.) A, B, C і G	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л
Streptococcus pneumoniae	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л
Грампозитивні анаероби	≤ 2 мг/л	> 2 мг/л

¹ S. Aureus зі значеннями МІК для ванкоміцину 2 мг/л знаходяться на межі розподілу дикого типу, і може спостерігатися погіршення клінічної відповіді.

 

Зазвичай сприйнятливі види

Грампозитивні: Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus Метицилінрезистентний Staphylococcus aureus Коагулазонегативні стафілококи Streptococcus spp. Streptococcus pneumoniae Enterococcus spp. Staphylococcus spp. Анаеробні види: Clostridioides spp., крім Clostridioides innocuum Eubacterium spp. Peptostreptococcus spp.

Види, які можуть набувати резистентності

Enterococcus faecium

Види з природною резистентністю

Всі грамнегативні бактерії Грампозитивні аеробні види: Erysipelothrix rhusiopathiae Heterofermentative Lactobacillus Leuconostoc spp. Pediococcus spp. Анаеробні види: Clostridioides innocuum

Резистентність до ванкоміцину відрізняється в різних лікарнях, тому слід звернутися до місцевої мікробіологічної лабораторії для отримання відповідної місцевої інформації.

 

Фармакокінетика   

Абсорбція

Ванкоміцин вводять внутрішньовенно для лікування системних інфекцій.

У пацієнтів з нормальною функцією нирок внутрішньовенна інфузія багаторазових доз 1 г ванкоміцину (15 мг/кг) протягом 60 хвилин створює приблизну середню концентрацію в плазмі 50–60 мг/л, 20–25 мг/л та 5–10 мг/л відразу, через 2 години та 11 годин після завершення інфузії відповідно. Рівні в плазмі, отримані після багаторазових доз, подібні до тих, що досягаються після одноразової дози.

Ванкоміцин зазвичай не всмоктується в кров після перорального прийому. Однак абсорбція може відбуватися після перорального застосування у пацієнтів із (псевдомембранозним) колітом. Це може призвести до накопичення ванкоміцину у пацієнтів із супутньою нирковою недостатністю.

Розподіл

Об’єм розподілу становить приблизно 60 л / 1,73 м² поверхні тіла. При концентраціях ванкоміцину в сироватці крові від 10 мг/л до 100 мг/л зв’язування препарату з білками плазми становить приблизно 30–55 % (виміряно за допомогою ультрафільтрації).

Ванкоміцин легко дифундує через плаценту та розподіляється в пуповинній крові. У незапалених мозкових оболонках ванкоміцин лише незначною мірою проникає через гематоенцефалічний бар’єр.

Біотрансформація

Метаболізм ванкоміцину дуже невеликий. Після парентерального введення препарат майже повністю виводиться у вигляді мікробіологічно активної речовини (приблизно 75–90 % протягом 24 годин) нирками шляхом клубочкової фільтрації.

Елімінація

Період напіввиведення ванкоміцину становить 4–6 годин у пацієнтів з нормальною функцією нирок і 2,2–3 години у дітей. Плазмовий кліренс становить приблизно 0,058 л/кг/год, а нирковий кліренс — приблизно 0,048 л/кг/год. Протягом перших 24 годин приблизно 80 % введеної дози ванкоміцину виводиться із сечею шляхом клубочкової фільтрації. Порушення функції нирок затримує виведення ванкоміцину. У пацієнтів із анефрією середній період напіввиведення становить 7,5 дня. Через ототоксичність ванкоміцину в таких випадках показаний контроль концентрації у плазмі крові під час терапії.

Виділення з жовчю незначне (менше 5 % дози).

Хоча ванкоміцин не виводиться ефективно за допомогою гемодіалізу або перитонеального діалізу, є повідомлення про збільшення кліренсу ванкоміцину при гемоперфузії та гемофільтрації.

Після перорального прийому лише частина введеної дози виявляється в сечі. Навпаки, високі концентрації ванкоміцину виявляються у фекаліях (> 3100 мг/кг при дозах 2 г/добу).

Лінійність/нелінійність

Концентрація ванкоміцину зазвичай зростає пропорційно зі збільшенням дози. Концентрації у плазмі крові під час прийому багаторазових доз подібні до концентрацій після прийому одноразової дози.

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок. Ванкоміцин переважно виводиться шляхом клубочкової фільтрації. У пацієнтів із порушенням функції нирок термінальний період напіввиведення ванкоміцину подовжується, а загальний кліренс знижується. Згодом слід розрахувати оптимальну дозу відповідно до рекомендацій щодо дозування, наведених у розділі «Спосіб застосування та дози».

Пацієнти з порушенням функції печінки. Фармакокінетика ванкоміцину не змінюється у пацієнтів із порушенням функції печінки.

Вагітні жінки. Для досягнення терапевтичних концентрацій у сироватці крові у вагітних жінок можуть бути потрібні значно більші дози (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Пацієнти із зайвою вагою. Розподіл ванкоміцину може бути змінений у пацієнтів із надмірною вагою внаслідок збільшення об’єму розподілу, ниркового кліренсу та можливих змін у зв’язуванні з білками плазми. У цій субпопуляції концентрації ванкоміцину в сироватці крові були вищими, ніж очікувалося у здорових дорослих чоловіків (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти. Фармакокінетика ванкоміцину демонструє широку міжсуб’єктну варіабельність у недоношених і доношених новонароджених. У новонароджених після внутрішньовенного введення об’єм розподілу ванкоміцину коливається від 0,38 до 0,97 л/кг, подібно до значень у дорослих, тоді як кліренс коливається від 0,63 до 1,4 мл/кг/хв. Період напіввиведення коливається від 3,5 до 10 годин і є довшим, ніж у дорослих, що відображає звичайні нижчі значення кліренсу у новонароджених.

У немовлят і дітей старшого віку об’єм розподілу коливається в межах 0,26–1,05 л/кг, а кліренс — 0,33–1,87 мл/кг/хв.

 

Клінічні характеристики

Показання

Внутрішньовенне введення

Ванкоміцин Вокате показаний усім віковим групам для лікування таких інфекцій (див. також розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» і «Фармакологічні властивості»):

- ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин;

- інфекції кісток і суглобів;

- позалікарняна пневмонія;

- лікарняна пневмонія, включаючи пневмонію, пов’язану зі штучною вентиляцією легенів;

- інфекційний ендокардит.

Ванкоміцин Вокате також показаний усім віковим групам для періопераційної антибактеріальної профілактики у разі високого ризику розвитку бактеріального ендокардиту при проведенні серйозних хірургічних утручань.

Пероральне введення

Ванкоміцин Вокате показаний усім віковим групам для лікування інфекцій Clostridioides difficile (див. також розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» і «Фармакологічні властивості»).

Крім того, слід враховувати офіційні рекомендації щодо належного застосування антибактеріальних засобів.

 

Протипоказання

Підвищена чутливість до ванкоміцину.

Ванкоміцин не можна вводити внутрішньом’язово через ризик некрозу в місці введення.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Одночасне застосування ванкоміцину й анестетиків було пов’язане з еритемою, гістаміноподібною гіперемією та анафілактоїдними реакціями (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про підвищення частоти розвитку побічних реакцій, пов’язаних з iнфузiєю, на тлі одночасного застосування анестетикiв. Побічні реакції, пов’язані з iнфузiєю, можна мінімізувати, якщо вводити ванкоміцин у вигляді 60-хвилинної інфузії перед введенням анестетикiв. При введенні під час анестезії дози слід розводити до 5 мг/мл або менше та вводити повільно з ретельним моніторингом серцевої діяльності. Зміну положення пацієнта слід відкласти до завершення інфузії.

Одночасне або послідовне системне чи місцеве застосування інших потенційно ототоксичних або нефротоксичних препаратів, таких як амфотерицин B, аміноглікозиди, бацитрацин, поліміксин B, колістин, віоміцин, цисплатин, піперацилін/тазобактам, петльові діуретики та нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), може підвищити токсичність ванкоміцину. В такому разі потрібна обережність і відповідний моніторинг (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінація ванкоміцину з аміноглікозидним антибіотиком має синергічний ефект відносно багатьох штамів Staphylococcus aureus, неентерококових D-стрептококів, ентерококів і стрептококів групи Viridans.

Комбінація ванкоміцину з рифампіцином має синергічний ефект проти Staphylococcus epidermidis.

Пероральне застосування: слід розглянути можливість припинення прийому інгібіторів протонної помпи та препаратів, що пригнічують моторику, відповідно до місцевих рекомендацій щодо інфекції Clostridioides difficile.

 

Особливості застосування

Реакції гіперчутливості

Можливі серйозні й інколи летальні реакції гіперчутливості (див. розділи «Протипоказання» та «Побічні реакції»). У разі виникнення реакцій гіперчутливості лікування ванкоміцином необхідно негайно припинити і вжити відповідних невідкладних заходів.

У пацієнтів, які отримують ванкоміцин протягом тривалого часу або одночасно з іншими препаратами, що можуть спричинити нейтропенію чи агранулоцитоз, слід регулярно контролювати кількість лейкоцитів. У всіх пацієнтів, які отримують ванкоміцин, потрібно проводити періодичні дослідження крові, сечі, функції печінки та нирок.

Ванкоміцин слід застосовувати з обережністю пацієнтам з алергічними реакціями на тейкопланін, оскільки можливий розвиток перехресної гіперчутливості, включаючи летальний анафілактичний шок.

Спектр антибактеріальної дії

Спектр антибактеріальної дії ванкоміцину обмежений грампозитивними мікроорганізмами. Ванкоміцин не слід застосовувати як монопрепарат для лікування деяких типів інфекцій, окрім випадків, коли збудник вже визначений і відомо, що він сприйнятливий до ванкоміцину, або є велика ймовірність, що вірогідний збудник сприйнятливий до ванкоміцину.

При емпіричному застосуванні ванкоміцину слід враховувати бактеріальний спектр активності, профіль безпеки та придатність стандартної антибактеріальної терапії для лікування окремого пацієнта.

Ототоксичність

Ототоксичність, як тимчасова, так і з необоротними наслідками (див. розділ «Побічні реакції»), була зареєстрована у пацієнтів з попередньою глухотою, які отримували надмірні внутрішньовенні дози або які отримували супутнє лікування іншою ототоксичною діючою речовиною, такою як аміноглікозид. Також слід уникати застосування ванкоміцину пацієнтам із попередньою втратою слуху. Приглухуватості може передувати шум у вухах. Досвід застосування інших антибіотиків показує, що глухота може прогресувати, незважаючи на припинення лікування. Щоб зменшити ризик ототоксичності, слід періодично визначати рівні ванкоміцину у крові та періодично перевіряти слухову функцію.

Люди похилого віку особливо чутливі до пошкоджень слуху. Моніторинг вестибулярної та слухової функції у людей похилого віку слід проводити під час і після лікування. Треба уникати одночасного або послідовного застосування інших ототоксичних речовин.

Реакції, пов’язані з інфузією

Швидке болюсне введення (тобто протягом кількох хвилин) може бути пов’язане з підвищеною артеріальною гіпотензією (включаючи шок і, рідко, зупинку серця), гістаміноподібними реакціями та макулопапульозним висипом. Також швидке внутрішньовенне введення ванкоміцину гідрохлориду для ін’єкцій може бути пов’язане з інфузійною реакцією  на ванкоміцин, яка проявляється у вигляді свербежу та еритеми, що вражають обличчя, шию та верхню частину тулуба («синдром червоної людини», або «синдром червоної шиї»). Ванкоміцин слід вводити повільно у розведеному розчині (2,5–5,0 мг/мл) зі швидкістю не більше 10 мг/хв протягом не менше 60 хвилин, щоб уникнути швидких реакцій, пов’язаних з інфузією. Припинення інфузії зазвичай приводить до швидкого зникнення цих реакцій.

Побічні реакції, пов’язані з прийомом препарату, залежать як від концентрації, так і від швидкості введення ванкоміцину. Однак побічні реакції, пов’язані з інфузією, можуть виникати при будь-якій швидкості або концентрації.

Частота реакцій, пов’язаних з інфузією (гіпотензія, припливи, еритема, кропив’янка та свербіж), зростає у разі одночасного застосування анестетиків (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Цей ризик можна зменшити, якщо вводити ванкоміцин шляхом інфузії протягом принаймні 60 хвилин перед індукцією в анестезію.

Тяжкі шкірні побічні реакції

Під час лікування ванкоміцином були зареєстровані тяжкі шкірні побічні реакції (ТШПР), включаючи синдром Стівенса — Джонсона (ССД), токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), медикаментозну реакцію з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром) і гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП), які можуть бути небезпечними для життя або смертельними (див. розділ «Побічні реакції»). Більшість цих реакцій виникала протягом часу від кількох днів до восьми тижнів після початку лікування ванкоміцином.

Потрібно повідомити пацієнтів про ознаки та симптоми і уважно стежити за шкірними реакціями. Якщо з’являються симптоми, що вказують на ці реакції, ванкоміцин слід негайно відмінити та розглянути альтернативне лікування. Якщо під час застосування ванкоміцину у пацієнта розвинулися ТШПР, лікування ванкоміцином не можна відновлювати в жодному разі.

Реакції у місці введення

Біль і тромбофлебіт можуть виникати у багатьох пацієнтів, які отримують внутрішньовенний ванкоміцин, і іноді є важкими. Частоту та тяжкість тромбофлебіту можна мінімізувати, якщо повільно вводити лікарський засіб у вигляді розведеного розчину (див. розділ «Спосіб застосування та дози») і регулярно змінювати місце інфузії.

Ефективність і безпека ванкоміцину при застосуванні інтратекального, інтралюмбального та інтравентрикулярного шляхів введення не встановлені.

Нефротоксичність

Слід з обережністю застосовувати ванкоміцин пацієнтам з нирковою недостатністю, включаючи анурію, оскільки ймовірність розвитку токсичних ефектів значно вища при тривалій присутності високих концентрацій у крові. Ризик токсичності підвищується при високих концентраціях в крові або тривалому лікуванні.

Моніторинг рівня ванкоміцину в крові показаний при терапії високими дозами та довгостроковому застосуванні, особливо для пацієнтів із порушенням функції нирок або порушенням слуху, а також при одночасному застосуванні нефротоксичних або ототоксичних речовин відповідно (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення зору

Ванкоміцин не дозволений для інтракамерального або інтравітреального застосування, включаючи профілактику ендофтальміту.

Геморагічний оклюзійний васкуліт сітківки, включаючи необоротну втрату зору, спостерігався в окремих випадках після інтракамерального або інтравітреального застосування ванкоміцину під час або після операції з видалення катаракти.

Діарея, асоційована з Clostridioides difficile

При застосуванні майже всіх антибактеріальних засобів, включаючи ванкоміцин, повідомлялося про випадки діареї, асоційованої Clostridioides difficile (CDAD). Ця діарея може варіюватися за ступенем тяжкості від легкої діареї до смертельного коліту. Лікування антибактеріальними засобами змінює нормальну флору товстої кишки, що призводить до розростання C. difficile.

C. difficile виробляє токсини А і В, які сприяють розвитку CDAD. Гіпертоксин, що виробляє штами C. difficile, викликає підвищену захворюваність і смертність, оскільки ці інфекції можуть бути рефрактерними до антимікробної терапії і можуть потребувати колектомії. Можливість CDAD необхідно враховувати у всіх пацієнтів, у яких з’являється пронос після застосування антибіотиків. Оскільки CDAD може виникати протягом двох місяців після введення антибактеріальних засобів, слід ретельно вивчати історію хвороби пацієнта.

При підозрі або підтвердженні CDAD застосування антибіотиків, не спрямоване проти C. difficile, можливо, доведеться припинити. Слід проводити належний контроль рівнів рідини та електролітів, додавання білка, лікування C. difficile за допомогою антибіотиків та хірургічну оцінку відповідно до клінічного характеру стану пацієнта.

Діти

Рекомендовані внутрішньовенні дози для дітей, зокрема для дітей віком до 12 років, можуть не забезпечувати терапевтичного рівня ванкоміцину у значної кількості дітей. Однак безпека збільшення дози ванкоміцину не була належним чином оцінена, і загалом не можна рекомендувати дози вище 60 мг/кг/добу.

Ванкоміцин слід застосовувати з особливою обережністю недоношеним новонародженим і маленьким дітям (від 1 місяця (28 днів) до 23 місяців) через незрілість їхніх нирок і можливе підвищення концентрації ванкоміцину в сироватці крові. У таких дітей слід ретельно контролювати концентрацію ванкоміцину в крові.

Одночасне застосування ванкоміцину й анестетиків було пов’язане з еритемою та гістаміноподібною гіперемією у дітей. Аналогічно одночасне застосування з нефротоксичними засобами, такими як аміноглікозидні антибіотики, НПЗЗ (наприклад, ібупрофен для закриття незакритої артеріальної протоки) або амфотерицин В, пов’язане з підвищеним ризиком нефротоксичності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), тому необхідно частіше контролювати рівень ванкоміцину в сироватці крові і функцію нирок.

Люди похилого віку

Природне зниження клубочкової фільтрації з віком може призвести до підвищення концентрації ванкоміцину в сироватці крові, якщо дозу не скорегувати (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Взаємодія з анестетиками

Ванкоміцин може посилити депресію міокарда, спричинену анестетиком. Під час анестезії дози потрібно добре розводити та вводити повільно з ретельним моніторингом серцевої діяльності. Слід відкласти зміну положення до завершення інфузії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Псевдомембранозний ентероколіт

У разі тяжкої тривалої діареї необхідно враховувати можливість розвитку псевдомембранозного ентероколіту, який може бути небезпечним для життя (див. розділ «Побічні реакції»). Не слід давати антидіарейні препарати.

Суперінфекція

Тривале застосування ванкоміцину може призвести до надмірного росту нечутливих організмів. Треба ретельно спостерігати за пацієнтом. Якщо під час терапії виникає суперінфекція, необхідно вжити відповідних заходів.

Пероральний прийом

Внутрішньовенне введення ванкоміцину неефективне для лікування інфекції Clostridioides difficile. За цим показанням ванкоміцин слід застосовувати перорально.

Тестування на колонізацію або токсин Clostridioides difficile не рекомендується проводити у дітей віком до 1 року через високий рівень безсимптомної колонізації, за винятком випадків, коли важка діарея присутня у немовлят із факторами ризику стазу, такими як хвороба Гіршпрунга, оперована анальна атрезія або інші серйозні порушення моторики. Завжди слід шукати альтернативну етіологію та підтверджувати ентероколіт, викликаний Clostridioides difficile.

Можливість системної абсорбції

Всмоктування може бути посилене у пацієнтів із запальними захворюваннями слизової оболонки кишечнику або із псевдомембранозним колітом, спричиненим Clostridioides difficile. Ці пацієнти мають підвищений ризик розвитку побічних реакцій, особливо якщо є супутня ниркова недостатність. Чим більше порушення функції нирок, тим більший ризик розвитку побічних реакцій, пов’язаних із парентеральним введенням ванкоміцину. Слід проводити моніторинг концентрації ванкоміцину в сироватці крові пацієнтів із запальними захворюваннями слизової оболонки кишечнику.

Нефротоксичність

Під час лікування пацієнтів із порушенням функції нирок або пацієнтів, які отримують супутню терапію аміноглікозидами чи іншими нефротоксичними препаратами, слід проводити послідовний моніторинг функції нирок.

Ототоксичність

Послідовні тести слухової функції можуть бути корисними для мінімізації ризику ототоксичності у пацієнтів із основною втратою слуху або тих, хто одержує супутню терапію ототоксичним агентом, таким як аміноглікозид.

Взаємодія із засобами, що пригнічують моторику, та інгібіторами протонної помпи

Слід уникати засобів, що пригнічують моторику, і переглянути застосування інгібіторів протонної помпи.

Розвиток бактерій, стійких до ліків

Застосування ванкоміцину перорально підвищує ймовірність розвитку резистентних до ванкоміцину ентерококів у шлунково-кишковому тракті. Отже, рекомендується обережне застосування перорального ванкоміцину.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

У тератологічних дослідженнях на тваринах, у яких щурам і кроликам вводили дози ванкоміцину, що у 5 і 3 рази відповідно перевищували дози для людей, не виявили доказів шкоди для плода.

У контрольованому клінічному дослідженні оцінювали потенційні ототоксичні та нефротоксичні ефекти ванкоміцину гідрохлориду на немовлят, коли препарат застосовували вагітним жінкам з приводу серйозних стафілококових інфекцій. У пуповинній крові було виявлено ванкоміцину гідрохлорид. Не спостерігалося сенсоневральної втрати слуху або нефротоксичності, пов’язаної з ванкоміцином. У одного немовляти, мати якого отримувала ванкоміцин у третьому триместрі, спостерігалася кондуктивна втрата слуху, яка не була пов’язана з ванкоміцином. Оскільки ванкоміцин застосовували лише у другому та третьому триместрах, невідомо, чи шкодить він плоду. Ванкоміцин слід призначати під час вагітності лише у разі крайньої необхідності, і треба ретельно контролювати рівень препарату в крові, щоб мінімізувати ризик токсичного впливу на плід. Проте повідомлялося, що вагітним пацієнткам можуть бути потрібні значно більші дози ванкоміцину для досягнення терапевтичних концентрацій у сироватці крові.

Грудне вигодовування

Ванкоміцину гідрохлорид виділяється в грудне молоко. Слід з обережністю призначати ванкоміцин жінкам, які годують грудьми. Вважається, що кількість ванкоміцину, яка може потрапити в організм немовляти з грудним молоком, незначна.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. У період застосування лікарського засобу може знижуватися здатність концентрувати увагу, що слід враховувати при керуванні автомобілем або виконанні роботи, яка вимагає посиленої уваги.

 

Спосіб застосування та дози

Якщо необхідно, ванкоміцин застосовувати в комбінації з іншими антибактеріальними засобами.

Внутрішньовенне введення

Початкову дозу потрібно визначати відповідно до загальної маси тіла. Подальше коригування дози має ґрунтуватися на концентраціях у сироватці крові для досягнення цільових терапевтичних концентрацій. Призначаючи наступні дози та інтервал уведення, слід враховувати функцію нирок.

Пацієнти віком від 12 років

Рекомендована доза становить 15–20 мг / кг маси тіла кожні 8–12 годин (не перевищувати 2 г на дозу).

Для тяжкохворих пацієнтів можна застосовувати навантажувальну дозу 25–30 мг / кг маси тіла, щоб сприяти швидкому досягненню цільової мінімальної концентрації ванкоміцину в сироватці крові.

Діти віком від 1 місяця до 12 років

Рекомендована доза становить від 10 до 15 мг / кг маси тіла кожні 6 годин (див. розділ «Особливості застосування»).

Доношені новонароджені (від народження до 27 днів) та недоношені новонароджені (від народження до передбачуваної дати пологів плюс 27 днів)

Для встановлення режиму дозування для новонароджених слід звернутися за порадою до лікаря, який має досвід лікування новонароджених. Приклад дозування ванкоміцину для новонароджених наведено в таблиці нижче (див. також розділ «Особливості застосування»).

 

ПМВ (тижні)	Доза (мг/кг)	Інтервал введення (год)
< 29	15	24
29–35	15	12
> 35	15	8

ПМВ — постменструальний вік [час, що минув від першого дня останньої менструації до народження (гестаційний вік) плюс час, що минув після народження (післяпологовий вік)].

 

Периопераційна профілактика бактеріального ендокардиту в усіх вікових групах

Рекомендованою дозою є початкова доза 15 мг/кг перед індукцією в анестезію. Залежно від тривалості операції може бути потрібна друга доза ванкоміцину.

Тривалість лікування

Рекомендована тривалість лікування наведена в таблиці нижче. У кожному разі тривалість лікування має бути адаптована до типу і тяжкості інфекції та індивідуальної клінічної відповіді.

 

Показання	Тривалість лікування
Ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин - без некрозу   - з некрозом
	7–14 днів 4–6 тижнів*
Інфекції кісток і суглобів	4–6 тижнів**
Позалікарняна пневмонія	7–14 днів
Внутрішньолікарняна пневмонія, включаючи пневмонію, пов’язану з вентиляцією легень	7–14 днів
Інфекційний ендокардит	4–6 тижнів***

* Продовжувати до тих пір, поки не зникне необхідність у подальшій обробці ран і поки у пацієнта не настане клінічне покращення. Припинити, якщо у пацієнта триває гарячка протягом 48–72 годин.

** При інфекціях протезованих суглобів слід розглянути можливість проведення більш тривалих курсів пероральної супресивної терапії.

*** Тривалість і необхідність комбінованої терапії залежить від типу серцевого клапана та патогенного мікроорганізму.

 

Особливі групи пацієнтів

Люди похилого віку

Через вікове зниження функції нирок можуть бути потрібні нижчі підтримувальні дози.

Порушення функції нирок

Для дорослих і дітей з нирковою недостатністю може потребуватися призначення дозування залежно від рівня ванкоміцину в сироватці крові, особливо у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю або тих, хто проходить замісну ниркову терапію (ЗНТ), через безліч різних факторів, які можуть впливати на рівень ванкоміцину.

Пацієнтам із легкою або помірною нирковою недостатністю початкову дозу не слід зменшувати. Для пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю бажано подовжити інтервал введення, а не призначати нижчі добові дози.

Слід ретельно зважити доцільність одночасного застосування лікарських засобів, які можуть знижувати кліренс ванкоміцину та/або посилювати його небажані ефекти (див. розділ «Особливості застосування»).

Ванкоміцин погано виводиться під час переривчастого гемодіалізу. Однак використання високопрохідних мембран і безперервна замісна ниркова терапія (БЗНТ) збільшує кліренс ванкоміцину і, як правило, потребує зміни дози (зазвичай після сеансу переривчастого гемодіалізу).

Дорослі. Коригування дози для дорослих пацієнтів може базуватися на оцінці швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) за такою формулою:

 

Чоловіки: [вага (кг) × (140 – вік (роки))] / (72 × сироватковий креатинін (мг/дл))

 

Жінки: 0,85 × значення, розраховане за вищенаведеною формулою

 

Звичайна початкова доза для дорослих пацієнтів становить від 15 до 20 мг/кг, яку можна вводити кожні 24 години пацієнтам із кліренсом креатиніну від 20 до 49 мл/хв. У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну нижче 20 мл/хв) або пацієнтів, які отримують замісну ниркову терапію, дозування і кількість наступних доз значною мірою залежать від методу замісної ниркової терапії (ЗНТ) і повинні ґрунтуватися на мінімальних рівнях ванкоміцину в сироватці крові та залишковій нирковій активності (див. розділ «Особливості застосування»). Залежно від клінічної ситуації, можна не вводити наступну дозу до отримання результатів визначення рівня ванкоміцину.

Для важкохворих пацієнтів із нирковою недостатністю початкову навантажувальну дозу (25–30 мг/кг) не слід зменшувати.

Діти. Коригування дози для дітей віком від 1 року може ґрунтуватися на оцінці швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) за формулою Шварца:

 

ШКФ (мл / хв / 1,73 м²) = (зріст (см) × 0,413) / креатинін сироватки (мг/дл)

 

ШКФ (мл / хв / 1,73 м²) = (зріст (см) × 36,2) / креатинін сироватки (мкмоль/л)

 

При лікуванні дітей віком до 1 року слід отримати консультацію експерта, оскільки формула Шварца до них не застосовується.

В таблиці нижче наведені рекомендації щодо дозування для дітей, які відповідають тим самим принципам, що й для дорослих пацієнтів.

 

ШКФ (мл/хв/1,73 м2)	Внутрішньовенна доза	Частота
50–30	15 мг/кг	12 годин
29–10	15 мг/кг	24 години на добу
< 10	10–15 мг/кг	Повторні дози відповідно до рівня ванкоміцину*
Переривчастий гемодіаліз
Перитонеальний діаліз
Постійна замісна ниркова терапія	15 мг/кг	Повторні дози відповідно до рівня ванкоміцину*

* Дозування і кількість наступних доз значною мірою залежать від методу ЗНТ і повинні ґрунтуватися на рівнях ванкоміцину в сироватці крові і на залишковій функції нирок. Залежно від клінічної ситуації можна не вводити наступну дозу до отримання результатів визначення рівня ванкоміцину.

 

Печінкова недостатність

Пацієнтам із печінковою недостатністю корекція дози не потрібна.

Вагітність

Для досягнення терапевтичних концентрацій у сироватці крові у вагітних жінок можуть бути потрібні значно більші дози (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Пацієнти з ожирінням

Для пацієнтів із ожирінням початкову дозу слід підбирати індивідуально відповідно до загальної маси тіла, як і для пацієнтів без ожиріння.

Пероральний прийом

Пацієнти віком від 12 років

Лікування інфекції Clostridioides difficile (CDI): рекомендована доза ванкоміцину становить 125 мг кожні 6 годин протягом 10 днів при першому епізоді нетяжкої CDI. Цю дозу можна збільшити до 500 мг кожні 6 годин протягом 10 днів у разі тяжкого або ускладненого захворювання. Максимальна добова доза не повинна перевищувати 2 г.

Для пацієнтів із множинними рецидивами можна розглянути лікування поточного епізоду CDI ванкоміцином по 125 мг чотири рази на день протягом 10 днів з наступним зниженням дози, тобто поступовим її зниженням до 125 мг на день, або пульсовим режимом, тобто 125–500 мг/добу кожні 2–3 дні протягом принаймні 3 тижнів.

Новонароджені, немовлята та діти до 12 років

Рекомендована доза ванкоміцину становить 10 мг/кг перорально кожні 6 годин протягом 10 днів. Максимальна добова доза не повинна перевищувати 2 г.

Тривалість лікування ванкоміцином може бути адаптована до клінічного перебігу CDI в окремих пацієнтів. По можливості слід припинити прийом антибактеріальних засобів, які ймовірно спричинили CDI. Необхідно забезпечити адекватне заміщення рідини та електролітів.

Моніторинг концентрації ванкоміцину в сироватці крові

Частота терапевтичного лікарського моніторингу (ТЛМ) повинна бути індивідуальною і залежить від клінічної ситуації та відповіді на лікування: починаючи від щоденного взяття проби, яке може потребуватися при лікуванні деяких гемодинамічно нестабільних пацієнтів, до принаймні одного разу на тиждень у стабільних пацієнтів, які демонструють відповідь на лікування. У пацієнтів з нормальною функцією нирок концентрацію ванкоміцину в сироватці крові слід контролювати на другий день лікування безпосередньо перед прийомом наступної дози.

У пацієнтів, які перебувають на переривчастому гемодіалізі, рівні ванкоміцину зазвичай слід визначати перед початком сеансу гемодіалізу.

Після перорального застосування слід проводити моніторинг концентрації ванкоміцину в сироватці крові у пацієнтів із запальними захворюваннями кишечника (див. розділ «Особливості застосування»).

Мінімальний рівень ванкоміцину в крові зазвичай повинен становити 10–20 мг/л залежно від локалізації інфекції та чутливості збудника. Клінічні лабораторії зазвичай рекомендують мінімальні значення 15–20 мг/л, щоб краще охопити класифіковані чутливі збудники з МІК > 1 мг/л (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакологічні властивості»).

Для визначення індивідуальної дози, яка забезпечить досягнення адекватної AUC, можна застосувати методи на основі моделювання. Такий підхід можна використовувати як для розрахунку початкової дози, так і для коригування дози на основі результатів ТЛМ (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Спосіб застосування

Внутрішньовенне введення

Цей лікарський засіб вводити внутрішньовенно тільки після відновлення і розведення.

Ванкоміцин внутрішньовенно зазвичай вводять у вигляді переривчастої інфузії, і рекомендації щодо дозування для внутрішньовенного введення, наведені в цьому розділі, відповідають цьому способу застосування.

Ванкоміцин слід вводити лише шляхом повільної внутрішньовенної інфузії тривалістю щонайменше одну годину або з максимальною швидкістю 10 мг/хв (залежно від того, що довше). Лікарський засіб повинен бути достатньо розведений (щонайменше 100 мл на 500 мг або щонайменше 200 мл на 1000 мг). Також див. розділ «Особливості застосування».

Пацієнти, яким необхідно обмежити споживання рідини, також можуть отримувати розчин 500 мг / 50 мл або 1000 мг / 100 мл, хоча ризик виникнення побічних ефектів, пов’язаних з інфузією, збільшується при вищих концентраціях.

Приготування відновленого розчину

У флакон з ліофілізатом додати 20 мл води для ін’єкцій. Таким чином утвориться розчин 50 мг/мл. Після розчинення ліофілізату у воді утворюється прозорий розчин.

 

Можна розглянути застосування безперервної інфузії ванкоміцину, наприклад для пацієнтів із нестабільним кліренсом ванкоміцину.

Переривчаста інфузія є кращим методом введення. Відновлені розчини, що містять 1 г ванкоміцину гідрохлориду, необхідно розвести принаймні 200 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій або 5 % розчину декстрози для внутрішньовенних інфузій. Бажану дозу слід вводити шляхом внутрішньовенної інфузії протягом щонайменше 60 хвилин. У разі введення протягом короткого часу або у вищих концентраціях існує ймовірність розвитку вираженої гіпотензії на додаток до тромбофлебіту. Швидке введення також може спричинити почервоніння та короткочасний висип на шиї та плечах.

Безперервна інфузія (потрібно використовувати лише тоді, коли переривчаста інфузія неможлива). Від 1 до 2 флаконів (1–2 г) можна додати до достатньо великого об’єму внутрішньовенної інфузії хлориду натрію або внутрішньовенної інфузії 5 % декстрози, щоб бажану добову дозу можна було ввести повільно через внутрішньовенну крапельницю протягом 24 годин.

Рекомендовані концентрації не більше 5 мг/мл. Для окремих пацієнтів, які потребують обмеження рідини, можна застосовувати концентрацію до 10 мг/мл.

Кожну дозу слід вводити зі швидкістю не більше 10 мг/хв.

Після відновлення та розведення 0,9 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенної інфузії або 5 % розчином декстрози для внутрішньовенної інфузії осмоляльність відновленого та розведеного розчину становить приблизно 270 мОсм/кг, а рН — від 2,5 до 4,5.

Перед введенням відновлені та розведені розчини потрібно перевірити візуально на наявність твердих частинок та зміну кольору. Слід використовувати лише прозорий розчин від безбарвного до блідо-жовтого кольору, вільний від частинок.

Готовий (відновлений) розчин для внутрішньовенного введення: хімічна та фізична стабільність була продемонстрована протягом 24 годин при 2–8 °C.

З мікробіологічної точки зору розчин слід використовувати негайно. Якщо розчин не використовується одразу, відповідальність за час і умови зберігання в процесі застосування покладається на споживача.

Готовий розчин для перорального застосування: хімічна та фізична стабільність була продемонстрована протягом 96 годин при 2–8°C.

 

Пероральний прийом

Лікарський засіб можна застосовувати перорально.

Дозу слід розчинити у 30 мл води та дати пацієнту випити або ввести через назогастральний зонд.

Для поліпшення смаку в розчин під час прийому можна додавати звичайні ароматичні сиропи.

 

Діти

Лікарський засіб Ванкоміцин Вокате можна застосовувати дітям від народження.

 

Передозування

Рекомендується підтримувальна терапія з підтриманням клубочкової фільтрації.

Ванкоміцин погано виводиться з крові за допомогою гемодіалізу або перитонеального діалізу. Повідомлялося, що гемоперфузія за допомогою смоли Amberlite XAD-4 має обмежену користь.

 

Побічні реакції

Короткий опис профілю безпеки

Найчастішими побічними реакціями є флебіт, псевдоалергічні реакції та почервоніння верхньої частини тіла («синдром червоної шиї») у зв’язку із занадто швидкою внутрішньовенною інфузією ванкоміцину.

Парентеральні форми для перорального застосування: всмоктування ванкоміцину зі шлунково-кишкового тракту незначне. Однак при тяжкому запаленні слизової оболонки кишечника, особливо в поєднанні з нирковою недостатністю, можуть виникати побічні реакції, що виникають при парентеральному введенні ванкоміцину.

У зв’язку з лікуванням ванкоміцином повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції (ТШПР), включаючи синдром Стівенса — Джонсона (ССД), токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), медикаментозну реакцію з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром) і гострий генералізований екзантематозний пустульоз (див. розділ «Особливості застосування»).

Перелік побічних реакцій

Перелічені нижче побічні реакції розподілені за системами органів відповідно до MedDRA [Медичний словник для регуляторної діяльності]. Частота побічних реакцій класифікована таким чином: дуже часті (≥ 1/10), часті (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100), поодинокі (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), рідкісні (< 1/10000), частота невідома (не можна оцінити за наявними даними). У кожній групі частоти небажані ефекти представлені в порядку зменшення серйозності.

 

Частота	Побічна реакція
З боку крові та лімфатичної системи
Поодинокі	Оборотна нейтропенія1, агранулоцитоз, еозинофілія, тромбоцитопенія, панцитопенія
З боку імунної системи
Поодинокі	Реакції гіперчутливості, анафілактичні реакції2, включаючи анафілаксію,  інфузійна реакція ванкоміцину5
З боку органів слуху та лабіринту
Нечасті	Тимчасова або необоротна втрата слуху4
Поодинокі	Вертиго, шум у вухах3, запаморочення
З боку серця
Рідкісні	Зупинка серця
З боку судин
Часті	Зниження артеріального тиску
Поодинокі	Васкуліт
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки і середостіння
Часті	Задишка, стридор
З боку травної системи
Поодинокі	Нудота
Рідкісні	Псевдомембранозний ентероколіт
Частота невідома	Блювота, діарея
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Часті	Почервоніння верхньої частини тіла («синдром червоної людини»), екзантема та запалення слизової оболонки, свербіж, кропив’янка
Рідкісні	Ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), бульозний дерматоз лінійного IgA
Частота невідома	Медикаментозна реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром), гострий генералізований екзантематозний пустульоз
З боку нирок і сечовивідних шляхів
Часті	Ниркова недостатність — проявляється переважно підвищенням креатиніну сироватки крові та сечовини сироватки крові
Поодинокі	Інтерстиціальний нефрит, гостра ниркова недостатність
Частота невідома	Гострий тубулярний некроз
Загальний стан та стан місця введення
Часті	Флебіт, почервоніння верхньої частини тіла та обличчя
Поодинокі	Лікарська лихоманка, тремтіння, біль і спазм м’язів грудей та спини

¹ Оборотна нейтропенія зазвичай починається через тиждень чи більше після початку внутрішньовенної терапії або після загальної дози понад 25 г.

² Під час або незабаром після швидкої інфузії можуть виникнути анафілактичні/анафілактоїдні реакції, включаючи хрипи. Реакції зменшуються після припинення введення, як правило впродовж від 20 хвилин до 2 годин. Ванкоміцин слід вводити повільно (див. розділи «Спосіб застосування та дози» й «Особливості застосування»). Після внутрішньом’язової ін’єкції може виникнути некроз.

³ Шум у вухах, який, можливо, передує настанню глухоти, слід розглядати як показання до припинення лікування.

⁴ Ототоксичність в основному спостерігалася у пацієнтів, які отримували високі дози, або у тих, хто одночасно отримував інші ототоксичні лікарські засоби, такі як аміноглікозиди, а також у тих, у кого вже спостерігалося зниження функції нирок або слуху.

⁵ Реакція виникала під час проведення клінічних випробувань.

 

Діти

Профіль безпеки загалом однаковий у дітей, підлітків та дорослих пацієнтів. Нефротоксичність була описана у дітей, як правило, у разі застосування ванкоміцину з іншими нефротоксичними агентами, такими як аміноглікозиди.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

 

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Несумісність

Розчин ванкоміцину має низький рН, що може спричинити хімічну або фізичну нестабільність, коли його змішують з іншими сполуками. Слід уникати змішування з лужними розчинами.

Доведено, що суміші розчинів ванкоміцину та бета-лактамних антибіотиків фізично несумісні. Ймовірність преципітації зростає з більш високими концентраціями ванкоміцину. Рекомендується адекватно промивати внутрішньовенні системи між введенням цих антибіотиків. Також рекомендується розводити розчини ванкоміцину до концентрації 5 мг/мл або менше.

Хоча інтравітреальна ін’єкція не є схваленим шляхом введення ванкоміцину, повідомлялося про преципітацію після інтравітреальної ін’єкції ванкоміцину і цефтазидиму для лікування ендофтальміту з використанням різних шприців та голок. Осад розчинявся поступово, з повним очищенням склистої порожнини протягом двох місяців і з підвищенням гостроти зору.

 

Упаковка. По 1 або по 10 флаконів з порошком у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Лабораторіо Рейг Хофре С.А., Іспанія.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Калле Гран Капіта 10, Сант Хоан Деспі, 08970.

 

Заявник.

Фармацевтична компанія «Вокате С.А.», Греція.

 

Місцезнаходження заявника.

16674 Гліфада, вул. Гунарі, 150 м. Афіни, Греція.