БЕНТЕРО

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

БЕНТЕРО

(BENTERO)

Склад:

діюча речовина: бендамустин;

1 флакон містить 25 мг або 100 мг бендамустину гідрохлориду;

допоміжна речовина: маніт (Е 421).

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізат у  флаконі з темного скла.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинний препарат, алкілуюча сполука.

Код АТХ  L01A A09.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Бендамустину гідрохлорид є алкілуючим протипухлинним препаратом з біфункціональною алкілуючою активністю. Антинеопластичний і цитотоксичний ефект бендамустину гідрохлориду переважно пов’язаний з утворенням перехресних зшивок молекул одноланцюгової і дволанцюгової ДНК внаслідок алкілування. В результаті цього порушується матрична функція ДНК та її синтез. Існують також дані про те, що бендамустину гідрохлорид володіє додатковими антиметаболічними властивостями (ефектом пуринового аналога).

Антинеопластичний ефект бендамустину гідрохлориду був підтверджений у численних дослідженнях іn vіtro на різних пухлинних клітинних лініях (рак молочної залози, недрібноклітинний і дрібноклітинний рак легені, рак яєчників і різні види лейкозу, а також рак товстої кишки, меланома, нирковоклітинна карцинома, злоякісні новоутворення передміхурової залози і головного мозку) та іn vіvo на різних експериментальних моделях пухлин (меланома, рак молочної залози, саркома, лімфома, лейкоз і дрібноклітинний рак легенів). Бендамустину гідрохлорид не демонструє або демонструє лише незначною мірою перехресну резистентність у людських пухлинних клітинних лініях з різними механізмами стійкості.

Це частково пояснюється взаємодією з ДНК, яке, порівняно з іншими алкілуючими засобами, триває довше (наприклад, була виявлена тільки часткова перехресна резистентність з іншими алкілуючими засобами, такими як циклофосфамід, кармустин або цисплатин). Крім того, у клінічних дослідженнях було виявлено, що не існує повної перехресної резистентності між бендамустином і антрациклінами або алкілатами.

Фармакокінетика.

Розподіл

Тривалість періоду напіввиведення (t_1/2) в першій фазі після внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії бендамустину в дозі 120 мг/м² поверхні тіла становила 28,2 хв. Після внутрішньовенної інфузії препарату протягом 30 хв центральний об’єм розподілу становив 19,3 л. Після болюсного внутрішньовенного введення лікарського засобу в рівноважному стані об’єм розподілу становив 15,8-20,5 л.

Більше 95 % активної речовини зв’язується з білками плазми крові (головним чином з альбуміном). Здатність бендамустину гідрохлориду до зв'язування з білками плазми крові не порушується при низьких концентраціях альбуміну в плазмі крові, у пацієнтів віком від 70 років і на пізніх стадіях пухлин.

Метаболізм

Бендамустину гідрохлорид метаболізується переважно в печінці. Основним шляхом виведення бендамустину гідрохлориду з організму є його гідроліз з утворенням моногідрокси- і дигідроксибендамустину. В утворенні N-десметилбендамустину та окисненого метаболіту в печінці задіяний ізофермент СYР 1А2 цитохрому Р450. Іn vіtro бендамустин не інгібує СYР 1А4, СYР 2С9/10, СYР 2D6, СYР 2Е1 і СYР ЗА4.

Виведення

Середнє значення загального кліренсу після 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії препарату в дозі 120 мг/м² становило 639,4 мл/хв. Приблизно 20 % уведеної дози екскретувалось зі сечею протягом 24 годин.

Екскретований зі сечею незмінений бендамустин і його метаболіти розподілені у порядку зменшення їх кількості таким чином: моногідроксибендамустин > бендамустин > дигідроксибендамустин > окиснений метаболіт > 14-деметилбендамустин.

З жовчю виводяться переважно полярні метаболіти.

Печінкова недостатність

Порівняно з пацієнтами з нормальної функцією печінки і нирок у пацієнтів з 30 – 70 % пухлинним/метастатичним ураженням органа і невеликим зниженням функції печінки (сироватковий білірубін <1,2 мг/дл) достовірних розходжень максимальної концентрації бендамустину в плазмі крові (С_mах), часі досягнення максимальної концентрації в крові (t_mах), площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (АUС), тривалості періоду напіввиведення в бета-фазі (t_1/2), об’ємі розподілу і кліренсі не відзначено.

Ниркова недостатність

Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки та нирок у пацієнтів із кліренсом креатиніну >10 мл/хв (в тому числі у пацієнтів, які перебувають на діалізі) достовірних розходжень у С_maх, Х_mах, АUС, t_1/2, об’ємі розподілу і кліренсі не відзначено.

Пацієнти літнього віку

У фармакокінетичні дослідження включали пацієнтів віком до 84 років. Очевидно, віковий фактор не має суттєвого впливу на фармакокінетику бендамустину гідрохлориду.

Клінічні характеристики.

Показання.

• Терапія першої лінії розповсюджених стадій індолентних неходжкінських лімфом, у складі комбінованої терапії.
• Хронічна лімфоцитарна лейкемія.

Протипоказання.

- Гіперчутливість до бендамустину гідрохлориду і/або манітолу;

- вагітність, передбачувана вагітність, період годування груддю;

- помірна та тяжка печінкова недостатність (рівень білірубіну > 3,0 мг/дл);

- жовтяниця;

- тяжке пригнічення кісткового мозку і виражені зміни кількості формених елементів крові (зменшення кількості лейкоцитів до < 3 × 10⁹/л  і/або  тромбоцитів < 75 × 10⁹/л);

- хірургічне втручання менш ніж за 30 днів до початку лікування;

- інфекції, особливо ті, які супроводжуються лейкопенією (ризик генералізації інфекції);

- дитячий вік (через відсутність даних щодо ефективності та безпеки застосування препарату дітям);

- вакцинація від жовтої гарячки.

Особливі заходи безпеки.

При роботі з препаратами бендамустину слід уникати вдихання, контакту зі шкірою або слизовими оболонками (необхідно користуватися рукавичками та захисним одягом). Забруднені ділянки тіла слід ретельно промити водою з милом, очі промити фізіологічним розчином. При можливості рекомендується працювати на спеціальних безпечних робочих місцях (із ламінарним потоком повітря). Вагітні жінки не допускаються до роботи з цитостатиками.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При призначенні лікарського засобу БЕНТЕРО в комбінації з мієлосупресивними засобами дія лікарського засобу БЕНТЕРО і/або одночасно призначених лікарських засобів, що діють на кістковий мозок, може потенціюватися. Будь-яке лікування, що послаблює загальний стан пацієнта або пригнічує функцію кісткового мозку, здатне підсилювати токсичні ефекти лікарського засобу БЕНТЕРО.

Комбінація бендамустину гідрохлориду з циклоспорином або такролімусом може призвести до надмірної імуносупресії з ризиком лімфопроліферації.

Цитостатики можуть зменшувати вироблення антитіл після вакцинації живими вакцинами  та підвищувати ризик виникнення інфекції, що може призвести до летального наслідку. Ризик підвищується у пацієнтів з ослабленою імунною системою внаслідок основного захворювання.

Метаболізм бендамустину пов’язаний з ізоферментом цитохрому P450 (CYP) 1А2. Отже, існує можливість взаємодії з інгібіторами CYP1A2, наприклад із флувоксаміном, ципрофлоксацином, ацикловіром та циметидином.

Особливості застосування.

Лікарський засіб БЕНТЕРО застосовують тільки під контролем лікаря, який має досвід проведення протипухлинної терапії. Під час лікування препаратом слід суворо дотримуватися інструкції щодо його застосування.

Мієлосупресія

У пацієнтів, які застосовують бендамустину гідрохлорид, може розвинутися мієлосупресія, тому необхідно проводити контроль рівня лейкоцитів, тромбоцитів, гемоглобіну і нейтрофілів щонайменше 1 раз на тиждень. Лікування препаратом не слід починати або необхідно тимчасово припинити, якщо в периферичній крові кількість лейкоцитів          <3000 клітин/мкл і/або кількість тромбоцитів <75000 клітин/мкл.

Застосування лікарського засобу БЕНТЕРО може бути відновлене після підвищення кількості лейкоцитів до рівня >4 000 клітин/мкл і тромбоцитів – до рівня >100 000 клітин/мкл.

Інфекції

При застосуванні бендамустину повідомлялось про розвиток інфекцій із серйозним, у т. ч.  і летальним наслідком, включаючи бактеріальні інфекції (пневмонія та сепсис) та інфекції, спричинені умовно-патогенними мікроорганізмами (опортуністичні інфекції), такими як  збудники пневмоцистної пневмонії, вітряної віспи, і цитомегаловірусом. Після застосування бендамустину, переважно у комбінації з ритуксимабом або обінутузумабом, повідомлялося про випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), у т. ч. з летальним наслідком.

Лікування бендамустину гідрохлоридом може призвести до тривалої лімфоцитопенії (< 600/мкл) і зниженого рівня CD4-позитивних Т-клітин (Т-хелперів) (< 200/мкл) протягом принаймні 7–9 місяців після завершення лікування. Лімфоцитопенія та зменшення кількості CD4-позитивних Т-клітин виявляється більш вираженим, коли бендамустин застосовують у комбінації з ритуксимабом. Пацієнти з лейкопенією та низькою кількістю CD4-позитивних Т-клітин, що було спричинено застосуванням бендамустину, більш чутливі до розвитку опортуністичних інфекцій. Таким чином, пацієнтам необхідно спостерігати за симптомами порушення дихання під час лікування. Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомляти про нові ознаки інфекцій, включаючи підвищення температури або респіраторні симптоми. Якщо є ознаки опортуністичних інфекцій, слід розглянути необхідність припинення терапії бендамустину гідрохлоридом.

При проведенні диференційного діагнозу у пацієнтів з новими або з погіршенням наявних неврологічних, когнітивних або поведінкових ознак чи симптомів необхідно оцінити наявність прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії. Якщо є підозра на наявність ПМЛ, то слід провести відповідні діагностичні дослідження та припинити застосування бендамустину до моменту виключення наявності ПМЛ.

Реактивація гепатиту В

Реактивація гепатиту В у пацієнтів з хронічним перебігом захворювання відбувається після лікування бендамустину гідрохлоридом. У окремих випадках спостерігалась гостра печінкова недостатність, у т. ч. з летальним наслідком. Перш ніж почати лікування бендамустину гідрохлоридом, пацієнти мають пройти тест на HBV-інфекцію. До початку лікування пацієнти з позитивними результатами тесту на гепатит В (у тому числі з активним захворюванням) і пацієнти з позитивним результатом щодо HBV-інфекції під час лікування мають проконсультуватися з лікарем (лікарем-гепатологом). Носії HBV, які потребують лікування бендамустину гідрохлоридом, мають бути під ретельним наглядом для виявлення симптомів активних проявів інфекції HBV протягом всього курсу терапії та декількох місяців після закінчення терапії.

Реакції з боку шкіри

Спостерігалися реакції з боку шкіри, включаючи висипання, токсичні шкірні реакції та бульозну екзантему. У зв’язку зі застосуванням бендамустину гідрохлориду було зареєстровано випадки синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу та системних симптомів (DRESS-синдром), іноді – з летальним наслідком.

Деякі реакції виникали при застосуванні бендамустину гідрохлориду в комбінації з іншими протипухлинними засобами, тому причинно-наслідковий зв’язок не можна чітко встановити. Шкірні реакції, що виникли, можуть прогресувати при продовженні лікування, а їхні прояви можуть посилюватися. Якщо шкірні реакції погіршуються, застосування лікарського засобу Бентеро слід тимчасово припинити. При виникненні тяжких шкірних реакцій, вірогідно, пов’язаних зі застосуванням бендамустину гідрохлориду, лікування потрібно відмінити.

Серцеві розлади

Під час лікування бендамустину гідрохлоридом пацієнтам із захворюваннями серця слід контролювати рівень калію в крові та застосовувати препарати калію, якщо його рівень < 3,5 ммоль/л, а також проводити електрокардіографічний моніторинг.

Під час лікування бендамустином зафіксовано випадки інфаркту міокарда та серцевої недостатності з летальним наслідком. Пацієнти із захворюваннями серця або із наявністю захворювань серця в анамнезі повинні знаходитися під ретельним медичним наглядом.

Нудота, блювання   

Для симптоматичного лікування нудоти та блювання слід застосовувати протиблювальні лікарські засоби.

Синдром лізису пухлини

Під час проведення досліджень повідомляли про синдром лізису пухлини, пов’язаний з лікуванням бендамустину гідрохлоридом. Зазвичай він виникає протягом 48 годин після прийому першої дози бендамустину гідрохлориду і, якщо не надати медичну допомогу, може призвести до гострої ниркової недостатності та летального наслідку. Запобіжними заходами вважаються ретельний контроль ступеня зневоднення та біохімічного аналізу крові, зокрема рівня калію та сечової кислоти. Можна розглянути застосування гіпоурикемічних засобів (алопуринолу та розбурикази) протягом перших 1-2 тижнів лікування бендамустину гідрохлоридом, хоча це не вважається обов’язковим. Крім того, при одночасному застосуванні бендамустину гідрохлориду та алопуринолу було зареєстровано кілька випадків появи синдрому Стівенса-Джонсона і токсичного епідермального некролізу.

Анафілаксія

Інфузійні реакції на бендамустин часто виникали у клінічних дослідженнях. Симптоми зазвичай були помірними та включали гарячку, озноб, свербіж і висипання. Рідко виникали тяжкі анафілактичні та анафілактоїдні реакції. Після першого циклу терапії пацієнта необхідно опитати щодо наявності у нього в анамнезі симптомів, характерних для інфузійних реакцій. Для пацієнтів, у яких у минулому виникали інфузійні реакції, слід розглянути можливість вжиття заходів для попередження таких реакцій, включаючи застосування антигістамінних лікарських засобів, антипіретиків та кортикостероїдів.

Пацієнтам, у яких спостерігалися алергічні реакції ІІІ ступеня чи вище, не слід повторно призначати препарат.

Немеланомний рак шкіри

У клінічних дослідженнях підвищений ризик немеланомного раку шкіри (базаліома та плоскоклітинний рак) спостерігався у пацієнтів, які застосовували бендамустину гідрохлорид. Періодичне обстеження шкіри рекомендується усім пацієнтам, зокрема тим, у кого є фактори ризику раку шкіри.

Екстравазація

У разі екстравазації інфузію слід терміново припинити. Після короткої аспірації потрібно вийняти голку. Ділянку екстравазації охолодити, потім підняти руку, де відбулась екстравазація. Після застосування кортикостероїдів, як і допоміжного лікування, значного покращення не спостерігається.

Застосовувати з обережністю

При печінковій недостатності легкого ступеня, при порушеннях функції нирок.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Бендамустину гідрохлорид забороняється призначати в період вагітності. У разі, якщо лікування вагітній жінці призначається за життєвими показаннями, їй повинна бути проведена медична консультація щодо потенційного ризику для майбутньої дитини. При настанні вагітності під час лікування необхідна генетична консультація.

Контрацепція

Бендамустину гідрохлорид чинить тератогенну та мутагенну дію. Жінкам слід використовувати ефективні методи контрацепції для запобігання вагітності протягом застосування даного лікарського засобу. Пацієнтам-чоловікам рекомендується використовувати ефективні методи контрацепції під час терапії і протягом 6 місяців після застосування препарату. До початку лікування бендамустину гідрохлоридом рекомендується розглянути питання щодо консервації сперми через імовірність розвитку необоротної безплідності.

Період годування груддю

Призначення бендамустину гідрохлориду в період годування груддю протипоказане. Якщо терапевтична необхідність у застосуванні бендамустину гідрохлориду виникає в період лактації, годування груддю потрібно припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Під час застосування лікарського засобу БЕНТЕРО пацієнти повинні уникати керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами через можливий розвиток таких побічних ефектів, як слабкість, утома, нудота, блювання і реакції гіперчутливості з артеріальною гіпотензією.

Спосіб застосування та дози.

Призначений для внутрішньовенного введення.

Лікарський засіб БЕНТЕРО застосовують як монотерапію або у складі комбінованих схем з іншими хіміотерапевтичними засобами в різних дозах і режимах. Далі наведено режими дозування і схеми, які найчастіше використовують. Існують і інші режими дозування та схеми застосування, які зазначені в спеціальній літературі.

Приклади схем і режимів дозування лікарського засобу (відповідно до показань).

Неходжкінські лімфоми

Схема «ВОР»: лікарський засіб БЕНТЕРО застосовують внутрішньовенно в дозі 60 мг/м² у вигляді 30-хвилинної інфузії щодня з 1-го по 5-й день, вінкристин внутрішньовенно у дозі 2 мг в 1-й день, преднізон внутрішньовенно в дозі 100 мг/м² щодня з 1-го по 5-й день; курс терапії повторюють через 3 тижні.

Хронічна лімфоцитарна лейкемія

Лікарський засіб БЕНТЕРО застосовують внутрішньовенно в дозі 70 – 100 мг/м² у вигляді 30-хвилинної інфузії в 1-й і 2-й день; курс повторюють через 4 тижні.

Застосування пацієнтам із порушеннями функції печінки

На підставі фармакокінетичних даних немає необхідності в корекції дози пацієнтам із 30 – 70 % пухлинним або метастатичним ураженням печінки і нормальною або незначно зниженою функцією печінки (рівень білірубіну в сироватці крові <1,2 мг/дл).

Рекомендується зниження дози препарату на 50 % пацієнтам з 30 – 70 % пухлинним або метастатичним ураженням печінки і помірно вираженою печінковою недостатністю (рівень білірубіну в сироватці крові <1,2 – 3 мг/дл). Немає даних про пацієнтів із рівнем білірубіну в сироватці крові >3 мг/дл.

Застосування пацієнтам  із порушеннями функції нирок

На підставі фармакокінетичних даних немає необхідності в корекції дози пацієнтам із кліренсом креатиніну >10 мл/хв.

Рекомендації щодо приготування розчину для інфузій

Розчин БЕНТЕРО готують відповідно до інструкції та вводять у вигляді нетривалої внутрішньовенної інфузії тривалістю 30-60 хв.

Для приготування розчину вміст флакона БЕНТЕРО розчиняють у воді для ін’єкцій, як зазначено нижче:

- у флакон, що містить 25 мг бендамустину гідрохлориду, додають 10 мл води для ін’єкцій, після чого флакон струшують;

- у флакон, що містить 100 мг бендамустину гідрохлориду, додають 20 мл води для ін’єкцій, після чого флакон струшують.

Відразу ж після одержання прозорого розчину (зазвичай через 5-10 хв) загальну дозу БЕНТЕРО розводять 0,9 % розчином натрію хлориду, при цьому кінцевий об’єм розчину повинен бути приблизно 500 мл.

Розводити лікарський засіб БЕНТЕРО можна тільки ізотонічним розчином натрію хлориду, з іншими розчинами для ін’єкцій застосовувати його не слід.

Діти.

Лікарський засіб БЕНТЕРО не застосовують дітям (віком до 18 років) через відсутність даних щодо ефективності та безпеки його застосування.

Передозування.

Симптоми

Оскільки дозолімітуючим побічним ефектом бендамустину гідрохлориду зазвичай є мієлосупресія, після передозування препарату переважними явищами, імовірно, будуть гематологічні побічні ефекти, пов’язані з лейкопенією, тромбоцитопенією та анемією. При передозуванні можна очікувати збільшення частоти і вираженості негематологічних побічних ефектів, які спостерігалися після болюсного введення лікарського засобу в терапевтичній дозі.

При передозуванні можливе виникнення таких негематологічних побічних ефектів: нудота, блювання, діарея, сухість у роті, зміна смаку, порушення ритму серця, зміни з боку шкіри, стоматит, нейропатія, реакції з боку центральної нервової системи, підвищення показників функціональних ниркових і печінкових проб, порушення функції легенів, алопеція, місцеве подразнення і тромбофлебіт.

Після застосування 30-хвилинної інфузії бендамустину гідрохлориду 1 раз на 3 тижні максимально переносима доза (МПД) становила 280 мг/м². Відзначалися дозолімітуючі серцево-судинні події 2 ступеня згідно зі загальними критеріями термінології щодо побічних реакцій, які супроводжувалися ішемічними змінами на ЕКГ.

В одному з досліджень було продемонстровано, що при 30-хвилинній інфузії бендамустину гідрохлориду в 1-й та на 2-й день кожні 3 тижні МПД становить 180 мг/м². Дозолімітуюча токсичність проявлялася тромбоцитопенією ІV ступеня. При зазначеному режимі лікування кардіотоксичність не була дозолімітуючою.

Лікувальні заходи

Специфічного антидоту немає. Для корекції гематологічних побічних ефектів може бути потрібна трансплантація кісткового мозку і трансфузійна терапія (тромбоцити, концентровані еритроцити) або застосування гематологічних факторів росту. У повному обсязі повинна проводитися стандартна симптоматична терапія.

Бендамустину гідрохлорид або його метаболіти при проведенні діалізу видаляються незначною мірою.

Побічні реакції.

Найпоширенішими побічними реакціями на бендамустину гідрохлорид є гематологічні реакції (лейкопенія, тромбоцитопенія), шкірна токсичність (алергічні реакції), системні симптоми (гарячка), шлунково-кишкові симптоми (нудота, блювання).

Частота виникнення визначається таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не можна визначити з наявних даних).

Опис окремих побічних реакцій

Зафіксовано кілька випадків появи синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу у пацієнтів, які приймали бендамустин у комбінації з алопуринолом або у комбінації з алопуринолом та ритуксимабом.

Надходили окремі повідомлення про кропив’янку, місцеве подразнення та тромбофлебіт, некроз м’яких тканин після випадкового позасудинного введення лікарського засобу, панцитопенію, реактивацію вірусу гепатиту В, синдром лізису пухлини та анафілаксію.

Може спостерігатися зниження співвідношення CD4/CD8. Було виявлено зниження кількості лімфоцитів. У пацієнтів зі зниженим імунітетом може підвищитися ризик інфекції (наприклад, оперізувального лишая).

Є окремі повідомлення про розвиток некрозу після випадкового екстраваскулярного введення, а також виникнення токсичного епідермального некролізу, синдрому лізису пухлини та анафілаксії.

Ризик мієлодиспластичного синдрому та гострої мієлоїдної лейкемії підвищується у пацієнтів, які застосовують алкілуючі засоби (включаючи бендамустин). Виникнення вторинних пухлин може розвинутися через кілька років після припинення хіміотерапії.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

Несумісність. Не змішувати в одній ємкості з іншими лікарськими засобами окрім тих, що  зазначені в розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка. Порошок у флаконах по 25 мг або по 100 мг; по 1 або по 10 флаконів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Гетеро Лабз Лімітед, Індія.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юніт-VІ, ТСІІС, Формулейшен СЕЗ, Сі № 410 і 411, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дістрікт, Телангана, Пін-509301, Індія.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.