ДОЛУТЕГРАВІР

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ДОЛУТЕГРАВІР

(DOLUTEGRAVIR)

 

 

Склад:

діюча речовина: долутегравір;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить долутегравіру натрію 52,6 мг, що еквівалентно долутегравіру 50 мг;

допоміжні речовини: маніт, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), повідон К-30, натрію стеарилфумарат;

плівкова оболонка: Opadry II коричневий 85F565142 (спирт полівініловий, частково гідролізований; титану діоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172)).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: рожева кругла двоопукла таблетка, вкрита плівковою оболонкою, зі скошеними краями, з відбитком М з одного боку таблетки та DT5 з іншого боку.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Інгібітори інтегрази. Код ATХ J05A J03.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Долутегравір пригнічує ВІЛ-інтегразу, зв’язуючись з активним центром ферменту інтегрази і блокуючи етап інтеграції ретровірусної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), який є основним для циклу реплікації вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Противірусна дія у комбінації з іншими противірусними препаратами.

Не відзначалося жодного антагоністичного ефекту in vitro при застосуванні долутегравіру з іншими досліджуваними антиретровірусними препаратами: ставудином, абакавіром, ефавіренцом, невірапіном, лопінавіром, ампренавіром, енфувіртидом, маравіроком та ралтегравіром. Крім того, не відзначалося жодних антагоністичних ефектів для долутегравіру та адефовіру, а рибавірин не чинив видимого впливу на дію долутегравіру.

Вплив сироватки крові людини.

У 100 % сироватці крові людини була в середньому 75-кратна зміна IC (інгібуючої концентрації), в результаті чого IC₉₀, скоригована з урахуванням зв’язування з білками крові, становила 0,064 мкг/мл.

Резистентність.

Резистентність in vitro.

Для дослідження розвитку резистентності in vitro застосовували серійні пасажі. При використанні лабораторного штаму ВІЛ III під час пасажу протягом 112 днів мутації з’являлися повільно, із замінами у положеннях S153Y та F, що призводило до максимальної  зміни чутливості, яка дорівнює 4 (діапазон 2–4). Ці мутації не відзначали у пацієнтів, які отримували долутегравір під час клінічних досліджень. У штаму NL432 були відзначені мутації E92Q (FC 3) та G193E (а також FC 3). Мутація E92Q була відзначена у пацієнтів із попередньо існуючою резистентністю до ралтегравіру, які після цього отримували долутегравір (кваліфіковано як вторинну мутацію для долутегравіру).

У подальших експериментах із залученням культур підтипу В мутація R263K відзначалася у всіх п’яти культурах (через 20 тижнів і пізніше). У підтипі культур C (n=2) та A/G (n=2) заміна інтегрази R263K була відзначена в одній культурі, а G118R – у двох культурах. Про мутацію R263K повідомляли у двох пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію і не отримували інгібітори інтегрази з підтипами В та С, але без впливу на чутливість до долутегравіру in vitro. Мутація G118R знижувала чутливість до долутегравіру у сайт-направлених мутантах (FC 10), але не виявлялася у пацієнтів, які отримували долутегравір у програмі фази ІІІ.

Первинні мутації для ралтегравіру/елвітегравіру (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q та T66I) не впливали на in vitro чутливість долутегравіру як окремі мутації. Якщо мутації, що були кваліфіковані як вторинні, асоційовані з інгібітором інтегрази (для ралтегравіру/елвітегравіру), додавалися до цих первинних мутацій в експерименті з сайт-направленими мутантами, чутливість до долутегравіру залишалася незміненою (FC < 2 проти «дикого» типу вірусу), за винятком мутацій Q148, при яких у комбінаціях з відомими вторинними мутаціями спостерігався показник FC на рівні 5–10 або вище. Вплив Q148-мутацій (H/R/K) також був підтверджений в експериментах із пасажами сайт-направлених мутантів. У серійному пасажі зі штамом NL432, починаючи з сайт-направлених мутантів із прихованими мутаціями N155H або E92Q, подальшої селекції резистентності не спостерігалося (значення FC не змінювалося, залишаючись близьким до 1). З іншого боку, починаючи з сайт-направлених мутантів з прихованими мутаціями Q148H (FC 1), відзначали різноманітність вторинних мутацій з подальшим збільшенням показника FC до значень > 10.

Клінічно значуще значення фенотипу (FC проти «дикого» типу вірусу) не визначалося; генотипічна резистентність була кращим прогностичним показником результату.

705 культур, резистентних до ралтегравіру, були проаналізовані щодо чутливості до долутегравіру. Долутегравір мав показник FC ≤ 10 у 94 % із 705 клінічних ізолятів.

Резистентність in vivo.

У пацієнтів, які раніше не лікувалися та отримували долутегравір у поєднанні з двома нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (NRTI) у клінічних дослідженнях фази ІІb та фази ІІІ, не відзначали розвиток резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази або до препаратів класу NRTI (n=1118, спостереження протягом 48–96 тижнів). У пацієнтів, які раніше не отримували лікування, але які приймали долутегравір + ламівудин у дослідженнях GEMINI протягом 48 тижнів (n=716), розвиток резистентності до класу інтегрази або до класу NRTI не спостерігався.

У пацієнтів із попередньою невдалою антиретровірусною терапією, які не отримували інгібітори інтегрази (дослідження SAILING), заміни інгібітора інтегрази відзначали у 4 із 354 пацієнтів (спостереження протягом 48 тижнів), які отримували долутегравір у комбінації з фоновим режимом, обраним дослідником. З цих чотирьох пацієнтів двоє мали унікальну заміну інтегрази R263K з максимальним показником FC 1,93, в одного пацієнта була поліморфна заміна інтегрази V151V/I з максимальним показником FC 0,92 та у ще одного пацієнта були попередньо існуючі мутації інтегрази, та вважалося, що він раніше вже отримував інгібітори інтегрази або був інфікований вірусом, резистентним до інгібіторів інтегрази. Мутація R263K також була виділена in vitro (див. вище).

У разі наявності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази (дослідження VIKING-3) на 24-му тижні у 32 пацієнтів (усі вони отримували долутегравір у дозі 50 мг два рази на добу + оптимізовані фонові препарати) з вірусологічною неефективністю, визначеною протоколом (PDVF), були виділені такі мутації з парними генотипами: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) та E157E/Q (n=1). Резистентність до інгібіторів інтегрази, яка виникла протягом лікування, зазвичай з’являлася у пацієнтів з мутацією Q148 в анамнезі (на початковому рівні або історичний контроль). У п’яти інших пацієнтів із PDVF між 24-м та 28-м тижнями, а також у двох із цих п’яти зафіксовано мутації, які виникли протягом лікування. Мутаціями, які виникли протягом лікування, або комбінаціями мутацій були L74I (n=1), N155H (n=2).

У дослідженні VIKING-4 застосовували долутегравір (плюс оптимізоване фонове лікування) суб’єктам із первинною генотипічною резистентністю до інгібіторів інтегрази, яку виявили при скринінгу 30 суб’єктів. Було виявлено такі ж самі мутації, що виникли протягом лікування, як і в дослідженні VIKING-3.

Вплив на електрокардіограму.

При застосуванні дози, яка перевищувала клінічну дозу долутегравіру приблизно втричі, ніякого впливу на інтервал QTс не відзначали.

Клінічна ефективність та безпека.

Пацієнти, які раніше не отримували лікування.

Ефективність долутегравіру для ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше не отримували лікування, базується на аналізі даних, отриманих протягом 96 тижнів, із двох рандомізованих міжнародних подвійно сліпих досліджень, які контролювали за діючою речовиною (SPRING-2 [ING113086] та SINGLE [ING114467]). Вона також підтверджена даними 96-тижневого відкритого рандомізованого активно контрольованого дослідження FLAMINGO (ING114915) та додатковими даними з відкритої фази дослідження SINGLE впродовж до 144 тижнів.

Ефективність долутегравіру у поєднанні з ламівудином у дорослих підтверджується даними первинної кінцевої точки 48-го тижня, які отримано з двох 148-тижневих рандомізованих багатоцентрових подвійно сліпих досліджень відсутності меншої ефективності GEMINI-1 (204861) та GEMINI-2 (205543).

У дослідження SPRING-2 було рандомізовано 822 дорослі пацієнти, які отримали щонайменше одну дозу долутегравіру 50 мг один раз на добу або ралтегравіру (RAL) 400 мг два рази на добу. Обидва препарати застосовували з ABC/3TC або TDF/FTC. Початкові дані пацієнтів були такими: середній вік становив 36 років, 14 % пацієнтів були жіночої статі, 15 % – представниками неєвропеоїдної раси, 11 % пацієнтів були одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або С і 2 % належали до класу С за класифікацією CDC (Центру профілактики і контролю за захворюваннями США). Ці характеристики були аналогічними у групах лікування.

У дослідження SINGLE було рандомізовано 833 пацієнти, які отримали щонайменше одну дозу долутегравіру 50 мг один раз на добу з фіксованою комбінацією абакавіру-ламівудину (DTG + ABC/3TC) або які отримували фіксовану комбінацію ефавіренцу-тенофовіру-емтрицитабіну (EFV/TDF/FTC). Початкові дані пацієнтів були такими: середній вік становив 35 років, 16 % пацієнтів були жіночої статі, 32 % – представниками неєвропеоїдної раси, 7 % пацієнтів були одночасно інфіковані вірусом гепатиту С і 4 % належали до класу С за класифікацією CDC. Ці характеристики були аналогічними у групах лікування.

Первинні кінцеві точки та інші результати SPRING-2 та SINGLE, отримані через 48 тижнів (включаючи результати за основними початковими незалежними змінними), показано в таблиці 1.

Таблиця 1

Відповідь пацієнтів на лікування в дослідженнях SPRING-2 та SINGLE через 48 тижнів (Snapshot алгоритм, < 50 копій/мл)

Групи пацієнтів за ознаками	SPRING-2		SINGLE
	50 мг долутегравіру один раз на добу + 2 NRTI, N = 411	RAL 400 мг два рази на добу + 2 NRTI, N = 411	50 мг долутегравіру + ABC/3TC один раз на добу, N = 414	EFV/TDF/FTC один раз на добу, N = 419
РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл	88 %	85 %	88 %	81 %
Різниця між групами порівняння *	2,5 % (95 % ДІ: -2,2 %; 7,1 %)		7,4 % (95 % ДІ: 2,5 %; 12,3 %)
Відсутність вірусологічної реакції †	5 %	8 %	5 %	6 %
РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл з основними змінними
Початкове вірусне навантаження (копій/мл)
£ 100000   > 100000	267/297 (90 %)   94/114 (82 %)	264/295 (89 %) 87/116 (75 %)	253/280 (90 %)   111/134 (83 %)	238/288 (83 %)   100/131 (76 %)
Початковий показник CD4+ (клітин/мм3)
< 200 від 200 до < 350   ³ 350	43/55 (78 %) 128/144 (89 %)   190/212 (90 %)	34/50 (68 %) 118/139 (85 %) 199/222 (90 %)	45/57 (79 %) 143/163 (88 %)   176/194 (91 %)	48/62 (77 %) 126/159 (79 %)   164/198 (83 %)
Фонова терапія NRTI
ABC/3TC   TDF/FTC	145/169 (86 %)   216/242 (89 %)	142/164 (87 %) 209/247 (85 %)	Н/Д (немає даних) Н/Д	Н/Д   Н/Д
Стать
Чоловіча   Жіноча	308/348 (89 %)   53/63 (84 %)	305/355 (86 %) 46/56 (82 %)	307/347 (88 %)   57/67 (85 %)	291/356 (82 %)   47/63 (75 %)
Раса
Європеоїдна   Інші	306/346 (88 %)   55/65 (85 %)	301/352 (86 %) 50/59 (85 %)	255/284 (90 %)   109/130 (84 %)	238/285 (84 %)   99/133 (74 %)
Вік (років)
< 50   ³ 50	324/370 (88 %)   37/41 (90 %)	312/365 (85 %) 39/46 (85 %)	319/361 (88 %)   45/53 (85 %)	302/375 (81 %)   36/44 (82 %)
Середня зміна показника CD4+ від початкового рівня	230	230	246‡	187‡

* Урівноважено для початкових факторів стратифікації.

† Включає пацієнтів, які змінили фоновий режим (ФР) на новий клас препаратів або змінили ФР, не дозволений протоколом, або у зв’язку з відсутністю ефективності до 48-го тижня (лише для дослідження SPRING-2), а також пацієнтів, які припинили лікування до 48-го тижня у зв’язку з відсутністю або втратою ефективності, і пацієнтів, які мали ³ 50 копій у 48-тижневому вікні.

‡ Урівноважена середня різниця між групами лікування була статистично достовірною (p < 0,001).

 

Долутегравір на 48-му тижні не поступався ралтегравіру, і в дослідженні SINGLE долутегравір + ABC/3TC перевершував ефавіренц/TDF/FTC (р=0,003), див. таблицю 1. В дослідженні SINGLE середній час до появи супресії вірусу був коротший при лікуванні пацієнтів долутегравіром (28 проти 84 днів, р < 0,0001, аналіз був попередньо визначений і з поправкою на множинність).

На 96-му тижні результати узгоджуються з отриманими на 48-му тижні. Долутегравір у дослідженні SPRING-2 не поступався ралтегравіру (супресія вірусу у 81 % проти 76 % пацієнтів) і з середньою зміною кількості CD4-лімфоцитів 276 проти 264 клітин/мм³ відповідно. У дослідженні SINGLE долутегравір + ABC/3TC ще перевершував EFV/TDF/FTC (супресія вірусу в 80 % проти 72 %, різниця лікування 8,0 % (2,3 проти 13,8), р = 0,006) із корегованою середньою зміною кількості CD4-лімфоцитів 325 проти 281 клітин/мм³ відповідно.

На 144-му тижні у відкритій фазі дослідження SINGLE підтримувалося вірусологічне пригнічення: у групі долутегравіру + ABC/3TC воно становило 71 % та було вищим, ніж у групі EFV/TDF/FTC (63 %), різниця у лікуванні становила 8,3 (2,0; 14,6).

У відкритому рандомізованому та активно контрольованому дослідженні FLAMINGO (ING114915) 484 ВІЛ-1-інфікованих дорослих пацієнти без антиретровірусної терапії отримали одну дозу або долутегравіру 50 мг один раз на добу (n=242), або дарунавіру/ритонавіру (DRV/r) 800 мг/100 мг один раз на добу (n=242), в обох випадках з введенням або ABC/3TC, або TDF/FTC. На початку середній вік пацієнтів становив 34 роки, 15 % становили жінки, 28 % представники неєвропеоїдної раси, 10 % були інфіковані гепатитом В із сумісною або окремою інфекцією гепатиту С і 3 % належали до класу С згідно з CDC; ці характеристики були схожі у групах лікування. Вірусологічна супресія (РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл) у групі долутегравіру (90 %) була вища за супресію в DRV/r групі (83 %) на 48-му тижні дослідження. Скоригована різниця у пропорції та 95 % ДІ становила 7,1 % (0,9, 13,2), р=0,025. На 96-му тижні вірусологічне пригнічення у групі долутегравіру (80 %) було вищим, ніж у групі DRV/r (68 %), різниця у лікуванні [DTG-(DRV+RTV)] становила:12,4 %; 95 % ДІ: [4,7, 20,2].

В ідентичних 148-тижневих рандомізованих подвійно сліпих дослідженнях GEMINI-1 (204861) та GEMINI-2 (205543) 1433 дорослих ВІЛ-1-інфікованих, які раніше не отримували антиретровірусну терапію, рандомізували у дві групи: групу зі схемою з двома препаратами, яка включала прийом долутегравіру 50 мг плюс ламівудин 300 мг один раз на добу, або групу зі схемою з трьома препаратами, яка включала прийом долутегравіру 50 мг один раз на добу разом з фіксованою дозою тенофовіру/емтрицитабіну (TDF/FTC). У дослідження включали суб’єктів, у яких скринінг плазми крові виявив вміст РНК ВІЛ-1 від 1000 коп/мл до ≤ 500 000 коп/мл. На момент включення у дослідження у поєднаному аналізі середній вік пацієнтів становив 33 роки, серед яких 15 % пацієнтів становили жінки, 31 % – представники неєвропеоїдної раси, у 6 % була коінфекція гепатиту С та у 9 % — 3 стадія захворювання за класифікацією CDC. Приблизно третина пацієнтів були інфіковані не-B підтипами ВІЛ; ці характеристики були подібними у груп, які отримували різне лікування. На 48-му тижні супресія віремії (РНК ВІЛ-1 <50 копій/мл) у групі пацієнтів, які приймали долутегравір плюс ламівудин, була не менш ефективною, ніж у групі пацієнтів, які приймали долутегравір плюс тенофовір/емтрицитабін (TDF/FTC), як показано в таблиці 2. Результати поєднаного аналізу збігалися з результатами окремих досліджень, у яких була досягнута первинна кінцева точка: (різниця у пропорції <50 копій/мл РНК ВІЛ-1 у плазмі крові на 48-му тижні на основі одномоментного алгоритму). Скоригована різниця становила -2,6 % (95 % ДІ -6,7; 1,5) для GEMINI- 1 та -0,7 % (95 % ДI: -4,3; 2,9) для GEMINI- 2 із попередньо встановленою межею неменшої ефективності у 10 %.

 

 

Таблиця 2

Відповідь (<50 копій/мл, одномоментний аналіз) у GEMINI 1 +2, узагальнені дані на 48‑му тижні

	Долутегравір + ламівудин (DTG + 3TC) (N=716) n/N (%)	Долутегравір + тенофовір/емтрицита-бін (DTG + TDF/FTC) (N=717) n/N (%)
Усі пацієнти	655/716 (91)	669/717 (93)
	скоригована різниця -1,7 % (ДІ 95 - 4,4, 1,1) a
За РНК ВІЛ-1 на початковому рівні
≤ 100 000 коп/мл	526/576 (91)	531/564 (94)
> 100 000 коп/мл	129/140 (92)	138/150 (92)
За числом CD4+-клітин
≤ 200 кл/мм3	50/63 (79)	51/55 (93)
> 200 кл/мм3	605/653 (93)	618/662 (93)
За підтипом ВІЛ-1
Підтип B	424/467 (91)	452/488 (93)
Не-B підтип	231/249 (93)	217/229 (95)
Рецидив до 48-го тижняb	6 (< 1)	4 (< 1)
Середнє значення зміни числа CD4-клітин на 48-му тижні у порівнянні з початковим рівнем, кл/мм3	224	217

^a Скориговано з урахуванням початкового рівня факторів стратифікації: РНК ВІЛ-1 у плазмі крові (≤ 100 000 коп/мл порівняно з > 100 000 коп/мл) та число CD4+-клітин (≤ 200 кл/мм³ порівняно з > 200 кл/мм³).

^bПідтверджена кількість РНК ВІЛ-1 у плазмі крові до ≥ 200 коп/мл після попередньо підтвердженої супресії до < 200 коп/мл.

 

Через 96 тижнів дослідження значення у групі застосування комбінації долутегравір + ламівудин (86 % < 50 копій/мл РНК ВІЛ-1 у плазмі крові [поєднаний аналіз]) не поступалися відповідним значенням у групі застосування комбінації долутегравір + фіксована доза тенофовіру/емтрицитабіну (90 % < 50 копій/мл РНК ВІЛ-1 у плазмі крові [поєднаний аналіз]). Скоригована різниця становила -3,4 % (95 % ДІ: -6,7, 0,0). Результати поєднаного аналізу відповідали результатам окремих досліджень, для яких досягалась вторинна кінцева точка (різниця у пропорції < 50 копій/мл РНК ВІЛ-1 у плазмі крові на 96-му тижні на основі одномоментного алгоритму). Скоригована різниця становила -4,9 (95 % ДІ: -9,8; 0,0) для дослідження GEMINI-1 та -1,8 (95 % ДI: -6,4; 2,7) для GEMINI-2 із попередньо встановленою межею неменшої ефективності -10 %. Середнє збільшення кількості CD4 + Т-клітин на 96-му тижні становило 269 у групі застосування комбінації долутегравір + ламівудин та 259 у групі застосування комбінації долутегравір + фіксована доза тенофовіру/емтрицитабіну (FTC/TDF).

Резистентність, яка виникла протягом лікування у раніше не лікованих пацієнтів

Через 96 тижнів у дослідженнях SPRING-2 та FLAMINGO і через 144 тижні терапії у дослідженні SINGLE при застосуванні долутегравіру не було відзначено жодного випадку первинної резистентності, яка виникла протягом лікування, до ферментів класів інтегрази або NRTI. Для порівняння, таку ж саме відсутність резистентності було зафіксовано в результаті лікування у пацієнтів, які отримували дарунавір/ритонавір у дослідженні FLAMINGO. У дослідженні SPRING-2 у чотирьох пацієнтів, які отримували ралтегравір, не зафіксували жодної з великих NRTI-мутацій та зафіксували одну мутацію з резистентністю до ралтегравіру; в дослідженні SINGLE у шістьох пацієнтів з лікуванням EFV/TDF/FTC не відзначено мутацій, пов’язаних з резистентністю до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (NNRTI), і в одного виникла основна NRTI-мутація. Протягом 144 тижнів у дослідженнях GEMINI-1 та GEMINI-2 не спостерігалося жодного розвитку резистентності до класу інтегрази або до класу НІЗТ як у групі, яка приймала комбінацію долутегравір + ламівудин (DTG + 3TC), так і в групі, яка приймала комбінацію долутегравір + тенофовір/емтрицитабін (DTG + TDF/FTC).

Пацієнти з попереднім неефективним лікуванням, які не отримували препаратів класу інгібіторів інтегрази

У міжнародному багатоцентровому подвійно сліпому дослідженні SAILING (ING111762) 719 ВІЛ-інфікованих дорослих пацієнтів, які раніше отримували антиретровірусну терапію (АРТ), були рандомізовані для отримання долутегравіру в дозі 50 мг один раз на добу або ралтегравіру в дозі 400 мг два рази на добу з фоновим режимом, обраним дослідником, який міг включати до 2 препаратів (у т. ч. щонайменше один повністю активний препарат). Початкові дані пацієнтів були такими: середній вік становив 43 роки, 32 % пацієнтів були жіночої статі, 50 % – представниками неєвропеоїдної раси, 16 % були одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або С і 46 % належали до класу С за класифікацією CDC. Усі пацієнти мали резистентність до щонайменше двох класів препаратів АРТ, а 49 % пацієнтів на початку мали резистентність до 3 класів препаратів АРТ.

Результати дослідження SAILING, отримані через 48 тижнів (включаючи результати за основними початковими змінними), показано в таблиці 3.

Таблиця 3

Відповідь пацієнтів на лікування в дослідженні SAILING через 48 тижнів

(Snapshot алгоритм, < 50 копій/мл)

Групи пацієнтів за ознаками	50 мг долутегравіру один раз на добу + ФР N=354§	RAL 400 мг два рази на добу + ФР N=361§
РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл	71 %	64 %
Різниця між групами лікування‡	7,4 % (95 % ДІ: 0,7 %, 14,2 %)
Відсутність вірусологічної реакції	20 %	28 %
РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл з початковими перемінними
Початкове вірусне навантаження (копій/мл)
£ 50 000 копій/мл > 50 000 копій/мл	186/249 (75 %) 65/105 (62 %)	180/254 (71 %) 50/107 (47 %)
Початковий показник CD4+ (клітин/мм3)
< 50 від 50 до < 200 від 200 до < 350 ³ 350	33/62 (53 %) 77/111 (69 %) 64/82 (78 %) 77/99 (78 %)	30/59 (51 %) 76/125 (61 %) 53/79 (67 %) 71/98 (73 %)
Фоновий режим
Генотипічний індекс чутливості* < 2 Генотипічний індекс чутливості* = 2 Застосування DRV (дарунавір) у фоновому режимі Без застосування DRV Застосування DRV з первинними мутаціями інтегрази Застосування DRV без первинних мутацій інтегрази	155/216 (72 %) 96/138 (70 %)     143/214 (67 %) 58/68 (85 %)   50/72 (69 %)	129/192 (67 %) 101/169 (60 %)     126/209 (60 %) 50/75 (67 %)   54/77 (70 %)
Стать
Чоловіча Жіноча	172/247 (70 %) 79/107 (74 %)	156/238 (66 %) 74/123 (60 %)
Раса
Європеоїдна Інші	133/178 (75 %) 118/175 (67 %)	125/175 (71 %) 105/185 (57 %)
Вік (роки)
< 50 ³ 50	196/269 (73 %) 55/85 (65 %)	172/277 (62 %) 58/84 (69 %)
Підтип ВІЛ
Група B Група C Інші†	173/241 (72 %) 34/55 (62 %) 43/57 (75 %)	159/246 (65 %) 29/48 (60 %) 42/67 (63 %)
Середнє збільшення CD4+ T-лімфоцитів (клітин/мм3)	162	153

^‡ Урівноважено для вихідних факторів стратифікації.

^§ 4 пацієнти були виключені з аналізу ефективності у зв’язку з відсутністю розбіжностей у даних в одному дослідницькому центрі.

* Генотипічний індекс чутливості (GSS) визначався як загальна кількість препаратів АРТ у ФР, до яких вірусні культури пацієнта показали чутливість на початку дослідження, на основі випробування генотипічної резистентності.

† Інші групи включали комплекс (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), всі інші < 10.

 

У дослідженні SAILING на 48-му тижні супресія вірусемії (РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл) у групі долутегравіру (71 %) була статистично більшою (p=0,03) порівняно з групою ралтегравіру (64 %).

У статистично меншої кількості пацієнтів відзначалося неефективне лікування, пов’язане з виникненням резистентності до долутегравіру у процесі лікування (4/354, 1 %), ніж до ралтегравіру (17/361, 5 %) (p=0,003) (для отримання детальної інформації див. підрозділ «Резистентність in vivo»).

Пацієнти з попереднім неефективним лікуванням, яке включало застосування інгібітора інтегрази (та наявність резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази)

У багатоцентровому відкритому дослідженні VIKING-3 з однією групою (ING112574) дорослі пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, які раніше отримували антиретровірусну терапію (АРТ) і мали неефективну вірусологічну реакцію, а також резистентність до ралтегравіру та/або елвітегравіру на даний момент або в анамнезі, отримували долутегравір у дозі 50 мг два рази на добу з фоновим режимом протягом 7 днів, який на даний момент був неефективним, але фонова АРТ була оптимізована з 8-го дня. Дослідження включало 183 пацієнти, 133 з яких мали резистентність до INI під час скринінгу і 50 мали докази резистентності в анамнезі (але її не було на момент скринінгу). Ралтегравір/елвітегравір був частиною неефективного на даний момент режиму лікування у 98 зі 183 пацієнтів (частина попереднього неефективного лікування в інших). Початкові дані пацієнтів були такими: середній вік становив 48 років, 23 % пацієнтів були жіночої статі, 29 % – неєвропеоїдної раси, а 20 % пацієнтів були одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або С. Середній початковий показник кількості CD4+ Т-лімфоцитів становив 140 клітин/мм³, середня тривалість попередньої АРТ – 14 років і 56 % пацієнтів належали до класу С за класифікацією CDC. На початку дослідження пацієнти демонстрували мультирезистентність до таких класів препаратів АРТ: 79 % мали резистентність до ≥ 2 NRTI, 75 % – до ≥ 1 NNRTI і 71 % – мали ≥ 2 основних мутацій, пов’язаних із резистентністю до інгібіторів протеази; 62 % мали не R5 вірус.

Середнє відхилення РНК ВІЛ від початкового рівня на 8-й день (первинна кінцева точка) становило 1,4log₁₀ копій/мл (95 % ДІ -1,3 – -1,5log₁₀, p < 0,001). Реакція пов’язувалася з початковим шляхом мутацій INI, як показано в таблиці 4.

 

 

 

Таблиця 4

Вірусологічна відповідь (8-й день) через 7 днів функціональної монотерапії пацієнтів,

у яких RAL/EVG був частиною неефективного на даний момент режиму лікування,

дослідження VIKING 3

Початкові параметри	DTG 50 мг два рази на добу, N = 88*
	N	Середній показник (СВ) РНК ВІЛ-1 у плазмі крові log10 копій/мл	Середнє значення
Отримана група мутації інтегрази на початку дослідження з триваючим застосуванням RAL/EVG
Первинна мутація, інша, ніж Q148 148H/K/Ra	48	-1,59 (0,47)	-1,64
Q148+1 вторинна мутаціяb	26	-1,14 (0,61)	-1,08
Q148+³ 2 вторинні мутаціїb	14	-0,75 (0,84)	-0,45

^* З 98 пацієнтів на RAL/EVG як частини дійсного режиму невдачі 88 мали первинні INI мутації, які можна виявити, на початку лікування та на 8-й день отримання плазми крові ВІЛ РНК для оцінки.

^a Включаючи первинні мутації резистентності інтегрази N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

^b Вторинні мутації G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

 

У пацієнтів без первинних мутацій, визначених на початку дослідження (N=60) (тобто RAL/EVG не є частиною неефективної на даний момент терапії), відзначалося зменшення вірусного навантаження (1,63 log₁₀ копій/мл на 8-й день).

Після фази функціональної монотерапії пацієнти мали можливість повторно оптимізувати фоновий режим, якщо це було можливо. Загальна частота відповіді через 24 тижні лікування становила 69 % (126/183), вона в цілому продовжувала підтримуватися через 48 тижнів – 116/183 (63 %) пацієнтів з РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл (ITT-E, алгоритм Snapshot). При виключенні пацієнтів, які припинили терапію з причин її неефективності, і пацієнтів з основними відхиленнями від протоколу (неправильне дозування долутегравіру, застосування заборонених препаратів), так звана «популяція вірусологічної відповіді» (VО-популяція), відповідна частота відповіді становила 75 % (120/161, 24-й тиждень) і 69 % (111/160, 48-й тиждень).

Реакція була слабшою, якщо мутація Q148 була представлена на початку, а особливо – в присутності ≥ 2 вторинних мутацій (таблиця 5). Загальний фенотипічний індекс чутливості (OSS) оптимізованого фонового режиму (ОФР) лікування не був пов’язаний з реакцією ні на 24-му тижні, ні на 48-му тижні.

Таблиця 5

Відповідь на лікування за початковою резистентністю, VIKING-3. Популяція VO (РНК ВІЛ-1  < 50 копій/мл, алгоритм Snapshot)

Група мутації інтегрази	Тиждень 24 (N=161)					Тиждень 48 (N=160)
	OSS = 0	OSS = 1	OSS = 2	OSS > 2	Загалом	Загалом
Первинна мутація інтегрази відсутня1	2/2 (100 %)	15/20 (75 %)	19/21 (90 %)	9/12 (75 %)	45/55 (82 %)	38/55 (69 %)
Первинна мутація, інша, ніж  Q148H/K/R2	2/2 (100 %)	20/20 (100 %)	21/27 (78 %)	8/10 (80 %)	51/59 (86 %)	50/58 (86 %)
Q148 + 1 вторинна мутація3	2/2 (100 %)	8/12 (67 %)	10/17 (59 %)	-	20/31 (65 %)	19/31 (61 %)
Q148 + ≥ 2 вторинні мутації3	1/2 (50 %)	2/11 (18 %)	1/3 (33 %)	-	4/16 (25 %)	4/16 (25 %)

¹ Лише доказ резистентності до інгібіторів інтегрази в анамнезі або фенотипічно.

² N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

³ G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

OSS: комбінована генотипічна і фенотипічна резистентність (загальна оцінка Monogram Biosciences).

 

На основі отриманих даних для дослідження VIKING-3 середній показник зміни кількості CD4+ T-лімфоцитів від початкового рівня становив 61 клітину/мм³ на 24-му тижні та 110 клітин/мм³ на 48-му тижні.

У подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні VIKING-4 (ING116529) 30 дорослих пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, які отримували АРТ з первинною генотипічною резистентністю до INI під час скринінгу, було рандомізовано для отримання долутегравіру в дозі 50 мг два рази на добу або плацебо та режиму неефективного на цей момент лікування протягом 7 днів з подальшою відкритою фазою, в якій усі пацієнти отримували долутегравір. На старті дослідження середній вік пацієнтів становив 49 років, 20 % – жінки, 58 % – представники неєвропеоїдної раси та 23 % пацієнтів мали коінфекцію гепатиту В та/або С. Середній початковий рівень CD4+ становив 160 клітин/мм³, середня тривалість попередньої АРТ була 13 років та 63 % були класу С за класифікацією CDC. На початку дослідження суб’єкти показали множинний клас резистентності до АРТ: 80 % мали ≥ 2 NRTI, 73 % – ≥ 1 NNRTI та 67 % – ≥ 2 РІ основні мутації; 83 % мали не R5 вірус. 16 із 30 суб’єктів були носіями вірусу Q148 на початку дослідження. Головний критерій ефективності на 8-й день показав, що долутегравір у дозуванні 50 мг два рази на добу був ефективнішим, ніж плацебо, з врівноваженою середньою різницею між групами лікування у відхиленні від початкового рівня РНК ВІЛ-1 у плазмі крові -1,2 log₁₀ копій/мл (95 % ДІ: -1,5 ‒ - 0,8log₁₀ копій/мл, p < 0,001). Реакції на 8-й день у цьому плацебо-контрольованому дослідженні повністю відповідали реакціям у дослідженні VIKING-3 (без плацебо-контролю), включаючи категорії початкової резистентності до інгібіторів інтегрази. На   48-му тижні 12/30 (40 %) суб’єктів мали РНК ВІЛ-1 у кількості < 50 копій/мл (ITT-E, алгоритм Snapshot).

При сумісному аналізі досліджень VIKING-3 та VIKING-4 (n = 186, популяція VO) пропорція суб’єктів з РНК ВІЛ < 50 копій/мл  на 48-му тижні була 123/186 (66 %). Пропорція суб’єктів з РНК ВІЛ < 50 копій/мл була 96/126 (76 %) для суб’єктів без Q148 мутацій, 22/41 (54 %) для суб’єктів з Q148+1 вторинними мутаціями та 5/19 (26 %) для суб’єктів з Q148+ ≥ 2 вторинними мутаціями.

Діти.

У багатоцентровому відкритому 48-тижневому дослідженні фази I/II (P1093/ING112578) оцінювали параметри фармакокінетики, безпеки, переносимості та ефективності долутегравіру в комбінованих режимах лікування дітей, інфікованих ВІЛ-1. Суб’єкти були розподілені за віком, отримуючи долутегравір (70 мг: 35 мг два рази на добу, n = 1; 50 мг один раз на добу, n = 5; 35 мг один раз на добу, n = 6; 25 мг один раз на добу, n = 8; 20 мг один раз на добу, n = 3) плюс оптимізований фоновий режим (ОФР).

Відсутні дані щодо застосування дітям комбінації долутегравір плюс ламівудин як схеми з двома препаратами.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика (ФК) долутегравіру аналогічна у здорових та ВІЛ-інфікованих осіб. Варіабельність ФК долутегравіру низька або середня. В дослідженнях фази І серед здорових добровольців КВb% для AUC та C_max коливався від ~20 до 40 %, а Ct – від 30 до 65 % в усіх дослідженнях. Варіабельність ФК долутегравіру була вищою у ВІЛ-інфікованих пацієнтів порівняно зі здоровими добровольцями. Варіабельність у пацієнта (КВw%) є більш низькою, ніж варіабельність між пацієнтами.

Всмоктування

Долутегравір швидко всмоктується після перорального застосування з середнім T_max              2–3 години після прийому таблетки.

Прийом їжі збільшував ступінь і сповільнював швидкість всмоктування долутегравіру. Біодоступність долутегравіру залежить від складу продуктів харчування: продукти з низьким, середнім і високим вмістом жирів збільшували AUC_(0-¥) долутегравіру на 33 %, 41 % та 66 %, збільшували C_max на 46 %, 52 % та 67 %, подовжували T_max до 3, 4 та 5 годин з 2 годин в умовах прийому натще відповідно. Вказане підвищення фармакокінетичних показників може бути клінічно значущим, якщо у пацієнта існує певна резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Таким чином, долутегравір рекомендується застосовувати під час прийому їжі пацієнтам, інфікованим ВІЛ, з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Абсолютна біодоступність долутегравіру не визначалася.

Розподіл

Долутегравір має високу здатність до зв’язування (> 99 %) з білками плазми крові, що було встановлено на основі даних in vitro. Видимий об’єм розподілу становить 17–20 л у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, на основі популяційного аналізу фармакокінетики. Загальні співвідношення концентрацій радіоактивності, пов’язаної з препаратом, у крові та плазмі коливаються в діапазоні від 0,441 до 0,535, що вказує на мінімальний зв’язок радіоактивності з клітинними компонентами крові. Незв’язана частка долутегравіру у плазмі збільшується при низькому рівні сироваткового альбуміну (< 35 г/л), що можна побачити у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості.

Долутегравір визначається у спинномозковій рідині (СМР). У 13 пацієнтів, які раніше не отримували лікування і на даний момент знаходилися на стабільному режимі долутегравіру в комбінації з абакавіром/ламівудином, концентрація долутегравіру в СМР в середньому становила 18 нг/мл (що є на рівні концентрації незв’язаної частки препарату у плазмі крові та вище, ніж IC₅₀).

Долутегравір визначається у статевих шляхах чоловіків та жінок. AUC у шийково-піхвових виділеннях, тканині шийки матки та тканині піхви становила 6–10 % відповідного показника у плазмі крові, визначеного у рівноважному стані. AUC у сім’яній рідині та тканині прямої кишки становила відповідно 7 та 17 % аналогічного показника у плазмі крові, визначеного у рівноважному стані.

Біотрансформація

Долутегравір переважно метаболізується у процесі глюкуронізації ферментом UGT1A1 і незначною мірою – ферментом CYP3A. Долутегравір циркулює переважним чином у плазмі; виведення нирками незміненої діючої речовини досить низьке (< 1 % дози). 53 % загальної дози препарату, введеної перорально, виводиться в незміненому вигляді з фекаліями. Невідомо, повністю чи частково це пов’язано з неабсорбованим препаратом або екскрецією з жовчю кон’югату глюкуроніду, який може в подальшому розкладатися з утворенням початкової сполуки у просвіті кишечнику. 32 % загальної дози препарату, введеної перорально, виділяється з сечею у вигляді глюкуроніду долутегравіру (18,9 % загальної дози), метаболіту N-деалкілування (3,6 % загальної дози) та метаболіту, утвореного шляхом окиснення на бензиловому вуглеці (3 % загальної дози).

Взаємодія з лікарськими засобами

In vitro долутегравір не показав прямого або слабкого пригнічення (IC₅₀ > 50 мкM) ферментів цитохрому P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферази (UGT)1A1 або UGT2B7, або переносників Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 або MRP4. In vitro долутегравір не індукує ферменти CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4. На основі цих даних не очікується впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами основних ферментів або переносників (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

In vitro долутегравір не був субстратом OATP1B1, OATP1B3 чи OCT1 людини.

Виведення

Період напіввиведення долутегравіру становить ~14 годин. Видимий загальний кліренс препарату з плазми крові (CL/F) становить приблизно 1 л/годину у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, що було встановлено на основі популяційного аналізу фармакокінетики.

Лінійність/нелінійність

Лінійність фармакокінетики долутегравіру залежить від дози та лікарської форми. Після перорального застосування таблетованої лікарської форми загалом долутегравір демонструє нелінійну фармакокінетику з менш ніж дозопропорційним збільшенням вмісту препарату у плазмі крові при дозуванні від 2 до 100 мг; однак збільшення концентрації долутегравіру є дозопропорційним при застосуванні доз від 25 мг до 50 мг (для таблеток). При застосуванні дози 50 мг два рази на добу концентрація протягом 24 годин приблизно подвоювалася порівняно з такою при дозуванні 50 мг один раз на добу.

Взаємозв’язок між фармакокінетикою та фармакодинамікою

У рандомізованому дослідженні для визначення оптимальної дози пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, отримували долутегравір як монотерапію (ING111521). Було показано швидку та дозозалежну противірусну дію із середнім зменшенням РНК ВІЛ-1 2,5 log₁₀ на 11-й день для дози 50 мг. Ця противірусна відповідь підтримувалася протягом 3–4 днів після останньої дози у групі, яка отримувала 50 мг лікарського засобу.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Фармакокінетика долутегравіру у 10 дітей віком від 12 років, інфікованих ВІЛ-1, які отримували антиретровірусну терапію, показала, що пероральна доза долутегравіру 50 мг один раз на добу призводить до експозиції долутегравіру, яку можна порівняти з такою у дорослих, які перорально отримували долутегравір у дозі 50 мг один раз на добу.

Пацієнти літнього віку

Популяційний аналіз фармакокінетики долутегравіру з використанням даних про дорослих, інфікованих ВІЛ-1, показав відсутність клінічно значущого впливу віку на експозицію долутегравіру.

Фармакокінетичні дані для долутегравіру у пацієнтів віком > 65 років обмежені.

Порушення функції нирок

Нирковий кліренс незміненої активної речовини – це другорядний шлях виведення долутегравіру. Дослідження фармакокінетики долутегравіру проводили у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (CLcr (кліренс креатиніну) < 30 мл/хв) та здорових добровольців з групи контролю. Експозиція долутегравіру зменшувалася приблизно на 40 % у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю. Механізм цього явища невідомий. Корекція дози не вважається необхідною для пацієнтів із порушенням функції нирок. Долутегравір не досліджували у пацієнтів, які перебувають на діалізі.

Порушення функції печінки

Долутегравір переважно метаболізується і виводиться печінкою. Одноразову дозу долутегравіру 50 мг застосовували 8 пацієнтам із помірною печінковою недостатністю (клас В за шкалою Чайлда – П’ю) та 8 здоровим добровольцям з групи контролю. Загальна концентрація долутегравіру у плазмі крові була подібною. Однак у пацієнтів із помірною печінковою недостатністю спостерігалося збільшення концентрації незв’язаного долутегравіру в 1,5–2 рази порівняно зі здоровими добровольцями з групи контролю. Корекція дози не вважається необхідною для пацієнтів із печінковою недостатністю легкого або помірного ступеня тяжкості. Вплив тяжкого порушення функції печінки на фармакокінетику долутегравіру не досліджували.

Поліморфізм ферментів, які метаболізують лікарський засіб

Докази того, що звичайний поліморфізм ферментів, які метаболізують препарат, має суттєвий клінічний вплив на фармакокінетику долутегравіру, відсутні. У метааналізі із використанням зразків фармакогеноміки, зібраних у клінічних дослідженнях у здорових добровольців, особи з генотипами UGT1A1 (n=7), які забезпечують слабкий метаболізм долутегравіру, мали кліренс долутегравіру на 32 % нижчий, а AUC на 46 % вищу порівняно з особами, які мають генотипи, що асоціюються з нормальним метаболізмом препарату шляхом UGT1A1 (n=41).

Стать

Популяційний аналіз фармакокінетики з використанням об’єднаних даних фармакокінетики з досліджень фази IIb та фази III у дорослих не виявив клінічно значущого впливу статі на експозицію долутегравіру.

Раса

Популяційний аналіз ФК з використанням об’єднаних даних фармакокінетики з досліджень фази IIb та фази III у дорослих не виявив клінічно значущого впливу раси на експозицію долутегравіру.

Одночасне інфікування вірусами гепатиту В або С

Популяційний аналіз фармакокінетики вказує на те, що одночасне інфікування вірусом гепатиту С не має клінічно значущого впливу на експозицію долутегравіру. Дані про пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В обмежені.

Дані доклінічних досліджень безпеки

Долутегравір не виявив мутагенних або кластогенних властивостей при випробуваннях in vitro на бактеріях та культивованих клітинах ссавців та при мікроядерному тесті у щурів in vivo. Долутегравір не виявив канцерогенних властивостей при довготривалих дослідженнях на мишах та щурах.

Долутегравір не впливав на репродуктивну функцію самців або самок щурів у дозі до 1000 мг/кг/добу, найвищій дозі випробування (в 24 разів вищій, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка застосовується людині у клінічній практиці, визначеній на основі показника AUC). Пероральне застосування долутегравіру в дозі до 1000 мг/кг/добу у вагітних самок щурів з 6-го по 17-й день гестації, доза в 27 разів вища, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка застосовується людині у клінічній практиці (визначена на основі показника AUC), не спричиняло токсичного впливу на організм матері, розвиток плода і не чинило тератогенної дії.

Пероральне застосування долутегравіру в дозах до 1000 мг/кг/добу з 6-го по 18-й день гестації у вагітних самок кролів не спричиняло токсичного впливу на розвиток плода та не чинило тератогенної дії (доза, в 0,40 раза вища, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка застосовується людині в клінічній практиці, визначена на основі показника AUC). У кролів токсичний вплив на організм матері (зменшення споживання їжі, мала кількість/відсутність фізіологічних випорожнень/діурезу, зменшення набору маси тіла) відзначався при дозі 1000 мг/кг (в 0,40 раза вищій, ніж доза 50 мг два рази на добу, яка застосовується людині в клінічній практиці, визначена на основі показника AUC).

Вплив тривалого щоденного лікування високими дозами долутегравіру оцінювали у дослідженнях на щурах (до 26 тижнів) та мавпах (до 38 тижнів). При дозах, які забезпечують у щурів та мавп системну експозицію, що приблизно у 21 раз та 0,82 раза відповідно перевищує експозицію у людини (на основі показника AUC) при застосуванні дози 50 мг два рази на добу, основними проявами були шлунково-кишкова непереносимість або подразнення. Оскільки шлунково-кишкову непереносимість пов’язують з місцевими ефектами діючої речовини, системи вимірювання мг/кг або мг/м² є відповідними одиницями показників безпечності для такої токсичності. Шлунково-кишкова непереносимість у мавп виникала при дозі, що у 15 разів вища за еквівалентну дозу людини, виражену в мг/кг (за основу беруть людину з масою тіла 50 кг) та у 5 разів вища за еквівалентну дозу людини, виражену в мг/м², для терапевтичної дози 50 мг два рази на добу.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

У комбінації з іншими антиретровірусними лікарськими засобами для лікування дорослих та дітей віком від 12 років, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до долутегравіру або до будь-якої з допоміжних речовин.

Одночасне застосування з лікарськими засобами з вузьким терапевтичним вікном, які є субстратами переносника органічних катіонів 2 (OCT2), включаючи, проте не обмежуючись, фампридином (також відомим як далфампридин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших препаратів на фармакокінетику долутегравіру

Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити впливу факторів, які зменшують концентрацію долутегравіру.

Долутегравір переважно виводиться шляхом метаболізму під дією ферменту уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферази (UGT1A1). Долутегравір також є субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Р-глікопротеїну (P-gp) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP); таким чином, лікарські засоби, які стимулюють ці ферменти, можуть знижувати плазмову концентрацію долутегравіру та зменшувати його терапевтичний ефект (див. таблицю 6). Одночасне застосування долутегравіру з іншими лікарськими засобами, які пригнічують ці ферменти, може підвищити плазмову концентрацію долутегравіру (див. таблицю 6).

Всмоктування долутегравіру зменшується певними антацидними препаратами (див. таблицю 6).

Вплив долутегравіру на фармакокінетику інших препаратів

In vivo долутегравір не впливає на мідазолам – детектор CYP3A4. На основі іn vivo та/або іn vitro даних не очікується впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами будь-якого основного ферменту або переносника, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp (для отримання більш детальної інформації див. розділ «Фармакокінетика»).

In vitro долутегравір пригнічує нирковий білок-переносник органічних катіонів 2 (OCT2) і мультипереносник препаратів та переносник токсинів екструзії 1 (MATE-1). In vivo у пацієнтів спостерігали зниження кліренсу креатиніну на 10–14 % (секреторна фракція залежить від переносника OCT2 та MATE-1). In vivo долутегравір може підвищувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OCT2 та/або MATE- 1 (таких як фампридин (також відомий як далфампридин), метформін) (див. таблицю 6).

In vitro долутегравір пригнічував ниркові переносники захоплення субстратів, переносники органічних аніонів OAT1 та OAT3. Однак з огляду на недостатній вплив субстрату тенофовіру на фармакокінетику ОАТ in vivo, пригнічення ОАТ1 in vivo малоймовірне. Пригнічення OAT3 не досліджували in vivo. Долутегравір може збільшувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OAT3.

Встановлені та можливі взаємодії з певними антиретровірусними та іншими лікарськими засобами перелічені в таблиці 6, в якій підвищення позначається символом ↑, зниження – ↓, відсутність змін – ↔, площа під кривою «концентрація-час» – AUC, максимальна зареєстрована концентрація – C_max, концентрація у кінці періоду дозування – C_τ.

Таблиця 6

Медикаментозні взаємодії

Групи лікарських засобів	Взаємодія, середнє геометричне значення зміни (%)	Рекомендації щодо одночасного застосування
Антиретровірусні препарати проти ВІЛ-1
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (NNRTIs)
Етравірин (без бустованих інгібіторів протеази)	Долутегравір ¯ AUC ¯ 71 % Cmax ¯ 52 % Cτ ¯ 88 % Етравірин « (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Етравірин без бустованих інгібіторів протеази знижує концентрацію долутегравіру у плазмі крові. Рекомендована доза долутегравіру для дорослих становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні етравірину без бустованих інгібіторів протеази. Долутегравір не слід застосовувати з етравірином без одночасного прийому атазанавіру/ритонавіру, дарунавіру/ритонавіру або лопінавіру/ритонавіру пацієнтам із резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див. нижче в таблиці).
Лопінавір/ ритонавір + етравірин	Долутегравір « AUC ­ 11 % Cmax ­ 7 % Cτ ­ 28 % LPV « RTV «	Немає необхідності в корекції дози.
Дарунавір/ ритонавір + етравірин	Долутегравір ¯ AUC ¯ 25 % Cmax ¯ 12 % Cτ ¯ 36 % DRV « RTV «	Немає необхідності в корекції дози.
Ефавіренц	Долутегравір ¯ AUC ¯ 57 % Cmax ¯ 39 % Cτ ¯ 75 % Ефавіренц « (історичні контролі) (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Рекомендована доза долутегравіру для дорослих становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні з ефавіренцом. Якщо є резистентність до інгібіторів інтегрази, необхідно розглянути питання про альтернативні комбінації, які не включають ефавіренц (див. розділ «Особливості застосування»).
Невірапін	Долутегравір ¯ (не досліджували, очікується аналогічне зменшення експозиції, яке спостерігається при застосуванні ефавіренцу, у зв’язку з індукцією)	Рекомендована доза долутегравіру для дорослих становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні з невірапіном. Якщо є резистентність до інгібіторів інтегрази, необхідно розглянути питання про альтернативні комбінації, які не включають невірапін (див. розділ «Особливості застосування»).
Рилпівірин	Долутегравір « AUC ­ 12 % Cmax ­ 13 % Cτ ­ 22 % Рилпівірин «	Немає необхідності в корекції дози.
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (NRTI)
Тенофовір	Долутегравір « AUC ­ 1 % Cmax ¯ 3 % Cτ ¯ 8 % Тенофовір «	Немає необхідності в корекції дози.
Інгібітори протеази
Атазанавір	Долутегравір ­ AUC ­ 91 % Cmax ­ 50 % Cτ ­ 180 % Атазанавір « (історичні контролі) (пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози. Через брак даних долутегравір не слід застосовувати у дозах вище ніж 50 мг два рази на добу у комбінації з атазанавіром (див. розділ «Фармакокінетика»).
Атазанавір/ ритонавір	Долутегравір ­ AUC ­ 62 % Cmax ­ 34 % Cτ ­ 121 % Атазанавір « Ритонавір « (пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози. Через брак даних долутегравір не слід застосовувати у дозах вище ніж 50 мг два рази на добу у комбінації з атазанавіром (див. розділ «Фармакокінетика»).
Типранавір/ритонавір	Долутегравір ¯ AUC ¯ 59 % Cmax ¯ 47 % Cτ ¯ 76 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Рекомендована доза долутегравіру для дорослих становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні з типранавіром/ритонавіром. Якщо є резистентність до інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації (див. розділ «Особливості застосування»).
Фосампренавір/ритонавір	Долутегравір ¯ AUC ¯ 35 % Cmax ¯ 24 % Cτ ¯ 49 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози у разі відсутності резистентності до інгібіторів інтегрази. Якщо є резистентність до інгібіторів інтегрази, необхідно розглянути питання про альтернативні комбінації, які не включають фосампренавір/ритонавір.
Дарунавір/ ритонавір	Долутегравір ¯ AUC ¯ 22 % Cmax ¯ 11 % C24год ¯ 38 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози.
Лопінавір/ ритонавір	Долутегравір « AUC ¯ 4 % Cmax « 0 % C24год ¯ 6 %	Немає необхідності в корекції дози.
Інші противірусні препарати
Даклатасвір	Долутегравір « AUC ­ 33 % Cmax ­ 29 % Cτ ­ 45 % Даклатасвір «	Даклатасвір клінічно значущо не змінює концентрації долутегравіру у плазмі крові. Долутегравір не змінює концентрації даклатасвіру у плазмі крові. Немає необхідності в корекції дози.
Інші препарати
Протитуберкульозні препарати
Рифампіцин	Долутегравір ¯ AUC ¯ 54 % Cmax ¯ 43 % Cτ ¯ 72 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Рекомендована доза долутегравіру для дорослих становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні з рифампіцином у разі відсутності резистентності до інгібіторів інтегрази. При наявності резистентності до інгібіторів інтегрази слід уникати цієї комбінації (див. розділ «Особливості застосування»).
Рифабутин	Долутегравір « AUC ¯ 5 % Cmax ­ 16 % Cτ ¯ 30 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози.
Азольні протигрибкові препарати
Кетоконазол Флуконазол Ітраконазол Посаконазол Вориконазол	Долутегравір « (не досліджували)	Немає необхідності в корекції дози. На основі даних про інші інгібітори CYP3A4, суттєве підвищення не очікується.
Протисудомні препарати
Карбамазепін	Долутегравір ¯ AUC ¯ 49 % Cmax ¯ 33 % Cτ ¯ 73 %	Рекомендована доза долутегравіру для дорослих становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні з карбамазепіном. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід призначити альтернативні карбамазепіну лікарські засоби.
Окскарбазепін Фенітоїн Фенобарбітал	Долутегравір ¯ (не досліджували, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферментів UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, яке подібне до того, що спостерігали при застосуванні з карбамазепіном)	Рекомендована доза долутегравіру для дорослих становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні з цими стимуляторами ферментів. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід призначити альтернативні вказаним стимуляторам метаболізму лікарські засоби.
Блокатори калієвих каналів
Фампридин (також відомий як далфампридин)	Фампридин ­	Одночасне застосування долутегравіру може спричинити судоми через підвищення концентрації фампридину у плазмі крові через пригнічення переносника OCT2. Одночасне застосування не досліджувалося та протипоказане.
Антациди та біодобавки
Антациди, які містять магній або алюміній	Долутегравір ¯ AUC ¯ 74 % Cmax ¯ 72 % (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)	Антациди, які містять магній або алюміній, необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому).
Біодобавки з кальцієм	Долутегравір ¯ AUC ¯ 39 % Cmax ¯ 37 % C24год ¯ 39 % (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)	Біодобавки з кальцієм, залізом або полівітаміни необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому).
Біодобавки з залізом	Долутегравір ¯ AUC ¯ 54 % Cmax ¯ 57 % C24год ¯ 56 % (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)
Полівітаміни	Долутегравір ¯ AUC ¯ 33 % Cmax ¯ 35 % C24год ¯ 32 % (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)
Протидіабетичні препарати
Метформін	Метформін ­ Одночасне застосування з долутегравіром 50 мг один раз на добу Показники метформіну: AUC ­ 79 % Cmax ­ 66 % Одночасне застосування з долутегравіром 50 мг два рази на добу Показники метформіну: AUC ­ 145 % Cmax ­ 111 %	Необхідна корекція дози метформіну на початку та при закінченні одночасного лікування долутегравіром у пацієнтів, які приймають метформін, для підтримання глікемічного контролю. У пацієнтів з помірним порушенням функції нирок слід враховувати необхідність коригування дози метформіну при одночасному застосуванні долутегравіру через підвищений ризик розвитку молочнокислого ацидозу через підвищення концентрації метформіну (див. розділ «Особливості застосування»).
Пероральні контрацептиви
Етинілестрадіол та норелгестромін	Долутегравір « Етинілестрадіол « AUC ­ 3 % Cmax ¯ 1 % Норелгестромін « AUC ¯ 2 % Cmax ¯ 11 %	Долутегравір не має фармакодинамічного впливу на лютеїнізуючий гормон, фолікулостимулюючий гормон та прогестерон. Немає необхідності в корекції дози пероральних контрацептивів при їхньому одночасному прийомі з долутегравіром.
Кортикостероїди
Преднізон	Долутегравір « AUC ­ 11 % Cmax ­ 6 % Cτ ­ 17 %	Немає необхідності в корекції дози.
Аналгетики
Метадон	Долутегравір « Метадон « AUC ¯ 2 % Cmax « 0 % Ct ¯ 1 %	Немає необхідності в корекції дози жодного з препаратів.
Рослинні препарати
Звіробій	Долутегравір ¯ (не досліджували, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферментів UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, подібне до того, що спостерігали при застосуванні з карбамазепіном)	Рекомендована доза долутегравіру для дорослих становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні зі звіробоєм. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід призначити альтернативні звіробою лікарські засоби.

 

Діти.

Дослідження взаємодії проводили лише у дорослих пацієнтів.

 

Особливості застосування.

Ефективна супресія вірусу антиретровірусними препаратами може суттєво зменшити ризик його передачі статевим шляхом. Однак ризик не можна виключити повністю. Необхідно вживати запобіжних заходів для попередження передачі вірусу відповідно до національних та інших авторизованих рекомендацій.

Резистентність до інгібіторів інтегрази, яка спричиняє особливе занепокоєння

Приймаючи рішення про застосування долутегравіру у разі резистентності до інгібіторів інтегрази, необхідно враховувати, що активність долутегравіру суттєво зменшується при інфікуванні пацієнта штамами вірусів, які приховують вторинні мутації Q148+ ≥ 2 від G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (див. розділ «Фармакодинаміка»). Незрозуміло, наскільки долутегравір забезпечує додаткову ефективність у разі наявності такого типу резистентності до інгібіторів інтегрази (див. розділ «Фармакокінетика»).

Реакції гіперчутливості

При застосуванні долутегравіру повідомляли про реакції підвищеної чутливості, які характеризуються висипом, структурними змінами, а іноді – дисфункцією органів, включаючи тяжкі реакції з боку печінки. Долутегравір та інші підозрювані препарати необхідно відмінити одразу, якщо розвиваються ознаки або симптоми реакцій гіперчутливості (включаючи тяжкий висип або висип, який супроводжується підвищенням рівня печінкових ферментів, гарячку, загальне нездужання, втомлюваність, біль у м’язах або суглобах, утворення пухирів, ураження ротової порожнини, кон’юнктивіт, набряк обличчя, еозинофілію та ангіоневротичний набряк, але не обмежуючись ними). Необхідно контролювати клінічний статус, включаючи дослідження рівня печінкових амінотрансфераз та білірубіну. Затримка у відміні лікування долутегравіром або іншими підозрюваними щодо можливості виникнення реакцій підвищеної чутливості діючими речовинами після виникнення реакцій гіперчутливості може призвести до розвитку алергічної реакції, що загрожує життю.

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні збудники і спричинити серйозні клінічні прояви або погіршення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігали протягом перших декількох тижнів або місяців після початку КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii. Будь-які запальні симптоми потрібно оцінити, і у разі необхідності почати лікування. Також повідомляли про аутоімунні розлади (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), які виникали в умовах відновлення імунітету. Однак час до виникнення захворювання, про який повідомляли, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування.

У деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В або С на початку лікування долутегравіром разом із синдромом імунного відновлення спостерігали підвищення біохімічних показників функції печінки. Контроль біохімічних показників функції печінки рекомендується здійснювати у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С. Особлива обережність необхідна на початку та під час підтримання ефективної терапії гепатиту В (необхідно звернутися до інструкцій для медичного застосування), якщо терапія на основі долутегравіру розпочинається у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В (див. розділ «Побічні реакції»).

Опортуністичні інфекції

Пацієнтів необхідно попередити про те, що долутегравір та будь-яка інша антиретровірусна терапія не виліковує ВІЛ-інфекцію, і про те, що у них можуть виникнути опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Отже, пацієнти повинні залишатися під ретельним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід лікування захворювань, асоційованих з ВІЛ-інфекцією.

Взаємодії препаратів

Якщо у пацієнта існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити дії факторів, які зменшують вплив долутегравіру. До таких факторів належать одночасне застосування лікарських засобів, які зменшують концентрацію долутегравіру (таких як антациди, які містять магній/алюміній, біодобавки з залізом та кальцієм, полівітаміни та стимулятори, етравірин (без бустованих інгібіторів протеази), типранавір/ритонавір, рифампіцин, звіробій та деякі протиепілептичні препарати) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Долутегравір підвищує концентрацію метформіну. Для підтримки глікемічного контролю може бути потрібна корекція дози метформіну на початку та при завершенні сумісного лікування долутегравіром та метформіном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Метформін виводиться нирками, і тому важливо контролювати функцію нирок при сумісному лікуванні з долутегравіром. Комбінація цих препаратів може підвищити ризик молочнокислого ацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності (стадія 3а, кліренс креатиніну [CrCl] 45–59 мл/хв), тому рекомендується особлива увага. Лікарю слід розглянути можливість зниження дози метформіну.

Остеонекроз

Хоча етіологія може бути багатофакторною та включає застосування кортикостероїдів, бісфосфонатів, надмірне вживання алкоголю, тяжку імуносупресію та надмірну масу тіла, про випадки остеонекрозу повідомляли у пацієнтів із прогресуючим захворюванням ВІЛ та/або після тривалої комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнтів слід попередити про необхідність консультації з лікарем, якщо у них виникли ломота та біль у суглобах, скутість у суглобах або утруднення рухів.

Маса тіла та метаболічні показники

Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла та підвищення рівня ліпідів та глюкози крові. Такі зміни частково можуть бути пов’язані з контролем над захворюванням та зміною способу життя. Щодо підвищення рівня ліпідів та маси тіла, то в деяких випадках є демонстрація ефекту лікування. Моніторинг рівня ліпідів та глюкози крові слід робити з дотриманням рекомендацій щодо лікування ВІЛ. Розлади ліпідного обміну слід лікувати відповідно до клінічних вимог.

Ламівудин та долутегравір

У двох великих рандомізованих сліпих дослідженнях GEMINI 1 та GEMINI 2 (див. розділ «Фармакологічні властивості») вивчали двокомпонентну схему прийому лікарського засобу долутегравір 50 мг один раз на добу та ламівудин 300 мг один раз на добу. Така схема призначена лише для лікування інфекції ВІЛ-1 у разі відсутності відомої резистентності до класу інгібіторів інтегрази чи до ламівудину або підозри на неї.

Допоміжні речовини

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить маніт, що може чинити легку проносну дію.

Кожна таблетка також містить 5,2 мг (0,2 ммоль) натрію, що становить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на одну таблетку, тобто препарат практично не містить натрію.

Важливо враховувати вміст допоміжних речовин в усіх лікарських засобах, які приймає пацієнт.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Жінок репродуктивного віку слід проконсультувати щодо потенційного ризику дефектів нервової трубки, пов’язаних із долутегравіром (див. нижче), включаючи розгляд ефективних заходів контрацепції.

Якщо жінка планує вагітність, слід обговорити з пацієнткою користь та ризики продовження лікування долутегравіром.

Вагітність

Досвід застосування людині за даними дослідження результатів народження у Ботсвані вказує на деяке збільшення частоти дефектів нервової трубки; 7 випадків після 3591 пологів (0,19 %; 95 % ДІ 0,09 %, 0,40 %) у матерів, які на момент зачаття отримували схеми лікування, що містять долутегравір, порівняно з 21 випадком після 19 361 пологів (0,11 %; 95 % ДІ 0,07 %, 0,17 %) у жінок, які на момент зачаття отримували схеми лікування без долутегравіру.

У загальній популяції частота дефектів нервової трубки становить 0,5–1 випадок на 1000 народжених живими немовлят (0,05–0,1 %). Більшість дефектів нервової трубки виникають протягом перших 4 тижнів ембріонального розвитку після зачаття (приблизно через 6 тижнів після останнього менструального циклу). Якщо під час лікування долутегравіром вагітність підтверджується у І триместрі, користь та ризики продовження лікування долутегравіром порівняно з переходом на іншу антиретровірусну схему слід обговорити з пацієнткою, беручи до уваги гестаційний вік та критичний період розвитку дефекту нервової трубки.

Дані, проаналізовані з Реєстру застосування антиретровірусних засобів у період вагітності, не вказують на підвищений ризик великих вроджених вад у понад 600 жінок, які отримували долутегравір у період вагітності, але наразі їх недостатньо для вивчення ризику дефектів нервової трубки.

У дослідженнях репродуктивної токсичності на тваринах не було виявлено негативних наслідків для розвитку, включаючи дефекти нервової трубки. Було показано, що долутегравір проникає через плаценту у тварин.

Більше 1000 результатів експозиції у ІІ та ІІІ триместрі вагітності не вказують на підвищений ризик фето-/неонатальної токсичності. Долутегравір можна застосовувати у ІІ та ІІІ триместрі вагітності, коли очікувана користь виправдовує потенційний ризик для плода.

Долутегравір проникає через плаценту у людини. У ВІЛ-інфікованих жінок медіана концентрації долутегравіру у пуповинній крові плода була приблизно у 1,3 раза вищою порівняно з концентрацією у периферичній плазмі крові матері.

Даних щодо впливу долутегравіру на немовля недостатньо.

Годування груддю

Долутегравір у невеликій кількості екскретується у грудне молоко людини (продемонстровано, що медіана співвідношення рівня долутегравіру у грудному молоці до рівня у плазмі крові становить 0,033). Інформації про вплив долутегравіру на новонароджених/немовлят недостатньо.

Рекомендується, щоб ВІЛ-інфіковані жінки за жодних обставин не годували груддю своїх немовлят, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Фертильність

Дані про вплив долутегравіру на репродуктивну функцію чоловіків і жінок відсутні. Дослідження на тваринах не показують впливу долутегравіру на фертильність самців і самок.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень, які б вивчали здатність долутегравіру впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, не проводили. Пацієнтів слід проінформувати, що долутегравір може спричиняти запаморочення. Слід пам’ятати про клінічний статус пацієнта та побічні ефекти долутегравіру при прийнятті рішення щодо здатності пацієнта керувати транспортним засобом або працювати з механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Долутегравір (натрію) таблетки 50 мг повинен призначати лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Дозування

Дорослі

Пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, без документально підтвердженої або клінічно підозрюваної резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази

Доза долутегравіру для дорослих пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1 без резистентності до інгібіторів інтегрази, становить 50 мг (одна таблетка) один раз на добу.

Доза має становити 50 мг два рази на добу, якщо долутегравір застосовувати одночасно з такими лікарськими засобами, як ефавіренц, невірапін, типранавір/ритонавір або рифампіцин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (документально підтвердженою або клінічно підозрюваною)

Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг (одна таблетка) два рази на добу.

За наявності документально підтвердженої резистентності, що включає Q148 + ≥2 вторинні мутації G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, результати моделювання показують, що для пацієнтів з обмеженими можливостями лікування (менше двох активних лікарських засобів) через значну мультирезистентність можна розглянути питання про збільшення дози (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

При прийнятті рішення про застосування долутегравіру таким пацієнтам необхідно враховувати характер резистентності до інгібіторів інтегрази (див. підрозділ «Фармакодинаміка»).

Діти віком від 12 років

Рекомендована доза долутегравіру для дітей віком від 12 років із масою тіла щонайменше 40 кг, інфікованих ВІЛ-1 без резистентності до інгібіторів інтегрази, становить 50 мг (одна таблетка) один раз на добу.

За наявності резистентності до інгібіторів інтегрази застосування не рекомендується через відсутність відповідних даних.

Пацієнти літнього віку

Інформація про застосування долутегравіру пацієнтам віком від 65 років є недостатньою. Відсутні докази того, що пацієнтам літнього віку потрібно застосовувати іншу дозу, ніж дорослим пацієнтам молодшого віку (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Пацієнтам із порушенням функції нирок легкого, середнього або тяжкого ступеня (Clcr < 30 мл/хв, які не перебувають на діалізі) корекція дози не потрібна. Застосування долутегравіру пацієнтам, які перебувають на діалізі, не вивчали, хоча відмінностей у фармакокінетиці для цієї популяції не очікується (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки

Немає потреби у корекції дозування пацієнтам із легким або помірним порушенням функції печінки (клас А або В за шкалою Чайлда – П’ю). Дані щодо пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлда – П’ю) відсутні, тому таким пацієнтам долутегравір слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пропущені дози

Якщо пацієнт пропустив прийом дози долутегравіру, йому слід прийняти пропущену дозу якомога швидше за умови, якщо до прийому наступної дози залишається не менше 4 годин. Якщо наступну дозу необхідно приймати впродовж 4 годин, пацієнт не повинен приймати пропущену дозу, а прийняти наступну дозу у звичайний час.

Спосіб застосування

Застосовувати перорально.

Долутегравір можна приймати незалежно від вживання їжі (див. розділ «Фармакокінетика»). Якщо є резистентність ВІЛ-1 до інгібіторів інтегрази, долутегравір бажано застосовувати під час вживання їжі, щоб збільшити його всмоктування (особливо пацієнтам із мутаціями Q148) (див. розділ «Фармакокінетика»).

 

Діти.

Препарат застосовувати дітям віком від 12 років. Безпеку та ефективність застосування долутегравіру дітям віком до 12 років або з масою тіла менше 40 кг не досліджували. Якщо існує резистентність до інгібіторів інтегрази, даних для того, щоб рекомендувати застосування долутегравіру дітям, недостатньо.

 

Передозування.

Досвід передозування долутегравіру обмежений. Застосування одноразових високих доз до 250 мг здоровим добровольцям не продемонструвало специфічних симптомів або ознак, крім тих, які вказані як побічні реакції. Специфічне лікування при передозуванні долутегравіру відсутнє. У разі передозування пацієнт повинен отримувати симптоматичне лікування з відповідним контролем, якщо це необхідно. Оскільки долутегравір значною мірою зв’язується з білками плазми крові, малоймовірно, що він буде суттєво видалятися при гемодіалізі.

 

Побічні реакції.

Огляд профілю безпеки.

Найтяжчою небажаною реакцією, яка спостерігалася в окремих пацієнтів, була реакція гіперчутливості, що включала висип та тяжкий вплив на печінку (див. розділ «Особливості застосування»). Небажаними реакціями, які найчастіше виникали під час лікування, були нудота (13 %), діарея (18 %) та головний біль (13 %).

Перелік небажаних реакцій.

Небажані реакції, які вважалися можливо пов’язаними із застосуванням долутегравіру, зазначені за системами організму, класами органів та абсолютною частотою їхнього виникнення. Частота виникнення визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000).

З боку імунної системи

Нечасто: гіперчутливість (див. розділ «Особливості застосування»), синдром імунного відновлення (див. розділ «Особливості застосування», а також «Опис окремих побічних реакцій» нижче).

З боку психіки

Часто: безсоння, аномальні сновидіння, депресія, тривожність.

Нечасто: суїцидальне мислення або спроби самогубства (особливо у пацієнтів із депресією або психічним захворюванням в анамнезі, панічна атака.

Рідко: завершений суїцид (особливо у пацієнтів із депресією або психічним захворюванням в анамнезі).

З боку нервової системи

Дуже часто: головний біль.

Часто: запаморочення.

З боку травної системи

Дуже часто: нудота, діарея.

Часто: блювання, метеоризм, біль у верхній частині живота, біль у животі, відчуття дискомфорту в животі.

З боку гепатобіліарної системи

Часто: підвищення рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (АСТ).

Нечасто: гепатит.

Рідко: гостра печінкова недостатність, підвищення білірубіну (у комбінації з підвищенням трансаміназ).

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Часто: висип, свербіж.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини

Нечасто: артралгія, міалгія.

Загальні порушення

Часто: втомлюваність.

Відхилення показників лабораторних аналізів або інших досліджень

Часто: підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК), збільшення маси тіла.

Опис окремих побічних реакцій

Зміни показників лабораторних біохімічних аналізів

Підвищення рівня сироваткового креатиніну виникало протягом першого тижня лікування долутегравіром та зберігалося протягом 48 тижнів. Через 48 тижнів лікування відзначали середнє відхилення від початкового показника, що становило 9,96 мкмоль/л. Підвищення рівня креатиніну було подібним при різних фонових режимах. Зміни не вважаються клінічно значущими, оскільки вони не відображають зміни швидкості клубочкової фільтрації.

Одночасне інфікування вірусом гепатиту В або С

У дослідження фази ІІІ пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та/або С, дозволялося включати за умови, що початкові біохімічні показники функції печінки не перевищували верхню межу норми більш ніж у 5 разів. Загалом профіль безпеки у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та/або С, був аналогічним профілю безпеки у пацієнтів без одночасного інфікування вірусом гепатиту В або С, однак патологічно змінені показники АСТ та АЛТ були вищими у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В або С для всіх груп лікування. Підвищення біохімічних показників функції печінки, що відповідало синдрому імунного відновлення, спостерігали у деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В або С на початку лікування долутегравіром, особливо у тих, у кого було відмінено лікування гепатиту В (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомляли про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), однак час до виникнення захворювання, про який повідомляли, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Метаболічні показники

Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла та підвищення рівня ліпідів та глюкози крові (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Діти

Обмежені дані, наявні для дітей (віком від 12 років і з масою тіла щонайменше 40 кг), свідчать про відсутність будь-яких додаткових побічних реакцій, окрім визначених у дорослих.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 36 місяців.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 ºС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 30 таблеток у флаконі, по 1 флакону в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Майлан Лабораторіз Лімітед.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Плот № 11, 12 та 13, Індор СЕЗ, Фарма Зон, Фаза ІІ, Сектор ІІІ, Дістрікт Дхар, Пітампур, Мадх’я Прадеш, 454775, Індія.

 

Лікарський засіб був вироблений за ліцензією Патентного пулу лікарських засобів.