ЕВЕРОЛІМУС-ТЕВА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Еверолімус-Тева

(Everolimus-Teva)

Склад:

діюча речовина: еверолімус;

1 таблетка містить еверолімусу 2,5 мг або 5 мг, або 10 мг;

допомiжнi речовини: бутилгідрокситолуол (Е 321), гіпромелоза (тип 2910, 3 мПа·с), лактози моногідрат (450 М), лактоза безводна, кросповідон (тип А), магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

Таблетки по 2,5 мг: білі продовгуваті пласкі таблетки зі скошеним краєм, зі штампом «EV» з одного боку і «2.5» – з іншого. Розмір приблизно 10 × 4 мм;

Таблетки по 5 мг: білі продовгуваті пласкі таблетки зі скошеним краєм, зі штампом «EV» з одного боку і «5» – з іншого. Розмір приблизно 12 × 5 мм;

Таблетки по 10 мг: білі продовгуваті пласкі таблетки зі скошеним краєм, зі штампом «EV» з одного боку і «10» – з іншого. Розмір приблизно 15 × 6 мм.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Інгібітори кінази мішені рапаміцину у ссавців (mTOR). Еверолімус. Код АТХ L01E G02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Еверолімус — це селективний інгібітор mTOR (мішені рапаміцину у ссавців). mTOR є основною серин-треонінкіназою, яка активується  у разі розвитку низки ракових захворювань людини. Еверолімус зв'язується із внутрішньоклітинним протеїном FKBP-12, утворюючи комплекс, який пригнічує активність комплексу-1 mTOR (mTORC1). Пригнічення сигнального шляху mTORC1 порушує трансляцію і синтез протеїнів через зниження активності рибосомальної протеїнкінази S6 (S6K1) та еукаріотичного фактора елонгації
4E-зв'язуючого білка (4EBP-1), що регулює протеїни, задіяні у клітинному циклі, ангіогенезі та гліколізі. Вважається, що S6K1 фосфорилює домен 1 функції активації естрогенового рецептора, який відповідає за ліганднезалежну активацію рецептора. Еверолімус знижує рівні фактора росту ендотелію судин (VEGF), який сприяє процесу ангіогенезу у пухлині. Еверолімус є потужним інгібітором росту і проліферації пухлинних клітин, ендотеліальних клітин, фібробластів і гладком'язових клітин кровоносних судин; він знижує гліколіз у солідних пухлинах in vitro та in vivo.

Фармакокінетика.

Всмоктування. У пацієнтів із пізніми стадіями солідних пухлин максимальна концентрація еверолімусу (C_max) досягається за медіану часу, що становить 1 годину при щоденному прийомі 5 мг чи 10 мг еверолімусу в умовах натще або із легкою нежирною їжею. Значення C_max пропорційне дозі в діапазоні від 5 мг до 10 мг. Еверолімус є субстратом і помірним інгібітором Р-глікопротеїну (PgP).

Вплив їжі. У здорових добровольців їжа із високим вмістом жирів знижувала площу під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) 10 мг еверолімусу на 22 %, а C_max – на 54 %. Нежирна їжа знижувала AUC на 32 % і C_max – на 42 %. Однак їжа не впливала на AUC у постабсорбційній фазі.

Розподіл. Співвідношення кров/плазма еверолімусу, яке залежить від концентрації у діапазоні від 5 до 5000 нг/мл, становить 17–73 %. У пацієнтів, хворих на рак, які застосовують еверолімус у дозі 10 мг на добу, приблизно 20 % від загальної концентрації еверолімусу у цільній крові перебуває у плазмі. Зв'язування з білками плазми крові становить приблизно 74 % як у здорових добровольців, так і у пацієнтів із помірними порушеннями функції печінки. У пацієнтів із прогресуючими солідними пухлинами середній рівноважний об'єм розподілу (V_d) становив 191 л для явного центрального компартмента і 517 л – для явного периферичного компартмента.

Біотрансформація. Еверолімус – субстрат CYP3A4 і PgP. Після перорального прийому еверолімус є основним циркулюючим компонентом у крові людини. У крові людини було виявлено шість основних метаболітів еверолімусу, включаючи три моногідроксильовані метаболіти, два гідроксильовані продукти із відкритим кільцем і фосфатидилхоліновий кон'югат еверолімусу. Ці метаболіти також виявлені у тварин у дослідженнях токсичності. Активність цих метаболітів приблизно у 100 разів нижча за еверолімус. Отже, еверолімус відіграє головну роль у загальній фармакологічній активності.

Виведення. Середній оральний кліренс (CL/F) еверолімусу після добової дози 10 мг у пацієнтів із пізніми стадіями солідних пухлин становив 24,5 л/год. Середній період напіввиведення еверолімусу становив приблизно 30 годин.

У онкопацієнтів спеціальні дослідження виведення не проводились, проте є дані досліджень з участю пацієнтів після трансплантації. Після прийому одноразової дози міченого радіоактивним ізотопом еверолімусу разом із циклоспорином 80 % радіоактивності виявлялось у калі, а 5 % виділялось із сечею. Вихідну речовину в сечі та калі не виявляли.

Фармакокінетика у рівноважному стані. Після застосування еверолімусу пацієнтам із пізніми стадіями солідних пухлин рівноважна AUC_0-τ була пропорційною до дози в діапазоні від 5 до 10 мг на добу. Рівноважного стану досягали протягом 2 тижнів. C_max пропорційна дозі у діапазоні доз 5–10 мг. Час досягнення максимальної концентрації (Т_max) настає через
1–2 години після застосування дози. Спостерігалася значуща кореляція між AUC_0-τ та мінімальною концентрацією перед застосуванням дози у рівноважному стані.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції печінки. Безпеку, переносимість і фармакокінетику еверолімусу вивчали у двох дослідженнях одноразової пероральної дози таблеток еверолімусу за участю 8 і 34 пацієнтів із порушеннями функції печінки порівняно з особами із нормальною функцією печінки. У першому дослідженні середня AUC еверолімусу у 8 пацієнтів із помірними порушеннями функції печінки (клас В за Чайлдом – П'ю) вдвічі перевищувала таку у 8 осіб із нормальною функцією печінки. У другому дослідженні за участю 34 осіб із різним ступенем порушення функції печінки зафіксовано підвищення експозиції (тобто AUC_0-inf) у 1,6, 3,3 і 3,6 раза відповідно в осіб з легкими (клас А за Чайлдом – П'ю), помірними (клас В за Чайлдом – П'ю) і тяжкими (клас С за Чайлдом – П'ю) порушеннями функції печінки порівняно зі здоровими добровольцями. Моделювання фармакокінетики багаторазового застосування свідчить на користь рекомендації з дозування препарату особам із розладами функції печінки на основі їхнього статусу за класифікацією Чайлда – П'ю. На основі результатів цих двох досліджень пацієнтам із порушеннями функції печінки рекомендується корекція дози.

Порушення функції нирок. При популяційному фармакокінетичному аналізі у 170 пацієнтів із солідними пухлинами на пізній стадії суттєвого впливу кліренсу креатиніну (25–178 мл/хв) на CL/F еверолімусу виявлено не було. Порушення функції нирок після трансплантації (діапазон кліренсу креатиніну 11–107 мл/хв) не впливало на фармакокінетику еверолімусу у пацієнтів після трансплантації.

Пацієнти літнього віку. При популяційній оцінці фармакокінетики в онкологічних пацієнтів не було виявлено значущого впливу віку (27–85 років) на оральний кліренс еверолімусу.

Етнічна приналежність. Оральний кліренс (CL/F) однаковий у японських та європеоїдних пацієнтів з однаковою функцією печінки. На основі популяційного аналізу фармакокінетики встановлено, що кліренс при пероральному застосуванні CL/F у пацієнтів негроїдної раси після трансплантації в середньому на 20 % вище, порівняно з іншими расами.

Клінічні характеристики.

Показання.

Гормон-рецептор-позитивний прогресуючий рак молочної залози

Лікарський засіб Еверолімус-Тева показаний для лікування в комбінації з екземестаном гормон-рецептор-позитивного, HER2/neu-негативного прогресуючого раку молочної залози у жінок у постменопаузному періоді без симптоматичного захворювання внутрішніх органів у разі рецидиву або прогресування після терапії нестероїдними інгібіторами ароматази.

Нейроендокринні пухлини панкреатичного походження

Лікарський засіб Еверолімус-Тева показаний для лікування неоперабельних або метастатичних, добре чи помірно диференційованих нейроендокринних пухлин панкреатичного походження у дорослих із прогресуючим захворюванням.

Нейроендокринні пухлини шлунково-кишкового або легеневого походження

Лікарський засіб Еверолімус-Тева показаний для лікування неоперабельних або метастатичних, добре диференційованих (ступінь 1 або ступінь 2) нефункціональних нейроендокринних пухлин шлунково-кишкового або легеневого походження у дорослих з прогресуючим захворюванням.

Нирковоклітинна карцинома

Лікарський засіб Еверолімус-Тева показаний для лікування пацієнтів із прогресуючою нирковоклітинною карциномою, якщо захворювання прогресує на тлі або після VEGF-таргетної терапії.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини, інших похідних рапаміцину або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Еверолімус є субстратом CYP3A4, а також субстратом і помірним інгібітором PgP. Тому на всмоктування і подальше виведення еверолімусу можуть впливати речовини, що діють на CYP3A4 та/або PgP. In vitro еверолімус є конкурентним інгібітором CYP3A4 і змішаним інгібітором CYP2D6. Відомі та теоретичні взаємодії з окремими інгібіторами та індукторами CYP3A4 і PgP наведені у таблиці 1.

Інгібітори CYP3A4 і PgP, що підвищують концентрацію еверолімусу. Речовини, які є інгібіторами CYP3A4 або PgP, можуть підвищувати концентрацію еверолімусу у крові через зниження метаболізму або ефлюксу еверолімусу з інтестинальних клітин.

Індуктори CYP3A4 і PgP, що знижують концентрацію еверолімусу. Речовини, які є індукторами CYP3A4 або PgP, можуть знижувати концентрацію еверолімусу у крові через підвищення метаболізму або ефлюксу еверолімусу з інтестинальних клітин.

                                                                                                                                              Таблиця 1

Вплив інших діючих речовин на еверолімус

Препарати, плазмова концентрація яких може змінюватися під впливом еверолімусу. З огляду на результати in vitro, малоймовірно, що системні концентрації, отримані після пероральних добових доз 10 мг,  призведуть до інгібування PgP, CYP3A4 і CYP2D6. Однак не можна виключати інгібування CYP3A4 і PgP у кишечнику. Дослідження взаємодії у здорових добровольців показало, що одночасний прийом перорального мідазоламу, чутливого субстратного зонда CYP3A з еверолімусом викликав підвищення C_max мідазоламу на 25 %, AUC_(0-inf) – на 30 %. Такий ефект викликаний, ймовірно, інгібуванням еверолімусом кишкового CYP3A4. Тому при одночасному застосуванні еверолімус може вплинути на біодоступність пероральних субстратів CYP3A4. Однак клінічно релевантний вплив на експозицію субстратів CYP3A4 при системному застосуванні не очікується. Одночасне застосування еверолімусу і депо октреотиду збільшило мінімальну концентрацію (C_min) октреотиду із середнім геометричним співвідношенням (еверолімус/плацебо) 1,47. Клінічно значущого впливу на ефективність відповіді на еверолімус у пацієнтів із прогресуючими нейроендокринними пухлинами встановити не вдалося. Одночасний прийом еверолімусу з екземестаном підвищував C_min і C_2h екземестану на 45 % і 64 % відповідно. Проте відповідні рівні естрадіолу у рівноважному стані (4 тижні) між двома групами лікування не відрізнялись. У пацієнток з гормон-рецептор-позитивним прогресуючим раком молочної залози, які отримували таку комбінацію, не спостерігалося підвищення частоти побічних реакцій, пов'язаних з екземестаном. Малоймовірно, що підвищення рівнів екземестану вплине на ефективність чи безпеку.

Одночасний прийом інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Пацієнти, які одночасно приймають інгібітор АПФ (наприклад, раміприл), мають підвищений ризик ангіоневротичного набряку (див. розділ «Особливості застосування»).

Вакцинація. Імунна відповідь на вакцини може бути змінена, тому під час лікування еверолімусом вакцинація може бути менш ефективною. Під час застосування лікарського засобу Еверолімус-Тева слід уникати застосування живих вакцин. Приклади живих вакцин: інтраназальна вакцина проти грипу, вакцина проти кору, паротиту, краснухи, пероральна вакцина проти поліомієліту, вакцина БЦЖ (бацила Кальметта – Герена), вакцина проти жовтої лихоманки, вітряної віспи і вакцина проти тифу TY21a.

Променева терапія. У пацієнтів, які застосовували еверолімус, спостерігали посилення токсичності променевої терапії.

Особливості застосування.

Неінфекційний пневмоніт. Неінфекційний пневмоніт є класспецифічним ефектом похідних рапаміцину, включаючи еверолімус. Часто у пацієнтів, які приймали еверолімус, спостерігали неінфекційний пневмоніт (включаючи інтерстиціальне захворювання легень). Деякі випадки були тяжкими і рідко з летальним наслідком. Діагноз неінфекційного пневмоніту слід розглянути у пацієнтів з неспецифічними респіраторними ознаками та симптомами, такими як гіпоксія, плевральний випіт, кашель або задишка, у яких відповідні дослідження виключили інфекції, новоутворення або інші немедикаментозні причини. При диференційній діагностиці неінфекційного пневмоніту потрібно виключити опортуністичні інфекції, такі як пневмонія Рneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомляти про будь-які нові респіраторні симптоми або погіршення наявних. Пацієнти з рентгенологічними змінами, що свідчать про неінфекційний пневмоніт, у яких симптомів небагато або вони відсутні, можуть продовжувати прийом препарату Еверолімус-Тева без корекції дози. Якщо симптоми помірні (ступінь 2) або тяжкі (ступінь 3), може бути показаний прийом кортикостероїдів, доки клінічні симптоми не зникнуть. У пацієнтів, які потребують прийому кортикостероїдів для лікування неінфекційного пневмоніту, слід розглянути профілактику пневмонії Рneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Інфекції. Еверолімус має імуносупресивні властивості та може викликати схильність до бактеріальних, грибкових, вірусних чи протозойних інфекцій, включаючи інфекції опортуністичних патогенів. У пацієнтів, що приймали еверолімус, спостерігали місцеві та системні інфекції, включаючи пневмонію, інші бактеріальні інфекції, інвазивні грибкові інфекції, такі як аспергільоз, кандидоз або пневмонію Рneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), та вірусні інфекції, включаючи реактивацію вірусу гепатиту В. Деякі з цих інфекцій були тяжкими (призводили до сепсису, дихальної або печінкової недостатності), а іноді — летальними. Лікарі та пацієнти повинні пам'ятати про підвищений ризик виникнення інфекцій при прийомі еверолімусу. Інфекції, що передують застосуванню еверолімусу, слід належним чином лікувати. Їх потрібно повністю вилікувати до початку застосування еверолімусу. При прийомі лікарського засобу Еверолімус-Тева слід ретельно спостерігати за появою симптомів та ознак інфекцій. У разі діагностування інфекції потрібно негайно розпочати відповідне лікування і розглянути тимчасове або постійне припинення прийому еверолімусу. Якщо діагностована інвазивна системна грибкова інфекція, лікування еверолімусом слід негайно і повністю припинити, пацієнту призначити відповідну протигрибкову терапію. При застосуванні еверолімусу спостерігали випадки пневмонії Рneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), іноді з летальним наслідком. Розвиток PJP/PCP може бути пов'язаний із супутнім прийомом кортикостероїдів або інших імуносупресивних засобів. Якщо вимагається одночасний прийом кортикостероїдів або інших імуносупресивних засобів, слід розглянути профілактику PJP/PCP.

Реакції гіперчутливості. При застосуванні еверолімусу спостерігали реакції гіперчутливості, що проявлялися симптомами, включаючи, проте не обмежуючись, анафілаксією, диспное, припливами, болем у грудях та ангіоневротичним набряком (наприклад, набряк дихальних шляхів або язика, з або без утруднення дихання).

Одночасний прийом інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ). Пацієнти, що приймають одночасно іАПФ (наприклад, раміприл), можуть мати підвищений ризик ангіоневротичного набряку (тобто, набряку дихальних шляхів або язика, з утрудненням дихання або без нього).

Стоматит. Стоматит, включаючи виразки у роті та оральний мукозит, є найчастішою побічною реакцією у пацієнтів, що лікуються еверолімусом. Стоматит спостерігався переважно протягом перших 8 тижнів лікування. Дослідження однієї групи пацієнток у період постменопаузи із раком молочної залози, які отримували еверолімус і екземестан, показало, що безспиртовий кортикостероїдний оральний розчин, що використовується як ополіскувач для порожнини рота протягом перших 8 тижнів лікування, може знижувати частоту і ступінь тяжкості стоматиту. Тому лікування стоматиту може включати профілактичне та/або терапевтичне застосування місцевого лікування у вигляді безспиртового орального розчину кортикостероїдів, як ополіскувача для порожнини рота. Однак слід уникати застосування  засобів, що містять спирт, перекис водню, йод і похідні чебрецю, оскільки вони можуть погіршувати цей стан. Рекомендується моніторинг і лікування грибкових інфекцій, особливо у пацієнтів, що приймають стероїдні лікарські засоби. Протигрибкові засоби не слід застосовувати до діагностування грибкової інфекції.

Ниркова недостатність. У пацієнтів, які застосовували еверолімус, зафіксовано випадки ниркової недостатності (включаючи гостру ниркову недостатність), деякі – з летальним наслідком. Слід контролювати функцію нирок, особливо якщо у пацієнта є додаткові фактори ризику, які можуть надалі погіршити функцію нирок.

Лабораторні тести і моніторинг.

Функція нирок. Зафіксовано підвищення сироваткового креатиніну, зазвичай незначне, а також протеїнурію. Перед початком лікування еверолімусом і періодично потому рекомендується моніторинг функції нирок, включаючи вимірювання азоту сечовини крові (BUN), протеїну сечі або сироваткового креатиніну.

Глюкоза крові. Повідомлялося про гіперглікемію. Перед початком лікування препаратом Еверолімус-Тева і періодично потому рекомендується моніторинг глюкози сироватки натще. Частіший моніторинг рекомендується при одночасному прийомі лікарського засобу Еверолімус-Тева з іншими лікарськими засобами, які можуть спричинити гіперглікемію. По можливості слід досягти оптимального контролю глікемії перед початком лікування препаратом Еверолімус-Тева.

Ліпіди крові. Повідомляли про дисліпідемію (включаючи гіперхолестеринемію та гіпертригліцеридемію). Перед початком лікування Еверолімус-Тева і періодично потому рекомендується моніторинг рівнів холестерину та тригліцеридів крові, а також застосування належної медикаментозної терапії.

Гематологічні параметри. Повідомляли про зниження гемоглобіну, лімфоцитів, нейтрофілів і тромбоцитів. Перед початком лікування еверолімусом і періодично потому рекомендується моніторинг загального аналізу крові.

Функціональні карциноїдні пухлини. У рандомізованому подвійному сліпому багатоцентровому дослідженні пацієнтів із функціональними карциноїдними пухлинами еверолімус плюс октреотид-депо порівнювали з плацебо плюс октреотид-депо. Це дослідження не досягло первинної кінцевої точки ефективності (проміжний аналіз виживаності без прогресування (PFS) та загальної виживаності (OS) чисельно показав перевагу у групі плацебо плюс октреотид-депо). Отже, безпека та ефективність еверолімусу у пацієнтів із функціональними карциноїдними пухлинами не встановлені.

Прогностичні фактори для нейроендокринних пухлин шлунково-кишкового або легеневого походження. У пацієнтів із нефункціональними шлунково-кишковими або легеневими нейроендокринними пухлинами та сприятливими вихідними прогностичними факторами, тобто, походження первинної пухлини з клубової кишки та нормальні значення хромограніну А або без ураження кісток, слід проводити індивідуальну оцінку користі/ризику перед початком терапії лікарським засобом Еверолімус-Тева. У підгрупі пацієнтів із первинним походженням пухлини з клубової кишки були обмежені дані про користь для виживаності без прогресування.

Взаємодії. Слід уникати одночасного застосування з інгібіторами та індукторами CYP3A4 та/або мультрипрепаратної ефлюксної помпи PgP. Якщо сумісного прийому із помірним інгібітором або індуктором CYP3A4 та/або PgP уникнути неможливо, слід уважно контролювати клінічний стан пацієнта. Можна розглянути корекцію дози лікарського засобу Еверолімус-Тева на основі прогнозованої AUC. Одночасне лікування із потужними інгібіторами CYP3A4/PgP викликає значне підвищення плазмових концентрацій еверолімусу. На даний час недостатньо даних, щоб дати рекомендації з дозування у такій ситуації. Тому одночасний прийом лікарського засобу Еверолімус-Тева і потужних інгібіторів не рекомендований.

Слід з обережністю застосовувати лікарський засіб Еверолімус-Тева у комбінації з пероральними субстратами CYP3A4 із вузьким терапевтичним індексом через можливість взаємодій між препаратами. Якщо Еверолімус-Тева приймають одночасно з пероральними субстратами CYP3A4 із вузьким терапевтичним індексом (наприклад, пімозидом, терфенадином, астемізолом, цизапридом, хінідіном або похідними алкалоїдів ріжок), за пацієнтом слід спостерігати щодо виникнення побічних реакцій, описаних в інструкціях для лікарських засобів – субстратів CYP3A4 для перорального застосування.

Порушення функції печінки. Експозиція еверолімусу зростала у пацієнтів зі легкими (клас А за Чайлдом – П'ю), помірними (клас В за Чайлдом – П'ю) та тяжкими (клас С за Чайлдом – П'ю) порушеннями функції печінки. Лікарський засіб Еверолімус-Тева рекомендований до застосування пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом – П'ю) тільки тоді, коли очікувана користь перевищує можливий ризик. У даний час відсутні доступні дані про безпеку та ефективність для підтримки рекомендацій з дозування при лікуванні тяжких побічних реакцій у пацієнтів із порушеннями функції печінки.

Вакцинація. Під час лікування еверолімусом слід уникати застосування живих вакцин.

Ускладнення загоєння ран. Погіршення загоєння ран є класспецифічним ефектом похідних рапаміцину, включаючи еверолімус. Тому слід виявляти обережність при прийомі еверолімусу у періопераційний період.

Ускладнення променевої терапії. При прийомі еверолімусу під час або невдовзі після радіотерапії повідомляли про серйозні та тяжкі променеві реакції (такі як променевий езофагіт, променевий пневмоніт і променеве ураження шкіри), включаючи летальні випадки. Тому слід виявляти обережність щодо посилення променевої токсичності у пацієнтів, які приймають еверолімус близько за часом до променевої терапії.

Окрім цього, повідомляли про синдром променевого опіку (RRS) у пацієнтів, які приймали еверолімус і отримували променеву терапію у минулому. При розвитку RRS слід розглянути тимчасову відміну або припинення лікування еверолімусом.

Лактоза. Пацієнти із рідкісним спадковим розладом непереносимості галактози, тотальним дефіцитом лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей лікарський засіб.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки з репродуктивним потенціалом/контрацепція у чоловіків та жінок. Жінки з репродуктивним потенціалом на час прийому еверолімусу і впродовж 8 тижнів після припинення лікування повинні використовувати високоефективний метод контрацепції (наприклад, пероральний, ін'єкційний або імплантаційний неестрогеновий гормональний метод контрацепції, контрацептиви на основі прогестерону, гістеректомію, перев'язування маткових труб, повне утримання від статевих стосунків, бар'єрні методи, внутрішньоматковий пристрій та/або жіночу/чоловічу стерилізацію). Для пацієнтів чоловічої статі немає перешкод для планування батьківства.

Вагітність. Достатні дані про застосування еверолімусу у вагітних жінок відсутні. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність, включаючи ембріотоксичність і фетотоксичність. Потенційний ризик для дорослих невідомий.

Еверолімус не рекомендується під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не користуються контрацепцією.

Годування груддю. Невідомо, чи виділяється еверолімус у грудне молоко людини. Проте еверолімус та/або його метаболіти легко проникають у молоко щурів. Тому жінки, які приймають еверолімус, не повинні годувати груддю під час лікування і протягом 2 тижнів після прийому останньої дози.

Фертильність. Потенціал еверолімусу призводити до безпліддя у пацієнтів жіночої і чоловічої статі не відомий, проте у пацієнток спостерігали аменорею (вторинну аменорею та інші розлади менструації) та пов'язаний із нею дисбаланс лютеїнізуючого гормону (ЛГ)/фолікулостимулюючого гормону (ФСГ). Дані доклінічних досліджень свідчать, що застосування еверолімусу може порушувати чоловічу та жіночу фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Еверолімус має слабкий або помірний вплив на здатність керувати автотранспортом або на роботу з іншими механізмами. Якщо у пацієнтів під час лікування еверолімусом спостерігається підвищена втома, слід рекомендувати виявляти обережність при керуванні автомобілем або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом Еверолімус-Тева має розпочинати і контролювати лікар із досвідом застосування протиракової терапії.

Доза. Для різних режимів дозування лікарський засіб Еверолімус-Тева доступний у формі таблеток по 2,5 мг, 5 мг і 10 мг. Рекомендована доза еверолімусу становить 10 мг 1 раз на добу. Лікування слід продовжувати, доки спостерігається клінічний ефект або до появи неприйнятної токсичності.

Якщо доза пропущена, пацієнту не слід приймати додаткову дозу, а натомість прийняти наступну призначену дозу у звичний час.

Корекція доз внаслідок побічних реакцій. Лікування тяжких та/або непереносимих підозрюваних побічних реакцій може вимагати зниження дози та/або тимчасової відміни терапії еверолімусом. При побічних реакціях ступеня 1 корекція дози зазвичай не вимагається. Якщо необхідна корекція дози, рекомендована доза становить 5 мг на добу, але не менше. У таблиці 2 наведено рекомендації з корекції дози для окремих побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»). Надаються також загальні рекомендації щодо ведення пацієнтів. Клінічний висновок лікаря визначає план ведення кожного пацієнта на основі індивідуальної оцінки співвідношення користь/ризик.

Таблиця 2

Рекомендації з корекції дози лікарського засобу Еверолімус-Тева

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років). Корекція дози не потрібна.

Порушення функції нирок. Корекція дози не потрібна.

Порушення функції печінки.

-       Легкі порушення функції печінки (клас А за Чайлдом – П'ю): рекомендована доза 7,5 мг на добу.

-       Помірні порушення функції печінки (клас В за Чайлдом – П'ю): рекомендована доза 5 мг на добу.

-       Тяжкі порушення функції печінки (клас С за Чайлдом – П'ю): еверолімус рекомендується застосовувати тільки тоді, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик. У цьому випадку не слід перевищувати добову дозу 2,5 мг.

Дозу слід скоригувати, якщо статус пацієнта за станом функції печінки (за шкалою Чайлда – П'ю) змінюється під час лікування.

Спосіб застосування. Лікарський засіб Еверолімус-Тева слід приймати перорально в один і той самий час щодня, постійно із їдою чи без їди. Таблетки Еверолімус-Тева потрібно ковтати цілими, запиваючи склянкою води. Таблетки не слід розжовувати або подрібнювати.

Діти.

Безпека та ефективність застосування еверолімусу дітям (віком від 0 до 18 років) не встановлені. Відповідні дані відсутні.

Передозування.

Наявний досвід передозування у людини дуже обмежений. Призначалися одноразові дози до 70 мг з прийнятною гострою переносимістю. При випадках будь-якого передозування слід проводити загальні підтримувальні заходи.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки. Профіль безпеки ґрунтується на об'єднаних даних для 2879 пацієнтів, які застосовували еверолімус за затвердженими показаннями в одинадцяти клінічних дослідженнях, що включали п'ять рандомізованих подвійних сліпих плацебоконтрольованих досліджень фази ІІІ і шість досліджень з відкритими дослідженнями фази І та фази ІІ.

Найпоширеніші побічні реакції (частота ≥ 1/10) на основі об'єднаних даних з безпеки (у порядку зменшення): стоматит, висип, втома, діарея, інфекції, нудота, зниження апетиту, анемія, дисгевзія, пневмоніт, периферичний набряк, гіперглікемія, астенія, свербіж, зниження маси тіла, гіперхолестеринемія, носова кровотеча, кашель і головний біль.

Найпоширеніші побічні реакції 3–4 ступеня (частота від ≥ 1/100 до < 1/10): стоматит, анемія, гіперглікемія, інфекції, втома, діарея, пневмоніт, астенія, тромбоцитопенія, нейтропенія, задишка, протеїнурія, лімфопенія, кровотеча, гіпофосфатемія, висип, гіпертензія, пневмонія, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та цукровий діабет. Ступінь вираженості відповідає CTCAE версії 3.0 і 4.03.

Нижче наведено побічні реакції за категоріями частоти, відзначені в об'єднаному аналізі безпеки. Побічні реакції наведено відповідно до категорій класів систем органів і частоти MedDRA.

Категорії частоти позначені таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, <1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (частоту неможливо оцінити на основі доступних даних). У кожній групі частоти побічні реакції наведено у порядку зниження тяжкості.

Інфекції та інвазії. Дуже часто: інфекції^a,*.

Розлади крові та лімфатичної системи. Дуже часто: анемія. Часто: тромбоцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, лімфопенія. Нечасто: панцитопенія. Рідко: істинна еритроцитарна аплазія.

З боку імунної системи. Нечасто: гіперчутливість.

Розлади метаболізму та харчування. Дуже часто: зниження апетиту, гіперглікемія, гіперхолестеринемія. Часто: гіпертригліцеридемія, гіпофосфатемія, цукровий діабет, гіперліпідемія, гіпокаліємія, дегідратація, гіпокальціємія.

Психічні розлади. Часто: безсоння.

З боку нервової системи. Дуже часто: дисгевзія, головний біль. Нечасто: агевзія.

З боку органів зору. Часто: набряк повік. Нечасто: кон'юнктивіт.

З боку серця. Нечасто: застійна серцева недостатність.

З боку судин. Часто: кровотеча^b, гіпертензія, лімфедема^g. Нечасто: припливи крові, тромбоз глибоких вен.

З боку органів дихання, грудної клітки і середостіння. Дуже часто: пневмоніт^c, епістаксис, кашель. Часто: диспное. Нечасто: кровохаркання, легенева емболія. Рідко: гострий респіраторний дистрес-синдром.

З боку шлунково-кишкового тракту. Дуже часто: стоматит^d, діарея, нудота. Часто: блювання, сухість у роті, біль у животі, запалення слизових оболонок, біль у ротовій порожнині, диспепсія, дисфагія.

Гепатобіліарні розлади. Часто: підвищення рівнів аспартатамінотрансферази та аланінамінотрансферази.

З боку шкіри та підшкірних тканин. Дуже часто: висип, свербіж. Часто: сухість шкіри, ураження нігтів, помірна алопеція, акне, еритема, оніхоклазія, долонно-підошовний еритродизестезійний синдром, лущення шкіри, ураження шкіри. Рідко: ангіоневротичний набряк*.

З боку скелетно-м'язової та сполучної тканин. Часто: артралгія.

З боку нирок і сечової системи. Часто: протеїнурія^*, підвищення креатиніну крові, ниркова недостатність^*. Нечасто: підвищене денне сечовиділення, гостра ниркова недостатність^*.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз. Часто: нерегулярні менструації^e. Нечасто: аменорея^e,*.

Загальні розлади і стани у місці застосування. Дуже часто: втома, астенія, периферичний набряк. Часто: пірексія. Нечасто: біль у грудній клітці несерцевого походження, порушення загоєння ран.

Дослідження. Дуже часто: зменшення маси тіла.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення. Частота невідома: синдром променевого опіку (RRS), потенціація реакції на опромінення^f.

^* Див. також підрозділ «Опис окремих побічних реакцій».

^a Включає всі реакції для системи класів органів «Інфекції та інвазії», включаючи (часто) пневмонію, інфекції сечових шляхів; (нечасто) бронхіт, оперізувальний герпес, сепсис, абсцес та окремі випадки опортуністичних інфекцій [наприклад, аспергільоз, кандидоз, пневмонія Рneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) і гепатит B (див. також розділ «Особливості застосування»)] і (рідко) вірусний міокардит.

^b Включає різні випадки кровотеч у різних ділянках, які не наведені окремо.

^c Включає (дуже часто) пневмоніт, (часто) інтерстиціальні захворювання легень, інфільтрацію легень і (рідко) легеневу альвеолярну кровотечу, легеневу токсичність та альвеоліт.

^d Включає (дуже часто) стоматит, (часто) афтозний стоматит, виразки ротової порожнини та язика і (нечасто) біль ясен,  глосодинія, глосит.

^e Частота на основі кількості жінок віком 10–55 років в об'єднаних даних.

^f Побічні реакції, визначені у післяреєстраційний період.

^g Побічні реакції визначено на основі післяреєстраційних повідомлень. Частота визначена на основі об'єднаних даних безпеки в онкологічних дослідженнях.

Опис окремих побічних реакцій. За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень у післяреєстраційний період, еверолімус викликав тяжкі випадки реактивації гепатиту В, включно з летальними наслідками. Реактивація інфекції є очікуваною побічною реакцією під час періоду імуносупресії. За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень у післяреєстраційний період, застосування еверолімусу було пов'язане з випадками ниркової недостатності (включно з летальним наслідком), протеїнурією та підвищеною концентрацією креатиніну сироватки крові. Рекомендується моніторинг функції нирок. За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень у післяреєстраційний період, застосування еверолімусу було супроводжувалося випадками аменореї (вторинна аменорея та інші розлади менструації). За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень у післяреєстраційний період, застосування еверолімусу було пов'язано з випадками пневмоцистної пневмонії, викликаної Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), деякі з летальним наслідком. За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень у післяреєстраційний період, траплялися випадки ангіоневротичного набряку при супутньому застосуванні інгібіторів АПФ так і без нього.

Пацієнти літнього віку. В об'єднаних даних безпеки 37 % пацієнтів, які застосовували еверолімус, були віком ≥ 65 років. Кількість пацієнтів із побічними реакціями, що спричиняли відміну лікарського засобу, була вищою серед пацієнтів ≥ 65 років (20 % проти 13 %). Найчастіше до відміни препарату призводили такі побічні явища, як пневмоніт (включаючи інтерстиціальні захворювання легень), стоматит, втома і диспное.

Повідомлення про побічні реакції. Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу до Державного експертного центру МОЗ України за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/

Термін придатності. 2,5 року.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці для захисту від дії світла. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. Таблетки по 2,5 або 5 мг: по 10 таблеток у блістері; по 3 блістери в картонній коробці. Таблетки по 10 мг: по 5 таблеток у блістері; по 6 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ПЛІВА Хрватска д.о.о.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності. Прілаз баруна Філіповича 25, 10000 Загреб, Хорватія.

Дата останнього перегляду.