ЗАТВЕРДЖЕНО
Наказ Міністерства охорони
здоров’я України
_______ № ____
Реєстраційне посвідчення
№ UA/17404/01/01
№ UA/17404/01/02
№ UA/17404/01/03
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
Бериате®
Beriate®
Склад:
діюча речовина: фактор коагуляції крові людини VIII;
1 флакон з порошком містить:
діюча речовина: фактор коагуляції крові людини VIII – 250 МО, 500 МО або 1000 МО;
допоміжні речовини: гліцин, кальцію хлорид, D(+) сахароза, натрію хлорид.
Розчинник (вода для ін’єкцій) – по 2,5 мл, 5 мл або 10 мл.
Препарат, відтворений додаванням відповідно 2,5 мл, 5 мл або 10 мл води для ін’єкцій, містить 100 МО/мл фактора коагуляції крові людини VIII.
Активність (МО) визначається за допомогою хромогенного аналізу відповідно до Європейської фармакопеї. Середня питома активність Бериате® становить приблизно 400 МО/мг білків.
Препарат виготовлено з донорської плазми людини.
Лікарська форма. Порошок та розчинник для розчину для ін’єкцій або інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий порошок;
відновлений розчин: безбарвна прозора або слабо опалесцентна рідина.
Після відновлення відповідно до інструкції в розчині може спостерігатися кілька невеликих характерних пластівчастих часточок. Після фільтрації за допомогою пристрою для додавання розчинника з вбудованим фільтром, що йде в комплекті, ці часточки видаляються, і отриманий розчин повинен бути від прозорого до слабо опалесцентного.
Фармакотерапевтична група. Гемостатичні засоби. Фактори коагуляції крові. Фактор коагуляції крові VІІІ.
Код АТХ B02B D02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Комплекс фактор коагуляції крові VІІІ/фактор фон Віллебранда складається з двох молекул з різними фізіологічними функціями.
При проведенні інфузії пацієнту, хворому на гемофілію, фактор коагуляції крові VІІІ зв’язується з фактором фон Віллебранда в системі кровообігу пацієнта.
Активізований фактор коагуляції крові VІІІ діє як кофактор для активізованого фактора IX, прискорюючи конверсію фактора X в активізований фактор X. Активізований фактор X перетворює протромбін на тромбін. Потім тромбін перетворює фібриноген у фібрин, і може утворитися згусток крові.
Гемофілія A є пов’язаним зі статтю спадковим порушенням в системі коагуляції крові внаслідок зниження рівнів фактора VIIІ:C, яке спричинює профузні кровотечі в суглоби, м’язи або внутрішні органи спонтанно або в результаті випадкової чи хірургічної травми. Завдяки замісній терапії підвищуються рівні фактора коагуляції крові VІІІ у плазмі, уможливлюючи у такий спосіб тимчасову корекцію дефіциту фактора і тенденцій до кровотеч.
На додаток до своєї функції білка, що захищає фактор VIII, фактор фон Віллебранда є медіатором зчеплення тромбоцитів з ділянками судинних ушкоджень і відіграє певну роль в агрегації тромбоцитів.
Результати клінічної ефективності та безпеки, отримані на основі наявних даних щодо лікування 16 дітей віком до 6 років, узгоджуються із досвідом застосування препарату дорослим пацієнтам.
Слід зазначити, що річна частота кровотеч (ABR) не порівнюється між різними концентратами факторів і між різними клінічними дослідженнями.
Фармакокінетика.
Після внутрішньовенного введення активність фактора VІІІ зменшується одно- або двофазно. Кінцевий період напіввиведення варіює в інтервалі від 5 до 22 годин, в середньому приблизно 12 годин. Підвищення активності фактора VІІІ після введення фактора VIIІ в дозі 1 МО/кг маси тіла (поступове відновлення) становило приблизно 2 % з варіабельністю між окремими пацієнтами (від 1,5 до 3 %). Середній час утримання (MRT) становить 17 годин (стандартне відхилення – 5,5 години), середня площа під кривою «концентрація-час», що оцінена на основі екстраполяції (AUDC), була еквівалентна 0,4 год × кг/мл (стандартне відхилення – 0,2), середній кліренс – 3 мл/год/кг (стандартне відхилення – 1,5 мл/год/кг).
Діти
Фармакокінетичні дані щодо дітей є обмеженими.
Доклінічні дані щодо безпеки препарату
Загальна токсичність
Токсикологічних досліджень з повторним дозуванням не проводили через утворення нейтралізуючих антитіл (інгібіторів) до фактора VIII.
Навіть дози, що в декілька разів перевищували рекомендовану для людини дозу на 1 кілограм маси тіла, не виявили жодного токсичного впливу на лабораторних тварин.
Тести термообробленого препарату фактора VІІІ з поліклональними преципітуючими антитілами на кроликах в аналізі за Оухтерлоні та в аналізі пасивної шкірної анафілаксії на морських свинках не показали змін в імунологічних реакціях порівняно з необробленим білком.
Мутагенність
Оскільки в клінічному досвіді відсутні будь-які дані щодо можливих туморогенних і мутагенних ефектів фактора коагуляції крові людини VІІІ, проведення експериментальних досліджень, особливо на гетерологічних видах, не вважається доцільним.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування та профілактика кровотеч у пацієнтів, хворих на гемофілію А (спадкова недостатність фактора коагуляції крові VIII). Препарат можна застосовувати для лікування набутої недостатності фактора VIII.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якого іншого компонента препарату.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Немає повідомлень про взаємодії препаратів фактора коагуляції крові людини VІІІ з іншими лікарськими засобами.
Особливості застосування.
Відстеження. З метою покращення відстеження біологічних лікарських засобів назву та номер серії введеного препарату слід чітко записати.
Гіперчутливість. Можливий розвиток реакцій гіперчутливості алергічного типу. У разі виникнення таких реакцій пацієнтам рекомендується негайно звернутися до лікаря та припинити застосування препарату. Пацієнтів слід повідомити про ранні симптоми реакцій гіперчутливості, такі як висип, генералізована кропив’янка, стиснення в грудях, важке дихання, гіпотензія та анафілаксія. У разі розвитку шоку необхідно користуватися стандартними методами лікування шоку.
Інгібітори. Утворення нейтралізуючих антитіл (інгібіторів) до фактора VІІІ є відомим ускладненням при лікуванні пацієнтів з гемофілією А. Цими інгібіторами зазвичай є імуноглобуліни класу IgG, спрямовані проти прокоагуляційної активності фактора VІІІ, кількість яких визначається в одиницях Бетезда (BU) на 1 мл плазми шляхом модифікованого аналізу. Ризик утворення інгібіторів пов’язаний зі ступенем впливу фактора VІІІ; цей ризик є найвищим протягом перших 50 днів експозиції, але зберігається протягом усього життя, хоча і є рідкісним.
Клінічна значущість розробки інгібітора залежатиме від його титру, причому низький титр становить менший ризик недостатньої клінічної відповіді, ніж високий.
Загалом у всіх пацієнтів, які отримують препарати з фактором коагуляції крові VIII, слід ретельно контролювати розвиток інгібіторів шляхом відповідних клінічних спостережень та лабораторних тестів. Якщо не досягнуто очікуваного рівня активності фактора VIII у плазмі крові або кровотеча не контролюється відповідною дозою, потрібно визначити наявність інгібітору фактора VIII. У пацієнтів з високим рівнем інгібітору фактор VIII може бути неефективним, тому слід розглянути інші засоби лікування. Лікування таких хворих повинен проводити лікар, що має досвід лікування пацієнтів з гемофілією А та пацієнтів з інгібіторами фактора VIII (див. також розділ «Побічні реакції»).
Серцево-судинні захворювання. У пацієнтів із наявними серцево-судинними факторами ризику замісна терапія FVIII може збільшити серцево-судинний ризик.
Ускладнення, пов’язані із застосуванням катетера
Якщо потрібен пристрій центрального венозного доступу (ПЦВД), слід враховувати ризик
виникнення ускладнень, пов’язаних із ПЦВД, включаючи локальні інфекції, бактеріємію та тромбоз на ділянці катетера.
Вірусна безпека. Стандартні заходи щодо запобігання передачі інфекції внаслідок застосування лікарських препаратів, виготовлених з людської крові або плазми, включають відбір донорів, скринінг донорського матеріалу і пулів плазми на наявність специфічних маркерів інфекцій, а також впроваджені в технологічні етапи виробництва процедури інактивації/видалення вірусів. Незважаючи на це, при застосуванні препаратів, виготовлених з людської крові або плазми, можливість передачі інфекційних агентів не може бути повністю виключена. Це також стосується невідомих або нових вірусів та інших патогенних організмів.
Вказані заходи вважаються ефективними щодо вірусів з оболонкою, таких як ВІЛ, віруси гепатиту B і С, а також щодо вірусів без оболонки – вірусу гепатиту A і парвовірусу B19.
Як загальний профілактичний засіб для пацієнтів, які регулярно/повторно застосовують препарати фактора VІІІ, отримані із людської плазми, слід розглядати відповідне щеплення (проти гепатиту А і гепатиту B).
Діти. Вказані вище особливості застосування стосуються також і дітей.
Вміст натрію
Бериате® 250 МО та 500 МО містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) в одному флаконі, тому можна вважати, що лікарський засіб не містить натрію.
Бериате® 1000 МО містить 27,55 мг натрію в одному флаконі, що еквівалентно 1,4 % рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання натрію – 2 г для дорослої людини.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Дослідження репродуктивної функції у тварин при застосуванні фактора VІІІ не проводились.
Вагітність або годування груддю.
Через невелику кількість випадків виникнення гемофілії А у жінок відсутні дані щодо застосування фактора VІІІ під час вагітності та годування груддю. Тому призначення препарату можливе тільки при наявності однозначних показань та за умови, якщо користь переважає ризик.
Фертильність.
Немає даних про вплив на фертильність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Препарат не впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Препарат вводиться внутрішньовенно.
Інструкцію для приготування лікарського засобу перед введенням див. нижче.
Лікування слід проводити під наглядом лікаря, який має досвід у лікуванні хворих на гемофілію.
Моніторинг лікування:
Під час курсу лікування розрахунок дози і частоти повторних інфузій рекомендовано проводити на основі належного визначення рівнів фактора VIII. При великих хірургічних втручаннях є обов’язковим проведення ретельного контролю замісної терапії за допомогою аналізу коагуляції (активність фактора VIII). У пацієнтів може спостерігатися індивідуальна реакція на лікування фактором VIII, in vivo демонструючи різні показники відновлення i періоду напіввиведення.
Необхідно проводити контроль утворення інгібіторів фактора VІІІ у пацієнтів (див. також розділ «Особливості застосування»).
Дозування. Визначення дози і тривалості замісної терапії залежать від ступеня недостатності фактора коагуляції крові VIІІ, локалізації та інтенсивності кровотечі, а також від клінічного стану пацієнта.
Кількість одиниць фактора VІІІ виражається в міжнародних одиницях (МО) відповідно до поточного стандарту Всесвітньої організації охорони здоров’я для препаратів, що містять концентрований фактор коагуляції крові VІІІ. Активність фактора VІІІ у плазмі визначається у відсотках (відповідно до нормальної плазми людини) або в міжнародних одиницях (відповідно до Міжнародного стандарту вмісту фактора VІІІ у плазмі).
1 МО активності фактора VІІІ еквівалентна кількості фактора VІІІ в 1 мл нормальної плазми людини.
Лікування за потребою. Необхідна доза фактора VIІІ розраховується на основі емпіричного досвіду, згідно з яким 1 МО фактора VІІІ на 1 кг маси тіла підвищує активність фактора VІІІ у плазмі приблизно на 2 % (2 МО/дл) від нормальної активності. Необхідна доза розраховується за такою формулою:
Необхідна кількість одиниць = маса тіла (кг) × бажане підвищення фактора VIII (% або МО/дл) × 0,5.
Доза та частота введень мають завжди розраховуватися з урахуванням клінічної ефективності в кожному індивідуальному випадку.
У разі виникнення нижчезазначених геморагічних явищ активність фактора VІІІ за відповідний період не повинна бути нижча рівня активності в плазмі (у % від нормального рівня або в МО/дл).
Для розрахунку доз препарату при кровотечах та в хірургічній практиці можна використовувати таблицю 1.
Таблиця 1
|
Ступінь кровотечі / тип хірургічного втручання |
Необхідний рівень фактора VІІІ (% або МО/дл) |
Частота введення доз (години) / тривалість терапії (дні) |
|
Кровотеча |
||
|
Ранній гемартроз, м’язова або ротова кровотеча |
20-40 |
Повторна інфузія кожні 12-24 години. Принаймні 1 день, поки не буде зупинена кровотеча (за больовими відчуттями) або поки не відбудеться загоєння |
|
Більш обширний гемартроз, м’язова кровотеча або гематома |
30-60 |
Повторна інфузія кожні 12-24 години протягом 3-4 днів або більше, поки не мине біль і тяжка недієздатність |
|
Кровотечі, що становлять загрозу для життя |
60-100 |
Повторна інфузія кожні 8-24 години, поки не зникне загроза життю |
|
Хірургічні втручання |
||
|
Незначні, включаючи видалення зуба |
30-60 |
Кожні 24 години принаймні 1 день, поки не відбудеться загоєння |
|
Великі |
80-100 (до і після операції) |
Повторна інфузія кожні 8-24 години до адекватного загоєння рани, потім терапія протягом не менш 7 днів для підтримання активності фактора VІІІ на рівні 30-60 % (МО/дл) |
Профілактика. При довгостроковій профілактиці кровотеч у пацієнтів з тяжкою гемофілією А звичайні дози становлять 20-40 МО фактора VІІІ на 1 кг маси тіла з інтервалом введення 2-3 дні. У деяких випадках, особливо при лікуванні молодих пацієнтів, може виникнути потреба скоротити інтервали або збільшити дозу.
Діти. Дози препарату для дітей розраховуються з огляду на масу тіла, а отже, за тими самими принципами, що й для дорослих. При визначенні частоти введення препарату слід враховувати клінічну ефективність в кожному окремому випадку. Існує певний досвід лікування дітей віком до 6 років (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Відновити препарат згідно з «Інструкцією для приготування препарату перед застосуванням», представленою нижче.
Перед застосуванням препарат слід нагріти до кімнатної температури або температури тіла. Вводити препарат шляхом внутрішньовенної ін’єкції або повільної інфузії з такою швидкістю, при якій пацієнт буде почуватися комфортно. Швидкість ін’єкції або інфузії не повинна перевищувати 2 мл за хвилину.
Необхідно спостерігати за станом пацієнта для виявлення будь-якої алергічної реакції миттєвого типу. У разі виникнення будь-якої реакції, що може бути пов’язана із застосуванням Бериате®, слід зменшити швидкість інфузії або взагалі припинити інфузію, залежно від клінічного стану пацієнта (див. також розділ «Особливості застосування»).
Інструкція для приготування препарату перед застосуванням
Загальні інструкції:
Відновлений розчин має бути прозорим або слабо опалесцентним. Після відновлення в розчині може спостерігатися кілька невеликих характерних пластівчастих часточок. Після фільтрації за допомогою пристрою для додавання розчинника з вбудованим фільтром Mix2Vial, що йде в комплекті, ці часточки видаляються. Фільтрація не впливає на розрахунок дозування. Після фільтрації та перед введенням рекомендується візуально оглянути відновлений препарат на наявність часток і зміну забарвлення. Не використовуйте каламутний розчин або розчин, що містить осад (дрібні частки).
Після того, як продукт перенесено в шприц, його слід використати негайно. Не зберігайте продукт у шприці.
Відновлення розчину та його забір виконуються в асептичних умовах.
Відновлення розчину
Доведіть розчинник до кімнатної температури. Зніміть ковпачки з флаконів з препаратом і розчинником. Пробки обробіть антисептичним розчином і дайте їм висохнути до відкриття пристрою для додавання розчинника із вбудованим фільтром (Mix2Vial).
|
|
1.Відкрийте блістерну упаковку пристрою для додавання розчинника з вбудованим фільтром. НЕ виймайте Mix2Vial з блістерної упаковки! |
|
|
2. Помістіть флакон з розчинником на рівну чисту поверхню і міцно тримайте флакон. Візьміть Mix2Vial разом із блістерною упаковкою і гострим стрижнем синьої частини пристрою проткніть прямо вниз пробку флакона з розчинником. |
|
|
3. Обережно зніміть блістерну упаковку з пристрою для додавання розчинника, тримаючи його за край і тягнучи вертикально вгору. Переконайтесь, що знято лише тільки блістерну упаковку, а не витягнутий сам пристрій. |
|
|
4. Помістіть флакон з препаратом на рівну тверду поверхню. Переверніть флакон з розчинником з приєднаним до нього пристроєм Mix2Vial, потім гострим стрижнем прозорої частини пристрою проткніть прямо вниз пробку флакона з порошком. Розчинник автоматично переміститься до флакона з порошком. |
|
|
5. Однією рукою тримайте пристрій Mix2Vial з боку флакона з препаратом, а іншою – з боку флакона з розчинником і, обережно повертаючи проти годинникової стрілки, роз’єднайте набір на дві частини. Відкладіть убік флакон з розчинником з приєднаним синім адаптером Mix2Vial. |
|
|
6. Обережно обертайте круговими рухами флакон препарату з приєднаним прозорим адаптером, поки речовина не розчиниться повністю. Не трусіть флакон. |
|
|
7. Утягніть повітря в порожній стерильний шприц. Тримаючи флакон з препаратом вертикально, приєднайте шприц до наконечника Luer пристрою Mix2Vial шляхом закручування за годинниковою стрілкою. Введіть повітря всередину флакона з препаратом. |
Забір та утилізація препарату
|
|
8. Тримаючи поршень шприца натиснутим, переверніть систему догори дном і втягніть відновлений розчин у шприц, повільно відтягуючи поршень назад. |
|
|
9. Тепер, коли відновлений розчин набраний у шприц, міцно тримайте циліндр шприца (поршень шприца має бути спрямований униз) і від’єднайте пристрій для додавання розчинника від шприца шляхом відкручування проти годинникової стрілки. |
Для ін’єкцій Бериате® рекомендується використовувати одноразові пластикові шприци, оскільки розчин препарату цього типу може прилипати до стінок цільноскляних шприців.
Повільно введіть розчин внутрішньовенно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), звертаючи увагу на те, щоб у шприц з препаратом не потрапила кров. . Використовуйте набір для венепункції, який постачається разом із продуктом, введіть голку у вену. Дайте крові повернутися до кінця трубки. Приєднайте шприц до різьбового кінця набору для пункції вени.
Будь-який невикористаний препарат або відходи мають бути утилізовані відповідно до місцевих вимог.
Діти.
Препарат застосовують дітям згідно з інструкціями, наведеними у розділі «Спосіб застосування та дози».
Передозування.
На сьогодні не спостерігалось передозування фактором коагуляції крові людини VІІІ.
Побічні реакції.
Висновки профілю безпеки
Алергічні реакції або реакції гіперчутливості (які можуть включати ангіоневротичний набряк, відчуття пощипування та печіння у місці інфузії, озноб, прилив крові до обличчя, генералізовану кропив’янку, головний біль, висип, гіпотензію, сонливість, нудоту, збудження, тахікардію, утруднене дихання, поколювання, блювання та стридорозне дихання) спостерігалися дуже рідко, в деяких випадках вони можуть розвинутися в тяжку анафілаксію (включаючи шок).
У пацієнтів з гемофілією А дуже рідко можуть вироблятися нейтралізуючі антитіла (інгібітори) до фактора VIII, у тому числі до лікарського засобу Бериате®. У разі виникнення таких інгібіторів цей стан може проявити себе як недостатня клінічна реакція. У таких випадках рекомендується отримати консультацію в спеціалізованому центрі лікування гемофілії.
Побічні реакції представлено у таблиці 2.
Інформація про наведені нижче побічні реакції базується на даних постмаркетингового спостереження і наукових публікацій.
Використовуються такі стандартні категорії частоти виникнення відповідно до класифікації MedDRA за системами органів:
Дуже часто ≥ 1/10
Часто ≥ 1/100 – < 1/10
Нечасто ≥ 1/1000 – < 1/100
Рідко ≥ 1/10000 – < 1/1000
Дуже рідко < 1/10000
Невідомо – не можна оцінити за наявними даними
|
Система органів |
Побічна реакція |
Частота виникнення |
|
Порушення з боку крові та лімфатичної системи |
Пригнічення фактора VIII |
Нечасто (пацієнти, які раніше отримували лікування)* Дуже рідко (пацієнти, які раніше не лікувалися)* |
|
Загальні порушення та порушення у місці введення |
Лихоманка |
Дуже рідко |
|
Порушення з боку імунної системи |
Гіперчутливість (алергічні реакції) |
Дуже рідко |
* Частота базується на дослідженнях із усіма препаратами фактора VIII, які включали пацієнтів із важкою гемофілією А.
Інформація про вірусну безпеку наводиться в розділі «Особливості застосування».
Діти
Частота, тип та тяжкість побічних реакцій у дітей очікуються такими ж самими, як і у дорослих.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності. 3 роки.
Була продемонстрована хімічна та фізична стабільність відновленого препарату у використанні протягом 8 годин при температурі 25 °C. З мікробіологічної точки зору препарат слід застосовувати негайно. Якщо препарат не був застосований одразу, час його зберігання не повинен перевищувати 8 годин при кімнатній температурі.
Не використовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.
Умови зберігання.
Зберігати у холодильнику при температурі від 2 до 8 °C. Не заморожувати. Зберігати флакон у зовнішній картонній коробці для захисту від світла.
Протягом строку придатності Бериате® можна зберігати при температурі до 25 °C, але сумарний час його зберігання при такій температурі не повинен перевищувати 1 місяць. Кожний період зберігання Бериате® при кімнатній температурі необхідно документувати, щоб не перевищити сумарний період 1 місяць.
Не піддавати флакони прямому нагріванню. Флакони не повинні нагріватись вище температури тіла (37 °C). Зберігати в недоступному для дітей місці.
Несумісність
Не змішувати Бериате® з іншими лікарськими лікарськими засобами, речовинами для розведення та розчинниками, окрім води для ін’єкцій, яка додається в комплекті.
Упаковка.
По 1 флакону з порошком у комплекті з 1 флаконом з розчинником (вода для ін’єкцій) по 2,5 мл (для 250 МО), 5 мл (для 500 МО) та по 10 мл (для 1000 МО) та 1 пристроєм для додавання розчинника з вбудованим фільтром 15 мкм («Mix-2Vialтм 20/20») в картонній коробці.
Або
По 1 флакону з порошком у комплекті з 1 флаконом з розчинником (вода для ін’єкцій) по 2,5 мл (для 250 МО), 5 мл (для 500 МО) та по 10 мл (для 1000 МО) та 1 пристроєм для додавання розчинника з вбудованим фільтром 15 мкм («Mix-2Vial™ 20/20»), та
1 картонною коробкою з комплектом для внутрішньовенного введення препарату
(1 одноразовий шприц, 1 голка-метелик, 2 дезінфікуючі серветки в індивідуальних герметичних упаковках та 1 нестерильний лейкопластир) з контролем першого відкриття у картонній коробці з контролем першого відкриття.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
ЦСЛ Берінг ГмбХ.
CSL Behring GmbH.
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.
Еміль-фон-Берінг-Штрассе 76, 35041 Марбург, Німеччина.
Emil-von-Behring-Strasse 76, Marburg, 35041, Germany.
Дата останнього перегляду.